KR20010083116A - 신규한 ｄｎａ-절단 항종양제 - Google Patents

신규한 ｄｎａ-절단 항종양제 Download PDF

Info

Publication number
KR20010083116A
KR20010083116A KR1020017000657A KR20017000657A KR20010083116A KR 20010083116 A KR20010083116 A KR 20010083116A KR 1020017000657 A KR1020017000657 A KR 1020017000657A KR 20017000657 A KR20017000657 A KR 20017000657A KR 20010083116 A KR20010083116 A KR 20010083116A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
alkyl
aryl
group
compound
Prior art date
Application number
KR1020017000657A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100763211B1 (ko
Inventor
커윈신마이클
데이비드웬디
Original Assignee
와일러 제임스 에프.
리서치 디벨럽먼트 파운데이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 와일러 제임스 에프., 리서치 디벨럽먼트 파운데이션 filed Critical 와일러 제임스 에프.
Publication of KR20010083116A publication Critical patent/KR20010083116A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100763211B1 publication Critical patent/KR100763211B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 화학 조성물 및 이의 사용방법에 관한 것이다. 화학 조성물은 아자-엔디인, 아자-엔인 알렌 또는 아자-디알렌을 포함한다. 이들 화합물은 바람직하게는 핵산에 결합되는 비-가수분해성, 양이온성 화합물이다. 또한, 이들 화합물은 핵산의 존재 하에 화학 반응하여 핵산을 절단하는 반응성 중간체를 생성하는 것으로 여겨진다.

Description

신규한 ＤＮＡ-절단 항종양제{Novel DNA-cleaving antitumor agents}
발명의 배경
1. 발명의 분야
본 발명은 일반적으로 암치료 방법 및 이를 위한 화합물에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명의 양태는 DNA에 결합되고 DNA의 존재 하에 일렬의 화학 반응을 수행하여 DNA를 절단하는 반응성 중간체를 생성하는 DNA 상호 작용성 화합물의 용도에 관한 것이다.
2. 관련된 기술의 간단한 설명
1972년에 로버트 버그만(Robert Bergman) 및 공동 연구가들은 치환된 3-헥센-1,5-딘인의 기체상 열적 재배열(1A/1B, 도 1)을 입증하고, 이러한 방법에서 1,4-디데하이드로벤젠(2)의 중간체를 제안하였다(참조: Jones and Bergman, 1972). 단선 1,4-디데하이드로벤젠 중간체의 존재에 대한 간접적 증거는 용액상 CIDNP 실험에 의해 제공되며, 치환된 벤젠 생성물(3)을 제공한다(참조: Lockhart and Bergman, 1981). 버그만의 최초 발견은 1,4-디데하이드로엔젠 중간체를 제조하기 위해 엔디인 코어의 버그만 폐환을 통하여 강력한 세포 독성 효과를 발휘하는 칼리케아미신 γ1 I(4, 도 2)(Lee, 1987)에 의해 예시되는 전체 부류의 항종양 항생제의 발견에 비추어 얻어진 추가의 의의를 갖는다. 이러한 디라디칼은 DNA 리보스 골격으로부터 수소 원자를 제거하여 DNA 스트랜드를 절단한다(참조: Hangeland, 1992).
간단한 아사이클릭 엔디인이 일반적으로 버그만 폐환에 대하여 생리학적으로 관련된 것 보다 더 높은 온도를 요구할지라도, 변형된 합성 엔디인을 폐환시켜 생리학적 조건하에서 DNA 절단 디라디칼을 생성시킬 수 있고(참조: Nicolaou, Dai, Tsay, Estevez, and Wrasidlo, 1992), 다수의 이들 반응성 엔디인은 고안되고, 합성되고 생물학적 활성에 대하여 평가된다(참조: Grissom, Gunawardena, Klingberg, and Huang, 1996). 보다 최근에, 버그만 폐환의 합성 유용성은 대개 폴리사이클릭 화합물을 빠르게 제조하기 위해 후속 유리 라디칼 반응에서 치환된 3-헥센-1,5-디인 및 치환된 1,2-디에티닐벤젠의 버그만 폐환에 의해 수득된 1,4-디데하이드로벤젠 중간체를 사용하는 그리솜(Grissom)에 의해 조사되었다(참조: Grissom, Calkins, Huang, and McMillen, 1994).
네오카르지노스타틴 발색단(Edo, 1985)(5, 도 3)의 추정된 DNA 스트랜드 절단 화학 상에서 모델화된 1,2,4-트리엔-5-인의 관련된 디라디칼-생성 폐환은 마이어 및 공동 연구가들에 의해 발견되었다(참조: Myers, 1989). 이들 연구가들은 엔인 알렌(6)을 α,3-디데하이드로톨루엔 중간체(7)로 발열 전환시키고 1,4-사이클로헥사디엔으로부터 수소 원자를 제거하여 톨루엔(8)을 생성하거나 사이클로헥실디에닐 라디칼과 합하여 부가물(9)을 형성시킬 수 있음을 발견하였다(도 4). 이러한마이어의 폐환은 생리학적 조건하에 DNA를 절단하는 능력을 입증할 수 있는 간단한 디라디칼-생성 화합물의 고안으로 여러 연구가들에 의해 개발되었다(참조: Nicolaou, Maligres, Shin and Deleon, 1990). 마이어의 폐환은 또한 폴리사이클릭 분자의 제조에서 그리솜(참조: Grissom, Klingberg, Huang, and Slattery, 1997) 및 왕(참조: Wang, Wang, Tarli, and Gannet, 1996)에 의해 합성적으로 사용되었다.
슈미텔 및 공동 연구가들(참조: Schmittel, Strittmatter, and Kiau, 1995) 및 다른 연구가들(참조: Gillman, Hulsen, Massa, Wocadlo, 1995)는 엔인 알렌(10)의 열적 폐환의 이상 생성물(12, 13 및 14)을 보고하였다(도 5). 이들 생성물은 엔인 알렌 치환체 R, R1또는 R2가 큰 경우에 보다 현저하다. 이들 경우에서, 엔인 알렌을 벤조풀발렌 비라디칼 중간체(11)로 폐환하고, 여기서 이의 운명은 치환체의 성질에 의존한다. 슈미텔은 C2-C6폐환 반응을 수행한 엔인 알렌이 디라디칼(11)에 의해 수소 원자를 제거함으로써 DNA를 절단할 수 있음을 입증한다(참조: Schmittel, Maywald, and Strittmatter, 1997).
엔디인 및 엔인 알렌의 화학의 합성 및 생물학적 기대에도 불구하고, 이들 시스템의 헤테로 원자 치환된 변형체는 집중적으로 조사되지 않았다. 모어(Moore, 1992)는 사이클로부텐온(15)의 열분해로부터 생성된 엔인 케톤(16)을 중간체 디라디칼(17)을 통해 퀸온(18)을 제공함을 발견하였다(도 6). 이들 사이클로부텐온은 또한 DNA 골격으로부터 수소 원자를 제거하는 디라디칼 중간체의 능력에 기인하여DNA 절단 능력을 나타낸다(Sullivan, 1994). 패드와(Padwa, 1993) 및 나카타니(Nakatani, 1994)는 또한 디라디칼 중간체를 통해 사이클로 방향족 생성물을 제공하기 위해 발견된 엔인 케톤에 대한 또 다른 경로를 사용한다.
옥소-치환된 엔인 알렌 시스템과 대조적으로, 몇몇 아자-치환된 엔디인 또는 엔인 알렌은 본 발명자들의 연구에 앞서 보고되었다. 왕 및 공동 연구가들은 아자-마이어 폐환을 수행하기 위해 니트릴(19, 도 7)을 처리하기 위한 시도가 실패하였다고 보고하였다(참조: Wang, Wang, and Sattsangi, 1996). 길만 및 공동 연구가들은 관련된 2-알레닐 시아노벤젠에 대한 유사한 발견을 보고하였다(참조: Gillman and Heckhoff, 1996). 보다 최근에, 왕 및 공동 연구가들은 케텐이민(20)이 아자-마이어 폐환(21) 및 C2-C6폐환(22)에 의해 예측된 생성물을 제공함을 나타낸다(도 8)(참조: Shi and Wang, 1998).
발명의 요지
엔디인, 엔인 알렌 및 디알렌의 신규한 아자-유도체의 합성 및 유용성이 본 명세서 내에서 기술된다. 용어 "아자-유도체"는 본 명세서 내에서 아자-엔디인, 아자-엔인 알렌 및 아자-디알렌을 의미한다. 이들 아자-유도체는 신규한 반응성 중간체를 생성시키는 가능성을 가져, 이들 중간체의 연구에서 중요한 도구로서 제공된다. 또한, 이들 중간체는 핵산 스트랜드 절단에 영향을 주기 위해 사용되어 신규한 부류의 항종양 또는 항바이러스 화합물의 탄두로서 제공될 수 있다
한 양태에서, 아자-엔디인 유도체는 화학식을 갖는다. 모 구조는 2개의 알키닐 그룹에 공유 커플링된 이민을 포함한다. 각종 치환체는 R 위치에서 모 구조에 결합될 수 있다. 일반적으로 공지된 치환체를 생성된 화합물이 비교적 안정한 동안 모 구조에 위치시킬 수 있다.
모 구조는 또한 하기 화학식의 이미늄 이온(즉, 모 구조의 염)으로서 형성될 수 있다. 각종 치환체는 R 위치에서 모 구조에 결합될 수 있다. 일반적으로 공지된 치환체를 생성된 화합물이 비교적 안정한 동안 모 구조에 위치시킬 수 있다. 질소 원자는 양자화, 알킬화 또는 환 시스템내에 혼입될 수 있다.
또 다른 양태에서, 아자-엔디인 유도체는 화학식또는의 이성체성 모 구조를 갖는다. 각각의 이성체성 모 구조는 알키닐 그룹 및 프로파르길 그룹에 공유 커플링된 이민을 포함한다. 그룹은 상기 서술된 바와 같이 질소 또는 탄소에 결합될 수 있다. 각종 치환체는 R 위치에서 모 구조에 결합될 수 있다. 일반적으로 공지된 치환체를 생성된 화합물이 비교적 안정한 동안 모 구조에 위치시킬 수 있다.
모 구조는 또한 화학식또는의 이미늄 이온(즉, 모 구조의 염)으로서 형성될 수 있다. 각종 치환체는 R 위치에서 모 구조에 결합될 수 있다. 일반적으로 공지된 치환체를 생성된 화합물이 비교적 안정한 동안 모 구조에 위치시킬 수 있다. 질소 원자는 양자화, 알킬화 또는 환 시스템내에 혼입될 수 있다.
한 양태에서, 아자-엔인 알렌 유도체는 화학식또는의 이성체성 모 구조를 갖는다. 각각의 이성체성 모 구조는알키닐 그룹 및 알레닐 그룹에 공유 커플링된 이민을 포함한다. 그룹은 상기 서술된 바와 같이 질소 또는 탄소에 결합될 수 있다. 각종 치환체는 R 위치에서 모 구조에 결합될 수 있다. 일반적으로 공지된 치환체를 생성된 화합물이 비교적 안정한 동안 모 구조에 위치시킬 수 있다.
모 구조는 또한 화학식또는의 이미늄 이온(즉, 모 구조의 염)으로서 형성될 수 있다. 각종 치환체는 R 위치에서 모 구조에 결합될 수 있다. 일반적으로 공지된 치환체를 생성된 화합물이 비교적 안정한 동안 모 구조에 위치시킬 수 있다. 질소 원자는 양자화, 알킬화 또는 환 시스템내에 혼입될 수 있다.
한 양태에서, 아자-디알렌 유도체는 화학식을 갖는다. 모 구조는 2개의 알렌 그룹에 공유 커플링된 이민을 포함한다. 각종 치환체는 R 위치에서 모 구조에 결합될 수 있다. 일반적으로 공지된 치환체를 생성된 화합물이 비교적 안정한 동안 모 구조에 위치시킬 수 있다.
모 구조는 또한 화학식의 이미늄 이온(즉, 모 구조의 염)으로서 형성될 수 있다. 각종 치환체는 R 위치에서 모 구조에 결합될 수 있다. 일반적으로 공지된 치환체를 생성된 화합물이 비교적 안정한 동안 모 구조에 위치시킬 수 있다. 질소 원자는 양자화, 알킬화 또는 환 시스템내에 혼입될 수 있다.
또 다른 양태에서, 올리고머성 아자-유도체는 상기 서술한 바와 같이 아자-유도체로 이루어진 이량체성 또는 올리고머성 구조를 갖는 화합물이다. R 치환체 R1, R2, R3또는 R4는 이들 화합물을 함께 결합시키기 위해 사용될 수 있다. "이량체성" 구조는 2개의 유사 구조가 함께 결합된 화합물을 의미한다. "올리고머성" 구조는 유사한 또는 상이한 구조를 갖는 2개 이상의 화합물이 함께 결합된 화합물을 의미한다. 개개 아자-유도체는 결합 그룹에 의해 함께 결합될 수 있다.
아자-유도체는 암 및 기타 증식 질환 치료에 사용될 수 있다. 또한, 이들 아자-유도체는 기타 질환, 예를 들면, 바이러스성 및 박테리아성 감염에 사용될 수 있다. 이들 아자-유도체는 형광 염료로서 사용될 수 있으며, 도입되는 디라디칼 화학에 의해, 이들은 플라스틱과 같은 염료-내성 형광 물질의 제조 및 FISH 및 유동 세포측정법과 같은 기술에서 생화학적 프로브로서 유용성을 가질 수 있다. 또한, 이들 아자-유도체가 매우 온화한 조건 하에 생성되는 디라디칼 중간체에 의해, 이들은 중합 반응을 포함하는 라디칼 반응의 개시제로서 유용성을 찾을 수 있다.
아자-유도체가 임상 적용되는 경우, 의도된 적용에 적절한 약제학적 조성물로서 착체를 제조하는 것이 필요할 수 있다.
일반적으로, 아자-유도체의 합성은 이민을 친전자성 화합물과 반응시켜 달성된다. 이민을 카보닐 화합물(예: 케톤 또는 알데하이드)을 친핵성 아민 유도체와 반응시켜 형성시킬 수 있다. 카보닐과 친핵성 아민의 반응은 또한 이미늄 염인 아자-유도체를 제조하기 위해 사용될 수 있다.
화합물은 핵산을 절단하여 세포독성 효과를 나타내는 것으로 여겨진다. 핵산을 아자-유도체로 처리하는 경우, 핵산과 아자-유도체와의 상호작용으로 유도체에 아자-버그만 유형의 반응을 야기시킬 수 있다. 아자-버그만 반응은 디라디칼 종을 생성시키는 것으로 여겨진다. 이러한 디라디칼 종은 핵산과 상호작용하여 핵산 스트랜드를 절단시키는 것으로 여겨진다. 이러한 작용 메카니즘은 암, 바이러스성 감염 또는 박테리아성 감염의 치료에 유용할 수 있다.
도면의 간단한 설명
본 발명의 추가의 이점은 하기 바람직한 양태의 상세한 설명을 통해 첨부된 도면을 참조하여 당해 기술 분야의 숙련가들에게 명백할 것이다.
도 1은 치환된 3-헥센-1,5-디인의 기체상 열적 재배열을 나타낸 것이다.
도 2는 분자 칼리케아미신 γ1 I을 나타낸 것이다.
도 3은 네오카르지노스타틴 발색단을 나타낸 것이다.
도 4는 1,2,4-트리엔-5-인의 디라디칼 생성 폐환을 나타낸 것이다.
도 5는 엔인 알렌의 열적 폐환을 나타낸 것이다.
도 6은 엔인 케텐을 재배열시켜 중간체 디라디칼을 통하여 퀸온을 수득하는 것을 나타낸 것이다.
도 7은 알렌 니트릴을 나타낸 것이다.
도 8은 케텐이민을 반응시켜 아자-마이어 폐환 및 C2-C6폐환에 의해 예측된 생성물을 수득하는 것을 나타낸 것이다.
도 9는 C,N-디알키닐이민(3-아자-엔디인)에 대한 합성 경로를 나타낸 것이다.
도 10은 C,N-디알키닐이민의 반응을 나타낸 것이다.
도 11은 엔디인 분자의 니트릴로의 전환의 에너지 다이아그램을 나타낸 것이다.
도 12는 아자-엔디인의 합성을 나타낸 것이다.
도 13은 아자-엔디인의 반응을 나타낸 것이다.
도 14는 아자-엔디인을 사용한 DNA 절단 실험의 결과를 나타낸 것이다.
바람직한 양태의 상세한 설명
엔디인, 엔인 알렌 및 디알렌의 신규한 아자-유도체의 합성 및 유용성이 본 명세서 내에서 기술된다. 적절하게 제조된 아자-유도체를 열 반응시켜 디라디칼중간체를 제조할 수 있다. 이러한 아자-유도체의 디라디칼 생성 반응 경향 및 유리 라디칼 원자 제거 반응 또는 DNA 스트랜드를 절단시키는 기타 반응을 일으키는 디라디칼 중간체와의 친화성은 치환체의 성질 뿐만 아니라 출발 엔디인, 엔인 알렌 또는 디알렌 전구체내의 질소 원자의 위치에 좌우되는 것으로 생각된다. 아자-버그만 폐환은 상응하는 버그만 폐환 보다 대단히 용이하게 일어날 수 있다는 이점이 있다. 따라서, 이러한 아자-유도체들은 생리학적 조건하에서 DNA 스트랜드 절단을 유도할 수 있다.
한 양태에서, 아자-유도체는 화학식 A를 갖는다.
