CN106831726A - 抗病毒药物中间体苯并二氮杂酮衍生物的制备方法 - Google Patents

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刘现军
戴益思
张中剑
余飞飞
黄文飞
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
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Abstract

本发明涉及了一种抗病毒药物中间体的制备方法，具体涉及7‑羟基‑5‑(1H‑吡咯‑2‑基)‑1H‑苯并[e][1,4]二氮杂‑2(3H)‑酮的制备方法，以2‑氨基‑5‑甲氧基苯甲酸为原料，通过醋酸环化后，运用格氏试剂开环上吡咯环，在氢氧化钠作用下脱去醋酸根后得到的氨基官能团化合物(II)，化合物(II)与氯乙酰氯结合，并在氨水作用下进行取代反应将氯转化为胺类化合物(V)，而后化合物(V)通过三甲基乙酸关环并在三溴化硼作用下形成7‑羟基‑5‑(1H‑吡咯‑2‑基)‑1H‑苯并[e][1,4]二氮杂‑2(3H)‑酮(VII)。本发明为抗病毒活性药物中间体提供一个全新的化合物及其合成路线；反应步骤容易控制，能够实现稳定的工业化生产制备。

Description

抗病毒药物中间体苯并二氮杂酮衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种抗病毒活性中间体7-羟基-5-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮的制备方法。
背景技术
病毒感染引起多种疾病，严重危害人类的健康和生命。据不完全统计，约60％流行性传染病是由病毒感染引起的。迄今，全世界已发现的病毒超过3000种，而且新的病毒还在不断被发现。病毒感染性疾病发病率高，传播快，流行性广，长期以来一直缺乏对其治疗有效的方法和药物，因此人们对抗病毒药物的研究越来越受到重视。
经研究7-羟基-5-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(VII)具有较好的抗病毒活性，尤其是抗逆转录病毒活动，同时该化合物也能够抑制艾滋病毒的复制。具有较好的生物活性。
目前并不能查到该化合物及相关合成方法，而查阅类似化合物合成方法中，其中专利EP0491218A1报道：
该专利通过溴乙酰溴以及液氨，两步反应形成苯并庚烷酮类物质，反应中液氨操作性差，给工业化生产带来较大困难。
通过研究，本发明运用氯乙酰氯代替价格昂贵的溴乙酰溴，同时运用操作更简单的氨水来代替液氨，研发一种化合物7-羟基-5-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(VII)的制备方法并放大化生产，具有重要意义。
发明内容
目的：为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供一种7-羟基-5-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮的制备方法，以2-氨基-5-甲氧基苯甲酸为原料，通过醋酸环化后，运用格式试剂开环上吡咯环，在氢氧化钠作用下脱去醋酸根后得到的氨基官能团化合物(II)，化合物(II)与氯乙酰氯结合，并在氨水作用下进行取代反应将氯转化为胺类化合物(V)，而后化合物(V)通过三甲基乙酸关环并在三溴化硼作用下形成7-羟基-5-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(VII)的工业化生产制备方法。
技术方案：为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
一种具有抗病毒活性中间体的制备方法，其特征在于，所述抗病毒活性中间体为7-羟基-5-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(VII)，其分子结构式如下：
具体包括以下步骤：
步骤1)2-氨基-5-甲氧基苯甲酸在乙酸酐作用下，得到环化中间体I；
步骤2)中间体I在格式试剂乙基溴化镁及吡咯存在下，开环形成吡咯类化合物II；
步骤3)吡咯类化合物II在氢氧化钠作用下，脱去醋酸根得到苯胺类化合物III；
步骤4)苯胺类化合物III与氯乙酰氯，在碱的作用下，与氨基反应形成化合物IV；
步骤5)化合物IV低温下与氨水作用，形成氨基化合物V。
步骤6)氨基化合物V在三甲基乙酸作用下，关环，形成苯并庚环酮类化合物VI。
步骤7)苯并庚环酮类化合物VI通过三溴化硼脱去甲基，形成抗病毒活性中间体7-羟基-5-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(VII)。
步骤1)中，反应温度为80-150℃，反应时间为3-5小时。
步骤2)中，反应溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种或两种以上混合溶剂，反应温度为-10-80℃，反应时间为5-10小时。
步骤3)中，反应溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上混合溶剂，反应温度为80-120℃，反应时间为5-8小时。
步骤4)中，反应溶剂为二氯甲烷、丙酮、乙腈中的一种或两种以上混合溶剂，碱为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或两种以上混合碱，反应温度为0-25℃，反应时间为5-15小时。
步骤5)中，反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或两种以上混合溶剂，反应温度为-30-0℃，反应时间为5-10小时。
步骤6)中，反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯中的一种或两种以上混合溶剂，反应温度为80-140℃，反应时间为8-12小时。
步骤7)中，反应溶剂为二氯甲烷、丙酮、乙腈中的一种或两种以上混合溶剂，反应温度为-10-10℃，反应时间为3-5小时。
有益效果：本发明提供的7-羟基-5-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮的制备方法，为一系列抗病毒活性中间体提供了一个全新的工艺制备方法，反应步骤容易控制，能够实现稳定的工业化生产制备。本发明运用氯乙酰氯代替价格昂贵的溴乙酰溴，同时运用操作更简单的氨水来代替液氨，研发一种化合物7-羟基-5-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(VII)的制备方法并放大化生产，具有重要意义。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明。
抗病毒活性中间体，7-羟基-5-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮的制备方法：
实施例一：向烧瓶中依次加入2-氨基-5-甲氧基苯甲酸(5g，29.9mmol)和乙酸酐(26.8g，262.5mmol)，升温至100℃搅拌5小时。TLC中控反应基本完。减压旋去乙酸酐，加入50g正己烷加热回流打浆，过滤得化合物I。
