JPH06510299A

JPH06510299A - １−置換　１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４−アミン，中間体及び医薬用組成物

Info

Publication number: JPH06510299A
Application number: JP5505271A
Authority: JP
Inventors: ガースター，ジョン　エフ．
Original assignee: ミネソタ　マイニング　アンド　マニュファクチャリング　カンパニー
Priority date: 1991-09-04
Filing date: 1992-08-26
Publication date: 1994-11-17
Anticipated expiration: 2017-08-19
Also published as: DE69231522D1; ATE197050T1; DE69231522T2; MX9205046A; KR100233313B1; CA2116782C; CZ48794A3; US5714608A; EP0603251A1; CA2116782A1; HU9400623D0; US5268376A; WO1993005042A1; HU223947B1; ZA926456B; ES2150918T3; IL102951A0; HUT69407A; HU217715B; IL102951A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

１−置換　Ｉ　Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４−アミン。中間体及び医薬用組成物生肌■宵景又凱■光厨本発明はＩＨ−イミダゾ［４，５−Ｃ〕キノリン化合物に関する。別の観点では、本発明はｌＨ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４−アミン、このような化合物を製造するための中間体、このような化合物を含む医薬用組成物及びこのような化合物を使用する医薬的方法に関する。Ｍ兎汰逝■尺述ＩＨ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン環系に関する第１の信輔できる報告書は、Ｂｅｃｋｍａｎ等のＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　１５．１２７８−１２８４　（１９５０）であって、抗マラリャ剤として使用できる１−（６−メドキシー８−キノリニル）−２−メチル−ＩＨ−イミダゾ［４，５−Ｃ）キノリンの合成が記載されている。これに続いて、種々の置換ＩＨ−イミダゾＣ４，５−ｃ）キノリンの合成が報告されている。例えば、Ｊａｉｎ等のＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　１１．８７−９２頁には、抗痙中割及び強心剤としてのｌ−（２−（４− ピペリジル）エチル〕−ＩＨ−イミダゾ〔４，５−ｃｌキノリンが合成され報告されている。また、Ｂａｒａｎｏν等はＣｈｅｗ、八ｂｓ、　８５．９４３６２　（１９７６）において、種々の２−オキソイミダゾＣ４，５−Ｃ）キノリンを、そしてＢｅｒｅｎｙｉ等はＪ、　ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｗ、　１８．１５３７−１５４０　（１９８１）において、２−オソイミダヅ〔４，５−ｃ）−キノリンを教示している。米国特許４，６８９．３３８には、抗ウイルス性の１日−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミンが開示されている。これらの化合物は、１−位においてアルキル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシアルキル、ベンジル、フェニルエチル又は置換フェニルエチルによって置換され、また２−位において水素、アルキル、ベンジル、置換ベンジル、フェニルエチル又はフェニルによって置換されている。更に、これらの化合物はインターフェロン生合成を誘発することで知られている。ｌ−位においてアルケニル置換基で置換された他の抗ウイルス性のＩＦＩ−イミダゾＣ４，５−ｃＥキノリン−４−アミンは、米国特許４，９２９，６２４　（Ｇｅｒｓｔｅｒ）に開示されている。米国特許４，６９８，３４８　（Ｇｅｒｓｔｅｒ）には、４−置換基が水素、塩素、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、そして２−置換基がヒドロキシアルキル、アミノアルキル又はアルカンアミドアルキルである気管支拡張に活性であるＩＨ−イミダゾＣ４，５−Ｃ）キノリンが開示されている。また、この特許は、４−位をヒドロキシアルキルアミノ又はシクロへキシルメチルアミノで置換された３−アミノ及び３−ニトロキノリン中間体、並びに２−位をヒドロキシアルキル、アミノアルキル又はアルカンアミドアルキルで置換されたＩＨ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン　Ｎ−オキシド中間体が開示されている。兄割ｍ吐り本発明は次の式の化合物を提供する。