CZ372792A3

CZ372792A3 - Pyrrolylbenzodiazepinones, processes of their preparation and medicaments based thereon

Info

Publication number: CZ372792A3
Application number: CS923727A
Authority: CZ
Inventors: Hsu Ming-Chu
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1992-01-24
Filing date: 1992-12-17
Publication date: 1993-12-15
Also published as: AU3185693A; EP0552665A1; ZA93285B; FI930244A0; NO930224L; CN1074905A; HU9300117D0; JPH069623A; BR9300250A; NO930224D0; CA2086368A1; HUT63162A; IL104424A0; UY23540A1; MX9300260A; KR930016417A; FI930244A; TW221687B

Description

Oblast techniky ^! ~ T Z

Vynález se týká pyrrolybenzodiazepinonů, způsobu jejich výroby a léčiv na jejich bázi, která se hodí zejména pro léčbu infekcí způsobených retroviry, zejména HIV.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I

kde R představuje methylskupinu, fluor nebo brom, a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Kromě těchto sloučenin, jako takových, jsou předmětem vynálezu také výše uvedené sloučeniny pro použití jako léčiva, zejména pro léčbu retrovirových infekcí, zvláště pak infekcí, způsobených HIV. Předmětem vynálezu je také způsob výroby výše definovaných sloučenin, léčiva na jejich bázi a použití těchto sloučenin pro výrobu léčiv proti retrovirovým infekcím, zejména infekcím, které jsou způsobeny HIV.

Výše uvedené sloučeniny je možno připravovat o sobě známým způsobem, který je podrobně popsán v příkladech 1 až 3. Tento způsob se vyznačuje tím, že se 4'-substituovaný 2-brom-2'(lH-pyrrol-2-ylkarbonyl)acetanilid obecného vzorce II

nechá reagovat s amoniakem a získaný 2-aminoacetanilid se cyklizuje, například působením kyseliny pivalové.

Jako příklady sloučenin obecného vzorce II je možno uvést sloučeniny (4) a (11) ve schématu 1 a 2. Podle tohoto postupu se nechá roztok sloučeniny obecného vzorce II, například v tetrahydrofuranu a dichlormethanu, reagovat s amoniakem. Získaná sloučenina, jejíž příkladem je sloučenina (5) ve schématu 1, se nechá reagovat s kyselinou pivalovou v rozpouštědle, jako je toluen nebo n-butanol, při teplotě až do teploty zpětného toku.

Výroba sloučenin obecného vzorce II ze známých výchozích látek je znázorněna ve schématu 1 a 2 a je podrobně popsána v příkladech 1 až 3.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli vykazují užitečnou protivirovou, zejména protiretrovirvou účinnost, zejména účinnost proti HIV, což je virus, který se podílí na vývoji AIDS a příbuzných chorob, jako je ARC (AIDS related complex). Tyto sloučeniny také inhibují replikaci HIV tím, že inhibují takové důležité funkce viru HIV, jako je TAT (transaktivační transkripční aktivita).

Protivirovou účinnost sloučenin obecného vzorce I je možno demonstrovat následujícím testem:

Podle postupu popsaného v B. A. Larder, B. Chesebro a D.D. Richman, Antimicrob. Agents and Chemother. 34 (1990), 436 až 441 se provede zkouška redukce plaků. Kmen LAV-1 viru HIV-1 se pěstuje v buňkách CD4⁺ CEM. Virem se infikují monovrstvy buněk 004^ HeLa. Po jednohodinové absorpci při 37 °C se sloučenina, která se zkouší na protivirovou účinnost, přidá do kultivačního média s 5% fetálním hovězím sérem a 0,1%

DMSO, načež se kultury 3 dny inkubují při 37 °C. Monovrstvy buněk se fixují 10% formaldehydem a obarví 0,25% krystalickou violetí, aby se zviditelnily plaky. Pro každé zředění léčiva jsou k dispozici 2 jamky. Vypočítá se procentická redukce plaků, vztažená na kontrolní hodnotu, která se zjistí bez přídavku léčiva.

