CN102942431A - 一种利用分子筛分离手性化合物的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种手性化合物的分离方法，特别涉及骨化三醇、阿法骨化醇、埃索美拉唑钠的分离方法。本发明的目的是针对现有分离技术的不足，提供一种产率良好，纯度较高的分离手性化合物的新方法。本发明中利用不同种类的分子筛可将制备过程中产生的手性异构体杂质分离除去。本发明简单易行，污染小，适合用于大生产。

Description

一种利用分子筛分离手性化合物的方法

[技术领域]

本发明属药物合成和有机化合物合成制备技术领域，涉及一种利用分子筛分离手性化合物的方法，特别涉及骨化三醇、阿法骨化醇、埃索美拉唑钠的分离方法。

[背景技术]

“手性”(chirality)，即手征性，是用来表达化合物构型的不对称性的术语。它是指化合物分子或分子中某些基团的空间排列与其对映体呈镜象关系但又不能重叠的两种形式。手性药物疗效好，副作用小。

手性对映体的分离方法有很多种，如色谱法、分子印迹法、毛细管电泳法等(尚翼宁，手性最新分离技术研究方法及进展综述，2010)，但在大生产时均存在局限性，如耗时长、溶剂用量大、分离量小等。

骨化三醇、阿法骨化醇是维生素D类化合物中的脂溶性甾醇，是一类促进体内钙吸收及新骨的形成，调节骨的生长、发育及代谢过程的物质，是维生素D3在体内转变而来的活性维生素D的衍生物制剂。

埃索美拉唑钠是奥美拉唑的S-旋光异构体钠盐，是治疗消化性溃疡、胃食管反流病等酸相关疾病的药物。

骨化三醇、阿法骨化醇的合成可以分为三大类：一类是传统的光化学开环法，该方法模拟维生素D类化合物的生物合成途径，需特定的反应仪器操作(CN200910017262.8)；第二类是化学全合成法，是人工化学合成天然产物的常见方法，该反应有多条合成路线；第三类是结构修饰法，该方法是采用光敏法或热敏法对其进行修饰。但由于三种方法中涉及立体选择性反应，且伴有许多副产物生成，故都存在反应步骤多、合成总产率低的问题。

CN200980126581.0介绍了一种通过手性柱色谱分离埃索美拉唑的方法，但该方法不适合用于工业化大生产。WO94/027988及WO2007140608介绍了两种埃索美拉唑钠盐的制备方法，这两种方法的缺陷在于制备过程中使用大量溶剂，无法保证产品纯度。

综上所述，现有的手性化合物分离技术方法都存在一定的局限性，使生产量低，周期长，收率低，且难以高纯度的产品。

[发明内容]

本发明的目的在于克服骨化三醇、阿法骨化醇、埃索美拉唑钠现有分离技术方法中存在的不足，本发明提供了一种利用分子筛分离手性化合物的方法，分离方法简单且产品纯度高，适用于工业化大生产。

为了实现上述目的，本发明在合成可能出现异构体的反应步骤提前投入分子筛试剂。本发明涉及一种手性化合物的分离方法，特别涉及骨化三醇、阿法骨化醇、埃索美拉唑钠的分离方法。

本发明中的分子筛试剂是指具有网状结构的天然或人工合成的化学物质。

本发明中分子筛按骨架元素组成包括硅铝类分子筛、磷铝类分子筛和骨架杂原子分子筛；其中骨架杂原子包括硼、镓、铁、铬、锗、铊、钴、锰、锌、铜、钒、铍。进一步的，分子筛按骨架元素组成包括硅铝类分子筛、磷铝类分子筛。进一步的，硅铝类分子筛化学通式是：Mx/m[(AlO₂)x·(SiO₂)y]·zH₂O。其中M代表阳离子，m表示其价态数，z表示水合数，x和y是整数，M包括K、Na、Ca。

本发明中分子筛包括尺寸大小为0.1～100nm的孔道和空腔体系。进一步的，分子筛包括尺寸大小为0.3～10nm。

本发明方法简单，能快速有效分离手性异构体，分离所得产品纯度高达99.5％。本方法缩短了生产周期，生产污染小，适用于工业放大。

[具体实施方式]

实施例仅对发明内容做进一步说明，并不限于实施例内容。

骨化三醇手性化合物分离方法

实施例1

取分子筛沸石(分子式：4K₂O·2Na₂O·6Al₂O₃·12SiO₂·27H₂O，有效孔径约0.3nm)置于冰醋酸中，取1α，25-(OH)₂-环合-VD₃样品在30℃条件下搅拌溶于冰醋酸中，继续搅拌15分钟，密闭静置1小时，用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液并浓缩，溶于无水乙醇，另将氢氧化钠溶于甲醇后，滴加入其中，室温搅拌1小时，待反应完全后用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液并以饱和氯化钠水溶液洗至中性，干燥，过滤，滤液蒸干后溶于乙酸乙酯中，再加入正戊烷，冷至室温后放置12小时，析出针状结晶，滤集结晶，真空干燥得骨化三醇，纯度为98％。