ここでＲｌ、は水素又は炭素−炭素の結合であるが、但しＲ１，が水素の場合、Ｒ３は１から約４個の炭素原子のアルコキシ、１から約４個の炭素原子のヒドロキシアルコキシ、２から約１０個の炭素原子の１−アルキニル、テトラヒドロピラニル、アルコキシアルキルであって、ここでのアルコキシ成分は１から約４個の炭素原子を含みそしてアルキル成分は１から約４個の炭素原子、２−２３−若しくは４−ピリジルを含み、そして但しＲ゛、が炭素−炭素結合である場合、Ｒ１１とＲ５は共にテトラヒドロフラニル基を形成し、任意にはヒドロキシ及び１から約４個の炭素原子のヒドロキシアルキルから成る群から独立して選ばれた１又はそれより多い置換基で置換されており、Ｒ７は水素、１から約４個の炭素原子のアルキル、フェニル及び置換フェニル（この置換基はＩから約４個の炭素原子のアルキル、１から約４個の炭素原子のアルコキシ及びハロゲンから成る群から選ばれる）から成る群から選ばれ、そしてＲは水素、１から約４個の炭素原子の直鎖若しくは枝分れ鎖のアルコキシ、ハロゲン及びＩから約４個の炭素原子の直鎖若しくは枝分れ鎖のアルキルから成る群から選ばれ、又はこれらの医薬的に許容できる酸付加塩である。本発明は次の式の中間体化合物を提供する。ここでＲは上で述べた通りであり、Ｙは−ＮＯ，又は−ＮＨｔであり、そしてＲ４はアルコキシアルキルであって、ここでのアルコキシ成分は１から約４個の炭素原子を含み、そしてアルキル成分は１がら約４個の炭素原子を含む。本発明はまた次の式の中間体化合物を提供する。ここで、Ｙ及びＲは上で述べた通りであり、そしてＲ，は２−９３−又は４−ピリジルである。本発明は次の式の中間体化合物を提供する。ここで、Ｒ，Ｒｔ、及びＲ４は上で述べたとおりである。本発明は次の式の中間体化合物を提供する。ここで、Ｒ，Ｒ，、及びＲ４は上で述べたとおりである。更に、本発明は次の式の化合物を提供する。ここで、Ｒ１Ｒ１、及びＲ１は上で述べたとおりである。本発明はまた次の式の中間体化合物を提供するものである。ここでＲ及びＲ２は上で述べたとおりであり、そしてＲ１はアルカノイルオキジアルコキシメチル又はアロイルオキジアルコキシメチルであって、ここでのアルキル基は１から約４個の炭素原子を含む・か、若しくはアルカノイルオキシ、アロイルオキシ、アルカノイルオキシアルキルて選ばれた１つ又はそれより多い置換基で置換されたテトラヒドロフラニルであって、ここでのアルキル基は１から約４個の炭素原子を含む。弐（１）のＲ，は、好ましくはアルコキシアルキル又は４−ピリジルである。アルキル基（例えばＲがアルコキシ又はアルキルである場合のＲ）を含む式（１）の化合物の他の置換基は、好ましくは２個の炭素原子又はそれより多く、いづれのアルキル基には１個の炭素原子を含んでいる。弐（１）のＲは水素であるのが好ましい。式（＋）の好ましい化合物は、１−（２−プロピニル）−１Ｈ−イミダゾ（４．５−ｃ）キノリン−４−アミン、１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン−２−イル）メチル）−ｌＨ−イミダゾＣ４．５−ｃ）キノリン−４−アミン及び１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ− イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４−アミンが含まれる。式日）の最も好ましい化合物は、１−（２−メトキシプロピル）−２−メチル−ＩＨ−イミダゾ〔４。５−ｃ〕キノリン−４−アミン、１−（２−メトキシエチル）−２−メチル〜ＩＨーイミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４−アミン及び１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−イミダゾ〔４．５−ｃ）キノリン−４−アミンが含まれる。式（１）の化合物は、ＩＨ−イミダゾ（４．５−ｃ）キノリン−４−アミンの１ −位を弐（Ｒ“Ｉ）　（Ｒ　Ｉ）ＨＣ−　Ｘ（ここでＲ゛，及びＲ，は上で述べたとおりであり、そしてＸは塩素又は臭素である）のアルキル化剤を用い、水素化ナトリウムの存在下極性溶剤中でアルキル化を行って得ることができる。例えばＲ

【がヒドロキシル基を含む場合、アルキル化工程においてヒドロキシル基を保護し、その後保護基をはずす。好ましい保護基は、ブルカノイルオキシ（例えば、アセトキシ）又はアロイルオキシ（例えば、ベンゾイルオキシ又はｐ−）ルイルオキシ）が含まれる。このような基の置換反応及び除去は当業者において良く知られ、また例えば米国特許４，６８９，３３８　（Ｇｅｒｓｔｅｒ）の例１１５−１２３に開示されている。　ＩＨ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４ −アミンは欧州特許出願９０．３０１７６６．３に開示され、下の反応式に従って製造することができる。反応式（１）反応式（１）において、Ｒ及びＲ１は上に述べたとおりであり、そしてＲ７は脱離又は庵の類似の反応によって１トイミダゾ〔４゜５−Ｃ］キノリン−４−アミンを与えることのできる置換基である。Ｒ４は除去することのできる置換基である。Ｒｔの一般的例として、酸水溶液で処理して安定なカチオンを生じ（例えば、第３級の置換基で、本願において意味するものは、ｌ−窒素に結合した炭素原子がヒト”ロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、アルキル、フェニル等の如き電子供与基と十分に置換している置換基である）、そしてこの置換基からＩＨ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４−アミンが脱離することができる置換基が含まれる（例えば、２−ヒドロキシアルキル基）。このようなＲ７置換基は、１．１−ジメチルエチル（すなわち、ｔ−ブチル）、１．１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ −１−フェニル−１−メチルエチル、１．１−ジメチル−２−ヒドロキシプロピルの如きが含まれる。式（Ｉｆｆ）の多くのキノリンは公知の化合物である（例えば、米国特許３，７００，６７４参照）、公知でないものも、例えば反応式（１）の工程（１）に説明したようにして４−ヒドロキシ−３−ニトロキノリンから、公知の方法に従って製造することができる。