Jako zkoušených sloučenin se použije sloučenin obecného vzorce I. Pro srovnávací účely se také použije sloučeniny obecného vzorce I, kde R představuje chlor (tato sloučenina je zveřejněna v US patentu č. 5 041 438) a inhibitoru RT, t.j. AZT. Výsledky této zkoušky jsou uvedeny v následující tabulce 1.

Tabulka 1 sloučenina koncentrace průměrný počet %redukce (μΜ) plaků zbývajících po ošetření

sloučenina	10	4
obecného vzorce I,	3,16	7
kde R = methyl	1,0	12
	0,316	24
	0,1	55
	0,0316	79

Tabulka 1- pokračování

sloučenina	koncentrace (μΜ)	průměrný počet plaků zbývajících po ošetření	%redukce
sloučenina	10	12	84
obecného vzorce I,	3,16	34	55
kde R = brom	1,0	42	45
	0,316	69	9
	0,1	81	0
sloučenina	10	0	100
obecného vzorce I,	3,16	11	85
kde R = fluor	1,0	26	67
	0,316	35	54
	0,1	62	18
	0,00316	65	14
sloučenina	10	5	93
obecného vzorce I,	3,16	9	88
kde R = chlor	1,0	15	80
	0,316	33	57
	0,1	59	23
	0,00316	62	19
AZT	1,0	8	90
	0,1	22	71
	0,01	53	30
	0,001	76	0

Jako protivirově účinné množství sloučeniny obecného vzorce I pro léčbu retrovirových infekcí je možno označit množství v rozmezí od 0,1 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Tuto dávku je možno podávat ve formě jedné nebo více dílčích dávek v různých intervalech, jako například 2, 4, 6,

8, 12 nebo 24 hodin. Vhodnou je dávka, kterou se dosáhne terapeutické hladiny sloučeniny v krvi, ležící v rozmezí od 0,05 do 10 μΜ, přičemž přednost se dává hodnotám v rozmezí od 0,1 do 5 μΜ. Této hladiny v krvi se může j nej lépe dosáhnout podáváním přibližně 1 až 3 mg/kg tělesné hmotnosti sloučeniny jednou nebo dvakrát denně.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat v různých dávkovačích formách, které jsou uvedeny dále. Vhodné jsou sloučeniny, jako takové, jejich směsi i farmaceuticky vhodné soli. Jako farmaceuticky vhodné soli přicházejí v úvahu soli s organickými kyselinami, jako je kyselina mléčná, octová, maleinová nebo p-toluensulf onová apod. i soli s farmaceuticky vhodnými minerálními kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová apod.

Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat s jinými protiretrovirovými činidly a zejména se známými inhibitory reversní transkriptázy (RT), jako je ddC (2',3'-dideoxycytidin, AZT (3'-azido-3'-deoxythymidin), ddl ( 2',3'-dideoxyinosin), ddA (2',3'-dideoxyadenosin) nebo jinými inhibitory, které působí proti jiným proteinům HIV (například protease, integrase a proteinu REV). Dávkování ddC a AZT, kterých se používá při léčbě pacientů trpících AIDS nebo ARC již bylo publikováno. Virustatické rozmezí ddC leží obvykle od 0,05 do 1,0 μΜ. Dávka v rozmezí od asi 0,005 do asi 0,25 mg/kg tělesné hmotnosti je virustatická u většiny pacientů.

Předběžné rozmezí dávky pro orální podávání je poněkud širší, například 0,001 až 0,25 mg/kg, přičemž tato dávka se podává ve formě jedné nebo více dílčích dávek v intervalech 2, 4, 6, 8, 12 atd. hodin. V současné době se přednostně podává 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti ddC, každých 8 hodin. Při konbinované léčbě se anti-RT sloučenina může podávat ve stejnou dobu, jako sloučenina obecného vzorce I nebo může být dávkování podle potřeby vzájemně posunuto. Obě léčiva mohou být také spojena do jednoho přípravku. Dávky každého z těchto léčiv mohou být nižší, když se jich používá v kombinaci, než když se jich používá samotných.