实施例2

取分子筛沸石(分子式：2Na₂O·2Al₂O₃·4SiO₂·9H₂O，有效孔径约0.4nm)置于冰醋酸中，取1α，25-(OH)₂-环合-VD₃样品在30℃条件下搅拌溶于冰醋酸中，继续搅拌15分钟，密闭静置1小时，用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液并浓缩，溶于无水乙醇，另将氢氧化钠溶于甲醇后，滴加入其中，室温搅拌1小时，待反应完全后用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液并以饱和氯化钠水溶液洗至中性，干燥，过滤，滤液蒸干后溶于乙酸乙酯中，再加入正戊烷，冷至室温后放置12小时，析出针状结晶，滤集结晶，真空干燥得骨化三醇，纯度为99.5％。

对比实施例

与CN101607931所述骨化三醇分离方法对比，结果如下：

阿法骨化醇手性化合物分离方法

实施例3

取分子筛沸石(分子式：4K₂O·2Na₂O·6Al₂O₃·12SiO₂·27H₂O，有效孔径约0.3nm)置于冰醋酸中，取1α-OH-3，5-环合-VD₃样品在55℃条件下搅拌溶于冰醋酸中，继续搅拌25分钟，密闭静置1小时，反应液用饱和碳酸氢钠水溶液中和，调节pH值至8.0，用乙醚萃取三次，乙醚层用水洗至中性，以无水硫酸镁脱水，过滤并浓缩，溶于无水乙醇，另将氢氧化钠溶于甲醇后，滴加入其中，室温搅拌30分钟，待反应完全后滴加乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液并以饱和氯化钠水溶液洗至中性，以无水硫酸镁脱水并过滤，蒸干后溶于乙酸乙酯中，再加入正戊烷，冷至室温后放置24小时，析出针状结晶，滤集结晶，真空干燥得阿法骨化醇，纯度为97％。

实施例4

取分子筛沸石(分子式：2Na₂O·2Al₂O₃·4SiO₂·9H₂O，有效孔径约0.4nm)置于冰醋酸中，取1α-OH-3，5-环合-VD₃样品在55℃条件下搅拌溶于冰醋酸中，继续搅拌25分钟，密闭静置1小时，反应液用饱和碳酸氢钠水溶液中和，调节pH值至8.0，用乙醚萃取三次，乙醚层用水洗至中性，以无水硫酸镁脱水，过滤并浓缩，溶于无水乙醇，另将氢氧化钠溶于甲醇后，滴加入其中，室温搅拌30分钟，待反应完全后滴加乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液并以饱和氯化钠水溶液洗至中性，以无水硫酸镁脱水并过滤，蒸干后溶于乙酸乙酯中，再加入正戊烷，冷至室温后放置24小时，析出针状结晶，滤集结晶，真空干燥得阿法骨化醇，纯度为99％。

对比实施例

与文献1α-羟基维生素D3合成关键反应研究(韩永滨，李嫕，感光科学与光化学，2005，第23卷，第4期)所述阿法骨化醇分离方法对比，结果如下：

埃索美拉唑钠手性化合物分离方法

实施例5

取5-甲氧基-2-[2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于二氯甲烷，搅拌冷却到-10℃，加入分子筛沸石(分子式：4K₂O·2Na₂O·6Al₂O₃·12SiO₂·27H₂O，有效孔径约0.3nm)，加入间氯过氧苯甲酸反应30分钟，过滤，滤液再加入二氯甲烷，搅拌30分钟后析出结晶，过滤，真空干燥后用甲醇溶解，加入氢氧化钠，室温搅拌1小时，过滤，浓缩蒸干后真空干燥得埃索美拉唑钠，纯度为99％。

实施例6

取5-甲氧基-2-[2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于二氯甲烷，搅拌冷却到-10℃，加入分子筛沸石(分子式：2Na₂O·2Al₂O₃·4SiO₂·9H₂O，有效孔径约0.4nm)，加入间氯过氧苯甲酸反应30分钟，过滤，滤液再加入二氯甲烷，搅拌30分钟后析出结晶，过滤，真空干燥后用甲醇溶解，加入氢氧化钠，室温搅拌1小时，过滤，浓缩蒸干后真空干燥得埃索美拉唑钠，纯度为99.9％。

Claims (9)

1.一种利用分子筛分离手性化合物的方法，其特征是在合成出现手性异构体的反应步骤提前投入分子筛试剂。 

2.根据权利要求1所述的分离方法，其特征是手性化合物包括骨化三醇、阿法骨化醇、埃索美拉唑钠。 

3.根据权利要求1所述的分离方法，其特征是分子筛试剂是指具有网状结构的天然或人工合成的化学物质。 

4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征是分子筛按骨架元素组成包括硅铝类分子筛、磷铝类分子筛和骨架杂原子分子筛；其中骨架杂原子包括硼、镓、铁、铬、锗、铊、钴、锰、锌、铜、钒、铍。 

5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征是分子筛按骨架元素组成包括硅铝类分子筛、磷铝类分子筛。 

6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征是硅铝类分子筛化学通式是： 

Mx/m[(AlO₂)x·(SiO₂)y]·zH₂O。 

其中M代表阳离子，m表示其价态数，z表示水合数，x和y是整数。 

7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征是M包括K、Na、Ca。 

8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其特征是分子筛包括尺寸大小为0.1～100nm的孔道和空腔体系。 

9.根据权利要求1-8中任一项所述的所述的方法，其特征是分子筛包括尺寸大小为0.3～10nm的孔道和空腔体系。