实施例二：三口烧瓶进行无水无氧处理，加入无水THF，抽真空灌氮气，降温至-10℃，通过注射器加入EtMgBr(52.3mL)。加吡咯(7.7g，2.2eq)。加完后，搅拌1小时左右。升温至0度以下，加入化合物I(10g)。反应升温至40℃搅拌反应3～4小时。TLC中控反应完全，氯化钠洗涤，分液，有机相旋干得化合物II。1H NMR(dCDCl3)δ9.12(m,1H)；7.95(m,1H)；7.68(m,1H)；7.53(m,2H)；6.60(m,1H)；6.12(m,1H)；9.93(s,3H)；2.11(s,3H)。
实施例三：三口烧瓶中加入化合物II(7.9g，30.58mmol)，水(20g)，甲醇(39.5mL)和20％NaOH(14.78mL)，反应升温至90℃搅拌5～6小时，TLC中控反应结束，降温搅拌，逐渐析出固体，再加入50mL水，打浆搅拌30分钟，过滤，滤饼用水洗涤，再用正己烷洗涤，油泵拉干得化合物III。
实施例四：三口烧瓶中加入HBD03(5g，23.12mmol)，50mL DCM，NaHCO3(8.56g,92.48mmol)和氯乙酰氯(2.97mL,34.22mmol)，反应氮气保护，5～10℃搅拌大约10小时，TLC中控反应结束，加入50mL水搅拌分液，有机相用水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋干得化合物IV。1H NMR(dDMSO)δ7.43(m,1H)；9.09(m,1H)；6.80(m,1H)；6.64(m,1H)；6.56(m,1H)；6.12(m,1H)；3.18(m,4H)；1.88(s,3H)。
实施例五：三口烧瓶中加入60mL氨水，降温至-20℃,加入化合物IV(6.9g,20.46mmol)，加完后，在此温度下搅拌至反应完全，旋去溶剂，得化合物V。
实施例六：化合物V(2.8g，20.80mmol)，三甲基乙酸(1.18g)和80mL二甲苯，反应升温回流搅拌过夜，TLC中控反应结束，加入甲基叔丁醚和饱和碳酸氢钠水溶液，萃取分液，无水硫酸钠干燥，旋干得化合物VI。
实施例七：反应瓶无水无氧处理，加入化合物VI(0.5g，1.96mmol)和10mL二氯甲烷，氮气保护，降温至0℃，滴加BBr3(1mL,9.8mmol)，反应搅拌，TLC中控反应结束，加水，萃取分液，水相二氯甲烷反萃1次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得化合物7-羟基-5-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮。1H NMR(dDMSO)δ12.30(s,1H),10.91(s,1H),10.11(s,1H),7.67(m,1H),7.15(m,4H),6.56(s,1H),4.14(m,2H)；MS(m/z):240.1(M-1)-。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物的化学结构式如下：
制备方法如下：以2-氨基-5-甲氧基苯甲酸为原料，通过醋酸环化后，运用格式试剂开环上吡咯环，在氢氧化钠作用下脱去醋酸根后得到的氨基官能团化合物II，化合物II与氯乙酰氯结合，并在氨水作用下进行取代反应将氯转化为胺类化合物V，而后化合物V通过三甲基乙酸关环并在三溴化硼作用下形成7-羟基-5-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮VII，即得；
合成路线如下：
2.根据权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
步骤1)以2-氨基-5-甲氧基苯甲酸为原料，在乙酸酐作用下，得到环化中间体I；
步骤2)中间体I在格式试剂乙基溴化镁及吡咯存在下，开环形成吡咯类化合物II；
步骤3)吡咯类化合物II在氢氧化钠作用下，脱去醋酸根得到苯胺类化合物III；
步骤4)苯胺类化合物III与氯乙酰氯，在碱的作用下，取代反应形成化合物IV；
步骤5)化合物IV与氨水作用，形成氨基化合物V；
步骤6)氨基化合物V在三甲基乙酸作用下，关环，形成苯并庚环酮类化合物VI；
步骤7)苯并庚环酮类化合物VI通过三溴化硼脱去甲基，形成抗病毒活性中间体7-羟基-5-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮(VII)。
3.根据权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于：步骤1)中，反应温度为80-150℃，反应时间为3-5小时。
4.根据权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于：步骤2)中，反应溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种或两种以上混合溶剂，反应温度为-10-80℃，反应时间为5-10小时。
5.根据权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于：步骤3)中，反应溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上混合溶剂，反应温度为80-120℃，反应时间为5-8小时。
6.根据权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于：步骤4)中，反应溶剂为二氯甲烷、丙酮、乙腈中的一种或两种以上混合溶剂，碱为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或两种以上混合碱，反应温度为0-25℃，反应时间为5-15小时。
7.根据权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于：步骤5)中，反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或两种以上混合溶剂，反应温度为-30-0℃，反应时间为5-10小时。
8.根据权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于：步骤6)中，反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯中的一种或两种以上混合溶剂，反应温度为80-140℃，反应时间为8-12小时。
9.根据权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于：步骤7)中，反应溶剂为二氯甲烷、丙酮、乙腈中的一种或两种以上混合溶剂，反应温度为-10-10℃，反应时间为3-5小时。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US20140004082A1 (en) * 2011-03-17 2014-01-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods for treating leukemia and disorders mediated by cbfbeta and runx1 proteins

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