상기 화학식 A에서,
R1및 R4는 독립적으로 화학식의 치환된-에티닐 그룹, 화학식의 치환된-알레닐 그룹 또는 화학식의 치환된-프로파르길 그룹(여기서, R5, R6및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 페닐, 아릴, 알킬(C1-C4)아릴, 하이드록시 알킬, 치환된 하이드록시알킬, 알킬 카복실산 유도체, 알케닐 카복실산 유도체, 핵산 상호 작용성 화합물, 포스핀 옥사이드, 설폭사이드, 설폰, 헤테로사이클릭 치환체이거나, R5, R6및 R7은 그들 자체 또는 서로 결합하여 9 내지 26원 환을 형성할 수 있다)이거나,
R1또는 R4는 독립적으로 할로겐, 설포네이트 에스테르, 알킬 그룹, 또는 시험관내 또는 생체내에서 치환된-에티닐, 치환된-알레닐 또는 치환된-프로파르길 그룹으로 전환될 수 있는 화학식또는의 치환된 알케닐 그룹(여기서, R5및 R6는 상기 정의한 바와 같으며, R20, R21및 R22는 독립적으로 수소, 할로겐, 카복실산 유도체, 설포네이트 에스테르 유도체, 포스포에스테르 유도체 또는 알콜이다)이거나,
R1또는 R4는 독립적으로 치환된-에티닐, 치환된-알레닐 또는 치환된-프로파르길이고,
R3은 R1, 알킬, 페닐, 아릴, 알킬(C1-C4)아릴, 헤테로사이클릭 치환체 및 화학식 -OR8, -SR8, -NR8R9의 그룹(여기서, R8및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 페닐, 아릴, 알킬(C1-C4)아릴, 헤테로사이클릭 치환체, 트리플루오로메틸설포닐, 실릴, 치환된-에티닐, 치환된-알레닐, 치환된 프로파르길, 당, 핵산 상호 작용성 화합물 또는 C-글리코사이드이다)이다.
본 명세서 내에서 사용된 용어 "알킬"은 측쇄, 사이클릭 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 그룹을 포함한다. "알케닐"은 직쇄, 사이클릭 또는 측쇄 배열 및 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 생성될 수 있는 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 갖는 탄화수소 쇄를 포함한다. "알키닐"은 직쇄, 사이클릭 또는 측쇄 배열 및 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 생성될 수 있는 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 갖는 탄화수소 쇄를 포함한다. "사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸 및 사이클로옥틸과 같은 모노-, 비- 또는 폴리-사이클릭 환 시스템을 포함하는 포화 환 그룹을 포함한다. "알킬 카보닐"은 지정된 위치에서 카보닐 그룹을 통해 화합물의 잔기에 결합된 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 포함한다. "알콕시 카보닐"은 지정된 위치에서 카보닐 그룹을 통해 화합물의 잔기에 결합된 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 알콕시 그룹을 포함한다. "페닐"은 지정된 위치에서 화합물의 잔기에 결합된 벤젠 환을 포함한다. "아릴"은 환이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 할로겐, 할로겐화 알킬 그룹, 아릴(C1-C4)알킬 그룹 및 화학식 -NO2, -CN, -SCN의 그룹 및 헤테로사이클릭 치환체 -OR, -SR, -NR'R", -CO2R, -RNC(=NR)NRR' 및 -C(=NR)NRR'[여기서, R은 수소, 알킬, 알킬(C1-C4)아릴 또는 아릴이다]로 치환되는, 치환된 방향족 환 시스템을 포함한다. "아릴(C1-C4)알킬"은지정된 위치에서 C1-C4알킬 그룹을 통해 화합물의 잔기에 결합된 아릴 그룹을 포함한다. "카보사이클릭"은 포화되거나(예: 사이클로헥실), 부분적으로 불포화되거나(예: 사이클로헥세닐), 방향족일 수 있는, 안정한 3 내지 8원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환 시스템, 또는 7 내지 14원 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템, 또는 26원 이하의 폴리사이클릭 탄소 환을 의미한다. 이러한 카보사이클의 예로는 이로써 한정되지 않지만, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 비페닐, 나프틸, 인다닐 및 아다만틸이 포함된다. "핵산 상호 작용성 화합물"은 올리고핵산, 펩타이드, 펩토이드, 인터칼레이터(intercalator), 크라운 에테르, 펩타이드 핵산, G-사중 상호작용제, 삼중 상호작용제, RNA 상호작용제, RNA-DNA 헤테로 이중 상호작용제, DNA 알킬화제, RNA 알킬화제, DNA 절단제, RNA 절단제, DNA 금속화제, RNA 금속화제, DNA 그루브(groove) 결합 화합물, 포르피린, 아미노글리코사이드, 당 또는 올리고사카라이드로 본 명세서 내에서 정의된다. "하이드록시 알킬"은 화학식 CnH2nOH의 탄소를 통해 결합된 화합물(여기서, n은 양의 정수이다)을 의미한다. "치환된 하이드록시알킬"은 화학식 CnH2nOR의 탄소를 통해 결합된 화합물(여기서, n은 양의 정수이고, R은 알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로사이클릭 치환체, 설포닐 또는 실릴이다)을 의미한다. "알킬 카복실산 유도체"는 화학식 CnH2nCO2R의 탄소를 통해 결합된 화합물(여기서, R은 수소, 알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬 또는 아미노이고, n은 양의 정수이다)을 의미한다. "알케닐 카복실산 유도체"는 화학식 CnH{(2n-2)-q}CO2R의 탄소를 통해 결합된 화합물(여기서, R은 수소, 알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬 또는 아미노이며, n은 양의 정수이고, q는 제1 탄소 그룹과 말단 카복실산 유도체 사이에 존재하는 이중 결합의 수를 나타낸다)을 의미한다. "포스핀 옥사이드"는 화학식 P(=O)RR'의 인을 통하여 결합된 화합물(여기서, R 및 R'은 독립적으로 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬 또는 -O알킬이다)을 의미한다. "설폭사이드"는 화학식 S(=O)R의 황을 통하여 결합된 화합물(여기서, R은 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬 또는 헤테로사이클릭 치환체이다)을 의미한다. "설폰"은 화학식 SO2R의 황을 통하여 결합된 화합물(여기서, R은 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬 또는 헤테로사이클릭 치환체이다)을 의미한다.
본 명세서 내에서 사용된 용어 "헤테로사이클"은 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로 원자로 이루어지며, 포화되거나 불포화된 안정한 5 내지 7원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환, 또는 7 내지 10원 비사이클릭 환을 의미하며, 이와 같은 환은 상술한 헤테로사이클릭 환이 벤젠 환에 융합되는 비사이클릭 그룹을 포함한다. 용어 "헤테로 원자"는 질소, 산소, 황 또는 셀레늄 원자(여기서, 질소, 황 및 셀레늄 원자는 임의로 산화될 수 있으며, 질소는 임의로 4급화될 수 있다)를 의미한다. 용어 "헤테로사이클릭 치환체"는 수소 또는 기타 치환체 대신에 또 다른 유기 분자에 공유 커플링된 헤테로사이클을 의미한다. 헤테로사이클릭 치환체는 안정한 구조를 생성하는 헤테로 원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트 그룹에 결합될 수 있다. 본 명세서 내에서 기술된 헤테로 원자 환은 생성된 화합물이 안정한 경우, 탄소 또는 질소 상에 치환될 수 있다. 헤테로사이클릭 치환체의 예로는 이로써 한정되지는 않지만, 디아제핀, 옥사제핀, 1H-인다졸, 2-피롤리도닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 2H-피롤릴, 3H-인돌릴, 4-피페리도닐, 4aH-카바졸, 4H-퀴놀리지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 아크리디닐, 아조시닐, 벤조푸라닐, 벤조이미돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 카바졸, 카로마닐, 크로메닐, 시놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐(벤즈이미다졸릴), 이소티아졸릴, 이속솔릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사지핀, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 펜아르사지닐, 펜나지닐, 펜노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹스즐리닐, 퀴누클리디닐, 카볼리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티오페닐, 트리아지닐 및 크산테닐이 포함된다. 또한, 예를 들면, 상술한 헤테로사이클을 포함하는 융합된 환 및 스피로 화합물이 포함된다.
또 다른 양태에서, 아자-유도체는 하기 화학식을 갖는다.
상기 화학식에서,
R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 하이드록시 알킬, 치환된 하이드록시알킬, 알킬 카복실산 유도체, 알케닐 카복실산 유도체, 핵산 상호 작용성 화합물, 포스핀 옥사이드, 설폭사이드, 설폰, 아릴(C1-C4)알킬 또는 헤테로사이클릭 치환체이며,
Y는 R1, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬 또는 헤테로사이클릭 치환체 및 화학식 -OR8, -SR8, -NR8R9의 그룹(여기서, R8및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸설포닐, 실릴, 치환된-에티닐, 치환된-알레닐, 치환된 프로파르길 또는 헤테로사이클릭 치환체, 당, 핵산 상호 작용성 화합물 또는 C-글리코사이드이다)이다.
한 양태에서, Y는 -OMe, -OTf, -SMe, NMe2, 페닐, p-MeC4C6, p-MeOC4H6, p-t-BuC4H6또는 p-CF3C4H6이며, R1은 페닐 또는 -CH2OTMS이며, R2는 페닐 또는 -CH2CH2CH=CHCO2Me이다. 또 다른 양태에서, Y는 -NR3R4(여기서, R3또는 R4는 치환된-에티닐, 치환된-알레닐, 치환된 프로파르길이다)이다. 이러한 화합물의 예들은 화학식및을 가질 수 있고, 여기서, R, R', R" 및 R"'은 독립적으로 수소, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 하이드록시 알킬, 치환된 하이드록시알킬, 알킬 카복실산 유도체 및 알케닐 카복실산 유도체, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로사이클릭 치환체 또는 핵산 상호 작용성 화합물이다.
또 다른 양태에서, Y는 헤테로사이클릭 치환체이다. Y가 헤테로사이클릭 화합물인 양태에서, 화합물은 화학식을 가질 수 있고, 여기서, R5는 각각 독립적으로 상기 정의한 바와 같다.
또 다른 양태에서, 아자-유도체는 하기 화학식을 가질 수 있다.
상기 화학식에서,
R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 페닐, 아릴, 하이드록시 알킬, 치환된 하이드록시알킬, 알킬 카복실산 유도체, 알케닐 카복실산 유도체, 핵산 상호 작용성 화합물, 포스핀 옥사이드, 설폭사이드, 설폰, 아릴(C1-C4)알킬 또는 헤테로사이클릭 치환체이며,
Y는 R1, 알킬, 페닐, 아릴, 헤테로사이클릭 치환체 및 화학식 -OR8, -SR8, -NR8R9의 그룹(여기서, R8및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 페닐, 아릴, 설폰, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로사이클릭 치환체, 트리플루오로메틸설포닐, 실릴, 치환된-에티닐, 치환된-알레닐, 치환된 프로파르길, 당, C-글리코사이드, 핵산 상호 작용성 화합물이다)이다.
또 다른 양태에서, Y는 Me이고, 에티닐 치환체 R5는 페닐이며, R2및 R3은 수소이고, 알레닐 치환체 R5는 -POMe2또는 Me이다.
또 다른 양태에서, 아자-유도체는 하기 화학식을 갖는다.
상기 화학식에서,
R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 페닐, 아릴, 하이드록시 알킬, 치환된 하이드록시알킬, 알킬 카복실산 유도체, 알케닐 카복실산 유도체, 핵산 상호 작용성 화합물, 포스핀 옥사이드, 설폭사이드, 설폰, 아릴(C1-C4)알킬 또는 헤테로사이클릭 치환체이며,
Y는 R1, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로사이클릭 치환체 및 화학식 -OR8, -SR8, -NR8R9의 그룹(여기서, R8및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 페닐, 아릴, 설폰, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로사이클릭 치환체, 트리플루오로메틸설포닐, 실릴, 치환된-에티닐, 치환된-알레닐, 치환된 프로파르길, 당 또는 C-글리코사이드이다)이다.
또 다른 양태에서, 아자-유도체는 하기 화학식을 갖는다.
상기 화학식에서,
R5, R6및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 페닐, 아릴, 하이드록시 알킬, 치환된 하이드록시알킬, 알킬 카복실산 유도체, 알케닐 카복실산 유도체, 핵산 상호 작용성 화합물, 포스핀 옥사이드, 설폭사이드, 설폰, 아릴(C1-C4)알킬 또는 헤테로사이클릭 치환체이며,
Y는 R1, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로사이클릭 치환체 및 화학식 -OR8, -SR8, -NR8R9의 그룹(여기서, R8및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸설포닐, 실릴, 치환된-에티닐, 치환된-알레닐, 치환된 프로파르길, 헤테로사이클릭 치환체, 당 또는 C-글리코사이드이다)이다.
또 다른 양태에서, 아자-유도체는 하기 화학식을 갖는다.
상기 화학식에서,
R5, R6및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 페닐, 아릴, 하이드록시 알킬, 치환된 하이드록시알킬, 알킬 카복실산 유도체, 알케닐 카복실산 유도체, 핵산 상호 작용성 화합물, 포스핀 옥사이드, 설폭사이드, 설폰, 아릴(C1-C4)알킬 또는 헤테로사이클릭 치환체이며,
Y는 R1, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로사이클릭 치환체 및 화학식 -OR8, -SR8, -NR8R9의 그룹(여기서, R8및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 페닐, 아릴, 트리플루오로메틸설포닐, 실릴, 치환된-에티닐, 치환된-알레닐, 치환된 프로파르길, 헤테로사이클릭 치환체, 당, C-글리코사이드, 핵산 유도체이다)이다.
또 다른 양태에서, 아자-유도체는 하기 화학식을 갖는다.
상기 화학식에서,
R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 하이드록시 알킬, 치환된 하이드록시알킬, 알킬 카복실산 유도체, 알케닐 카복실산 유도체, 핵산 상호 작용성 화합물, 포스핀 옥사이드, 설폭사이드, 설폰, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로사이클릭 치환체이며,
Y는 R1, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로사이클릭 치환체 및 화학식 -OR8, -SR8, -NR8R9의 그룹(여기서, R8및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸설포닐, 실릴, 치환된-에티닐, 치환된-알레닐, 치환된 프로파르길, 헤테로사이클릭 치환체, 당, C-글리코사이드 또는 핵산 유도체이다)이다.
또 다른 양태에서, 아자-유도체는 화학식 B의 염 구조를 갖는다.
상기 화학식 B에서,
R1및 R4는 독립적으로 치환된-에티닐 그룹, 치환된-프로파르길 그룹 또는 치환된-알레닐 그룹[여기서, 이들 그룹은 각각 상기 나타낸 구조를 갖고, (상기에 나타낸 바와 같이 치환된-에티닐 그룹, 치환된-프로파르길 그룹 및 치환된-알레닐 그룹내의) R5, R6및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 하이드록시 알킬, 치환된 하이드록시알킬, 알킬 카복실산 유도체, 알케닐 카복실산 유도체, 핵산 상호 작용성 화합물, 포스핀 옥사이드, 설폭사이드, 설폰, 아릴(C1-C4)알킬 또는 헤테로사이클릭 치환체이거나, R5, R6및 R7은 그들 자체 또는 서로 결합하여 9 내지 26원 환을 형성할 수 있다]이거나,
R1또는 R4는 독립적으로 할로겐, 설포네이트 에스테르, 알킬 그룹, 또는 시험관내 또는 생체내에서 치환된-에티닐, 치환된-알레닐 또는 치환된-프로파르길 그룹으로 전환될 수 있는 화학식또는의 치환된 알케닐 그룹(여기서, R5및 R6는 상기 정의한 바와 같으며, R20, R21및 R22는 독립적으로 수소, 할로겐, 카복실산 유도체, 설포네이트 에스테르 유도체, 포스포에스테르 유도체 또는 알콜이다)이거나,
R1또는 R4는 독립적으로 치환된-에티닐, 치환된-알레닐 또는 치환된-프로파르길이며,
R2는 R1, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로사이클릭 치환체이며,
R3은 R1, 알킬, 치환된 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)아릴, 헤테로사이클릭 치환체 및 화학식 -OR8, -SR8, -NR8R9의 그룹(여기서, R8및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 페닐, 아릴, 트리플루오로메틸설포닐, 실릴, 치환된-에티닐, 치환된-알레닐, 치환된 프로파르길, 당, C-글리코사이드, 핵산 상호 작용성 화합물, 아릴(C1-C4)알킬 또는 헤테로사이클릭 치환체이다)이거나,
R2및 R3은 분자의 이미늄 부분과 함께 결합되어 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다.
형성될 수 있는 헤테로사이클의 예로는 이로써 한정되는 것은 아니지만, 디아제핀, 1H-인다졸, 2-피롤리돈, 2H,6H-1,5,2-디티아진, 2H-피롤, 3H-인돌, 4-피페리돈, 4aH-카바졸, 4H-퀴놀리진, 6H-1,2,5-티아디아진, 아크리딘, 아조신, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 벤조푸란, 벤조티오펜, 카바졸, 크로만, 크로멘, 신놀린, 데카하이드로퀴놀린, 푸란, 푸라잔, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 이미다졸, 인돌린, 인돌리진, 인돌, 이소벤조푸란, 이소크로만, 이소인돌린, 이소퀴놀린(벤즈이미다졸), 이소티아졸, 이속솔, 모르폴린, 나프티리딘, 옥타하이드로이소퀴놀린, 옥사지핀, 옥사졸리딘, 옥사졸, 페난트리딘, 페난트롤린, 펜아르사진, 펜아진, 펜노티아진, 페녹사틴, 페녹사진, 프탈라진, 피페라진, 피페리딘, 프테리딘, 푸린, 피란, 피라진, 피라졸리딘, 피라졸린, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤리딘, 피롤린, 피롤, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴누클리딘, 카볼린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라졸, 티안트렌, 티아졸, 티엔, 티오펜, 트리아진 및 크산텐이 포함된다. 또한, 예를 들면, 상술한 헤테로사이클을 포함하는 융합된 환 및 스피로 화합물이 포함된다. 용어 "치환된 헤테로사이클릭 환"은 생성된 화합물이 안정한 경우, 탄소 또는 질소 상에 치환된 본 명세서 내에서 기술된 헤테로사이클릭 환을 의미한다.