Předmětem vynálezu jsou také přípravky obsahující terapeuticky účinné množství sloučenin obecného vzorce I ve farmaceuticky vhodném nosiči. Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat samotné, v roztoku. Přednostně se však účinné přísady podávají ve formě farmaceutického přípravku. Tyto přípravky obsahují alespoň jednu účinnou přísadu, v kombinaci s jedním nebo větším počtem farmaceuticky vhodných nosičů a/nebo jiných terapeutických činidel, například inhibitorů RT. Tyto nosiče zahrnují dobře známé látky, kterých se používá při výrobě přípravků určených pro orální, rektální, nasální, topické, bukální, sublinguální, vaginální nebo parenterální podávání (včetně subkutánního, intramuskulárního, intravenózního a intradermálního podávání). Připrakvy podle vynálezu, které jsou určeny pro orální podávání, mohou být tvořeny kapalnými roztoky, jako například roztoky účinného množství sloučeniny podle vynálezu ve vhodném ředidle, jako je voda, roztok chloridu sodného nebo pomerančová šťáva.

Přípravky je možno účelně podávat v jednotkové dávkovači formě, která přednostně obsahuje 6 až 600 mg, nej výhodně ji 60 až 180 mg sloučeniny obecného vzorce I.

Jednotkové dávkovači formy pro orální podávání, jako jsou kapsle, sáčky nebo tablety, mohou obsahovat předem určené množství účinné přísady, ve formě pevné látky nebo granulí, roztoku nebo suspenze ve vodné kapalině nebo v emulzi typu olej ve vodě nebo emulzi typu voda v oleji, které je například uzavřeno v měkkých želatinových kapslích. Jednotková dávkovači forma v podobě tablety může obsahovat jednu nebo více látek, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího laktózu, mikrokrystalickou celulózu, koloidní oxid křemičitý, sodnou sůl kroskarmelózy, stearan hořečnatý, kyselinu stearovou a jiné excipienty, barvící látky a farmakologicky snášenlivé nosiče. Jednotkové dávkovači formy, které jsou vhodné pro orální podávání, zahrnují také pastilky obsahující účinnou přísadu v ochuceném nosiči, obvykle sacharóze a klovatině nebo tragantu a pastilky, obsahjící účinnou přísadu v inertní bázi, jako je želatina a glycerin nebo sacharóza a klovatina.

Jednotkové dávkovači formy pro rektální podávání mohou mít podobu čípků, v nichž se jako vhodné báze používá například kakaového másla nebo salicylátu. Jako vhodnou aplikační formu lze také uvést ústní výplach, který obsahuje účinnou přísadu ve vhodném kapalném nosiči. Jako vhodné přípravky pro vaginální podávání je možno uvést pesary, tampony, krémy, gely, pasty, pěny nebo spreje, které kromě účinné přísady obsahují nosiče, jež jsou v těchto přípravcích obvyklé.

Jako přípravky vhodné pro parenterální podávání je možno uvést vodné a nevodné isotonické sterilní injekční roztoky, které mohou obsahovat antioxidanty, pufry, bakteriostatika a rozpuštěné látky činící přípravek isotonický s krví zamýšleného příjemce a vodné a nevodné sterilní suspenze, které mohou obsahovat suspenzní činidla a zahuštovadla. Tyto přípravky je možno adjustovat do jednotkových dávkovačích forem nebo uzavřených zásobníků obsahujících větší počet dávek, například ampulí a lahviček, a lze je také skladovat v lyofilizovaném stavu. V posledně uvedeném případě je před bezprostředním použitím nutno pouze přidat sterilní kapalný nosič, jako například vodu pro injekce. Injekční roztoky a suspenze, které se připravují bezprostředně před použitím, je možno vyrábět ze sterilních prášků, granulí a tablet výše uvedeného typu.·

