CN104557868A - 一种喹啉衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种喹啉衍生物2-(((1-(2-溴乙基)哌啶-4-基)甲氧基)甲基)喹啉的制备方法，以2-甲基喹啉为起始原料，经过上溴、缩合、脱Boc、亲核取代反应得到目标产物，发明产物可作为模板小分子来合成多种多样的化合物库。
Description
技术领域
本发明涉及一种喹啉衍生物2-(((1-(2-溴乙基)哌啶-4-基)甲氧基)甲基)喹啉的制备方法。
技术背景
化合物2-(((1-(2-溴乙基)哌啶-4-基)甲氧基)甲基)喹啉，结构式为：
本化合物2-(((1-(2-溴乙基)哌啶-4-基)甲氧基)甲基)喹啉及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前2-(((1-(2-溴乙基)哌啶-4-基)甲氧基)甲基)喹啉的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。
发明内容
本发明公开了一种喹啉衍生物2-(((1-(2-溴乙基)哌啶-4-基)甲氧基)甲基)喹啉的制备方法，以2-甲基喹啉为起始原料，经过上溴、缩合、脱Boc、亲核取代反应得到目标产物5，合成路线如图1所示。合成步骤如下：
(1)以2-甲基喹啉为起始原料，经过上溴反应得到2：
(2)把2进行缩合反应，得到3：
(3)把3进行脱Boc反应得到4：
(4)把4进行亲核反应得到5：
在一优选的实施方式中，所述的上溴反应制备化合物2所用的试剂选自N-溴代丁二酰亚胺；所述的缩合反应制备化合物3所用的试剂选自1-Boc-4-溴甲基哌啶；所述的脱Boc反应制备化合物4所用的试剂选自氯化氢；所述的亲核反应制备化合物5所用的碱选自碳酸钾。
在一优选的实施方式中，所述的上溴反应制备化合物2所用的溶剂选自二氯甲烷；所述的缩合反应制备化合物3所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的脱Boc反应制备化合物4所用的溶剂选自二氯甲烷；所述的亲核反应制备化合物5所用的溶剂选自二氧六环。
在一优选的实施方式中，所述的上溴反应制备化合物2所用的反应温度是室温；所述的缩合反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的脱Boc反应制备化合物4所用的温度是室温；所述的亲核取代反应制备化合物5所用的温度是溶剂的回流温度。
本发明涉及一种喹啉衍生物2-(((1-(2-溴乙基)哌啶-4-基)甲氧基)甲基)喹啉的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。
附图说明
图1是化合物2-(((1-(2-溴乙基)哌啶-4-基)甲氧基)甲基)喹啉的合成路线图。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)2-(溴甲基)喹啉的合成
把20g 2-甲基喹啉加入到200ml二氯甲烷中，加入29g N-溴代丁二酰亚胺,室温搅拌过夜,过滤，收集滤液,加水萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，得到24g 2-(溴甲基)喹啉。
(2)4-((喹啉-2-基甲氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
把24g 2-(溴甲基)喹啉加入到320ml四氢呋喃中，滴加32g N-Boc-4-哌啶甲醇，再加入16g氢氧化钠，加热回流搅拌4小时，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，过柱分离得到31g 4-((喹啉-2-基甲氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
(3)2-((哌啶-4-基甲氧基)甲基)喹啉的合成
把31g 4-((喹啉-2-基甲氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯加入到180ml二氯甲烷中，通入氯化氢，室温搅拌过夜，过滤，把滤饼加入到氢氧化钠水溶液中，再加入乙酸乙酯萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，得19g 2-((哌啶-4-基甲氧基)甲基)喹啉。
(4)2-(((1-(2-溴乙基)哌啶-4-基)甲氧基)甲基)喹啉的合成
把19g 2-((哌啶-4-基甲氧基)甲基)喹啉加入到190ml二氧六环中，再加入26g 1,2-二溴乙烷和17g碳酸钾，加热回流搅拌过夜，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，过柱分离得到13g 2-(((1-(2-溴乙基)哌啶-4-基)甲氧基)甲基)喹啉。
Claims (5)
1.一种喹啉衍生物2-(((1-(2-溴乙基)哌啶-4-基)甲氧基)甲基)喹啉的制备方法，以2-甲基喹啉为起始原料，经过上溴、缩合、脱Boc、亲核取代反应得到目标产物5，合成路线如下：
2.根据权利要求1的方法，其特征为所述的4步反应是，
(1)以2-甲基喹啉为起始原料，经过上溴反应得到2：
(2)把2进行缩合反应，得到3：
(3)把3进行脱Boc反应得到4：
(4)把4进行亲核反应得到5：
3.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的上溴反应制备化合物2所用的试剂选自溴素、溴化氢、三溴氧磷、二溴甲烷、N-溴代丁二酰亚胺中的一种或几种的混合物；所述的缩合反应制备化合物3所用的试剂选自1-Boc-4-溴甲基哌啶；所述的脱Boc反应制备化合物4所用的试剂选自氯化氢、硫酸、盐酸、三氟醋酸、三氟甲磺酸中的一种或两种的混合物；所述的亲核反应制备化合物5所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、碳酸氢钠、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氨基锂、二异丙基氨基锂、叔丁基锂、正丁基锂中的一种或几种的混合物中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的上溴反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、三乙胺、吡啶、乙腈、醋酸中的一种或几种的混合物；所述的缩合反应制备化合物3所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、水中的一种或几种的混合物；所述的脱Boc反应制备化合物4所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、三氯氧磷中的一种或几种的混合物；所述的亲核反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、醋酸、水中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1-2的方法，其特征在于,所述的上溴反应制备化合物2所用的反应温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的缩合反应制备化合物3所用的温度是室温～溶剂的回流温度；所述的脱Boc反应制备化合物4所用的温度是0℃～室温；所述的亲核反应制备化合物5所用的温度是0℃～溶剂的回流温度。
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|---|---|---|---|---|
| CN108285432A (zh) * | 2017-01-10 | 2018-07-17 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种喹啉衍生物的制备方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994010165A1 (en) * | 1992-10-28 | 1994-05-11 | Merck Sharp & Dohme Limited | 4-arylmethyloxymethyl piperidines as tachykinin antagonists |
| WO2010019392A1 (en) * | 2008-08-13 | 2010-02-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Purine derivatives for treatment of alzheimer's disease |
| CN104292157A (zh) * | 2014-09-15 | 2015-01-21 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种1-(喹啉-4-基)乙胺的制备方法 |
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2015
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