헤테로사이클 환의 양태로는 화학식의 벤즈아졸환, 화학식의 피리디늄 환, 화학식의 (융합된) 헤테로사이클릭 환, 화학식의 테트라하이드로벤즈아졸 환, 화학식의 아미딘 환, 화학식의 푸린 환, 화학식의 이성체성 푸린 환, 화학식의 피리미딘 환, 화학식의 이미다졸 환, 화학식의 티아졸 또는 옥사졸 환(여기서, X는 S, 0이다), 화학식의 트리아졸, 화학식의 비사이클릭 시스템, 화학식의 피리돈 환 시스템이 포함되고, 여기서, X는 산소, 황 또는 NR14이고, Y는 독립적으로 CR10또는 NR14이며, R10은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, -NO2, -CN, -SCN, 알킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 할로겐, 할로겐화 알킬 그룹, 페닐, 아릴, 헤테로사이클릭 치환체, 당 및 화학식 -OR12, -SR12, -NR12R13, -CO2R12, -R12NC(=NR12)NR12R13및 -C(=NR12)NR12R13의 그룹(여기서, R12및 R13은 독립적으로 수소, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬 또는 헤테로사이클릭 치환체이다)이고, R11은 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬이고, R14는 H, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로사이클릭 치환체, 치환된-에티닐, 치환된-알레닐, 치환된 프로파르길, 당, C-글리코사이드 또는 핵산이다.
이러한 염 구조를 갖는 화합물은 관련된 짝이온(예: 음이온)을 갖는다. 짝이온의 예로는 이로써 한정되는 것은 아니지만, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 테트라플루오로보란, 아세테이트, 설포네이트 및 포스페이트가 포함된다.
치환된 헤테로사이클 환의 양태는 화학식또는의 아졸 환(여기서, X는 질소 또는 탄소이며, 아졸은 페놀 또는 피리딘 환으로 치환된다)을 포함한다.
한 양태에서, 아자-유도체는 하기 화학식을 갖는다.
상기 화학식에서,
알키닐, 알레닐 및 프로파르길은 상술한 화학식의 치환된 알키닐, 치환된 알레닐 및 치환된 프로파르길 그룹이며,
R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, -NO2, -CN, -SCN, 알킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 할로겐, 할로겐화 알킬 그룹, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로사이클릭 치환체 및 화학식 -OR12, -SR12, -NR12R13, -CO2R12, -R12NC(=NR12)NR12R13및 -C(=NR12)NR12R13의 그룹(여기서, R12및 R13은 독립적으로 수소, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬 또는 헤테로사이클릭 치환체이다)이다.
또 다른 양태에서, 아자-유도체는 그룹 R1또는 R4가(둘 모두는 아니다) 상술한 바와 같은 치환된 에티닐 그룹, 치환된 알레닐 그룹 또는 치환된 프로파르길 그룹으로 전환될 수 있는 치환된 알케닐 그룹인 화학식 B를 갖는다. 치환된 알케닐 그룹을 본 양태에서 'R'로 나타낸다.
바람직한 양태에서, 본 화합물은 화학식또는의 아졸(여기서, X은 N, O 또는 S이다) 및 화학식또는의 피리딘이고, 여기서, R1및 R4는 치환된-에티닐, 치환된-알레닐 또는 치환된-프로파르길 그룹이며, R은 수소, 설포네이트 에스테르, 알킬, 알케닐 또는 상술한 바와 같은 R1또는 R4로 전환될 수 있는 그룹이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 치환된-에티닐, 치환된-알레닐 또는 치환된-프로파르길로 전환될 수 있는 그룹은 화학식또는을 갖고, 여기서, R5및 R6는 상술한 바와 같고, R20, R21및 R22는 독립적으로 수소, 할로겐, 카복실산 유도체, 설포네이트 에스테르 유도체, 포스포에스테르 유도체 또는 알콜이다.
또 다른 양태에서, 아자-유도체는 화학식 A 또는 화학식 B의 화합물로 이루어진 이량체성 또는 올리고머성 구조를 갖는 화합물이다. R 치환체 R1, R2, R3또는 R4를 이러한 화합물과 함께 결합시키는데 사용될 수 있다. "이량체성" 구조는 2개의 유사한 구조가 함께 결합된 화합물을 의미한다. "올리고머성" 구조는 유사하거나 상이한 구조를 갖는 2개 이상의 화합물이 함께 결합된 화합물을 의미한다.
올리고머성 아자-유도체의 한 양태는 화학식을 갖고, 여기서, X 및 Y는 산소, 황 또는 NR25이고, n은 0 내지 4이며, Ra는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 하이드록시 알킬, 치환된 하이드록시알킬, 알킬 카복실산 유도체, 알케닐 카복실산 유도체, 핵산 상호 작용성 화합물, 포스핀 옥사이드 또는 설폭사이드이며, Rb및 R25는 H, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 치환된-에티닐, 치환된-알레닐, 치환된-프로파르길, 당, C-글리코사이드 또는 핵산 상호 작용성 화합물이다.
또 다른 양태에서, 올리고머성 아자-유도체는 화학식을 갖고, 여기서, X, Y, W, V 및 Z는 산소, 황 또는 NR25이고, n은 0 내지 4이며, Ra는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 하이드록시 알킬, 치환된 하이드록시알킬, 알킬 카복실산 유도체, 알케닐 카복실산 유도체, 핵산 상호 작용성 화합물, 포스핀 옥사이드 또는 설폭사이드이며, Rb및 R25는 H, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 치환된-에티닐, 치환된-알레닐, 치환된-프로파르길, 당 또는 C-글리코사이드이다.
또 다른 양태에서, 올리고머성 아자-유도체는 화학식을 갖고, 여기서, X 및 Y는 산소, 황 또는 NR26이고, n은 0 내지 4이며, Rc는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 하이드록시 알킬, 치환된 하이드록시알킬, 알킬 카복실산 유도체, 알케닐 카복실산 유도체, 핵산 상호 작용성 화합물, 포스핀 옥사이드 또는 설폭사이드이며, R26는 H, 알킬, 페닐, 아릴, 치환된-에티닐, 치환된-알레닐, 치환된-프로파르길, 당 또는 C-글리코사이드이다.
또 다른 양태에서, 올리고머성 아자-유도체는 화학식을 갖고, 여기서, X 및 Y는 산소, 황 또는 NR25이고, n은 0 내지 4이며, Ra는 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 하이드록시 알킬, 치환된 하이드록시알킬, 알킬 카복실산 유도체, 알케닐 카복실산 유도체, 핵산 상호 작용성 화합물, 포스핀 옥사이드 또는 설폭사이드이며, R25는 H, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 치환된-에티닐, 치환된-알레닐, 치환된 프로파르길, 당 또는 C-글리코사이드이며, L은 결합 그룹 분자이며, L은 단일 결합, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 하이드록시 알킬, 치환된 하이드록시알킬, 알킬 카복실산 유도체, 알케닐 카복실산 유도체, 또는 헤테로 원자 또는 헤테로사이클릭 치환체이다.
또 다른 양태에서, 올리고머성 아자-유도체는 화학식을 갖고, 여기서, X, Y 및 Z는 산소, 황 또는 NR25이고, n은 0 내지 4이며, Rd는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, -NO2, -CN, -SCN, 알킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 할로겐, 할로겐화 알킬 그룹 및 화학식 -OR12, -SR12, -NR12R13, -CO2R12의 그룹(여기서, R12및 R13은 독립적으로 수소, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬이다)이다.
또 다른 양태에서, 올리고머성 아자-유도체는 화학식을 갖고, 여기서, R은 수소, 알킬, 알킬(C1-C4)아릴, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 페닐, 아릴, 하이드록시알킬, 치환된 하이드록시 알킬, 알킬 카복실산 유도체, 알케닐 카복실산 유도체, 핵산 상호 작용성 화합물, 포스핀 옥사이드 또는 설폭사이드이며, R2는 R1, 알킬, 아릴, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4), 헤테로사이클릭 치환체이며, 하나 이상의 탄소 또는 헤테로 원자 결합을 통하여 또 다른 R2에 결합될 수 있으며, L은 결합 그룹 분자이고, L은 결합, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 페닐, 아릴, 하이드록시 알킬, 치환된 하이드록시알킬, 알킬 카복실산 유도체, 알케닐 카복실산 유도체, 또는 헤테로 원자 또는 헤테로사이클릭 치환체이다.
한 양태에서, 올리고머성 아자-유도체는 화학식을 갖고, 여기서, L은 결합이며, R5는 치환된-에티닐 그룹에 대하여 상술한 것과 같다.
또 다른 양태에서, 올리고머성 아자-유도체는 화학식을 갖고, 여기서, X는 C, N이고, R1및 R4는 상술한 바와 같고, L은 질소 또는 탄소이며, 한 아자 분자의 R2는 헤테로사이클릭 환이 생성되도록 다른 아자 분자의 R2에 결합된다.
또 다른 양태에서, 올리고머성 아자-유도체는 화학식을 갖고, 여기서, R2, R3및 R5는 각각 상술한 바와 같고, L은 결합 그룹 분자이고, L은 단일 결합, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 페닐, 아릴, 알킬(C1-C4)아릴, 하이드록시 알킬, 치환된 하이드록시알킬, 알킬 카복실산 유도체, 알케닐 카복실산 유도체, 또는 헤테로 원자 또는 헤테로사이클릭 치환체이다.
또 다른 양태에서, 올리고머성 아자-유도체는 화학식을 갖고, 여기서, R1은 각각 독립적으로 치환된-프로파르길 또는 치환된-알레닐 그룹의 치환체 R5를 통하여 제2 분자의 R1에 결합된 치환된-프로파르길 또는 치환된-알레닐이며, R4는 각각 독립적으로 치환된-에티닐, 치환된-알레닐 또는 치환된 에티닐이며 및 R3는 각각 독립적으로 페닐, 아릴, 헤테로사이클릭 치환체, CR10또는 NR14이며, R10및 R14는 상술한 바와 같다.
한 양태에서, 이량체성 아자-유도체는 화학식을 갖고, 여기서, 한 아자-유도체의 치환된-프로파르길은 결합을 통하여 제2 아자-유도체의 치환된 프로파르길에 결합된다(하나의 치환된-프로파르길 그룹의 R5는 제2 치환된-프로파르길 그룹에 결합된 결합이다). 아자-유도체는 또한 치환된 에티닐 그룹 및 페놀로 치환된다.
이러한 아자-유도체가 임상 적용되는 경우, 의도된 적용에 적절한 약제학적 조성물로서 착체를 제조하는 것이 필요할 수 있다. 일반적으로, 이는 사람 또는 동물에게 유해할 수 있는 기타 불순물뿐만 아니라 발열성 물질이 본질적으로 없는 약제학적 조성물의 제조를 수반한다. 또한, 일반적으로 착체를 안정화시키고, 표적세포에 의해 섭취되도록 하기 위해 적합한 완충제를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 수성 조성물은 추가로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 수성 매질내에 분산된 유효량의 아자-유도체를 포함한다. 이러한 조성물은 또한 접종물(inocula)로 지칭된다. "약제학적으로 또는 약리학적으로 허용되는"이란 표현은 경우에 따라 동물 또는 사람에게 투여되는 경우, 유해하거나, 알레르기성 또는 기타 부작용을 일으키지 않는 조성물을 의미한다.
본 명세서 내에서 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 담체"로는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 피복제, 항균제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 이러한 약제학적 활성 물질용 매질과 제제의 사용은 당해 기술분야에 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 성분과 비혼화성인 경우를 제외하고는, 치료학적 조성물에서의 이의 용도가 예상된다. 또한, 보조 활성 성분을 당해 조성물에 혼입할 수 있다.
치료학적 조성물의 액제는 계면활성제(예: 하이드록시프로필셀룰로즈)와 적합하게 혼합된 물중에서 제조될 수 있다. 또한, 분산액는 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 이의 혼합물 및 오일중에서 제조될 수 있다. 통상적인 저장 및 사용 조건하에서, 이러한 제제들은 미생물의 성장을 방지하기 위한 방부제를 포함한다.
본 발명의 치료학적 조성물은 유리하게는 주사가능한 조성물 형태로 액제 또는 액상 현탁제로서 투여되며, 주사전 액제 또는 액상 현탁제로서 적합한 고체 형태로 제조될 수도 있다. 또한, 이러한 제제를 유화시킬 수도 있다. 이와 같은 용도의 전형적인 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 예를 들면, 조성물은 인산염 완충된 염수 ml당 사람 혈청 알부민 10㎎, 25㎎, 50㎎ 또는 약 100㎎ 이하를 포함한다.
비-수성 용매의 예로는 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성유 및 에틸올레에이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르가 있다. 수성 담체로는 물, 알콜성/수성 용액, 염수 용액, 염화나트륨, 링거 덱스트로즈와 같은 비경구성 비히클 등이 포함된다. 정맥내 비히클은 유액 및 영양 보충제가 포함된다. 방부제로는 항균제, 산화방지제, 킬레이트제 및 불활성 기체가 포함된다. 약제학적 조성물의 여러 성분들의 pH 및 정확한 농도를 위해 공지된 인자에 따라 조정한다.
추가의 제형은 경구 투여에 적합하다. 경구 제형은 예를 들면 약제학적 등급의 만니톨, 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 셀룰로즈, 탄산마그네슘 등과 같은 통상적인 부형제를 포함한다. 조성물은 액제, 현탁제, 정제, 환제, 캡슐제, 서방출제 또는 산제의 형태를 취한다. 국소적으로 투여되는 경우, 크림제, 연고제, 고약제 또는 분무제 형태일 수 있다.
본 발명의 치료학적 조성물은 전통적인 약제학적 제제를 포함한다. 본 발명에 따르는 치료학적 조성물의 투여는 표적조직이 당해 경로를 통해 이용가능해지는 한 임의의 통상적인 경로를 통한다. 이는 경구, 경비, 구강, 직장, 질 또는 국소 투여가 포함된다. 국소 투여는 화학요법으로 유발되는 탈모증 또는 기타 피부 과증식 장애를 방지하기 위한, 피부암의 치료용으로 특히 유리할 수 있다. 또는, 투여는 오르토토픽(orthotopic), 내피, 경피, 근육내, 복강내 또는 정맥내 주사에 의해 수행된다. 이와 같은 조성물은 통상 생리학적으로 허용되는 담체, 완충제 또는 기타 부형제를 포함하는 약제학적 허용되는 조성물로서 투여될 수 있다. 폐의 상태를 치료하기 위한, 바람직한 경로는 폐에 분무 전달하는 것이다. 분무제의 용적은 약 0.01 내지 0.5ml이다. 유사하게, 결장과 관련된 질병의 치료에 바람직한 방법은 관장을 통한 방법이다. 관장제의 용적은 약 1 내지 100ml이다.
치료학적 조성물의 유효량은 의도한 목표에 따라 결정된다. 용어 "단위 용량" 또는 "투여량"은 각각의 단위가 이의 투여, 즉 적합한 경로와 치료 섭생과 관련하여, 상술된 목적하는 반응이 이루어지도록 계산된, 치료학적 조성물의 사전측정된 양을 포함하는, 환자에게 사용되기에 적합한 완전히 분리된 단위를 의미한다. 치료 횟수와 단위 용량 모두에 따른, 투여량은 목적하는 보호에 따라 좌우된다.
또한, 치료학적 조성물의 정확한 양은 의사의 판단에 따르며, 각 개인에 따라 상이하다. 투여량에 영향을 미치는 요인으로는 환자의 신체적 및 임상 상태, 투여 경로, 치료의 목적하는 성과(증상의 완화 대 치료) 및 특정한 치료학적 물질의 효능, 안정성 및 독성이 포함된다. 본 적용에 있어서, 단위 용량을 포함하는 치료학적 조성물의 양은 아자-유도체 약 5 내지 30㎎의 범위일 것으로 예상된다.
적합한 케톤 또는 알데하이드(R3COR4)를 아민(R1NQ)과 축합시킨다(여기서, R4및 R3는 상술한 바와 같거나, 이러한 그룹으로 전환될 수 있는 그룹이며, Q는 수소, 규소 함유 그룹, 주석 함유 그룹 또는 금속 및 이와 관련된 리간드이다). 생성된 이민을 친전자성 화합물 R2X와 반응시킬 수 있다(여기서, R2는 상술한 바와 같거나, 이러한 그룹으로 전환될 수 있는 그룹이며, X는 이탈 그룹이다).
또 다른 양태에서, 화합물을 적합한 알데하이드 또는 케톤(R3COR4)를 아민(R2NQR1)과 축합시켜 직접 제조할 수 있다(여기서, R1, R2, R3및 R4는 상술한 바와 같거나, 이러한 그룹으로 전환될 수 있는 그룹이며, Q는 수소, 규소 함유 그룹또는 금속이다).
또 다른 양태에서, 화합물을 적합한 케톤 또는 알데하이드(R3COR4)을 아민(R4NQ)과 축합시켜 제조할 수 있다[여기서, R1, R2, R3및 R4는 상술한 바와 같거나, 이러한 그룹으로 전환될 수 있는 그룹이며, Q는 수소, 규소 함유 그룹, 주석 함유 그룹 또는 금속 및 이와 관련된 리간드이다]. 생성된 이민을 친전자성 화합물 R1X와 반응시킬 수 있다(여기서, R1은 상기 정의한 바와 같거나, 이러한 그룹으로 전환될 수 있는 그룹이고, X는 이탈 그룹이다).