工程（１）は、式（ＩＩ）の４−ヒドロキシ−３−ニトロキノリンを１モルの４−ヒドロキシ−３−ニトロキノリンについて１−２モルのオキシ塩化燐と反応させて得ることができる。この反応はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの中で行い、そして加熱することによって進めることができる。工程（２）は、式（ＩＩＩ）の３−ニトロ−４−クロロキノリンを式ＲｆＮＨｔ（ここでＲｔは上で述べたとおりである）の化合物と、ジクロロメタン、水又はテトラヒドロフランの如き溶剤中、任意にはトリエチルアミンの如き第３アミン触媒の存在下反応させて、式（ｒＶ）のキノリンを製造する。工程（１）及び（２）は、ＲｆＮＨｔと反応させる前に３−ニトロ−４−クロロキノリンを分離する必要がないときにはこの両者を結合することができる。このような反応は、米国特許４，６８９，３３８の例１３４及び１８８（工程Ａ）に示されている。弐（ＩＶ）の化合物は、工程（３）において好ましくは炭素に白金を担持したような触媒を使用し還元して、弐（Ｖ）の化合物が得られる。還元は、Ｐａａｒ装置を用いトルエン又は低級アルカノールの如き不活性溶剤中で行うことができる。工程（４）において、式（Ｖ）の中間体化合物を、い）ジェトキシメチルアセテートの如き１．１−ジアルコキシアルキルアルカノエート、（ｉｉ）所望のＲ２基を導入できるカルボン酸、（ｉｉｉ　）式ＲｚＣ（Ｏａｌｋｙｌ）ｓ　（ここでアルキルは１から約４個の炭素原子を含むアルキル基である）のトリアルキル　オルトエステル、又は（ｉｖ）トリアルキル　オルトエステルとカルボン酸との組合せ、と反応させて式（Ｖｌ）の化合物を得る。この反応は、例えば約１３０°Ｃに加熱し、好ましくはＲ２より１個炭素原子の多いアルカン酸の存在下、行うことができる。工程（５）では、式（■）の中間体が得られる。最初に、水酸基がＲ，に１個存在している場合、例えばアセトキシ又はベンゾイルオキシの如きアルカノイルオキシ基によって保護する。このよウナ保ＩＭ並びにこの置換の反応及び除去は、当業者によく知られている。例えば、米国特許４，６８９，３３８　、例１１５から１２３を参照のこと。この得られた保護された化合物は、次いでＮ−オキシドを形成することのできる通常の酸化剤で酸化する。好ましい酸化剤は、ペルオキシ酸及び過酸化水素が含まれる。反応速度を早めるために、一般に加熱が採用される。工程（６）において、弐（■）のＮ−オキシドは、初めにオキシ塩化燐の如き適当な塩素化剤の存在下加熱して式（■）の中間体を得る。オキシ塩化燐は、通常の塩素化剤に不活性な溶剤（例えば、ジクロロメタン）と組合せ、任意には触媒量のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、使用される。工程（６）の第２の部分は、保護基が存在している場合には、これを当業者によく知られた方法によって除去する。工程（７）において、４−クロロ基を４−アミノ基に置換して式（［Ｘ）の化合物とする。式（■）の中間体は、密封反応器中、水酸化アンモニウム又はアルカノール中のアンモニヤ溶液（例えば、メタノールの１５％アンモニア）の存在下、加圧下６−２４時間例えば１２５°から１７５°Ｃにおいて加熱する。工程（８）において、弐（ＩＸ）の化合物を酸性水溶液の存在下加熱してＲ７基のアミノ基を除いて、式（Ｘ）のＩＦＩ−イミダゾ〔４゜５−〇〕キノリンー４ −アミンとする。この反応の好ましい条件は、希釈された塩酸水溶液（例えば、４規定）中で短時間（例えば、３０分）還流する。弐（１）の化合物を得る他の方法は、下の反応式（Ｉｔ）に示した反応が含まれる。反応式（ＩＩ）反応式（ＩＩ）の工程（１）では、式（ＩＩＩ）の化合物を不活性溶削中式Ｒ＋ＣＨ！Ｎ１（ｔのアミンと反応させて式（ＸＩ）の化合物を得る。工程（１）の反応は、第３アミン触媒（トリエチルアミンの如き）の存在下行うことができる。工程（２）は、（ｉ）反応式（１）の工程（３）と関係して上で述べた式（ＸＩ）の化合物のニトロ基を還元し、（１１）得られた３−アミノ化合物を、反応式（１）の工程（４）と関係して上で述べたカルボン酸又はこれと同等の物質と反応させて環化されたイミダゾ（４，５−ｃ）キノリンを生成し、そして（ｊｉ）反応式（１）の工程（５）と関係して上で述べたキノリンの窒素を酸化して式（ＸＩＩ）のＮ−オキシドに生成することが含まれる。ＩＨ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４−アミンは、反応式（ｎ）の工程（３）で得られる。工程（３）は、式（ＸＩＩ）の化合物をアシル化剤と反応させ、（ｉｉ）その生成物をアミノ化剤と反応させ、そして（ｊｉ）式（１）の化合物を分離することを包含する。工程（３）の部分（ｉ）はＮ−オキシドをアシル化剤で反応することが含まれる。好適なアシル化剤は、塩化アルキルスルホニル又は塩化子り−ルスルホニル（例えば、塩化ベンゼンスルホニル、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−）ルエンスルホニル）が含ｔｈる。塩化アリールスルホニルは好ましいものである。塩化Ｐ −）ルエンスルホニルは最も好ましいものである。工程（３）の部分（ｉｉ）は、部分（１）の生成物を過剰のアミノ化剤と反応させることが含まれる。好適なアミノ化剤はアンモニア（例えば、水酸化アンモニウムの形態）及びアンモニウム塩（例えば、炭酸アンモニウム、重炭酸アンモニウム及び燐酸アンモニウム）が含まれる。水酸化アンモニウムも好ましいものである。工程（３）の反応は、式（ＸＩＩ）のＮ−オキシドを塩化メチレンの如き不活性溶剤に溶かし、この溶液にアミノ化剤を加え、そしてアシル化剤を加えて行われる。好ましい条件は、アシル化剤を加える間約Ｏ′Ｃから約５　’Ｃに冷却される。加熱及Ｖ冷却は反応速度を調整するのに採用される。弐Ｎ）の亜属である式（ＸＩＸ）の化合物は、下に示す反応式（ＩＩＩ）の如く米国特許４，９８８．