Protivirově účinné množství sloučenin nebo přípravků podle vynálezu je také možno podávat pro ulehčení cytopatických destruktivních účinků u pacientů infikovaných retrovirem. Vzhledem k tomu, že sloučeniny obecného vzorce I inhibují TAT, mohou inhibovat replikaci viru v latentním stadiu. Pro tento účel se hodí dávkování, které bylo uvedeno výše. Virustatické hladiny v rozmezí od 0,01 do 5,0 μΜ se přednostně dosahuje podáním dávky 1 až 3 mg/kg tělesné hmotnosti jednou nnebo dvakrát za den. Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat pacientům, kteří trpí AIDS, ARC nebo pacientům, kteří byli infikováni virem HIV a u nichž se žádné symptomy neprojevily.

- 9 Schéma 1

Schéma 2 ^θ² CrCH H^/RaNi h₂so₄ II I ¹

CH₃ F^A>^^CO₂H

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Produkt podle tohoto příkladu se může připravit způsobem znázorněným v reakčním schématu 1.

la) Roztok 4 2,7 ml 2, OM ethylmagnesiumbromidu ve 130 ml tetrahydrofuranu se ochladí na -5 °C a prikape se k němu roztok 5,93 g pyrrolu ve 20 ml tetrahydrofuranu, přičemž teplota se udržuje na -5 °C. Směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a potom se k ní přidá roztok 7,89 g 2-methyl-6-methyl-4H3,l-benzoxazin-4-onu (1) v 75 ml tetrahydrofuranu, přičemž teplota reakční směsi se udržuje pod 15 °C. Reakční směs se zahřeje na 60 °C, míchá se 1 hodinu při 60 °C, potom 1 hodinu při 50 °C a nakonec se ochladí na teplotu místnosti. Potom se reakční směs promyje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší, přečistí aktivním uhlím, přefiltruje a odpaří. Pevná látka se supsnduje v hexanu, odfiltruje a promyje. Získá se 8,092 g produktu (2) (74,1 %).

lb) Pevná látka se smíchá s 15 ml 30% hydroxidu sodného, ml vody a 40 ml methanolu. Reakční směs se 2,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem, potom se k ní přidá dalších 15 ml 30% hydroxidu sodného a 40 ml methanolu a výsledná směs se zahřívá pod dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá 50 ml vody a směs se dalších 15 minut míchá. Pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a hexanem. Získá se 5 g (75,1 %) (2-amino-5-methylfenyl)-(lH-pyrrol-2-yl)methanonu (3) lc) K míchanému roztoku 5,0 g látky (3) ve 100 ml dichlormethanu obsahujícího.9,1 g hydrogenuhličitanu sodného se prikape 3,16 ml bromacetylbromidu. Směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti, přidají se 3 ml broroacetylbromidu a směs se míchá další 2 hodiny. Přidá se voda a organická vrstva se oddělí a promyje vodou. Vodné vrstvy se spojí a extrahují dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se vysuší, přefiltrují a odpaří. Zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu, roztok se přečistí aktivním uhlím a odpaří na objem 10 ml.

ld) Roztok získaný v odstavci lc) se zředí 60 ml tetrahydrofuranu a přidá k 50 ml kapalného amoniaku v lázni ze suchého ledu. Reakční směs se míchá přes noc a potom se amoniak nechá odpařit. Zbývající rozpouštědlo se odaří a zbytek se přečistí sloupcovou flash chromatografií za použití směsi dichlormethan/methanol (10 : 1) a dichlormethan/ methanol (8 :1), jako elučního činidla. Produkt se dále přečistí sloupcovou flash chromatografií za použití směsi dichlormethan/methanol (6 : 1), jako elučního činnidla. Získá se 1,717 g (26,8 %) 2-amino-4 '-methyl-2 '-(lH-pyrrol-2-ylkarbonyl)acetanilidu (5).