또 다른 양태에서, 화합물을 적합한 아미드, 티오아미드 또는 아미딘(R4CYNQR2)으로부터 제조될 수 있다[여기서, R4및 R2는 상기 정의한 바와 같거나, 이들 그룹으로 전환될 수 있는 그룹이며, Y는 산소, 황 또는 (치환된)질소이며, Q는 수소, 규소 함유 그룹, 주석 함유 그룹 또는 금속 및 이와 관련된 리간드이고, R3'X는 친전자성 종(여기서, R3'은 Y에 결합되어 R3'Y-를 형성하는 경우, R3과 동일하거나 R3으로 전환될 수 있는 그룹이다)이며, X는 이탈 그룹이다]. 생성된 이민은 친전자성 화합물 R1X와 반응할 수 있다(여기서, R1은 상기 정의한 바와 같거나, 이러한 그룹으로 전활될 수 있는 그룹이며, X는 이탈 그룹이다).
또 다른 양태에서, 화합물을 적합한 아미드, 티오아미드 또는 아미딘(R4CYNQR1)으로부터 제조될 수 있다[여기서, R1및 R4는 상기 정의한 바와 같거나, R1또는 R4로 전환될 수 있는 그룹이며, Y는 산소, 황 또는 (치환된)질소이며, Q는 수소, 규소 함유 그룹, 주석 함유 그룹 또는 금속 및 이와 관련된 리간드이고, R3'X는 친전자성 종(여기서, R3'은 Y에 결합되어 R3'Y-를 형성하는 경우, R3과 동일하거나 R3으로 전환될 수 있는 그룹이다)이며, X는 이탈 그룹이다]. 생성된 이민은 친전자성 화합물 R2X와 반응할 수 있다(여기서, R2은 상기 정의한 바와 같거나, 이러한 그룹으로 전환될 수 있는 그룹이며, X는 이탈 그룹이다).
또 다른 양태에서, 화합물은 적합한 아미드, 티오아미드 또는 아미딘(R4CYNR1R2)으로부터 제조될 수 있다[여기서, R1, R2및 R4는 상기 정의한 바와 같거나, 이러한 그룹으로 전환될 수 있는 그룹이며, Y는 산소, 황 또는 (치환된)질소이고, R3'X는 친전자성 종(여기서, R3'은 Y에 결합되어 R3'Y-를 형성하는 경우, R3과 동일하거나 R3으로 전환될 수 있는 그룹이다)이며, X는 이탈 그룹이다].
또 다른 양태에서, 화합물은 적합한 이민 유도체 R3(C=NX)R4로부터 제조될 수 있다[여기서, R4및 R3은 상기 정의한 바와 같거나, 이러한 그룹으로 전환될 수 있는 그룹이며, X는 이탈 그룹이며, R1M은 친핵성 종(여기서, R1은 상술한 바와 같거나, R1으로 전환될 수 있는 그룹이고, M은 수소, 주석 함유 그룹, 규소 함유 그룹 또는 금속 및 이와 관련된 리간드이다)이다]. 생성된 이민은 친전자성 화합물 R2X와 반응할 수 있다(여기서, R2은 상기 정의한 바와 같거나, 이러한 그룹으로 전환될 수 있는 그룹이며, X는 이탈 그룹이다).
또 다른 양태에서, 화합물은 적합한 이민 유도체 R3(C=NX)R4로부터 제조될 수 있다[여기서, R4및 R3은 상기 정의한 바와 같거나, 이러한 그룹으로 전환될 수 있는그룹이며, X는 이탈 그룹이며, R2M는 친핵성 종(여기서, R2는 상술한 바와 같거나, R2로 전환될 수 있는 그룹이고, M은 수소, 주석 함유 그룹, 규소 함유 그룹 또는 금속 및 이와 관련된 리간드이다)이다]. 생성된 이민은 친전자성 화합물 R1X와 반응할 수 있다(여기서, R1은 상기 정의한 바와 같거나, 이러한 그룹으로 전환될 수 있는 그룹이며, X는 이탈 그룹이다).
또 다른 양태에서, 화합물은 적합한 이민 유도체인 R3(C=NR1)X로부터 제조될 수 있다[여기서, R1및 R3은 상기 정의한 바와 같거나, 이러한 그룹으로 전환될 수 있는 그룹이며, X는 이탈 그룹이며, R4M는 친핵성 종(여기서, R4는 상술한 바와 같거나, R4로 전환될 수 있는 그룹이고, M은 수소, 주석 함유 그룹, 규소 함유 그룹 또는 금속 및 이와 관련된 리간드이다)이다]. 생성된 이민은 친전자성 화합물 R2X와 반응할 수 있다(여기서, R2는 상기 정의한 바와 같거나, 이러한 그룹으로 전환될수 있는 그룹이며, X는 이탈 그룹이다).
또 다른 양태에서, 화합물은 적합한 이민 유도체 R4(C=NR1)X로부터 제조될 수 있다[여기서, R1및 R4는 상기 정의한 바와 같거나, 이러한 그룹으로 전환될 수 있는 그룹이며, X는 이탈 그룹이며, R3M은 친핵성 종(여기서, R3은 상술한 바와 같거나, R3로 전환될 수 있는 그룹이고, M은 수소, 주석 함유 그룹, 규소 함유 그룹 또는 금속 및 이와 관련된 리간드이다)이다]. 생성된 이민은 친전자성 화합물 R2X와 반응할 수 있다(여기서, R2는 상기 정의한 바와 같거나, 이러한 그룹으로 전환될 수 있는 그룹이며, X는 이탈 그룹이다).
또 다른 양태에서, 화합물은 적합한 이민 유도체 R4(C=NR2)X로부터 제조될 수 있다[여기서, R4및 R2는 상기 정의한 바와 같거나, 이러한 그룹으로 전환될 수 있는 그룹이며, X는 이탈 그룹이며, R3M은 친핵성 종(여기서, R3은 상술한 바와 같거나, R3으로 전환될 수 있는 그룹이고, M은 수소, 주석 함유 그룹, 규소 함유 그룹 또는금속 및 이와 관련된 리간드이다)이다]. 생성된 이민은 친전자성 화합물 R1X와 반응할 수 있다(여기서, R1은 상기 정의한 바와 같거나, 이러한 그룹으로 전환될 수 있는 그룹이며, X는 이탈 그룹이다).
또 다른 양태에서, 화합물은 적합한 이민 유도체 R3(C=NR2)X로부터 제조될 수 있다[여기서, R2및 R3은 상기 정의한 바와 같으며, 결합하여 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며, X는 이탈 그룹이며, R4M은 친핵성 종(여기서, R4은 상술한 바와 같거나, R4로 전환될 수 있는 그룹이고, M은 수소, 주석 함유 그룹, 규소 함유 그룹, 금속 및 이와 관련된 리간드이다)이다]. 생성된 이민은 친전자성 화합물 R1X와 반응할 수 있다(여기서, R1은 상기 정의한 바와 같거나, 이러한 그룹으로 전환될 수 있는 그룹이며, X는 이탈 그룹이다).
또 다른 양태에서, 아자-유도체는 화학식 A 또는 화학식 B를 갖는다[여기서, 그룹 R1또는 R4(둘 모두는 아님)는 치환된 에티닐 그룹, 치환된 알레닐 그룹 또는치환된 프로파르길 그룹으로 전환될 수 있는 그룹(본 양태에서 R로 정의됨)으로 이루어진다].
바람직한 양태에서, (본 방법으로 제조될 수 있는) 화합물은 화학식또는의 아졸(여기서, X은 N, O 또는 S이다) 및 화학식또는의 피리딘을 갖고, 여기서, R1및 R4는 상술한 바와 같은 치환된-에티닐, 치환된-알레닐 또는 치환된-프로파르길이고, R은 할로겐, 설포네이트 에스테르, 알킬, 알케닐, 또는 상술한 바와 같은 R1또는 R4로 전환될 수 있는 그룹이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 치환된-에티닐, 치환된-알레닐 또는 치환된 프로파르길로 전환될 수 있는 그룹은 화학식또는을 갖고, 여기서, R5및 R6은 상기 정의한 바와 같고, R20, R21및 R22는 독립적으로 수소, 할로겐, 카복실살 유도체, 설포네이트 에스테르 유도체, 포스포에스테르 유도체 또는 알콜이다.
일반적으로, 상기 기술한 모든 화합물은 핵산에 결합되는 비-가수분해성 양이온성 화합물일 수 있다. 이들은 또한 핵산의 존재 하에 일렬의 화학 반응을 통해 DNA를 절단하는 반응성 중간체를 생성시킬 수 있다. 이들은 생체내에서 DNA를 절단할 수 있는 반응성 중간체를 생성할 수 있는 화합물로 전환될 수 있다. 이들 화합물은 이들의 호지성 및 양이온성 성질로 인해 암 세포에 선택적으로 국한될 수 있다. 따라서, 화합물은 암 선택성 세포독소제일 수 있다. 이들 화합물은 개별적으로 최적화되어 각각의 화합물은 각종 형태의 종양에 대하여 독특한 활성 스펙트럼을 갖는다.
암 및 기타 증식 질환의 치료 이외에, 이들 화합물은 또 다른 질환, 예를 들면, 바이러스성 및 박테리아성 감염에 사용될 수 있다. 또한, 이들 화합물은 형광 염료일 수 있으며, 도입되는 디라디칼 화학에 의해 이들은 염료-내성 형광 물질, 예를 들면, 플라스틱의 제조 및 FISH 및 유동 세포측정법과 같은 기술에서 생화학적 프로브로서 이용될 수 있다. 또한, 이들 화합물이 매우 온화한 조건하에서 생성되는 디라디칼 중간체에 의해, 이들은 중합 반응을 포함하는 라디칼 반응의 개시제로서 유용할 수 있다.
이러한 부류의 화합물은 효능이 최대화되고 부작용이 최소화될 수 있도록 용이하게 개질시킬 수 있는 다수의 양태를 갖는다. 예를 들면, 치환체의 성질을 개질시켜 가수분해 안정성을 유지시키나 DNA 및 기타 잠재 수용체와의 상호 작용도 및 성질을 변화시킬 수 있다. DNA 절단 화학을 수행하기 위한 디라디칼 중간체의 형성 속도 및 능력은 또한 아자-유도체 내에서 치환체의 적절한 선택에 의해 변화될 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명의 양태를 입증하기 위해 포함된다. 본 명세서의기술에 비추어 당해 기술 분야의 숙련가들에게는 기술된 특정 실시예에서 많은 변화가 이루어질 수 있고 본 발명의 범주 및 범위를 벗어나지 않으면서 같거나 유사한 결과를 수득할 수 있다는 것이 명백할 것이다.
C,N-디알키닐이민(3-아자-엔디인, 33a,b)의 합성 및 시험
C,N-디알키닐이민(3-아자-엔디인, 33a,b)에 대한 일반적인 합성 경로는 도 9에 나타내었다. 이들 이민을 크로마토그래피 후 공기 안정성 황색 오일로서 분리한다. (33a)의 벤젠 용액을 환류 하에 밤새 가열하는 경우, 니트릴(35a)를 88%의 수율로 수득한다(도 10). 니트릴(35a)을 단일 입체 이성체로서 분리하고, 확실한 (E)-35a와의 비교에 의해 (Z)-기하학을 지정한다. 확실한 (E)-3a를 1-프로피닐트리부틸주석의 팔라듐-촉매화 커플링 및 2-시아노-2-페닐아세토페논의 (E)-엔올 트리플레이트에 의해 합성한다. 수소 원자 트랩으로서 다량의 1,4-사이클로헥사디엔(1,4-chd)을 함유하는 벤젠 또는 순수한 1,4-chd 중의 이민(33a)의 용액을 150℃에서 2시간 동안 가열하여 니트릴(35a)를 단지 분리 가능한 생성물로서 수득한다. 이민(33b)는 추정 디라디칼 중간체(34)에 대한 분자내 트랩으로서 제공될 수 있는 펜던트 이중 결합을 함유한다(도 10). 본 발명자들은 다량의 1,4-chd을 함유하는(33b)의 벤젠 용액을 가열하여 니트릴(35b)만을 거의 정량적인 수율로 수득할 수 있음을 발견하였다. 이들 반응에서, 2,5-ddp 중간체(34)의 트래핑으로부터 생성되는 임의 생성물(예: 36 또는 38)은 검출되지 않는다.
(33a)의 (35a)로의 열적 이성체화에 대한 t1/2은 용매 극성에 무관하게 110℃에서 40 내지 50분이다. 상응하는 (Z)-1,6-디페닐헥스-3-엔-1,5-디인(39)의 o-테르페닐로의 버그만 폐환에 대한 t1/2은 (33a)의 (35a)로의 재배열 보다 약 1000배 더 늦다.
화합물 VII의 합성(도 12)
합성을 위한 화학물질은 Aldrich Chemical Company로부터 구입하고, 지시된 것을 제외하고는 추가의 정제 없이 사용한다. 오븐-건조 글래스웨어를 사용하여 아르곤 하에 반응시킨다. 페닐프로파르길 알데하이드(1ml, 8.18mmol)을 무수 톨루엔 20ml 중의 1,2-페닐렌디아민(437mg, 4.05mmol, 톨루엔으로부터 재결정화)의 용액에 시린지에 의해 가한다. 촉매량의 88% 포름산(160μL)을 가하고 용액을 3시간 동안 딘 스타크 트랩을 사용하여 물을 제거하면서 환류시킨다. 용매를 회전 증발시켜 제거하고 칼럼 크로마토그래피(실리카, CHCl3)한 후, 황색 결정을 메탄올로부터 재결정화하여 수득한다. 통상적인 방법에서, 증류시킨 1,2-디클로로에탄 2ml에 용해된 벤즈이미다졸(87mg, 0.26mmol)을 캐뉼라를 통해 증류시킨 1,2-디클로로에탄 2ml 중의 트리메틸옥소늄테트라플루오로보레이트(51mg, 0.34mmol)의 용액에 가한다. 반응물을 수시간 동안 환류시키거나 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 용적의 반으로 농축하고 에테르를 가하여 생성물을 침전시킨다. 냉동시킨 후, 생성물을 여과한다. CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화하여 황갈색 고체를 수득한다.
화합물 VII은 중성 pH에서 물에 일정치 않게 안정성이나, 염기성 수용액에서 일렬의 반응을 수행한다(참조: 도 13). 수퍼 코일 DNA로 항온처리하는 경우, 화합물 VII는 DNA를 절단하여 명백한 단일 스트랜드 분리물을 제공한다(참조: 도 11). 이러한 DNA 절단 분석에서 화합물 VII의 효력은 가장 선행된 엔디인에 대하여 보고된 것과 동일하다.
화합물 VII에 의한 DNA 절단
도 14에 도시한 겔은 화합물 VII을 사용한 DNA 절단 실험의 결과를 나타낸다. 수퍼 코일 DNA(50mM 트리스 포스페이트 완충액 중의 50μM, pH 8)을 24시간 동안 20℃에서 화합물 VII 0μM(레인 1, 5), 1μM(레인 2, 6), 100μM(레인 3, 7) 또는 1000μM(레인 4)을 사용하여 항온처리한다. 레인 5 내지 8에 대한 샘플은 아가로즈 겔 상에 부하하고, 레인 1 내지 4에 대한 샘플은 겔에 부하하기 전에 90초 동안 70℃에서 가열한다. 2시간 동안 60V에서 전기 영동 후, DNA 생성물을 에티듐 브로마이드 착색 및 UV 투시법으로 투시한다.
본 발명의 다양한 측면에 대한 추가의 변형 및 선택적인 양태는 본 명세서의 기술을 통해 당해 기술 분야의 숙련가들에게는 명백할 것이다. 따라서, 상기한 기술은 본 발명을 수행하는 일반적인 방법을 단지 예시하기 위해 제시되었으며 당해 기술 분야의 숙련가들에게 교시하기 위한 것이다. 본 명세서 내에서 나타내고 기술된 본 발명의 형태는 바람직한 양태로서 취해진 것으로 이해될 수 있다. 요소 및 물질은 본 명세서 내에서 예시하고 기술한 것으로 대체할 수 있고, 주요 부분및 방법은 역으로 수행할 수 있으며, 본 발명의 특정 양상은 독립적으로 이용할 수 있고, 본 발명의 기술의 이점을 갖는 이들 모두는 당해 기술 분야의 숙련가들에게는 명백한 것이다. 다음 청구의 범위에 기술된 바와 같은 본 발명의 범주 및 범위를 벗어나지 않으면서 본 명세서 내에서 기술된 요소를 변경시킬 수 있다.

Claims (135)

  1. 하기 화학식의 아자 유도체를 포함하는 화학 조성물.