８１５　（Ａｎｄｒｅ等）に開示された一般的方法に従って得ることができる。ここで、Ｒ及びＲ８は上で述べた通りであり、そしてＲ１は２から約１０個の炭素原子の１−アルキル、テトラヒドロピラニルアルコキシアルキル（アルコキシ成分は１から約４個の炭素原子を含みそしてアルキル成分は１から約４個の炭素原子を含む）又は２−１３−若しくは４−ピリジルである。反応式（ＩＩＩ）ＸＩＩ式（ＸＩ［Ｉ）の置換していない化合物である４−ヒドロキシ−２（ＩＨ）−キノリノンは公知であって、市場において入手できる化合物であり、また式（Ｘ［［Ｉ）の他の化合物は、当業者に公知の方法によって得ることができる０例えば、Ｃｈｅｔ　Ｂｅｒ、、　１９２７．６０．１１０８（Ｋｏｈｌｅｒ）には、７ −クロロ−４−ヒドロキシ−２（ＩＢ）−キノリノンが開示されている。工程臼）において、式（ＸＩ［Ｉ）の化合物は一般的なニトロ化法によって３− 位でニトロ化される。この方法は良く知られているけれど、しかしながら、ニトロ化を選択することは必要的なことではない１例えば、式（ＸＩ［ｌ）の化合物における特定の置換基Ｒ及び特定の条件によっては、式（ＸＩ［ｌ）の化合物のヘンゾ環でニトロ化が生ずる。この適切な条件を選定することによって、式（ＸＩＶ）ｃｊ化合物を生成することができる。適切な条件は、溶剤として酢酸を使用して温和に加熱（例えば、約４０°Ｃ）することが含まれる。弐（ＸＩＶ）の未置換の化合物である４−ヒドロキシ−３−ニトロ−２（ＩＨ）キノリンは公知であって、そしてこの製法はＣｈｅｗ、　Ｂｅｒ。１９１８、５１．１５００　（Ｇａｂｒｉｅｌ）に開示されている。工程（２）において、式（ＸＩＶ）のニトロ化された化合物は、五塩化燐又はオキシ塩化燐の如き適切な塩素化剤によって塩化し、式（ＸＶ）の二塩化物とする。この反応は不活性溶剤の中で、又は適切であるならば塩素化剤の中で行うことができる。温和な加熱は反応速度を促進する。式（ＸＶ）の未置換の化合物である２、４−クロロ−３−ニトロキノリンは公知であって、上に引用したＧａｂｒｉｅｌの文献にその製造法が開示されている。望むならば、弐（ＸＶ）の生成物は分離することができるが、しかし工程（２）及び（３）は式（ＸＶ）の化合物を分離することなく行うことができる。このような方法は、比較的低温度（例えば、３５°Ｃ以下）において未反応塩素化剤の深重な加水分解、有機層の分離、有ｉ溶剤の抽出による残った水性層から式（ＸＶ）の生成物の取り出し、そして下に記載した工程（３）と組合せた有機抽出物処理の反応工程（２）が含まれる。工程（３）において、式（ＸＶ）の化合物は４−位で式ＲｙＣＨ！ＮＨｚ（Ｒは上で述べたとおり）の過剰な化合物で反応させて置換させる。時と場合によって、温和な加熱（例えば、５０°Ｃ）が必要である。この反応は選択的に進み、４−位の置換生成物のみを与え、そして２−位の置換化合物は検出できなかった。この反応は、トリエチルアミン又はピリジンの如き塩基を含む溶剤の中で行われる。工程（３）を工程（２）と独立して進める場合、反応はトリエチルアミンの如き塩基性溶剤の中で行うことができる。温和な加熱（例えば、約７０”Ｃ）が好ましい。工程（４）において、式（ＸＶＩ）の化合物は還元して式（Ｘ■）の化合物に変える。この還元は、電解還元の如き一般的方法、酸の中で亜鉛、錫又は鉄の如き金属による還元、及び当業者に良く知られている通常の一工程又は多工程方法によって行うことができる。好適な還元条件は通常の均質接触水素添加又は好ましくは不均質接触水素添加が含まれる。式（ＸＶＩ）の化合物は、鋼鉄製ボンベ−中で水素加圧下（例えば、１−５気圧）、アルミナに担持した白金又はロジウム、炭素に担持したパラジウム、炭素に担持した白金の如き不均質水素添加触媒の存在下、エタノール、エチルアセテート、メタノール、イソプロピルアルコール又はこれらの混合物の如き溶剤に懸濁又は溶解する。イソプロピルアルコールは好ましい溶剤である。工程（５）において、式（Ｘ■）の化合物は、反応式（１）の工程（４）と関連して上で述べたように、オルトエステル若しくは式Ｒ□Ｃ（０−Ａ！ｋｙ＋）１のオルトホルメート、若しくは式ＲｔＣＯｔＨのカルボン酸又はこれらの混合物と反応させる。工程（６）において、式（Ｘ■）の化合物を反応式Ｎ）の工程（７）と関連して上に述べたようにアンモニヤと反応させ、式（ＸＩＸ）の化合物を製造する。式（１）の化合物は、米国特許４，６８９，３３８　（Ｇｅｒｓｔｅｒ）に開示されている一般的方法によって分離することができ、この方法は、例えば溶剤を除去した後適切な溶剤（例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド）から再結晶するか、又は適切な溶剤（メタノールの如き）に溶解し、そしてこの化合物が溶けない第２の溶剤を加えて再沈殿する。式Ｎ）の化合物は抗ウィルス性剖として使用でき、又は塩酸塩、二値酸塩、三燐酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩若しくは他の医薬的に許容できる酸の塩の形態で使用することができる０式（１）の化合物の医薬的に許容できる酸付加塩は、一般に化合物を等モル量の塩酸、硫酸若しくは燐酸の如き無機酸、メタンスルホン酸の如き有機酸とを極性溶媒中で反応させて得ることができる。塩の分離は、ジエチルエーテルの如き塩に不溶の溶媒を加えて促進する。本発明の化合物は、適当の補助剤、賦形剤と共に、水又はポリエチレングリコールの如き医薬的に許容できる°ビヒクルを用い種々の投与の形態で調合することができる。所望の調合は当業者において容易に選定できる。代表的に適用される適切な調合物は、クリーム、軟膏及びその信号業者に知られている同効物が含まれる。ｍ合物は一般に１０重量％以下、好ましくは約０．１から５重量％の式Ｎ）の化合物を含む。式（１）の化合物は哺乳類に対し抗ウイルス性を示す。それ故に、このものはウィルスの感染を抑制するのに使用することができる。