le) 1,717 g sloučeniny (5) se smíchá s 50 ml toluenu a 681 mg kyseliny pivalové a směs se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a smíchá s 50 ml tetrahydrofuranu a 20 ml etheru, načež se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organické vrstvy se vysuší, přefiltrují a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou flash chromatografií za použití směsi ethylacetát/petrolether (1 : 1) a potom ethylacetát/petrolether (3 : 2), jako elučního činidla.Získá se 240 mg sloučeniny (6). Tato látka se dále přečistí krystalizací z ethanolu Získá se 162 mg (15,0 %) 1,3-dihydro-7-methyl-5-(lH-pyrrol2-yl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-onu (6) o teplotě tání 237 až 239 °C.

Příklad 2

Produkt z tohoto příkladu se může připravit způsobem, který je znázorněn v reakčním schématu 2.

2a) K míchanému roztoku 3,1 g 5-fluor-2-nitrotoluenu ve 20 ml koncentrované kyseliny sírové se po částech přidá 6,4 g oxidu chromového, přičemž reakční směs se udržuje při teplotě 35 ž 40 °C. Směs se 1,5 hodiny míchá, potom se nalije do míchané ledové vody a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické frakce se extrahují nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Hodnota pH vodné frakce se nastaví na 2 přídavkem koncentrované kyseliny fosforečné a kyselá směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a odpaří. Získá se 1,3 g (50 %) sloučeniny (7).

2b) Roztok 1,6 g 5-fluor-2-nitrobenzoové kyseliny (7) ve 150 ml methanolu se 2 hodiny hydrogenuje za atmosferického tlaku za opužití Raneyova niklu, jako katalyzátoru.

Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přečistí filtrací přes silikagel za použití 10% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 0,8 g (60 %) sloučeniny (8).

2c) Směs 0,8 g sloučeniny (8) v 10 ml acetanhydridu se přes noc vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se přečistí flash chromatografií za použití směsi 25 % ethylacetátu a 75 % hexanu, jako elučního čindla. Získá se 0,73 g (79 %) 2-methyl-6-fluor-4H-3,l-benzoxazin-4-onu (9).

2d) Obdobným způsobem, jako v příkladu la) a lb) se z 0,7 ml (10,18 mmol) pyrrolu a 0,73 g 2-methyl-6-fluor-4H-3,1benzoxazin-4-onu (9) získá 0,72 g (86 %) (2-amino-5-fluorfenyl j -riH-pyrrol-2-ylmethanonu (10) o teplotě tání 90 až 92 °C (po přefiltrování přes silikagel za použití směsi ethyl14 acetátu a hexanu, 1:1, jako elučniho činidla).

2e) Obdobným způsobem, jako v příkladu lc) se z 0,42 g sloučeniny (10) a 270 μΐ bromacetylbromidu získá 650 mg (99 %) 2-brom-4'-fluor-2’-(lH-pyrrol-2-ylkarbonyl)acetanilidu (11) o teplotě tání 150 až 152 °C.

2f) K 50 ml zkondenzovaného kapalného amoniaku v lázni ze suchého ledu a acetonu se přidá roztok 0,65 g sloučeniny (11) v 15 ml methylenchlotidu a 3 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá přes noc a potom se amoniak nechá postupně odpařit. Vysušený zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, vyuší a odpaří. Zbytek se smíchá s 30 ml n-butanolu a 50 mg kyseliny pivalové a směs se 16 hodin vaří od zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří dosucha a zbytek se vykrystaluje ze směsi 10 % methanolu a 90 % dichlormethanu. Získá se 0,33 g (68 %) 7-fluor-1,3-dihydro-5-(lH-pyrrol-2-yl)-2H1,4-benzodiazepin-2-onu (12) o teplotě tání 255 až 257 °C, po přečištění aktivním uhlím v horkém methanolu.

Příklad 3

Odpovídající 7-bromsloučenina se může získat obdobným způsobem, za použití 5-brom-2-nitrotoluenu, jako výchozí látky.

Následující farmaceutické přípravky je možno vyrobit o sobě známými postupy.

Příklad 4

Přípravky na bázi sloučenin obecného vzorce I

a) Přípravek ve formě tablet (I)

složka	mg/tableta
účinná přísada	20 mg
škrob	4 0 mg
Avicel	80 mg
laktóza	274 mg
stearan hořečnatý	2 mg 416 mg

b) Přípravek ve formě tablet (II)

složka	mg/tableta
účinná přísada	20 mg
laktóza	180 mg
předželatinovaný škrob	15 mg

c) Přípravek ve formě měkkých želatinových kapslí

složka	mg/kapsle
účinná přísada ethoxylované mastné kyseliny	20 mg 500 mg
PEG 4 000	100 mg
rostlinné oleje q.s. do	1,0 g
d) Přípravek ve formě orální kapaliny

složka	mg/přípravek
účinná přísada	20,0 mg
methylparaben	20,0 mg
sacharóza	q.s.
ochucovadlo	q.s.
citranový pufr přečištěná voda q.s.	q.s. 5,0 ml
Příklad 5	B

Přípravky na bázi sloučeniny obecného vzorce I a ddC

a) Přípravek ve formě tablet (I)

složka	mg/tableta
sloučenina obecného vzorce I	20 mg
ddC	5 mg
škrob	40 mg
Avicel	80 mg
laktóza	269 mg
stearan hořečnatý	2 mg 416 mg »
b) Přípravek ve formě tablet (II)

složka mg/tableta

sloučenina obecného vzorce I ddč	20 mg 5 mg
laktóza	175 mg

předželatinovaný škrob	15	mg
mikrokrystalické celulóza	72	mg
modifikovaný škrob	10	mg
stearan hořečnatý	3	mg
	300	mg

c) Přípravek ve formě měkkých želatinových kapslí složka mg/kapsle

sloučenina obecného	vzorce I	20	mg
ddC		5	mg
ethoxylované mastné	kyseliny	500	mg
PEG 4 000		100	mg
rostlinné oleje q.s	do		L,0 g

d) Přípravek ve formě orální kapaliny složka mg/přípravek

sloučenina obecného vzorce I	4,0 mg
ddC	1,0 mg
methylparaben	2,0,mg
propylparaben	0,2 mg
sacharóza	100,0 mg
ochucovadlo	q.s.
citranový pufr	5,0 mg
přečištěná voda q.s.	1,0 ml

e) Parenterální přípravek

složka	mg/přípravek
sloučenina obecného vzorce I	20,0 mg
ddC	5,0 mg
propylenglykol	20,0 mg
Emulphor	2,0 mg
voda pro injekce q.s.	1,0 mg

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Pyrrolylbenzodiazepinony obecného vzorce I o(I) .O • ť kde R představuje methylskupinu, fluor nebo brom a jejich farmaceuticky vhodné soli.
2. Sloučeniny podle nároku 1, zvolené ze souboru zahrnuj ícího

1,3-dihydro-7-methyl-5- (lH-pyrrol-2-yl) -2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

7-f luor-1,3-dihydro-5- (lH-pyrrol-2-yl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on a

7-brom-l, 3-dihydro-5- (lH-pyrrol-2-yl) -2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2^pro- použiti] jako terapeuticky účinné činidlo, zejména pro léčbu retrovirových infekcí, zvláště pak infekcí způsobených HIV.
4. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že se 4'-substituovaný 2-brom-2 ’ - (lH-pyrrol-2-ylkarbonyl )acetanilid obecného ’ vzorce II (II) nechá reagovat s amoniakem a získaný 2-aminoacetanilid se cyklizuje.
5. Léčivo, zejména pro léčbu retrovirových infekcí, zvláště pak infekcí vyvolaných HIV, vyznačuj ící se t i m, že jako účinou přísadu obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo 2.
6. Použití sloučenin podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu léčiva určeného k léčbě retrovirových infekcí, zejména infekcí způsobených HIV.