    R4R3C=XR1
    상기 화학식에서,
    X는 N 또는 NR2이고,
    R1및 R4는 독립적으로 화학식 -C≡C-R5의 치환된-에티닐 그룹, 화학식 -CR5=C=CR6R7의 치환된-알레닐 그룹 또는 화학식 -CR5R6-C≡C-R7의 치환된-프로파르길 그룹(여기서, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 하이드록시 알킬, 치환된 하이드록시알킬, 알킬 카복실산 유도체, 알케닐 카복실산 유도체, 핵산 상호 작용성 화합물, 포스핀 옥사이드, 설폭사이드, 설폰, 헤테로사이클릭 치환체, 카보사이클릭 치환체, 하나 이상의 아자-유도체이거나, R5, R6및 R7은 그들 자체 또는 서로 결합하여 9 내지 26원 환을 형성할 수 있다)이고,
    R2는 R1, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬 또는 헤테로사이클릭 치환체이고,
    R3은 R1, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 또는 화학식 -OR8, -SR8또는 -NR8R9의 그룹(여기서, R8및 R9은 독립적으로 수소, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸설포닐, 실릴, 치환된-에티닐, 치환된-알레닐, 치환된 프로파르길, 당, C-글리코사이드, 핵산 상호 작용성 화합물 또는 헤테로사이클릭 치환체이다)이거나,
    R2및 R3은 모 이미늄과 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 핵산 상호 작용성 화합물이 올리고핵산, 펩타이드, 펩토이드, 인터칼레이터(intercalator), 크라운 에테르, 펩타이드 핵산, G-사중 상호 작용제, 삼중 상호 작용제, RNA 상호 작용제, RNA-DNA 헤테로 이중 상호 작용제, DNA 알킬화제, RNA 알킬화제, DNA 절단제, RNA 절단제, DNA 금속화제, RNA 금속화제, DNA 그루브 결합 화합물, 포르피린, 아미노글리코사이드, 당 또는 올리고사카라이드인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X가 질소이고, R1및 R4가 치환된-에티닐 그룹인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X가 NR2이고, R1및 R4가 치환된-에티닐 그룹인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X가 질소이고, R1및 R4가 치환된-에티닐 그룹이고, R3이 -OMe, -SMe 또는 -OTf이고, R5가 각각 독립적으로 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 페닐, 실릴, -CH2OTMS, CH2OH, -CH2CH2CH=CHCO2Me, -CH2CH2CH=CHCO2TMS, 카보사이클릭 치환체, 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, X가 질소이고, R1및 R4가 치환된-에티닐 그룹이고, R2가 메틸이고, R3이 -OMe, -SMe 또는 -OTf이고, R5가 각각 독립적으로 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 페닐, 실릴, -CH2OTMS, CH2OH, -CH2CH2CH=CHCO2Me, -CH2CH2CH=CHCO2TMS, 카보사이클릭 치환체, 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, X가 질소이고, R1및 R4가 치환된-에티닐 그룹이고, R3가 -NR8R9인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, X가 질소이고, R1및 R4가 치환된-에티닐 그룹이고, R3이 -NR8R9이고, R5가 각각 독립적으로 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 페닐, 실릴, -CH2OTMS, CH2OH, -CH2CH2CH=CHCO2Me, -CH2CH2CH=CHCO2TMS, 카보사이클릭 치환체, 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환이고, R8및 R9가 알킬인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, X가 NR2이고, R1및 R4가 치환된-에티닐 그룹이고, R3가 -NR8R9인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, X가 NR2이고, R1및 R4가 치환된-에티닐 그룹이고, R2가 알킬이고, R3이 -NR8R9이고, R5가 각각 독립적으로 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 페닐, 실릴, -CH2OTMS, CH2OH, -CH2CH2CH=CHCO2Me, -CH2CH2CH=CHCO2TMS, 카보사이클릭 치환체, 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환이고, R8및 R9가 알킬인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, X가 질소이고, R1및 R4가 치환된-에티닐 그룹이고, R3이 아릴인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, X가 질소이고, R1및 R4가 치환된-에티닐 그룹이고, R3이 아릴, 페닐, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환이고, R5가 각각 독립적으로 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 페닐, 실릴, -CH2OTMS, CH2OH, -CH2CH2CH=CHCO2Me, -CH2CH2CH=CHCO2TMS, 카보사이클릭 치환체, 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, X가 NR2이고, R1및 R4가 치환된-에티닐 그룹이고, R3가 아릴인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, X가 NR2이고, R1및 R4가 치환된-에티닐 그룹이고, R2가 알킬이고, R3이 아릴, 페닐, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환이고, R5가 각각 독립적으로 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 페닐, 실릴, -CH2OTMS, CH2OH, -CH2CH2CH=CHCO2Me, -CH2CH2CH=CHCO2TMS, 카보사이클릭 치환체, 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, X가 NR2이고, R1및 R4가 독립적으로 치환된-에티닐 그룹, 치환된-알레닐 그룹 또는 치환된-프로파르길 그룹이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하는 화합물.
  16. 제1항에 있어서, X가 NR2이고, R1이 치환된-프로파르길 그룹이고, R4가 치환된-에티닐 그룹이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하는 화합물.
  17. 제1항에 있어서, X가 NR2이고, R1이 독립적으로 치환된-프로파르길 그룹이고, R4가 독립적으로 치환된-알레닐 그룹이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하는 화합물.
  18. 제1항에 있어서, X가 NR2이고, R1이 치환된-에티닐 그룹이고, R4가 독립적으로 치환된-알레닐 그룹, 치환된-프로파르길 그룹 또는 치환된-에티닐 그룹이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭환을 형성하는 화합물.
  19. 제1항에 있어서, X가 NR2이고, R1및 R4가 독립적으로 치환된-프로파르길 그룹이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하는 화합물.
  20. 제1항에 있어서, X가 NR2이고, R1및 R4가 독립적으로 치환된-프로파르길 그룹, 치환된-에티닐 그룹 또는 치환된-알레닐 그룹이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 이미다졸, 티아졸 또는 치환된 벤즈이미다졸, 치환된 벤즈티아졸, 치환된 이미다졸 또는 치환된 티아졸을 형성하는 화합물.
  21. 제1항에 있어서, X가 NR2이고, R1이 치환된-프로파르길 그룹이고, R4가 치환된-에티닐 그룹이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 이미다졸, 티아졸 또는 치환된 벤즈이미다졸, 치환된 벤즈티아졸, 치환된 이미다졸 또는 치환된 티아졸을 형성하는 화합물.
  22. 제1항에 있어서, X가 NR2이고, R1이 치환된-프로파르길 그룹이고, R4가 치환된 알레닐 그룹이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 이미다졸, 티아졸 또는 치환된 벤즈이미다졸, 치환된 벤즈티아졸, 치환된 이미다졸 또는 치환된 티아졸을 형성하는 화합물.
  23. 제1항에 있어서, X가 NR2이고, R1및 R4가 독립적으로 치환된-에티닐 그룹, 치환된-알레닐 그룹 또는 치환된-프로파르길 그룹이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 알콕시 카보닐, 알킬 카복실산 유도체, 알케닐 카복실산 유도체, 포스핀 옥사이드, 설폭사이드, 설폰, 할로겐, O-알킬, S-알킬, O-알케닐, S-알케닐, O-아릴, S-아릴, 페닐, 아릴, 카보사이클릭 환, 헤테로사이클릭 환 또는 핵산 상호 작용성 화합물에 의해 하나 이상의 위치에서 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하는 화합물.
  24. 제1항에 있어서, X가 NR2이고, R1및 R4가 독립적으로 치환된-에티닐 그룹, 치환된-알레닐 그룹 또는 치환된-프로파르길 그룹이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 알콕시 카보닐, 알케닐 카복실산 유도체, 포스핀 옥사이드, 설폭사이드, 설폰, 할로겐, O-알킬, S-알킬, O-알케닐, S-알케닐, O-아릴, S-아릴, 페닐, 아릴, 카보사이클릭 환, 헤테로사이클릭 환 또는 핵산 상호 작용성 화합물에 의해 임의의 위치에서 치환된 이미다졸, 티아졸, 트리아졸, 피리딜 또는 피라졸 환을 형성하는 화합물.
  25. 제1항에 있어서, X가 NR2이고, R1및 R4가 독립적으로 치환된-에티닐 그룹, 치환된-알레닐 그룹 또는 치환된-프로파르길 그룹이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 페놀, 피리딘, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸 또는 피라졸 환에 의해 임의의 위치에서 치환된 이미다졸, 티아졸, 트리아졸, 피리딜 또는 피라졸 환을 형성하는 화합물.
  26. 제1항에 있어서, X가 NR2이고, R1및 R4가 독립적으로 치환된-에티닐 그룹, 치환된-알레닐 그룹 또는 치환된-프로파르길 그룹이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 알콕시 카보닐, 알케닐 카복실산 유도체, 포스핀 옥사이드, 설폭사이드, 설폰, 할로겐, O-알킬, S-알킬, O-알케닐, S-알케닐, O-아릴, S-아릴, 페닐, 아릴, 카보사이클릭 환, 헤테로사이클릭 환 또는 핵산 상호 작용성 화합물에 의해 융합된 벤젠 환상의 임의의 위치에서 치환된 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸 또는 벤즈트리아졸 환을 형성하는 화합물.
  27. 제1항에 있어서, X가 NR2이고, R1및 R4가 독립적으로 치환된-에티닐 그룹,치환된-알레닐 그룹 또는 치환된-프로파르길 그룹이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 페놀, 피리딘, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸 또는 피리졸 환에 의해 융합된 벤젠 환상에서 치환된 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸 또는 벤즈트리아졸 환을 형성하는 화합물.
  28. 제1항에 있어서, 생리학적 조건 하에 디라디칼 중간체를 생성할 수 있는 화합물.
  29. 제1항에 있어서, 핵산에 결합되는 화합물.
  30. 제1항에 있어서, 핵산에 결합되어, 핵산을 절단할 수 있도록 배열되는 화합물.
  31. 하기 화학식의 2개 이상의 공유 커플링된 아자-유도체를 포함하는 올리고머성 화학 조성물.
    R4R3C=XR1
    상기 화학식에서,
    X는 N 또는 NR2이고,
    R1및 R4는 독립적으로 화학식 -C≡C-R5의 치환된-에티닐 그룹, 화학식 -CR5=C=CR6R7의 치환된-알레닐 그룹 또는 화학식 -CR5R6-C≡C-R7의 치환된-프로파르길 그룹(여기서, R5, R6및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 하이드록시 알킬, 치환된 하이드록시알킬, 알킬 카복실산 유도체, 알케닐 카복실산 유도체, 카보사이클릭 치환체, 핵산 상호 작용성 화합물, 포스핀 옥사이드, 설폭사이드, 설폰, 헤테로사이클릭 치환체이거나, R5, R6및 R7은 그들 자체 또는 서로 결합하여 9 내지 26원 환을 형성할 수 있다)이고,
    R2는 R1, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬 또는 헤테로사이클릭 치환체이고,
    R3은 R1, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 또는 화학식 -OR8, -SR8또는 -NR8R9의 그룹(여기서, R8및 R9은 독립적으로 수소, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸설포닐, 실릴, 치환된-에티닐, 치환된-알레닐, 치환된 프로파르길, 당, C-글리코사이드, 핵산 상호 작용성 화합물 또는 헤테로사이클릭 치환체이다)이거나,
    R2및 R3은 모 이미늄과 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
    하나의 아자-유도체의 R2, R3및 R5는 단일 결합, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 페닐, 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, 헤테로 원자 치환체, 하이드록시알킬, 치환된 하이드록시알킬, 알킬 카복실산 유도체 또는 알케닐 카복실산 유도체인 결합 그룹을 통하여 제2 아자-유도체의 상응하는 R2, R3및 R5에 공유 결합될 수 있다.
  32. 제31항에 있어서, 하나의 아자-유도체의 R2가 독립적으로 단일 결합, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 페닐, 아릴, 헤테로사이클릭 환, 헤테로 원자 치환체, 하이드록시알킬, 치환된 하이드록시알킬, 알킬 카복실산 유도체 또는 알케닐 카복실산 유도체인 결합 그룹을 통하여 제2 아자-유도체의 R2에 결합되고, 하나의 아자-유도체의 R3가 독립적으로 상기한 결합 그룹을 통하여 제2 아자-유도체의 R3에 결합되는 화합물.
  33. 제31항에 있어서, R1및 R4가 치환된-에티닐 그룹(여기서, R5는 제31항에서 정의한 바와 같다)이고, 하나의 아자-유도체의 R2가 독립적으로 단일 결합, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 페닐, 아릴, 헤테로사이클릭 환, 헤테로 원자 치환체, 하이드록시알킬, 치환된 하이드록시알킬, 알킬카복실산 유도체 또는 알케닐 카복실산 유도체인 결합 그룹을 통하여 제2 아자-유도체의 R2에 결합되고, R3가 결합 그룹은 아니나, 제31항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  34. 제31항에 있어서, R1및 R4가 치환된-에티닐 그룹(여기서, R5는 제31항에서 정의한 바와 같다)이고, 하나의 아자-유도체의 R3가 독립적으로 단일 결합, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 페닐, 아릴, 헤테로사이클릭 환, 헤테로 원자 치환체, 하이드록시알킬, 치환된 하이드록시알킬, 알킬 카복실산 유도체 또는 알케닐 카복실산 유도체인 결합 그룹을 통하여 제2 아자-유도체의 R3에 결합되고, R2가 결합 그룹은 아니나, 제31항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  35. 제31항에 있어서, X가 N이고, R1및 R4가 치환된-에티닐 그룹(여기서, R5는 제31항에서 정의한 바와 같다)이고, 하나의 아자-유도체의 R3가 단일 결합인 결합 그룹을 통해 제2 아자-유도체의 R3에 결합되는 화합물.
  36. 제31항에 있어서, X가 N이고, 하나의 아자 유도체의 R1이 단일 결합인 치환체 R5를 통해 제2 아자-유도체의 R1에 결합된 치환된-프로파르길 그룹이고, R4가 독립적으로 치환된-에티닐 그룹 또는 치환된-알레닐 그룹(여기서, R5, R6및 R7은 제31항에서 정의한 바와 같다)이고, R3가 아릴, 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환인 화합물.
  37. 하기 화학식의 아자-유도체를 포함하는 화학 조성물.
    R4R3C=XR1
    상기 화학식에서,
    X는 N 또는 NR2이고,
    R4는 독립적으로 화학식 -C≡C-R5의 치환된-에티닐 그룹, 화학식 -CR5=C=CR6R7의 치환된-알레닐 그룹 또는 화학식 -CR5R6-C≡C-R7의 치환된-프로파르길 그룹(여기서, R5, R6및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 하이드록시알킬, 치환된 하이드록시알킬, 알킬 카복실산 유도체, 알케닐 카복실산 유도체, 핵산 상호 작용성 화합물, 포스핀 옥사이드, 설폭사이드, 설폰, 카보사이클릭 치환체, 헤테로사이클릭 치환체, 하나 이상의 아자-유도체이거나, R5, R6및 R7은 그들 자체 또는 서로 결합하여 9 내지 26원 환을 형성할 수 있다)이고,
    R1은 독립적으로 할로겐, 트리플루오로설포닐, 알킬, 화학식 -CR20=CR21R22의 치환된-알케닐 그룹 또는 화학식 -CR5R6-CR20=CR21R22의 치환된-알킬알케닐 그룹(여기서, R5및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 하이드록시알킬, 치환된 하이드록시알킬, 알킬 카복실산 유도체, 포스핀 옥사이드, 설폭사이드, 설폰, 카보사이클릭 치환체, 헤테로사이클릭 치환체이거나, R5및 R6은 그들 자체 또는 서로 결합하여 9 내지 26원 환을 형성할 수 있고, R20, R21및 R22은 독립적으로 수소, 할로겐, 카복실산 유도체, 트리플루오로설포닐 유도체, 포스포에스테르 유도체 또는 알콜이다)이고,
    R2는 R1, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬 또는 헤테로사이클릭 치환체이고,
    R3은 R1, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 또는 화학식 -OR8, -SR8또는 -NR8R9의 그룹(여기서, R8및 R9은 독립적으로 수소, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸설포닐, 실릴, 치환된-에티닐, 치환된-알레닐, 치환된 프로파르길, 당, C-글리코사이드, 핵산 상호 작용성 화합물 또는 헤테로사이클릭 치환체이다)이거나,
    R2및 R3은 모 이미늄과 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
  38. 하기 화학식의 아자-유도체를 포함하는 화학 조성물.
    R4R3C=XR1
    상기 화학식에서,
    X는 N 또는 NR2이고,
    R1는 독립적으로 화학식 -C≡C-R5의 치환된-에티닐 그룹, 화학식 -CR5=C=CR6R7의 치환된-알레닐 그룹 또는 화학식 -CR5R6-C≡C-R7의 치환된-프로파르길 그룹(여기서, R5, R6및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 하이드록시알킬, 치환된 하이드록시알킬, 알킬 카복실산 유도체, 알케닐 카복실산 유도체, 핵산 상호 작용성 화합물, 포스핀 옥사이드, 설폭사이드, 설폰, 카보사이클릭 치환체, 헤테로사이클릭 치환체, 하나 이상의 아자-유도체이거나, R5, R6및 R7은 그들 자체 또는 서로 결합하여 9 내지 26원 환을 형성할 수 있다)이고,
    R4은 독립적으로 할로겐, 트리플루오로설포닐, 알킬, 화학식 -CR20=CR21R22의 치환된-알케닐 그룹 또는 화학식 -CR5R6-CR20=CR21R22의 치환된-알킬알케닐 그룹(여기서, R5및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 하이드록시 알킬, 치환된 하이드록시알킬, 알킬 카복실산 유도체, 포스핀 옥사이드, 설폭사이드, 설폰, 카보사이클릭 치환체, 헤테로사이클릭 치환체이거나, R5및 R6은 그들 자체 또는 서로 결합하여 9 내지 26원 환을 형성할 수 있고, R20, R21및 R22은 독립적으로 수소, 할로겐, 카복실산 유도체, 트리플루오로설포닐 유도체, 포스포에스테르 유도체 또는 알콜이다)이고,
    R2는 R1, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬 또는 헤테로사이클릭 치환체이고,
    R3은 R1, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 또는 화학식 -OR8, -SR8또는 -NR8R9의 그룹(여기서, R8및 R9은 독립적으로 수소, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸설포닐, 실릴, 치환된-에티닐, 치환된-알레닐, 치환된 프로파르길, 당, C-글리코사이드, 핵산 상호 작용성 화합물 또는 헤테로사이클릭 치환체이다)이거나,
    R2및 R3은 모 이미늄과 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
  39. 제37항에 있어서, X가 NR2이고, R4가 치환된-에티닐 그룹(여기서, R5는 제37항에서 정의한 바와 같다)이고, R1이 알킬 또는 치환된 알케닐이고, R20, R21및 R22가 독립적으로 수소, 할로겐, 카복실산 유도체, 트리플루오로설포닐 유도체, 포스포에스테르 유도체 또는 알콜이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환을 형성하는 화합물.