例えば、式（１）の化合物は、ＴｙｐｅＩＩ　Ｈｅｒｐｅｓ　ｓｉ＋５ｐｌｅｘウィルスによる哺乳類の感染を抑制する薬剤として、使用することができる。式（１）の化合物は、また経口投与、局所投与又は腔内投与によって感染の処理に用いることができる。式（１）の多くの化合物は、人体の細胞内でインターヘロンの生合成を誘発することがテストによって新たに見い出された。テスト方法及びその結果は後述する。この結果から、少なくとも成る種の化合物は、リューマチ性関節炎、ウィルス性いぼ、湿疹、肝炎Ｂ、幹磨、多硬化症、栓球減少症の如き病気、基底細胞癌の如き癌、及び他の腫瘍性病気の治療に有用であることを明らかにしている。次に示す実施例において、特に述べない限り、すべての反応は乾燥窒素の雰囲下撹拌して行った。実施例に示した物質及びその量は、他の条件及び詳細な記述と共に本発明を限定するものとするものではない。例Ｉ０．４８ｇ　（０，０１２モル）の６０％水素化ナトリウムを、２．０　ｇ　（０，０１１モル）の１）１−イミダゾＣ４，５−ｃ）キノリン−４−アミンを含む２０剛１のジメチルホルムアミド懸濁液に加えた。この得られた混合物を４５分間撹拌して溶液とした。この溶液に、１．０７ｇ　（０，０１１モル）のクロロメチルエチルエーテルを加えた。直ちに沈殿を生じた。この反応混合物を室温において１時間撹拌した。この沈殿物を回収し、水でスラリー化し、次いで乾燥すると１．４ｇの固体が得られ、このものは核磁気共鳴分光分析により１−異性体と確認された。この固体を１５０　ｍｌのエタノールで再結晶して、融点２５５−２６１°Ｃを有する０、８６８のｌ−エトキシメチル−ＩＨ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４−アミンが得られた。分析（Ｃ＋ＪｚＮ、０として計算）計算値（％）　Ｃ，６４，４；　Ｈ，５，８；　Ｎ、　２３．１；分析値（％）　Ｃ，６４，２；　Ｈ，５，８ｉ　Ｎ、　２２．８゜例２１−２−プロピニル　−ＩＨ−イミ　′ゾ　４５−Ｃキノリン−４−アミン例１の一般的な方法を用い、２．１ｇのＩＨ−イミダゾ（４，５−Ｃ）キノリン −４−アミンを１．７ｇの臭化プロパギルと反応させて、融点２２０−２２２° Ｃを有する０、４ｇの１−（２−プロピニル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４−アミンが得られた。この構造は、核磁気共鳴分光分析によりて確認された。分析（Ｃ＋Ｊ＋。Ｎ４として計算）計算値（％）　Ｃ，７０，３；　Ｈ，４，５ｉ　Ｎ、　２５．２；分析値（％）　Ｃ，？０．５ｉ　Ｈ，４，６ｉ　Ｎ、　２５．４；例３１−　（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル　メチル　−ＩＨ−イミダゾ　４５−ｃ　キノリン−４−アミン例１の一般的方法を用い、３．０ｇのＩＨ−イミダゾ（４，５−ｃｌキノリン−４−アミンを、２−ブロモメチルテトラヒドロピランと反応して、約２．５ｇの１−及び３−異性体の混合物を得た。この混合物を約３０１の還流しているエチルアセテートと懸濁し、次いで水浴中で冷却した。得られた沈殿物を回収し、そして冷却すると、融点２０６−２１０°Ｃを有する０、６ｇの１−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル〕−ＩＨ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４−アミンが得られた。この構造は核磁気共鳴分光分析によって確認された。分析（Ｃ＋ｉｌｌ＋ｓＮＪとして計算）計算値（％）　Ｃ，６Ｂ、１；　Ｈ，６，４；　Ｎｉ、９．８；分析値（％’）　Ｃ，６７，８ｉ　Ｈ，６，４；　Ｎ、　１９．６；氾１−　２−アセトキシエトキシ　メチル　−１）１−イミ　ゾ　４゜５−Ｃキノリン−４−アミン例１の一般的方法を用い、５．ＯｇのＩＨ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン− ４−アミンを、臭化（２−アセトキシエトキシ）メチル（Ｒｏｂｉｎｓ等のＣａｎ、　Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　６０．５４７　（１９８２）の方法に従って得た）と反応して、５．３ｇの黄色固体を得た。この固体をエチルアセテートでスラリー化すると、２．３ｇの淡黄色の固体が得られ、核磁気共鳴分光分析によりｌ−異性体と確認された。例５ ■−２−ヒドロキシエトキシ　メチル　−ＩＨ−イミ　ゾ　４゜５−ｃ　キノＴンー４−アミン２．１ｇの１−（（２−アセトキシエトキシ）−メチル〕−ＩＨ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４−アミンを、メタノール中２５１の１５％アンモニアと混ぜ合せ、そして室温において約１６時間撹拌した。得られた沈殿を回収し、エーテルでリンスし、そして乾燥すると１．１ｇの固体が得られた。この固体を５０−１のエタノールで再結晶すると、黄色結晶性固体として融点２１０−２１２ °Ｃを有する０、８ｇの１−〔（２−ヒドロキシエトキシ）〕〕メチルーＩＨ− イミダゾ４．５−Ｃ）キノリン−４−アミンが得られた。分析（Ｃ＋３Ｈ＋ａＮａＯｔとして計算）計算値（％）　Ｃ，６０，４；　Ｈ，５，５；　Ｎ、　２１．７；分析値（％）　Ｃ，６０，３；　Ｈ，５，５ｉ　Ｎ、　２１．５；例６１−２−デオキシ−３５−ジー０−−トルオイル−Ｄ−工１スロペントフーノシル　−ＩＨ−イミ　ゾ　４５−Ｃキノリン−４−アミン０．３４ｇ　（０，０１１モル）の６０％水素化ナトリウムを、６５−１の塩化メチレンに懸濁した１、　７　ｇ　（０，００９モル）のＩＨ−イミダゾＣ４，５−Ｃ］キノリン−４−アミンに加えた。この反応混合物ヲ６５ｍ１（７）アセトニトリルで希釈し、そして室温において２時間撹拌した。３．６ｇ（０，００９モル）の塩化２−デオキシ−３，５−ジー０−ｐ−）ルオイルーＤ−エリスロペントシル（Ｚｏｒｂａｃｋ等、５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓｉｎ　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　、第１巻、５２１−５２２頁に記載の方法によって製造した）を、反応混合物に加え、そして室温で１６時間撹拌を続けた。反応混合物を濾過して少量の不溶解物を取り除いた。濾液を蒸発した残金を、エチルアセテートを溶離剤として使用しシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、１．４ｇの３−異性体及び２．０ｇの１−異性体が得られた。この構造は核磁気共鳴分光分析によって確認された。例７１−２−デオキシ−−Ｄ−エリスロベントフラノシル　−ＩＨ−イミ　ゾ　４５ −ｃ　キノ１ンー４−アミン２．２ｇの１−（２−デオキシ−３，５−ジー０− ｐ−１−ルオイルーＤ−エリスロベントフラノシル）−１Ｈ−イミダ７’　（４，５−ｃ）キノリン−４−アミンを、１５０　ｍｌの１５％アンモニアのメタノールに溶解し、そして室温において約４８時間撹拌した０反応体の容積を約５０ −■に減少し、そして沈殿を回収すると、０．５６ｇの固体が得られた。濾液を蒸発し、そして残金をエーテルでスラリー化して濾過すると、０．５５ｇの固体が得られた。２つの固体を混ぜ合せ、次いでエタノールで再結晶すると、融点２３２−２３７℃を有する０、８ｇの１−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロベントフラノシル）−１８−イミダゾ〔４゜５−ｃ］キノリン−４−アミンが得られた。分析（ＣＩＳｔＩＩ６Ｎ４０３として計算）計算値（％）　Ｃ，６０，０；　Ｈ，５，４ｉ　Ｎ、　１Ｂ、７ｉ分析値（％）　Ｃ，５９，’７；　Ｈ，５，４ｉ　Ｎ、　１８．４；例８Ｎ−２−メトキシエチル　−３−ニトロ−４−キノリンアミン１６ｍ１　（０，２２モル）の塩化チオニル及び１８１のジメチルホルムアミドを含む混合物を、３８ｇ（０，２モル）の４−ヒドロキシ−３−ニトロキノリンを含む５００１の二塩化メタンの懸濁液に加えた。得られた混合物を２時間還流して加熱し、次いで室温に冷却した。　２０＊１（０，２３モル）のメトキシエチルアミン混ぜ合せ、そしてこれを強力に撹拌しながらゆっくりと反応混合物に加えた。はげしい反応熱が確認され、そしてこの混合物を反応熱が消失するまで還流した。この反応混合物を真空下で濃縮すると残金が得られ、次いでこの物を希塩酸でスラリー化した．このスラリーを濾過し、そして濾液を水酸化アンモニウムで塩基性にした。得られた沈殿を回収し、水で洗いそして空気で乾燥すると、３７．４ｇの黄色固体が得られた。この物をエタノールー二塩化メタンで再結晶すると、黄色固体として融点１１３−１１５°Ｃを有するＮ−　（２−メトキシエチル）−３− ニトロ−４−キノリンアミンが得られた。分析（Ｃ．□）Ｉ１３Ｎ３０３として計算）計算値（％）　Ｃ，　５Ｂ．３ｉ　Ｈ，　５．３　ｉ　Ｎ，　］、７．０。分析値（％）　Ｃ，　ｓｓ．ｏ；　Ｈ．　５．３　；　Ｎ，　１６．８；例９１−　２−メトキシエチル　−２−メチル−ＩＨ−イミダゾ　４−Ｌニエユ】２仁去Ｚ１２、５．のＮ−（２−メトキシエチル）−３−ニトロ−４−キノリンアミン、０．６ｇの５％白金を担持した炭素、Ｌｏｇの硫酸マグネシウム及び３８０　ｍｌのエチルアセテートを含む混合物を、Ｐａｒｒ装置の中で初期圧力を約５３ｐｓ　ｉにして水素化した。水素化終了後、反応混合物を濾過した。濾液を真空下で蒸発し、透明な琥珀油としてのジアミン中間体を得た。この油を１５０１の氷酢酸に加え、そしてこの得られたｆｌｊ液を１時間半還流した後真空下で蒸発した。得られた残金を水に溶かした。この溶液を水酸化ナトリウム水溶液で強い塩基性にして、次いでエチルアセテートで数回抽出した。抽出物をまとめて、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発した。残金をエーテル／ヘキサンでスラリー化し、次いで濾過を行うと９．５ｇの粗生成物が得られた。この０．５ｇのサンプルを再結晶すると、融点１２８−１３０°Ｃを有する１−（２−メトキシエチル）−２−メチル−ＩＨ−イミダゾ（４．５−ｃ）キノリンが得られた。分析（Ｃ＋Ｊ＋ｓＮ＊０として計算）計算値（％）　Ｃ．　６９．７；　Ｈ，　６．３　ｉ　Ｎ，　１７．４ｉ分析値（％）　Ｃ．　６９．８ｉ　Ｈ，　６．３　；　Ｎ，　１７．４５例１０１−　２−メトキシエチル　−２−メチル−ＩＨ−イミ　′ゾ　４５−ｃ　キノリン−４−アミン６、　３　ｍｌ　（０．０３モル）の３２％過酢酸を、７．　０　ｇ　（０．０２９モル）の１−（２−メトキシエチル）−２−メチル−ＩＨ−イミダゾ（４，５−Ｃ］キノリンを含む１００　ｍｌのエチルアセテート溶液に加えた．この溶液を３０分間加熱して還流し、そして室温に冷却した．得られた沈殿を回収し、少量のエチルアセテートでリンスし、そして乾燥すると固体として７，７ｇのＮ −オキシドが得られた．このＮ−オキシドラ１２５ｍｉの二塩化メタンに溶かし、次いで４０■Ｉの濃水酸化アンモニウムと混合した。得られた不均質混合物を活発に撹拌し、そして４°Ｃに冷却した。５．　７　ｇ　（０．０３モル）のｐ −）ルエンスルホニル塩化物を２５１の二塩化メタンに溶かし、そして混合物に滴下した．滴下の速度は、反応混合物が４−９°Ｃの温度を維持するように調整した。滴下が終了した後、反応混合物を室温で１時間撹拌した．二塩化メタンを真空下で除去した。この水性混合物を更に水で希釈し、そして固体を回収し、水で洗い、乾燥すると６．１ｇの淡褐色の固体粗生成物が得られた。この淡褐色の固体をメタノール／二塩化メタンで再結晶すると、無色の結晶性固体であって融点２３０−、２３３°Ｃを有する３．Ｏｇの１−（２−メトキシエチル）−２−メチル −ＩＨ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４〜アミンが得られた。分析（Ｃ＋Ｊ＋ａＮ４０として計算）計算値（％）　Ｃ，６５，６；　Ｈ，６，３；　Ｎ、　２１．９；分析（ｉ　（％）　Ｃ，６５，５；　Ｈ，６，Ｉ　Ｎ、２１．７；例１１２−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−２−ピリジルメチル　−４−キノリンアミン８．２ｇの２，４−ジクロロ−３−二トロキノリンを、８５−１のジメチルホルムアミドに溶かした。２．５１１１の２−（アミノメチル）ピリジンを滴下し、続いて４．７ｍｌのトリエチルアミンを加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、次いで１．０ｍｌの２−（アミノメチル）ピリジンを加えた０反応混合物を室温で約１時間撹拌し、そして次に蒸気浴で約４５分撹拌した。この反応混合物を１５０　ｍｌの水で希釈した。得られた沈殿物を回収し、そして乾燥すると７．３ｇの黄褐色の固体が得られた。この固体を約７５１のヘキサンで還流してスラリー化し、次いで濾過すると４．５ｇの固体が得られた。この２００　Ｂのサンプルを１．５ｍｌのエタノールから再結晶すると、融点１７９−１８２°Ｃを有する純粋な２−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−（２−ピリジルメチル）−４−キノリンアミンが得られた。分析（Ｃ＋５ＣＩＨ＋＋ＮａＯ□として計算）計算値（％）　Ｃ，５７，２；　Ｈ，３，５；　Ｎ、　１７．８；分析値（％）　Ｃ，５７，４ｉ　Ｈ２Ｓ、６　；　Ｎ、　１７．’７；７■２２−クロロ−Ｎ５−２−ピリジルメチル　−３４−キノリンジアミン５．８ｇの２−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−（２−ビリジルメ、チル）−４−キノリンアミン、０．６ｇの５％白金を担持した炭素、５，８ｇの硫酸マグネシウム及び３００　ｍｌのエチルアセテートを含む混合物を、Ｐａｒｒ装置の中で水素化した。水素化終了後、反応混合物を濾過し、そして濾液を蒸発して４．６ｇの固体を得た。このサンプルをエチルアセテート／ヘキサンから再結晶すると、融点９Ｂ−１０２℃を有する純粋な２−クロロ−Ｎ”−（２−ピリジルメチル）− ３，４−キノリンジアミンが得られた。分析（Ｃｚ　５ｃＩＨ＋　３Ｎ４として計算）計算値（％）　Ｃ，６３，３；　Ｈ，４，６；　Ｎ、　１９．７；分析値（％）　Ｃ，６３，５；　Ｈ，４，７；　Ｎ、　１９．８ｉ１．６１のジェトキシメチルアセテートを、２．３ｇの４− クロロ−Ｎ−（２−ピリジルメチル）−３，４−キノリンジアミンを含む１５１の加温したキシレンに加えた。この反応混合物を蒸気浴で９０分間加熱し、次いでヘキサンで希釈した。沈殿を回収し、そして乾燥すると２．３ｇの固体が得られた。３００　ｍｇのサンプルを１０ｍ１のエタノールから再結晶すると、融点２１７−２２０℃を有する純粋な４−クロロ−１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリンが得られた。分析（Ｃ，＆ＣＩ旧１８４として計算）計算値（％）　Ｃ，６５，２；　Ｈ，３，８；　Ｎ、　１９．０；分析値（％）　Ｃ，６５，０；　Ｈ，３，７、Ｎ、　１８．８；例１４２．４ｇの４−クロロ−１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５ −ｃ）キノリン及び５０ｍ１の１５％アンモニヤのメタノールの混合物をボンベの中に入れ、そして１５０°Ｃにおいて６時間加熱した。冷却後、反応混合物を濾過した。この固体を重炭酸ナトリウム水性液でスラリー化し、回収しそして乾燥すると１．９ｇの粗生成物が得られた。粗生成物を３５０１のメタノールから再結晶すると、融点２７８−２８４　”Ｃを有する１、２５ｇの固体が得られた。母液を５０ｍ　ｌの容積まで濃縮すると、融点２７５−２８１°Ｃを有する第２の生成物が得られた。両者を合せて分析を行った。分析（Ｃｚ、ＨｗＮｓとして計算）計算値（％）　Ｃ，６９，８；　Ｈ，４，８；　Ｎ、　２５．４；分析値（％）　Ｃ，６９，７；　Ｈ，４，８；　Ｎ、　２５．２；例１５２−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−４−ピリジルメチル　−４−キノリンアミン例ｉｌの一般的方法を用いて、６．８ｇの２．４−ジクロロ−３−ニトロキノリンを、４−（アミノメチル）ピリジンと反応させて、７．８ｇの粗２−クロロー３−ニトロ−Ｎ−（４−ピリジルメチル）−４−キノリンアミンを得た。この物質を精製せずに使用した。例１６２−クロロ−Ｎ４−４−ピリジルメチル　−３４−キノリンジアミン１１ＭＩ２の一般的方法を用いて、５．０ｇの２−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−（４−ピリジルメチル）−４−キノリンアミンを水素化して、２．９ｇの１２−クロロ−Ｎ’−（４−ピリジルメチル）−３，４−キノリンジアミンを得た。この物質を更に精製することなく使用した。例１７２．９ｇの２−クロロ−Ｎ”−（４−ピリジルメチル）−３，４−キノリンジアミン及び３１のジェトキシメチルアセテートを含む混合物を、蒸気浴で約４５分間加熱した。この反応懸濁液を冷希塩酸水溶液に溶解した。この溶液を水酸化アンモニウムで塩基性にした。得られた油状固体をエチルアセテートに移し、そして溶離剤として最初にエチルアセテート、次いでエチアセテートの５％メタノールを用い、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、０．９ｇの固体が得られた。ｉｏｏ　ｍｇをメタノールから再結晶すると、融点３００°Ｃ以上の４−クロロ−ニー（４−ピリジルメチル）−１■−イミダゾ（４，，５−ｃ）キノリンが得られた。分析（Ｃ，５ｃＩＬ＋Ｎ４として計算）計算値（％）　Ｃ，６５，２；　Ｈ，３゜８　ｉ　Ｎ、　１９．０；分析値（％）　Ｃ，６４，８；　Ｈ，３，９ｉ　Ｎ、　１８．５Ｈ例１８例１４の一般的方法を用いて、０．８ｇの４−クロロ−１−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリンをアミノ化して、融点３００°Ｃ以上の０．２５ｇの１−（４−ピリジルメチル）−１１（＝イミダゾ（４，５− ｃ）キノリン−４−アミンが得られた。分析（Ｃ１６）１１３Ｎ５として計算）計算値（％）　Ｃ，６９，８；　Ｈ，４，８；　Ｎ、　２５．４；分析値（％）　Ｃ，７０，２ｉ　Ｈ，４，９；　Ｎ、　２５．５；例１９１６ｍ１　（０，２２モル）の塩化チオニルと１８■１のジメチルホルムアミドを含む混合物を、撹拌しながら３８ｇ（０，２モル）の４−ヒドロキシ−３−ニトロキノリン懸濁液に加えた。得られた混合物を加熱して３時間還流し、次いでドライアイス浴中で一１５°Ｃに冷却した。１８１（０，２３モル）の１アミノ −２−プロパツール及び３０ｍ１　（０，２３モル）のトリエチルアミンを含む１００　＋ｍｌの塩化メチレンを含む溶液を、それぞれ活発に撹拌しながら冷却した反応混合物に滴下した。滴下終了後、反応混合物を加熱して約３０分間還流した０反応混合物を真空下に濃縮すると、黄色沈殿物を生じ、これを回収し、水及び少量のエタノールでリンスし、そして乾燥すると、４５ｇの黄色結晶性固体が得られた。このＩｇを再結晶すると、黄色結晶性固体として、融点２０９−２１０　’Ｃを有する１−（（３−ニトロ−４−キノリニル）アミノコ−２−プロパツールが得られた。この構造は、核磁気共鳴分光分析によってｖ＃認された。例９の一般的方法を用い、４４．２ｇの１−［（３−ニトロ−４−キノリニル）アミンクー２−プロパツールを水素化して、褐色油の中間体ジアミンが得られた。例９の一般的方法に従い、１７ｇの粗ジアミンを氷酢酸と反応させ６．３ｇの粗生成物を得た。このサンプルをエタノールから再結晶すると、青色状の固体であって融点１７６−１７７°Ｃを有するα、２−ジメチルーＩＨ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−１−エタノールが得られた。この構造は核磁気共鳴分光分析によって確認された。（Ｃ）１−２−メトキシプロピル　−２−メチル−ＩＦＩ−イミ　゛ゾ水素化ナトリウム（６０％のＩｇ）を、５　ｇ　（０，０２１モル）のα。２−ジメチル−１，８−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−１−エタノールを含む１００　ｍｌのテトラヒドロフラン懸濁液に加えた。得られた混合物を１時間撹拌した。沃化メチル（１，５５＋＊Ｉ、　０．０２５モル）を加え、そして反応混合物を１時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、次いでエチルアセテートで３回抽出した。このエチルアセテート抽出物を合せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真空下で濃縮すると褐色油として４．９ｇの粗生成物が得られた。この油を２５０−１のへキサンと共に１時間還流し、次いで濾過した。この濾液を冷却し、得られた沈殿を回収し、そして乾燥すると２．４ｇの粘着性淡黄色の粉末が得られた。サンプルをエーテルから再結晶すると、白色結晶性固体として、融点５５−５７°Ｃを有する１−（２−メトキシプロピル）−２−メチル− ＩＨ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリンが得られた。この構造は核磁気共鳴分光分析によって確認された。例２０例１０の一般的方法を用いて、２．４ｇの１−（２−メトキシプロピル）−２− メチル−ＩＨ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリンを過酢酸によって酸化して、黄色固体である２、６５ｇの粗Ｎ−オキシドを得た。ｔｏｏ　ｍｇのサンプルをエチルアセテートから再結晶すると、固体であって融点１４６−１４９°Ｃを有するＩ−（２−メトキシプロピル）−２−メチル−ＩＨ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン　５Ｎ−オキシドが得られた。この構造は核磁気共鳴分光分析によってｔ１認された。例２１例１０の一般的方法を用いて、２．５５ｇの１−（２−メトキシプロピル）−２ −メチル−ＩＮ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン　５Ｎ−オキシドをアミノ化して、淡橙色粉末である２、５ｇの粗生成物を得た。この粉末をエチルアセテートから再結晶すると、白色結晶性固体であって融点１９６−１９７°Ｃを有する１、４６ｇの１−（２−メトキシプロピル）−２−メチル−ＩＨ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４−アミンが得られた。分析（Ｃ１，Ｈ１１Ｎ４０として計算）計算値（％）　Ｃ，６６，６ｉ　Ｈ，６，７；　Ｎ、　２０．７ｉ分析値（％）　Ｃ，６６，４；　Ｈ，６，７ｉ　Ｎ、　２０．６；本発明の化合物を下記に述べるテストに基づいて試験を行った。モルモットによるーウイルス″　びインターフェロン球下に示した試験方法は、ＴｙｐｅＵ　Ｈｅｒｐｅｓ　ｓｉ＋１Ｉｐｌｅｘ　ｖｉｒｕｓをモルモットに感染させ、本発明の化合物により障害の数及程度を減少させ、またモルモットのインターフェロンの生合成を誘発する活性を明らかにする。２００から２５０ｇの重さの雌Ｈａｒｔｌｅｙモルモットをメトキシフルラン（Ｐｉｔ＊ａｎ−Ｍｏｏｒｅ社、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ　Ｃｒｏｓｓｊｎｇ、　ＮