CN112851654A - 硝呋太尔大晶型的制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化工制药技术领域，具体涉及一种硝呋太尔大晶型的制备工艺。将硝呋太尔粗品溶于有机溶剂中，升温溶清，脱色，降温后加入非离子表面活性剂，保温养晶，梯度降温进行析晶，过滤，滤饼淋洗，烘干，得到硝呋太尔。本发明的结晶工艺安全环保，所用的溶剂价廉易得、低毒、工艺路线稳定性好，操作简便，有效地提高了产品质量和收率，收率可达96％以上，纯度可达99.95％以上，产品纯度高、产率高，非常适合长时间储存，适合于工业化生产。

Description

硝呋太尔大晶型的制备工艺
技术领域
本发明涉及化工制药技术领域，具体涉及一种硝呋太尔大晶型的制备工艺。
背景技术
硝呋太尔的化学名称为：5-[(甲硫基)甲基]-3-[[(5-硝基-2-呋喃亚甲基]氨基]-2-恶唑烷酮，为黄色结晶或黄色粉末，分子式为C10H11N3O5S，密度：1.57g/cm3，熔点：176～178℃，是硝基呋喃衍生物，是一种广谱抗菌素，主要用于治疗由细菌、滴虫，霉菌和念珠菌引起的外阴、阴道感染和白带增多及泌尿系统感染、消化道阿米巴病及贾第虫病等。目前硝呋太尔在市场中主要以制剂、胶囊、片剂等的形式存在。
硝呋太尔的化学结构如下所示：
Figure BDA0002910730500000011
目前大量文献与专利主要研究的是硝呋太尔的生产制备工艺，对其晶型的制备研究是非常少的。中国专利CN109651351A公开一种硝呋太尔新晶型的制备方法，包括以下步骤：将硝呋太尔加入到有机溶剂中，有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，升温，脱色，过滤，滤液在50～60℃下，向滤液中滴加纯化水，降温至25～30℃，抽滤，淋洗滤饼，鼓风烘干，得到硝呋太尔新晶型。中国专利CN103664923A公开一种硝呋太尔的制备方法，该专利选择N,N-二甲基甲酰胺和1,4-二氧六环为结晶溶剂。
上述专利主要是以N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和1,4-二氧六环等有机溶剂来精制，但是由于N,N-二甲基甲酰胺等有机溶剂沸点较高，难以烘干，会使硝呋太尔精制的溶残偏高，进而导致硝呋太尔的收率偏低；1,4-二氧六环的危险性较大，其蒸气与空气可形成爆炸性混合物，遇明火、高热或与氧化剂接触，有引起燃烧爆炸，与氧化剂能发生强烈反应，接触空气或在光照条件下可生成具有潜在爆炸危险性的过氧化物，其蒸气比空气重，能在较低处扩散到相当远的地方，遇明火会引着回燃，对皮肤、眼部和呼吸系统有刺激性，并可能对肝、肾和神经系统造成损害，急性中毒时可能导致死亡，已被美国列为致癌物质，因此，为了安全起见不建议使用1,4-二氧六环作为精制的溶剂。
中国专利CN102391259A公开一种硝呋太尔化合物及其制法，步骤1，将硝呋太尔与乙酸加热回流，加入活性炭搅拌，吸附，然后过滤，收集滤液，减压浓缩，获得浓缩液；步骤2，用制备型色谱柱对硝呋太尔进行分离纯化，使用甲醇和水以体积比50:50的混合溶液洗脱，收集洗脱液中硝呋太尔部位，减压浓缩，获得浓缩液；步骤3，向上述浓缩液中加入乙酸与纯化水以体积比5:3～5形成的混合液，在梯度降温的情况下，进行结晶，获得提纯的硝呋太尔。该专利操作过程较为复杂，所得到产品的纯度均偏低；而且该工艺所使用的甲醇为无色、易燃、高度挥发的液体，可经呼吸道、消化道和皮肤吸收入体内，有蓄积中毒作用。可引起神经系统症状、视神经炎和酸中毒，摄入甲醇5～10毫升就可引起中毒，30毫升可致死，危险性大。
发明内容
本发明的目的是提供一种硝呋太尔大晶型的制备工艺，在非离子表面活性剂的作用下，制得的硝呋太尔晶体的晶粒大且颗粒均匀，且有效提高了产品质量和收率，适合于工业化生产。
本发明解决其技术问题所采取的技术方案是：
所述的硝呋太尔大晶型的制备工艺：将硝呋太尔粗品溶于有机溶剂中，升温溶清，脱色，降温后加入非离子表面活性剂，保温养晶，梯度降温进行析晶，过滤，滤饼淋洗，烘干，得到硝呋太尔。
其中：
所述的非离子表面活性剂为八聚乙二醇单十六烷基醚。
所述的非离子表面活性剂的用量为硝呋太尔粗品质量的0.1～1％。
所述的溶清温度为115～120℃。
所述的降温至95～105℃开始析出晶体，再加入非离子表面活性剂。
所述的保温养晶温度为95～105℃，保温养晶时间为1～2h。
所述的梯度降温为先以5～20℃/h降温至65～75℃，再以10～30℃/h降温至15～35℃，然后保温1～6h。
所述的烘干温度为55～70℃。
所述的有机溶剂为冰醋酸，有机溶剂的用量为硝呋太尔粗品质量的7～9倍。
采用活性炭进行脱色，活性炭与硝呋太尔粗品的质量比为1:20～21。
本发明的有益效果如下：
(1)本发明在降温至95～105℃时溶液中开始析出晶体，此时加入非离子表面活性剂八聚乙二醇单十六烷基醚后，表面活性胶束与介稳的溶质团粒相互作用，能够加速硝呋太尔溶质团粒聚集成核的过程，从而增大溶液的过饱和度，影响硝呋太尔晶体的成核和生长，为了让晶体长的更大一些，本发明还采用了梯度降温，使得硝呋太尔晶体更大更均匀。针对现有技术的不足，本发明操作简便，制备方法低碳环保，制得的硝呋太尔晶体的晶粒大且颗粒均匀，流动性好，湿、热稳定性高，生物利用度高，可用作制剂的成功率较高。
(2)本发明的结晶工艺安全环保，所用的溶剂价廉易得、低毒、工艺路线稳定性好，操作简便，有效地提高了产品质量和收率，收率可达96％以上，纯度可达99.95％以上，产品纯度高、产率高，非常适合长时间储存，适合于工业化生产。
附图说明
图1为实施例1制备的硝呋太尔的电镜图；
图2为实施例4制备的硝呋太尔的电镜图；
图3为实施例5制备的硝呋太尔的电镜图；
图4为实施例7制备的硝呋太尔的电镜图；
图5为对比例1制备的硝呋太尔的电镜图；
图6为实施例6制备的硝呋太尔的液相色谱图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
在遮光环境下将162g硝呋太尔粗品加入到1350g冰醋酸中，开启加热及搅拌，物料升温至120℃，搅拌至固体溶清，加入8.1g药用活性炭进行脱色，热滤后降温，将搅拌速度降至40r/min，当物料降温至96℃时反应瓶中有少量晶体析出，加入1.62g非离子表面活性剂八聚乙二醇单十六烷基醚，在96℃下保温1小时后，采用梯度降温方式：先以6～8℃/h的降温速率降温至70℃，再以14～18℃/h的降温速率降温至27℃，然后保温1小时；抽滤，用少量乙醇淋洗滤饼，将湿品放入鼓风常压烘箱中烘干，干燥箱设置温度60℃，称重得硝呋太尔精制品156.80g，收率为96.8％，HPLC纯度为99.96％。制备的硝呋太尔的电镜图如图1所示。
实施例2
在遮光环境下将160.58g硝呋太尔粗品加入到1200g冰醋酸中，开启加热及搅拌，物料升温至120℃，搅拌至固体溶清，加入7.8g药用活性炭进行脱色，热滤后降温，将搅拌速度降至40r/min，当物料降温至102℃时反应瓶中有少量晶体析出，加入0.81g非离子表面活性剂八聚乙二醇单十六烷基醚，在102℃下保温1小时后，采用梯度降温方式：先以6～8℃/h的降温速率降温至75℃，再以14～18℃/h的降温速率降温至35℃，然后保温1小时；抽滤，用少量乙醇淋洗滤饼，将湿品放入鼓风常压烘箱中烘干，干燥箱设置温度70℃，称重得硝呋太尔精制品156.76g，收率为97.62％，HPLC纯度为99.98％。
实施例3
在遮光环境下将162.66g硝呋太尔粗品加入到1200g冰醋酸中，开启加热及搅拌，物料升温至115℃，搅拌至固体溶清，加入7.9g药用活性炭进行脱色，热滤后降温，将搅拌速度降至40r/min，当物料降温至98℃时反应瓶中有少量晶体析出，加入1.61g非离子表面活性剂八聚乙二醇单十六烷基醚，在98℃下保温1小时后，采用梯度降温方式：先以6～8℃/h的降温速率降温至65℃，再以14～18℃/h的降温速率降温至20℃，然后保温3小时；抽滤，用少量乙醇淋洗滤饼，将湿品放入鼓风常压烘箱中烘干，干燥箱设置温度65℃，称重得硝呋太尔精制品157.20g，收率为96.64％，HPLC纯度为100％。
实施例4
在遮光环境下将161.25g硝呋太尔粗品加入到1250g冰醋酸中，开启加热及搅拌，物料升温至120℃，搅拌至固体溶清，加入7.7g药用活性炭进行脱色，热滤后降温，将搅拌速度降至40r/min，当物料降温至100℃时反应瓶中有少量晶体析出，加入0.72g非离子表面活性剂八聚乙二醇单十六烷基醚，在100℃下保温1小时后，采用梯度降温方式：先以10～15℃/h的降温速率降温至70℃，再以18～25℃/h的降温速率降温至27℃，然后保温1小时；抽滤，用少量乙醇淋洗滤饼，将湿品放入鼓风常压烘箱中烘干，干燥箱设置温度55℃，称重得硝呋太尔精制品157.91g，收率为97.92％，HPLC纯度为100％。制备的硝呋太尔的电镜图如图2所示。
实施例5
在遮光环境下向反应釜中加入73.05kg冰醋酸和10.2kg硝呋太尔粗品，开启循环冷热交换机并开启搅拌，物料升温至120℃，搅拌至固体溶清，加入0.5kg药用活性炭进行脱色，热滤后降温，将搅拌速度降至40r/min，当反应釜内物料降至101℃时瓶中有少量晶体析出，加入0.051kg非离子表面活性剂八聚乙二醇单十六烷基醚，在101℃下保温1小时后，采用梯度降温方式：先以6～8℃/h的降温速率降温至70℃，再以14～18℃/h的降温速率降温至27℃，然后保温1小时；抽滤，用少量乙醇淋洗滤饼，将湿品放入鼓风常压烘箱中烘干，干燥箱设置温度60℃，称重得硝呋太尔精制品9.88kg，收率为96.86％，HPLC纯度为99.97％。制备的硝呋太尔的电镜图如图3所示。
实施例6
在遮光环境下向反应釜中加入75.22kg冰醋酸和10.18kg硝呋太尔粗品，开启循环冷热交换机并开启搅拌，物料升温至120℃，搅拌至固体溶清，加入0.49kg药用活性炭进行脱色，热滤后降温，将搅拌速度降至40r/min，当反应釜内物料降至99℃时瓶中有少量晶体析出，加入0.051kg非离子表面活性剂八聚乙二醇单十六烷基醚，在99℃下保温1小时后，采用梯度降温方式：先以6～8℃/h的降温速率降温至70℃，再以14～18℃/h的降温速率降温至27℃，然后保温1小时；抽滤，用少量乙醇淋洗滤饼，将湿品放入鼓风常压烘箱中烘干，干燥箱设置温度60℃，称重得硝呋太尔精制品9.87kg，收率为96.95％，HPLC纯度为99.98％。硝呋太尔精制品的液相色谱图如图6所示。
实施例7
在遮光环境下向反应釜中加入80.16kg冰醋酸和10.06kg硝呋太尔粗品，开启循环冷热交换机并开启搅拌，物料升温至120℃，搅拌至固体溶清，加入0.48kg药用活性炭进行脱色，热滤后降温，将搅拌速度降至40r/min，当反应釜内物料降至100℃时瓶中有少量晶体析出，加入0.05kg非离子表面活性剂八聚乙二醇单十六烷基醚，在100℃下保温1小时后，采用梯度降温方式：先以6～8℃/h的降温速率降温至70℃，再以14～18℃/h的降温速率降温至27℃，然后保温1小时；抽滤，用少量酒精淋洗滤饼，将湿品放入鼓风常压烘箱中烘干，干燥箱设置温度60℃，称重得硝呋太尔精制品9.85kg，收率为97.91％，HPLC纯度为100％。制备的硝呋太尔的电镜图如图4所示。
对比例1
在遮光环境下将160g硝呋太尔粗品加入到1200g冰醋酸中，开启加热及搅拌，物料升温至120℃，搅拌至固体溶清，加入8g药用活性炭进行脱色，热滤后降温，将搅拌速度降至40r/min，当物料降温至100℃时瓶中有少量晶体析出，在100℃下保温1小时后，采用梯度降温方式：先以6～8℃/h的降温速率降温至70℃，再以14～18℃/h的降温速率降温至27℃，然后保温1小时；抽滤，用少量酒精淋洗滤饼，将湿品放入鼓风常压烘箱中烘干，干燥箱设置温度60℃，称重得硝呋太尔精制品148.8g，收率为93％，HPLC纯度为99.9％。制备的硝呋太尔晶型的电镜图如图5所示。
实施例5～7为本发明的放大试验，而对比例1则是对实施例1～4的对比试验。图1和图2分别是实施例1和实施例4中硝呋太尔晶型的电镜图，从图中可以看出晶型为棍状，且大小均匀，分布也均匀，因此其流动性较好；图3和图4分别为实施例5和实施例7中硝呋太尔晶型的电镜图，与图1和图2相比，实施例5和实施例7的晶粒更大更均匀，且晶型是更为清晰的棍状晶体；图5为对比例1中硝呋太尔晶型的电镜图，从图中可以看出晶型分布较不均匀，并且晶粒明显偏小。
由上述试验及附图可看出本发明加入非离子表面活性剂制得的硝呋太尔晶体的晶粒更大且颗粒均匀，且本发明的收率均在96％以上，HPLC纯度均在99.95％以上。

Claims (10)

1.一种硝呋太尔大晶型的制备工艺，其特征在于：将硝呋太尔粗品溶于有机溶剂中，升温溶清，脱色，降温后加入非离子表面活性剂，保温养晶，梯度降温进行析晶，过滤，滤饼淋洗，烘干，得到硝呋太尔。
2.根据权利要求1所述的硝呋太尔大晶型的制备工艺，其特征在于：所述的非离子表面活性剂为八聚乙二醇单十六烷基醚。
3.根据权利要求1所述的硝呋太尔大晶型的制备工艺，其特征在于：所述的非离子表面活性剂的用量为硝呋太尔粗品质量的0.1～1％。
4.根据权利要求1所述的硝呋太尔大晶型的制备工艺，其特征在于：所述的溶清温度为115～120℃。
5.根据权利要求1所述的硝呋太尔大晶型的制备工艺，其特征在于：所述的降温至95～105℃开始析出晶体，再加入非离子表面活性剂。
6.根据权利要求1所述的硝呋太尔大晶型的制备工艺，其特征在于：所述的保温养晶温度为95～105℃，保温养晶时间为1～2h。
7.根据权利要求1所述的硝呋太尔大晶型的制备工艺，其特征在于：所述的梯度降温为先以5～20℃/h降温至65～75℃，再以10～30℃/h降温至15～35℃，然后保温1～6h。
8.根据权利要求1所述的硝呋太尔大晶型的制备工艺，其特征在于：所述的烘干温度为55～70℃。
9.根据权利要求1所述的硝呋太尔大晶型的制备工艺，其特征在于：所述的有机溶剂为冰醋酸，有机溶剂的用量为硝呋太尔粗品质量的7～9倍。
10.根据权利要求1所述的硝呋太尔大晶型的制备工艺，其特征在于：采用活性炭进行脱色，活性炭与硝呋太尔粗品的质量比为1:20～21。
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