  40. 제37항에 있어서, X가 NR2이고, R4가 치환된-에티닐 그룹(여기서, R5는 제37항에서 정의한 바와 같다)이고, R1이 알킬이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환을 형성하는 화합물.
  41. 제37항에 있어서, X가 NR2이고, R4가 치환된-에티닐 그룹(여기서, R5는 제37항에서 정의한 바와 같다)이고, R1이 알킬이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 이미다졸, 티아졸, 트리아졸, 피리딘, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸 또는 벤즈트리아졸 환을 형성하는 화합물.
  42. 제38항에 있어서, X가 NR2이고, R1이 치환된-에티닐 그룹(여기서, R5는 제38항에서 정의한 바와 같다)이고, R4가 알킬, 할로겐 또는 치환된 알케닐이고, R20,R21및 R22가 독립적으로 수소, 할로겐, 카복실산 유도체, 트리플루오로설포닐 유도체, 포스포에스테르 유도체 또는 알콜이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환을 형성하는 화합물.
  43. 제38항에 있어서, X가 NR2이고, R1이 치환된-에티닐 그룹(여기서, R5는 제38항에서 정의한 바와 같다)이고, R4가 알킬 또는 할로겐이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환을 형성하는 화합물.
  44. 제38항에 있어서, X가 NR2이고, R1이 치환된-에티닐 그룹(여기서, R5는 제38항에서 정의한 바와 같다)이고, R4가 알킬 또는 할로겐이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 이미다졸, 티아졸, 트리아졸, 피리딘, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸 또는 벤즈트리아졸 환을 형성하는 화합물.
  45. 하기 화학식의 아자-유도체를 포함하는 약제학적 조성물.
    R4R3C=XR1
    상기 화학식에서,
    X는 N 또는 NR2이고,
    R1및 R4는 독립적으로 화학식 -C≡C-R5의 치환된-에티닐 그룹, 화학식 -CR5=C=CR6R7의 치환된-알레닐 그룹 또는 화학식 -CR5R6-C≡C-R7의 치환된-프로파르길 그룹(여기서, R5, R6및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 하이드록시 알킬, 치환된 하이드록시알킬, 알킬 카복실산 유도체, 알케닐 카복실산 유도체, 핵산 상호 작용성 화합물, 포스핀 옥사이드, 설폭사이드, 설폰, 카보사이클릭 치환체, 헤테로사이클릭 치환체, 하나 이상의 아자-유도체이거나, R5, R6및 R7은 그들 자체 또는 서로 결합하여 9 내지 26원 환을 형성할 수 있다)이고,
    R2는 R1, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬 또는 헤테로사이클릭 치환체이고,
    R3은 R1, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 또는 화학식 -OR8, -SR8또는 -NR8R9의 그룹(여기서, R8및 R9은 독립적으로 수소, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸설포닐, 실릴, 치환된-에티닐, 치환된-알레닐, 치환된 프로파르길, 당, C-글리코사이드, 핵산 상호 작용성 화합물 또는 헤테로사이클릭 치환체이다)이거나,
    R2및 R3은 모 이미늄과 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
  46. 제45항에 있어서, 핵산 상호 작용성 화합물이 올리고핵산, 펩타이드, 펩토이드, 인터칼레이터, 크라운 에테르, 펩타이드 핵산, G-사중 상호 작용제, 삼중 상호 작용제, RNA 상호 작용제, RNA-DNA 헤테로 이중 상호 작용제, DNA 알킬화제, RNA 알킬화제, DNA 절단제, RNA 절단제, DNA 금속화제, RNA 금속화제, DNA 그루브 결합 화합물, 포르피린, 아미노글리코사이드, 당 또는 올리고사카라이드인 조성물.
  47. 제45항에 있어서, X가 질소이고, R1및 R4가 치환된-에티닐 그룹인 조성물.
  48. 제45항에 있어서, X가 NR2이고, R1및 R4가 치환된-에티닐 그룹인 조성물.
  49. 제45항에 있어서, X가 질소이고, R1및 R4가 치환된-에티닐 그룹이고, R3이 -OMe, -SMe 또는 -OTf이고, R5가 각각 독립적으로 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 페닐, 실릴, -CH2OTMS, CH2OH, -CH2CH2CH=CHCO2Me, -CH2CH2CH=CHCO2TMS, 카보사이클릭 치환체, 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환인 조성물.
  50. 제45항에 있어서, X가 질소이고, R1및 R4가 치환된-에티닐 그룹이고, R2가메틸이고, R3이 -OMe, -SMe 또는 -OTf이고, R5가 각각 독립적으로 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 페닐, 실릴, -CH2OTMS, CH2OH, -CH2CH2CH=CHCO2Me, -CH2CH2CH=CHCO2TMS, 카보사이클릭 치환체, 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환인 조성물.
  51. 제45항에 있어서, X가 질소이고, R1및 R4가 치환된-에티닐 그룹이고, R3가 -NR8R9인 조성물.
  52. 제45항에 있어서, X가 질소이고, R1및 R4가 치환된-에티닐 그룹이고, R3이 -NR8R9이고, R5가 각각 독립적으로 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 페닐, 실릴, -CH2OTMS, CH2OH, -CH2CH2CH=CHCO2Me, -CH2CH2CH=CHCO2TMS, 카보사이클릭 치환체, 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환이고, R8및 R9이 알킬인 조성물.
  53. 제45항에 있어서, X가 NR2이고, R1및 R4가 치환된-에티닐 그룹이고, R3가 -NR8R9인 조성물.
  54. 제45항에 있어서, X가 NR2이고, R1및 R4가 치환된-에티닐 그룹이고, R2가 알킬이고, R3가 -NR8R9이고, R5가 각각 독립적으로 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 페닐, 실릴, -CH2OTMS, CH2OH, -CH2CH2CH=CHCO2Me, -CH2CH2CH=CHCO2TMS, 카보사이클릭 치환체, 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환이고, R8및 R9이 알킬인 조성물.
  55. 제45항에 있어서, X가 질소이고, R1및 R4가 치환된-에티닐 그룹이고, R3이 아릴인 조성물.
  56. 제45항에 있어서, X가 질소이고, R1및 R4가 치환된-에티닐 그룹이고, R3이 아릴, 페닐, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환이고, R5가 각각 독립적으로 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 페닐, 실릴, -CH2OTMS, CH2OH, -CH2CH2CH=CHCO2Me, -CH2CH2CH=CHCO2TMS, 카보사이클릭 치환체, 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환인 조성물.
  57. 제45항에 있어서, X가 NR2이고, R1및 R4가 치환된-에티닐 그룹이고, R3가 아릴인 조성물.
  58. 제45항에 있어서, X가 NR2이고, R1및 R4가 치환된-에티닐 그룹이고, R2가 알킬이고, R3이 아릴, 페닐, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환이고, R5가 각각 독립적으로 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 페닐, 실릴, -CH2OTMS, CH2OH, -CH2CH2CH=CHCO2Me, -CH2CH2CH=CHCO2TMS, 카보사이클릭 치환체, 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환인 조성물.
  59. 제45항에 있어서, X가 NR2이고, R1및 R4가 독립적으로 치환된-에티닐 그룹, 치환된-알레닐 그룹 또는 치환된-프로파르길 그룹이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하는 조성물.
  60. 제45항에 있어서, X가 NR2이고, R1이 치환된-프로파르길 그룹이고, R4가 치환된-에티닐 그룹이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하는 조성물.
  61. 제45항에 있어서, X가 NR2이고, R1이 독립적으로 치환된-프로파르길 그룹이고, R4가 독립적으로 치환된-알레닐 그룹이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하는 조성물.
  62. 제45항에 있어서, X가 NR2이고, R1이 치환된-에티닐 그룹이고, R4가 독립적으로 치환된-알레닐 그룹, 치환된-프로파르길 그룹 또는 치환된-에티닐 그룹이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하는 조성물.
  63. 제45항에 있어서, X가 NR2이고, R1및 R4가 독립적으로 치환된-프로파르길 그룹이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하는 조성물.
  64. 제45에 있어서, X가 NR2이고, R1및 R4가 독립적으로 치환된-프로파르길 그룹, 치환된-에티닐 그룹 또는 치환된-알레닐 그룹이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 이미다졸, 티아졸 또는 치환된 벤즈이미다졸, 치환된 벤즈티아졸, 치환된 이미다졸 또는 치환된 티아졸을 형성하는 조성물.
  65. 제45항에 있어서, X가 NR2이고, R1이 치환된-프로파르길 그룹이고, R4가 치환된-에티닐 그룹이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 이미다졸, 티아졸 또는 치환된 벤즈이미다졸, 치환된 벤즈티아졸, 치환된 이미다졸 또는 치환된 티아졸을 형성하는 조성물.
  66. 제45항에 있어서, X가 NR2이고, R1이 치환된-프로파르길 그룹이고, R4가 치환된 알레닐 그룹이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 이미다졸, 티아졸 또는 치환된 벤즈이미다졸, 치환된 벤즈티아졸, 치환된 이미다졸 또는 치환된 티아졸을 형성하는 조성물.
  67. 제45항에 있어서, X가 NR2이고, R1및 R4가 독립적으로 치환된-에티닐 그룹, 치환된-알레닐 그룹 또는 치환된-프로파르길 그룹이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 알콕시 카보닐, 알킬 카복실산 유도체, 알케닐 카복실산 유도체, 포스핀 옥사이드, 설폭사이드, 설폰, 할로겐, O-알킬, S-알킬, O-알케닐, S-알케닐, O-아릴, S-아릴, 페닐, 아릴, 카보사이클릭 환, 헤테로사이클릭 환 또는 핵산 상호작용성 화합물에 의해 하나 이상의 위치에서 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하는 조성물.
  68. 제45항에 있어서, X가 NR2이고, R1및 R4가 독립적으로 치환된-에티닐 그룹, 치환된-알레닐 그룹 또는 치환된-프로파르길 그룹이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 알콕시 카보닐, 알케닐 카복실산 유도체, 포스핀 옥사이드, 설폭사이드, 설폰, 할로겐, O-알킬, S-알킬, O-알케닐, S-알케닐, O-아릴, S-아릴, 페닐, 아릴, 카보사이클릭 환, 헤테로사이클릭 환 또는 핵산 상호 작용성 화합물에 의해 임의의 위치에서 치환된 이미다졸, 티아졸, 트리아졸, 피리딜 또는 피라졸 환을 형성하는 조성물.
  69. 제45항에 있어서, X가 NR2이고, R1및 R4가 독립적으로 치환된-에티닐 그룹, 치환된-알레닐 그룹 또는 치환된-프로파르길 그룹이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 페놀, 피리딘, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸 또는 피라졸 환에 의해 임의의 위치에서 치환된 이미다졸, 티아졸, 트리아졸, 피리딜 또는 피라졸 환을 형성하는 조성물.
  70. 제45항에 있어서, X가 NR2이고, R1및 R4가 독립적으로 치환된-에티닐 그룹,치환된-알레닐 그룹 또는 치환된-프로파르길 그룹이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 알콕시 카보닐, 알케닐 카복실산 유도체, 포스핀 옥사이드, 설폭사이드, 설폰, 할로겐, O-알킬, S-알킬, O-알케닐, S-알케닐, O-아릴, S-아릴, 페닐, 아릴, 카보사이클릭 환, 헤테로사이클릭 환 또는 핵산 상호 작용성 화합물에 의해 융합된 벤젠 환상의 임의의 위치에서 치환된 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸 또는 벤즈트리아졸 환을 형성하는 조성물.
  71. 제45항에 있어서, X가 NR2이고, R1및 R4가 독립적으로 치환된-에티닐 그룹, 치환된-알레닐 그룹 또는 치환된-프로파르길 그룹이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 페놀, 피리딘, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸 또는 피리졸 환에 의해 융합된 벤젠 환상에서 치환된 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸 또는 벤즈트리아졸 환을 형성하는 조성물.
  72. 하기 화학식의 2개 이상의 공유 커플링된 아자-유도체를 포함하는 올리고머성 화학 조성물을 포함하는 약제학적 조성물.
    R4R3C=XR1
    상기 화학식에서,
    X는 N 또는 NR2이고,
    R1및 R4는 독립적으로 화학식 -C≡C-R5의 치환된-에티닐 그룹, 화학식 -CR5=C=CR6R7의 치환된-알레닐 그룹 또는 화학식 -CR5R6-C≡C-R7의 치환된-프로파르길 그룹(여기서, R5, R6및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 하이드록시 알킬, 치환된 하이드록시알킬, 알킬 카복실산 유도체, 알케닐 카복실산 유도체, 카보사이클릭 치환체, 핵산 상호 작용성 화합물, 포스핀 옥사이드, 설폭사이드, 설폰, 헤테로사이클릭 치환체이거나, R5, R6및 R7은 그들 자체 또는 서로 결합하여 9 내지 26원 환을 형성할 수 있다)이고,
    R2는 R1, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬 또는 헤테로사이클릭 치환체이고,
    R3은 R1, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 또는 화학식 -OR8, -SR8또는 -NR8R9의 그룹(여기서, R8및 R9은 독립적으로 수소, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸설포닐, 실릴, 치환된-에티닐, 치환된-알레닐, 치환된 프로파르길, 당, C-글리코사이드, 핵산 상호 작용성 화합물 또는 헤테로사이클릭 치환체이다)이거나,
    R2및 R3은 모 이미늄과 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
    하나의 아자-유도체의 R2, R3및 R5는 단일 결합, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 페닐, 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, 헤테로 원자 치환체, 하이드록시알킬, 치환된 하이드록시알킬, 알킬 카복실산 유도체 또는 알케닐 카복실산 유도체인 결합 그룹을 통하여 제2 아자-유도체의 상응하는 R2, R3및 R5에 공유 결합될 수 있다.
  73. 제72항에 있어서, 하나의 아자-유도체의 R2가 독립적으로 단일 결합, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 페닐, 아릴, 헤테로사이클릭 환, 헤테로 원자 치환체, 하이드록시알킬, 치환된 하이드록시알킬, 알킬 카복실산 유도체 또는 알케닐 카복실산 유도체인 결합 그룹을 통하여 제2 아자-유도체의 R2에 결합되고, 하나의 아자-유도체의 R3가 독립적으로 상기한 결합 그룹을 통하여 제2 아자-유도체의 R3에 결합되는 조성물.
  74. 제72항에 있어서, R1및 R4가 치환된-에티닐 그룹(여기서, R5는 제72항에서 정의한 바와 같다)이고, 하나의 아자-유도체의 R2가 독립적으로 단일 결합, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 페닐, 아릴, 헤테로사이클릭 환, 헤테로 원자 치환체, 하이드록시알킬, 치환된 하이드록시알킬, 알킬카복실산 유도체 또는 알케닐 카복실산 유도체인 결합 그룹을 통하여 제2 아자-유도체의 R2에 결합되고, R3가 결합 그룹은 아니나, 제72항에서 정의한 바와 같은 조성물.
  75. 제72항에 있어서, R1및 R4가 치환된-에티닐 그룹(여기서, R5는 제72항에서 정의한 바와 같다)이고, 하나의 아자-유도체의 R3가 독립적으로 단일 결합, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 페닐, 아릴, 헤테로사이클릭 환, 헤테로 원자 치환체, 하이드록시알킬, 치환된 하이드록시알킬, 알킬 카복실산 유도체 또는 알케닐 카복실산 유도체인 결합 그룹을 통하여 제2 아자-유도체의 R3에 결합되고, R2가 결합 그룹은 아니나, 제72항에서 정의한 바와 같은 조성물.
  76. 제72항에 있어서, X가 N이고, R1및 R4가 치환된-에티닐 그룹(여기서, R5는 제72항에서 정의한 바와 같다)이고, 하나의 아자-유도체의 R3가 단일 결합인 결합 그룹을 통해 제2 아자-유도체의 R3에 결합되는 조성물.
  77. 제72항에 있어서, X가 N이고, 하나의 아자 유도체의 R1이 단일 결합인 치환체 R5를 통해 제2 아자-유도체의 R1에 결합된 치환된-프로파르길 그룹이고, R4가 독립적으로 치환된-에티닐 그룹 또는 치환된-알레닐 그룹(여기서, R5, R6및 R7은 제72항에서 정의한 바와 같다)이고, R3가 아릴, 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환인 조성물.
  78. 하기 화학식의 아자-유도체를 포함하는 약제학적 조성물.
    R4R3C=XR1
    상기 화학식에서,
    X는 N 또는 NR2이고,
    R4는 독립적으로 화학식 -C≡C-R5의 치환된-에티닐 그룹, 화학식 -CR5=C=CR6R7의 치환된-알레닐 그룹 또는 화학식 -CR5R6-C≡C-R7의 치환된-프로파르길 그룹(여기서, R5, R6및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 하이드록시알킬, 치환된 하이드록시알킬, 알킬 카복실산 유도체, 알케닐 카복실산 유도체, 핵산 상호 작용성 화합물, 포스핀 옥사이드, 설폭사이드, 설폰, 카보사이클릭 치환체, 헤테로사이클릭 치환체, 하나 이상의 아자-유도체이거나, R5, R6및 R7은 그들 자체 또는 서로 결합하여 9 내지 26원 환을 형성할 수 있다)이고,
    R1은 독립적으로 할로겐, 트리플루오로설포닐, 알킬, 화학식 -CR20=CR21R22의 치환된-알케닐 그룹 또는 화학식 -CR5R6-CR20=CR21R22의 치환된-알킬알케닐 그룹(여기서, R5및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 하이드록시알킬, 치환된 하이드록시알킬, 알킬 카복실산 유도체, 포스핀 옥사이드, 설폭사이드, 설폰, 카보사이클릭 치환체, 헤테로사이클릭 치환체이거나, R5및 R6은 그들 자체 또는 서로 결합하여 9 내지 26원 환을 형성할 수 있고, R20, R21및 R22은 독립적으로 수소, 할로겐, 카복실산 유도체, 트리플루오로설포닐 유도체, 포스포에스테르 유도체 또는 알콜이다)이고,
    R2는 R1, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬 또는 헤테로사이클릭 치환체이고,
    R3은 R1, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 또는 화학식 -OR8, -SR8또는 -NR8R9의 그룹(여기서, R8및 R9은 독립적으로 수소, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸설포닐, 실릴, 치환된-에티닐, 치환된-알레닐, 치환된 프로파르길, 당, C-글리코사이드, 핵산 상호 작용성 화합물 또는 헤테로사이클릭 치환체이다)이거나,
    R2및 R3은 모 이미늄과 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
  79. 제78항에 있어서, X가 NR2이고, R4가 치환된-에티닐 그룹(여기서, R5는 제78항에서 정의한 바와 같다)이고, R1이 알킬 또는 치환된 알케닐이고, R20, R21및 R22가 독립적으로 수소, 할로겐, 카복실산 유도체, 트리플루오로설포닐 유도체, 포스포에스테르 유도체 또는 알콜이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환을 형성하는 조성물.
  80. 제78항에 있어서, X가 NR2이고, R4가 치환된-에티닐 그룹(여기서, R5는 제78항에서 정의한 바와 같다)이고, R1이 알킬이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환을 형성하는 조성물.
  81. 제78항에 있어서, X가 NR2이고, R4가 치환된-에티닐 그룹(여기서, R5는 제78항에서 정의한 바와 같다)이고, R1이 알킬이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 이미다졸, 티아졸, 트리아졸, 피리딘, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸 또는 벤즈트리아졸 환을 형성하는 조성물.
  82. 하기 화학식의 아자-유도체를 포함하는 화학 조성물을 포함하는 약제학적 조성물.
    R4R3C=XR1
    상기 화학식에서,
    X는 N 또는 NR2이고,
    R1는 독립적으로 화학식 -C≡C-R5의 치환된-에티닐 그룹, 화학식 -CR5=C=CR6R7의 치환된-알레닐 그룹 또는 화학식 -CR5R6-C≡C-R7의 치환된-프로파르길 그룹(여기서, R5, R6및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 하이드록시알킬, 치환된 하이드록시알킬, 알킬 카복실산 유도체, 알케닐 카복실산 유도체, 핵산 상호 작용성 화합물, 포스핀 옥사이드, 설폭사이드, 설폰, 카보사이클릭 치환체, 헤테로사이클릭 치환체, 하나 이상의 아자-유도체이거나, R5, R6및 R7은 그들 자체 또는 서로 결합하여 9 내지 26원 환을 형성할 수 있다)이고,
    R4은 독립적으로 할로겐, 트리플루오로설포닐, 알킬, 화학식 -CR20=CR21R22의 치환된-알케닐 그룹 또는 화학식 -CR5R6-CR20=CR21R22의 치환된-알킬알케닐 그룹(여기서, R5및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 하이드록시알킬, 치환된 하이드록시알킬, 알킬 카복실산 유도체, 포스핀 옥사이드, 설폭사이드, 설폰, 카보사이클릭 치환체, 헤테로사이클릭 치환체이거나, R5및 R6은 그들 자체 또는 서로 결합하여 9 내지 26원 환을 형성할 수 있고, R20, R21및 R22은 독립적으로 수소, 할로겐, 카복실산 유도체, 트리플루오로설포닐 유도체, 포스포에스테르 유도체 또는 알콜이다)이고,
    R2는 R1, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬 또는 헤테로사이클릭 치환체이고,
    R3은 R1, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 또는 화학식 -OR8, -SR8또는 -NR8R9의 그룹(여기서, R8및 R9은 독립적으로 수소, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸설포닐, 실릴, 치환된-에티닐, 치환된-알레닐, 치환된 프로파르길, 당, C-글리코사이드, 핵산 상호 작용성 화합물 또는 헤테로사이클릭 치환체이다)이거나,
    R2및 R3은 모 이미늄과 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
  83. 제82항에 있어서, X가 NR2이고, R1이 치환된-에티닐 그룹(여기서, R5는 제82항에서 정의한 바와 같다)이고, R4가 알킬, 할로겐 또는 치환된 알케닐이고, R20,R21및 R22가 독립적으로 수소, 할로겐, 카복실산 유도체, 트리플루오로설포닐 유도체, 포스포에스테르 유도체 또는 알콜이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환을 형성하는 조성물.
  84. 제82항에 있어서, X가 NR2이고, R1이 치환된-에티닐 그룹(여기서, R5는 제82항에서 정의한 바와 같다)이고, R4가 알킬 또는 할로겐이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환을 형성하는 조성물.
  85. 제82항에 있어서, X가 NR2이고, R1이 치환된-에티닐 그룹(여기서, R5는 제82항에서 정의한 바와 같다)이고, R4가 알킬 또는 할로겐이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 이미다졸, 티아졸, 트리아졸, 피리딘, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸 또는 벤즈트리아졸 환을 형성하는 조성물.
  86. 하기 화학식의 아자-유도체를 환자에게 투여함을 포함하여, 아자-유도체를 포함하는 화학 조성물로 환자의 질환을 치료하는 방법.
    R4R3C=XR1
    상기 화학식에서,
    X는 N 또는 NR2이고,
    R1및 R4는 독립적으로 화학식 -C≡C-R5의 치환된-에티닐 그룹, 화학식 -CR5=C=CR6R7의 치환된-알레닐 그룹 또는 화학식 -CR5R6-C≡C-R7의 치환된-프로파르길 그룹(여기서, R5, R6및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 하이드록시 알킬, 치환된 하이드록시알킬, 알킬 카복실산 유도체, 알케닐 카복실산 유도체, 핵산 상호 작용성 화합물, 포스핀 옥사이드, 설폭사이드, 설폰, 헤테로사이클릭 치환체, 카보사이클릭 치환체, 하나 이상의 아자-유도체이거나, R5, R6및 R7은 그들 자체 또는 서로 결합하여 9 내지 26원 환을 형성할 수 있다)이고,
    R2는 R1, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬 또는 헤테로사이클릭 치환체이고,
    R3은 R1, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 또는 화학식 -OR8, -SR8또는 -NR8R9의 그룹(여기서, R8및 R9은 독립적으로 수소, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸설포닐, 실릴, 치환된-에티닐, 치환된-알레닐, 치환된 프로파르길, 당, C-글리코사이드, 핵산 상호 작용성 화합물 또는 헤테로사이클릭 치환체이다)이거나,
    R2및 R3은 모 이미늄과 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
  87. 제86항에 있어서, 핵산 상호 작용성 화합물이 올리고핵산, 펩타이드, 펩토이드, 인터칼레이터, 크라운 에테르, 펩타이드 핵산, G-사중 상호 작용제, 삼중 상호 작용제, RNA 상호 작용제, RNA-DNA 헤테로 이중 상호 작용제, DNA 알킬화제, RNA 알킬화제, DNA 절단제, RNA 절단제, DNA 금속화제, RNA 금속화제, DNA 그루브 결합 화합물, 포르피린, 아미노글리코사이드, 당 또는 올리고사카라이드인 아자-유도체를 환자에게 투여함을 포함하는 방법.
  88. 제86항에 있어서, X가 질소이고, R1및 R4가 치환된-에티닐 그룹인 아자-유도체를 환자에게 투여함을 포함하는 방법.
  89. 제86항에 있어서, X가 NR2이고, R1및 R4가 치환된-에티닐 그룹인 아자-유도체를 환자에게 투여함을 포함하는 방법.
  90. 제86항에 있어서, X가 질소이고, R1및 R4가 치환된-에티닐 그룹이고, R3이 -OMe, -SMe 또는 -OTf이고, R5가 각각 독립적으로 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 페닐, 실릴, -CH2OTMS, CH2OH, -CH2CH2CH=CHCO2Me, -CH2CH2CH=CHCO2TMS, 카보사이클릭 치환체, 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환인 아자-유도체를 환자에게 투여함을 포함하는 방법.
  91. 제86항에 있어서, X가 질소이고, R1및 R4가 치환된-에티닐 그룹이고, R2가 메틸이고, R3이 -OMe, -SMe 또는 -OTf이고, R5가 각각 독립적으로 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 페닐, 실릴, -CH2OTMS, CH2OH, -CH2CH2CH=CHCO2Me, -CH2CH2CH=CHCO2TMS, 카보사이클릭 치환체, 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환인 아자-유도체를 환자에게 투여함을 포함하는 방법.
  92. 제86항에 있어서, X가 질소이고, R1및 R4가 치환된-에티닐 그룹이고, R3가 -NR8R9인 아자-유도체를 환자에게 투여함을 포함하는 방법.
  93. 제86항에 있어서, X가 질소이고, R1및 R4가 치환된-에티닐 그룹이고, R3이 -NR8R9이고, R5가 각각 독립적으로 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 페닐, 실릴, -CH2OTMS, CH2OH, -CH2CH2CH=CHCO2Me, -CH2CH2CH=CHCO2TMS, 카보사이클릭 치환체, 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환이고, R8및 R9가 알킬인 아자-유도체를 환자에게 투여함을 포함하는 방법.
  94. 제86항에 있어서, X가 NR2이고, R1및 R4가 치환된-에티닐 그룹이고, R3가 -NR8R9인 아자-유도체를 환자에게 투여함을 포함하는 방법.
  95. 제86항에 있어서, X가 NR2이고, R1및 R4가 치환된-에티닐 그룹이고, R2가 알킬이고, R3이 -NR8R9이고, R5가 각각 독립적으로 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 페닐, 실릴, -CH2OTMS, CH2OH, -CH2CH2CH=CHCO2Me, -CH2CH2CH=CHCO2TMS, 카보사이클릭 치환체, 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환이고, R8및 R9가 알킬인 아자-유도체를 환자에게 투여함을 포함하는 방법.
  96. 제86항에 있어서, X가 질소이고, R1및 R4가 치환된-에티닐 그룹이고, R3이 아릴인 아자-유도체를 환자에게 투여함을 포함하는 방법.
  97. 제86항에 있어서, X가 질소이고, R1및 R4가 치환된-에티닐 그룹이고, R3이아릴, 페닐, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환이고, R5가 각각 독립적으로 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 페닐, 실릴, -CH2OTMS, CH2OH, -CH2CH2CH=CHCO2Me, -CH2CH2CH=CHCO2TMS, 카보사이클릭 치환체, 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환인 아자-유도체를 환자에게 투여함을 포함하는 방법.
  98. 제86항에 있어서, X가 NR2이고, R1및 R4가 치환된-에티닐 그룹이고, R3가 아릴인 아자-유도체를 환자에게 투여함을 포함하는 방법.
  99. 제86항에 있어서, X가 NR2이고, R1및 R4가 치환된-에티닐 그룹이고, R2가 알킬이고, R3이 아릴, 페닐, 아릴(C1-C4)알킬, 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환이고, R5가 각각 독립적으로 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 페닐, 실릴, -CH2OTMS, CH2OH, -CH2CH2CH=CHCO2Me, -CH2CH2CH=CHCO2TMS, 카보사이클릭 치환체, 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환인 아자-유도체를 환자에게 투여함을 포함하는 방법.
  100. 제86항에 있어서, X가 NR2이고, R1및 R4가 독립적으로 치환된-에티닐 그룹,치환된-알레닐 그룹 또는 치환된-프로파르길 그룹이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하는 아자-유도체를 환자에게 투여함을 포함하는 방법.
  101. 제86항에 있어서, X가 NR2이고, R1이 치환된-프로파르길 그룹이고, R4가 치환된-에티닐 그룹이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하는 아자-유도체를 환자에게 투여함을 포함하는 방법.
  102. 제86항에 있어서, X가 NR2이고, R1이 독립적으로 치환된-프로파르길 그룹이고, R4가 독립적으로 치환된-알레닐 그룹이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하는 아자-유도체를 환자에게 투여함을 포함하는 방법.
  103. 제86항에 있어서, X가 NR2이고, R1이 치환된-에티닐 그룹이고, R4가 독립적으로 치환된-알레닐 그룹, 치환된-프로파르길 그룹 또는 치환된-에티닐 그룹이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭환을 형성하는 아자-유도체를 환자에게 투여함을 포함하는 방법.
  104. 제86항에 있어서, X가 NR2이고, R1및 R4가 독립적으로 치환된-프로파르길 그룹이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하는 아자-유도체를 환자에게 투여함을 포함하는 방법.
  105. 제86에 있어서, X가 NR2이고, R1및 R4가 독립적으로 치환된-프로파르길 그룹, 치환된-에티닐 그룹 또는 치환된-알레닐 그룹이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 이미다졸, 티아졸 또는 치환된 벤즈이미다졸, 치환된 벤즈티아졸, 치환된 이미다졸 또는 치환된 티아졸을 형성하는 아자-유도체를 환자에게 투여함을 포함하는 방법.
  106. 제86항에 있어서, X가 NR2이고, R1이 치환된-프로파르길 그룹이고, R4가 치환된-에티닐 그룹이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 이미다졸, 티아졸 또는 치환된 벤즈이미다졸, 치환된 벤즈티아졸, 치환된 이미다졸 또는 치환된 티아졸을 형성하는 아자-유도체를 환자에게 투여함을 포함하는 방법.
  107. 제86항에 있어서, X가 NR2이고, R1이 치환된-프로파르길 그룹이고, R4가 치환된 알레닐 그룹이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 이미다졸, 티아졸 또는 치환된 벤즈이미다졸, 치환된 벤즈티아졸, 치환된 이미다졸 또는 치환된 티아졸을 형성하는 아자-유도체를 환자에게 투여함을 포함하는 방법.
  108. 제86항에 있어서, X가 NR2이고, R1및 R4가 독립적으로 치환된-에티닐 그룹, 치환된-알레닐 그룹 또는 치환된-프로파르길 그룹이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 알콕시 카보닐, 알킬 카복실산 유도체, 알케닐 카복실산 유도체, 포스핀 옥사이드, 설폭사이드, 설폰, 할로겐, O-알킬, S-알킬, O-알케닐, S-알케닐, O-아릴, S-아릴, 페닐, 아릴, 카보사이클릭 환, 헤테로사이클릭 환 또는 핵산 상호 작용성 화합물에 의해 하나 이상의 위치에서 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하는 아자-유도체를 환자에게 투여함을 포함하는 방법.
  109. 제86항에 있어서, X가 NR2이고, R1및 R4가 독립적으로 치환된-에티닐 그룹, 치환된-알레닐 그룹 또는 치환된-프로파르길 그룹이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 알콕시 카보닐, 알케닐 카복실산 유도체, 포스핀 옥사이드, 설폭사이드, 설폰, 할로겐, O-알킬, S-알킬, O-알케닐, S-알케닐, O-아릴, S-아릴, 페닐, 아릴, 카보사이클릭 환, 헤테로사이클릭 환 또는 핵산 상호 작용성 화합물에 의해 임의의 위치에서 치환된 이미다졸, 티아졸, 트리아졸, 피리딜 또는 피라졸 환을 형성하는 아자-유도체를 환자에게 투여함을 포함하는 방법.
  110. 제86항에 있어서, X가 NR2이고, R1및 R4가 독립적으로 치환된-에티닐 그룹, 치환된-알레닐 그룹 또는 치환된-프로파르길 그룹이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 페놀, 피리딘, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸 또는 피라졸 환에 의해 임의의 위치에서 치환된 이미다졸, 티아졸, 트리아졸, 피리딜 또는 피라졸 환을 형성하는 아자-유도체를 환자에게 투여함을 포함하는 방법.
  111. 제86항에 있어서, X가 NR2이고, R1및 R4가 독립적으로 치환된-에티닐 그룹, 치환된-알레닐 그룹 또는 치환된-프로파르길 그룹이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 알콕시 카보닐, 알케닐 카복실산 유도체, 포스핀 옥사이드, 설폭사이드, 설폰, 할로겐, O-알킬, S-알킬, O-알케닐, S-알케닐, O-아릴, S-아릴, 페닐, 아릴, 카보사이클릭 환, 헤테로사이클릭 환 또는 핵산 상호 작용성 화합물에 의해 융합된 벤젠 환상의 임의의 위치에서 치환된 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸 또는 벤즈트리아졸 환을 형성하는 아자-유도체를 환자에게 투여함을 포함하는 방법.
  112. 제86항에 있어서, X가 NR2이고, R1및 R4가 독립적으로 치환된-에티닐 그룹, 치환된-알레닐 그룹 또는 치환된-프로파르길 그룹이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 페놀, 피리딘, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸 또는 피리졸 환에 의해 융합된 벤젠 환상에서 치환된 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸 또는 벤즈트리아졸 환을 형성하는 아자-유도체를 환자에게 투여함을 포함하는 방법.
  113. 제86항에 있어서, 질환이 암인 방법.
  114. 제86항에 있어서, 질환이 박테리아성 감염인 방법.
  115. 제86항에 있어서, 질환이 바이러스성 감염인 방법.
  116. 하기 화학식의 2개 이상의 공유 커플링된 아자-유도체를 환자에게 투여함을 포함하여, 2개 이상의 공유 커플링된 아자-유도체의 올리고머성 아자-유도체를 포함하는 화학 조성물을 사용하여 질환을 치료하는 방법.
    R4R3C=XR1
    상기 화학식에서,
    X는 N 또는 NR2이고,
    R1및 R4는 독립적으로 화학식 -C≡C-R5의 치환된-에티닐 그룹, 화학식 -CR5=C=CR6R7의 치환된-알레닐 그룹 또는 화학식 -CR5R6-C≡C-R7의 치환된-프로파르길 그룹(여기서, R5, R6및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 하이드록시 알킬, 치환된 하이드록시알킬, 알킬 카복실산 유도체, 알케닐 카복실산 유도체, 카보사이클릭 치환체, 핵산 상호 작용성 화합물, 포스핀 옥사이드, 설폭사이드, 설폰, 헤테로사이클릭 치환체이거나, R5, R6및 R7은 그들 자체 또는 서로 결합하여 9 내지 26원 환을 형성할 수 있다)이고,
    R2는 R1, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬 또는 헤테로사이클릭 치환체이고,
    R3은 R1, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 또는 화학식 -OR8, -SR8또는 -NR8R9의 그룹(여기서, R8및 R9은 독립적으로 수소, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸설포닐, 실릴, 치환된-에티닐, 치환된-알레닐, 치환된 프로파르길, 당, C-글리코사이드, 핵산 상호 작용성 화합물 또는 헤테로사이클릭 치환체이다)이거나,
    R2및 R3은 모 이미늄과 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
    하나의 아자-유도체의 R2, R3및 R5는 단일 결합, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 페닐, 아릴, 헤테로사이클릭 환, 치환된 헤테로사이클릭 환, 헤테로 원자 치환체, 하이드록시알킬, 치환된 하이드록시알킬, 알킬 카복실산 유도체 또는 알케닐 카복실산 유도체인 결합 그룹을 통하여 제2 아자-유도체의 상응하는 R2, R3및 R5에 공유 결합될 수 있다.
  117. 제116항에 있어서, 하나의 아자-유도체의 R2가 독립적으로 단일 결합, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 페닐, 아릴, 헤테로사이클릭 환, 헤테로 원자 치환체, 하이드록시알킬, 치환된 하이드록시알킬, 알킬 카복실산 유도체 또는 알케닐 카복실산 유도체인 결합 그룹을 통하여 제2 아자-유도체의 R2에 결합되고, 하나의 아자-유도체의 R3가 독립적으로 상기한 결합 그룹을 통하여 제2 아자-유도체의 R3에 결합되는 방법.
  118. 제116항에 있어서, R1및 R4가 치환된-에티닐 그룹(여기서, R5는 제116항에서 정의한 바와 같다)이고, 하나의 아자-유도체의 R2가 독립적으로 단일 결합, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 페닐, 아릴, 헤테로사이클릭 환, 헤테로 원자 치환체, 하이드록시알킬, 치환된 하이드록시알킬, 알킬 카복실산 유도체 또는 알케닐 카복실산 유도체인 결합 그룹을 통하여 제2 아자-유도체의 R2에 결합되고, R3가 결합 그룹은 아니나, 제116항에서 정의한 바와 같은 방법.
  119. 제116항에 있어서, R1및 R4가 치환된-에티닐 그룹(여기서, R5는 제116항에서 정의한 바와 같다)이고, 하나의 아자-유도체의 R3가 독립적으로 단일 결합, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 페닐, 아릴, 헤테로사이클릭 환, 헤테로 원자 치환체, 하이드록시알킬, 치환된 하이드록시알킬, 알킬 카복실산 유도체 또는 알케닐 카복실산 유도체인 결합 그룹을 통하여 제2 아자-유도체의 R3에 결합되고, R2가 결합 그룹은 아니나, 제116항에서 정의한 바와 같은 방법.
  120. 제116항에 있어서, X가 N이고, R1및 R4가 치환된-에티닐 그룹(여기서, R5는 제116항에서 상기 정의한 바와 같다)이고, 하나의 아자-유도체의 R3가 단일 결합인 결합 그룹을 통해 제2 아자-유도체의 R3에 결합되는 방법.
  121. 제116항에 있어서, X가 N이고, 하나의 아자 유도체의 R1이 단일 결합인 치환체 R5를 통해 제2 아자-유도체의 R1에 결합된 치환된-프로파르길 그룹이고, R4가 독립적으로 치환된-에티닐 그룹 또는 치환된-알레닐 그룹(여기서, R5, R6및 R7은 제116항에서 정의한 바와 같다)이고, R3가 아릴, 헤테로사이클릭 환 또는 치환된 헤테로사이클릭 환인 방법.
  122. 제116항에 있어서, 질환이 암인 방법.
  123. 제116항에 있어서, 질환이 박테리아성 감염인 방법.
  124. 제116항에 있어서, 질환이 바이러스성 감염인 방법.
  125. 하기 화학식의 아자 유도체를 환자에게 투여함을 포함하여, 아자-유도체를 포함하는 화학 조성물을 사용하여 질환을 치료하는 방법.
    R4R3C=XR1
    상기 화학식에서,
    X는 N 또는 NR2이고,
    R4는 독립적으로 화학식 -C≡C-R5의 치환된-에티닐 그룹, 화학식 -CR5=C=CR6R7의 치환된-알레닐 그룹 또는 화학식 -CR5R6-C≡C-R7의 치환된-프로파르길 그룹(여기서, R5, R6및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 하이드록시알킬, 치환된 하이드록시알킬, 알킬 카복실산 유도체, 알케닐 카복실산 유도체, 핵산 상호 작용성 화합물, 포스핀 옥사이드, 설폭사이드, 설폰, 카보사이클릭 치환체, 헤테로사이클릭 치환체, 하나 이상의 아자-유도체이거나, R5, R6및 R7은 그들 자체 또는 서로 결합하여 9 내지 26원 환을 형성할 수 있다)이고,
    R1은 독립적으로 할로겐, 트리플루오로설포닐, 알킬, 화학식 -CR20=CR21R22의 치환된-알케닐 그룹 또는 화학식 -CR5R6-CR20=CR21R22의 치환된-알킬알케닐 그룹(여기서, R5및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 하이드록시알킬, 치환된 하이드록시알킬, 알킬 카복실산 유도체, 포스핀 옥사이드, 설폭사이드, 설폰, 카보사이클릭 치환체, 헤테로사이클릭 치환체이거나, R5및 R6은 그들 자체 또는 서로 결합하여 9 내지 26원 환을 형성할 수 있고, R20, R21및 R22은 독립적으로 수소, 할로겐, 카복실산 유도체, 트리플루오로설포닐 유도체, 포스포에스테르 유도체 또는 알콜이다)이고,
    R2는 R1, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬 또는 헤테로사이클릭 치환체이고,
    R3은 R1, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 또는 화학식 -OR8, -SR8또는 -NR8R9의 그룹(여기서, R8및 R9은 독립적으로 수소, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸설포닐, 실릴, 치환된-에티닐, 치환된-알레닐, 치환된 프로파르길, 당, C-글리코사이드, 핵산 상호 작용성 화합물 또는 헤테로사이클릭 치환체이다)이거나,
    R2및 R3은 모 이미늄과 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
  126. 제125항에 있어서, X가 NR2이고, R4가 치환된-에티닐 그룹(여기서, R5는 제125항에서 정의한 바와 같다)이고, R1이 알킬 또는 치환된 알케닐이고, R20, R21및 R22가 독립적으로 수소, 할로겐, 카복실산 유도체, 트리플루오로설포닐 유도체, 포스포에스테르 유도체 또는 알콜이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환을 형성하는 방법.
  127. 제125항에 있어서, X가 NR2이고, R4가 치환된-에티닐 그룹(여기서, R5는제125항에서 정의한 바와 같다)이고, R1이 알킬이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환을 형성하는 방법.
  128. 제125항에 있어서, X가 NR2이고, R4가 치환된-에티닐 그룹(여기서, R5는 제125항에서 정의한 바와 같다)이고, R1이 알킬이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 이미다졸, 티아졸, 트리아졸, 피리딘, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸 또는 벤즈트리아졸을 형성하는 방법.
  129. 제125항에 있어서, 질환이 암인 방법.
  130. 제125항에 있어서, 질환이 박테리아성 감염인 방법.
  131. 제125항에 있어서, 질환이 바이러스성 감염인 방법.
  132. 하기 화학식의 아자-유도체를 환자에게 투여함을 포함하여, 아자-유도체를 포함하는 화학 조성물을 사용하여 질환을 치료하는 방법.
    R4R3C=XR1
    상기 화학식에서,
    X는 N 또는 NR2이고,
    R1는 독립적으로 화학식 -C≡C-R5의 치환된-에티닐 그룹, 화학식 -CR5=C=CR6R7의 치환된-알레닐 그룹 또는 화학식 -CR5R6-C≡C-R7의 치환된-프로파르길 그룹(여기서, R5, R6및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 하이드록시알킬, 치환된 하이드록시알킬, 알킬 카복실산 유도체, 알케닐 카복실산 유도체, 핵산 상호 작용성 화합물, 포스핀 옥사이드, 설폭사이드, 설폰, 카보사이클릭 치환체, 헤테로사이클릭 치환체, 하나 이상의 아자-유도체이거나, R5, R6및 R7은 그들 자체 또는 서로 결합하여 9 내지 26원 환을 형성할 수 있다)이고,
    R4은 독립적으로 할로겐, 트리플루오로설포닐, 알킬, 화학식 -CR20=CR21R22의 치환된-알케닐 그룹 또는 화학식 -CR5R6-CR20=CR21R22의 치환된-알킬알케닐 그룹(여기서, R5및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬 카보닐, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 하이드록시 알킬, 치환된 하이드록시알킬, 알킬 카복실산 유도체, 포스핀 옥사이드, 설폭사이드, 설폰, 카보사이클릭 치환체, 헤테로사이클릭 치환체이거나, R5및 R6은 그들 자체 또는 서로 결합하여 9 내지 26원환을 형성할 수 있고, R20, R21및 R22은 독립적으로 수소, 할로겐, 카복실산 유도체, 트리플루오로설포닐 유도체, 포스포에스테르 유도체 또는 알콜이다)이고,
    R2는 R1, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬 또는 헤테로사이클릭 치환체이고,
    R3은 R1, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 또는 화학식 -OR8, -SR8또는 -NR8R9의 그룹(여기서, R8및 R9은 독립적으로 수소, 알킬, 페닐, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸설포닐, 실릴, 치환된-에티닐, 치환된-알레닐, 치환된 프로파르길, 당, C-글리코사이드, 핵산 상호 작용성 화합물 또는 헤테로사이클릭 치환체이다)이거나,
    R2및 R3은 모 이미늄과 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
  133. 제132항에 있어서, X가 NR2이고, R1이 치환된-에티닐 그룹(여기서, R5는 제132항에서 정의한 바와 같다)이고, R4가 알킬, 할로겐 또는 치환된 알케닐이고, R20, R21및 R22가 독립적으로 수소, 할로겐, 카복실산 유도체, 트리플루오로설포닐 유도체, 포스포에스테르 유도체 또는 알콜이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환을 형성하는 방법.
  134. 제132항에 있어서, X가 NR2이고, R1이 치환된-에티닐 그룹(여기서, R5는 제132항에서 정의한 바와 같다)이고, R4가 알킬 또는 할로겐이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 헤테로사이클릭 환을 형성하는 방법.
  135. 제132항에 있어서, X가 NR2이고, R1이 치환된-에티닐 그룹(여기서, R5는 제132항에서 정의한 바와 같다)이고, R4가 알킬 또는 할로겐이고, R2및 R3가 모 이미늄과 함께 결합하여 이미다졸, 티아졸, 트리아졸, 피리딘, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸 또는 벤즈트리아졸 환을 형성하는 방법.
KR1020017000657A 1998-07-16 1999-07-16 신규한 ｄｎａ-절단 항종양제 KR100763211B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9311298P 1998-07-16 1998-07-16
US60/093,112 1998-07-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010083116A true KR20010083116A (ko) 2001-08-31
KR100763211B1 KR100763211B1 (ko) 2007-10-08

Family

ID=22237206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020017000657A KR100763211B1 (ko) 1998-07-16 1999-07-16 신규한 ｄｎａ-절단 항종양제

Country Status (12)

Country Link
US (1) US6908948B1 (ko)
EP (1) EP1109552A4 (ko)
JP (1) JP2002539071A (ko)
KR (1) KR100763211B1 (ko)
CN (1) CN1243545C (ko)
AU (1) AU762972B2 (ko)
CA (1) CA2337517A1 (ko)
IL (1) IL140884A0 (ko)
NZ (1) NZ509273A (ko)
RU (1) RU2227029C2 (ko)
WO (1) WO2000003709A1 (ko)
ZA (1) ZA200100353B (ko)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8388951B2 (en) 2003-07-14 2013-03-05 Cls Therapeutics Limited Method for treating systemic DNA mutation disease
US8431123B2 (en) 2003-07-14 2013-04-30 Cls Therapeutics Limited Method for treating systemic bacterial, fungal and protozoan infection
RU2269356C2 (ru) * 2003-07-14 2006-02-10 Дмитрий Дмитриевич Генкин Способ лечения онкологических заболеваний
US8710012B2 (en) 2003-07-14 2014-04-29 Cls Therapeutics Limited Method for treating oncological diseases
CN103012213A (zh) * 2004-01-23 2013-04-03 宾夕法尼亚州大学理事会 表面两亲性聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物及其用途
EP1880733A4 (en) 2005-04-25 2009-08-12 Genkin Dmitry Dmitrievich METHOD FOR EXTENDING THE LIFE OF A HUMAN AND ANIMALS
WO2008066403A1 (en) 2006-11-28 2008-06-05 Dmitry Dmitrievich Genkin Method for treating human diseases associated with an increased deoxyribonucleic acid content in extracellular spaces of tissues and a medicinal preparation for carrying out said method
FR2914855A1 (fr) 2007-04-13 2008-10-17 Oreal Composition comprenant au moins un derive substitue de carbocyanine acetylenique, procede de traitement des fibres keratiniques la mettant en oeuvre et dispositif
US10617743B2 (en) 2014-06-19 2020-04-14 Cls Therapeutics Limited Method to improve safety and efficacy of anti-cancer therapy
CN104513250B (zh) * 2014-12-23 2016-11-23 南开大学 一种水溶性卟啉的合成方法及其光催化应用
CN108289932A (zh) 2015-05-22 2018-07-17 D·D·格恩金 胞外dna作为神经变性的治疗靶点
CN107095876B (zh) * 2017-05-24 2019-12-03 上海交通大学医学院 二苯基联烯基氧膦化合物在制备治疗肺癌药物中的应用
KR20200122320A (ko) 2018-01-16 2020-10-27 씨엘에스 테라퓨틱스 리미티드 데옥시리보뉴클레아제 (dnase) 활성을 갖는 효소의 간 발현에 의한 질환의 치료

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5098920A (en) * 1990-05-04 1992-03-24 G. D. Searle & Co. 1h-substituted-1,2,4-triazole compounds and methods of use thereof for treatment of cardiovascular disorders
US5767142A (en) * 1996-03-20 1998-06-16 Rutgers, The State University Of New Jersey Trisbenzimidazoles useful as topoisomerase I inhibitors
US6297284B1 (en) * 1998-07-16 2001-10-02 Research Development Foundation DNA-cleaving antitumor agents

Also Published As

Publication number Publication date
KR100763211B1 (ko) 2007-10-08
AU762972B2 (en) 2003-07-10
WO2000003709A1 (en) 2000-01-27
EP1109552A1 (en) 2001-06-27
CN1313766A (zh) 2001-09-19
WO2000003709A9 (en) 2000-07-20
EP1109552A4 (en) 2007-11-07
CA2337517A1 (en) 2000-01-27
NZ509273A (en) 2003-05-30
ZA200100353B (en) 2002-01-10
CN1243545C (zh) 2006-03-01
US6908948B1 (en) 2005-06-21
IL140884A0 (en) 2002-02-10
RU2227029C2 (ru) 2004-04-20
JP2002539071A (ja) 2002-11-19
AU5108299A (en) 2000-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101150077B1 (ko) 티아졸 유도체
KR100763211B1 (ko) 신규한 ｄｎａ-절단 항종양제
CN101184395A (zh) 包含二芳基胺的化合物和组合物及其作为类固醇激素核受体调节剂的用途
CN104341425B (zh) 氘代乙炔衍生物、其药物组合物及应用
TW200900058A (en) N-(heteroaryl)-1-heteroaryl-1H-indole-2-carboxamide derivatives, their preparation and their therapeutic application
JP6864379B2 (ja) インドール類似体及びその使用
JP2013532657A (ja) 環式ｎ，ｎ’−ジアリールチオ尿素及びｎ，ｎ’−ジアリール尿素−アンドロゲン受容体アンタゴニスト、抗癌剤、その調製のための方法及び使用
CN110452176A (zh) 吲唑类衍生物及其制备方法和用途
WO2014201016A2 (en) Inhibitors of the mitf molecular pathway
TW202218660A (zh) Sarm1酶活性抑制劑及其在神經退行性疾病中的應用
US6686345B2 (en) DNA-cleaving antitumor agents
JP2022552693A (ja) Ｐｄ－ｌ１拮抗薬化合物
TWI676625B (zh) 磺醯胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的用途
CN107857760A (zh) 鞘氨醇‑1‑磷酸受体调节剂及其应用
CN107531685B (zh) 具有抗肿瘤活性的化合物
US6297284B1 (en) DNA-cleaving antitumor agents
JP2023538405A (ja) 新規ｎ－複素環ｂｅｔブロモドメイン阻害剤、その調製方法及び医薬応用
JP2022527279A (ja) キノリン誘導体及び癌の治療のためのその使用
CN113825506A (zh) 结合细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1b(p27kip1)的小分子
CN105745187B (zh) 用于治疗肿瘤性疾病的化合物
WO2024120555A2 (en) Prodrugs of benzodiazepine compound and uses thereof
JP5641054B2 (ja) 新規化合物、並びに、キネシンスピンドルタンパク質阻害剤及びその応用
FR2953838A1 (fr) Derives de 9h-beta-carboline (ou 9h-pyridino[3,4-b]indole) trisubstitues, leur preparation et leur utilisation therapeutique
CN107304188A (zh) 一种氘代激酶选择性抑制剂及其应用
JPS6322069A (ja) 複素多環式芳香族化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
AMND Amendment
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee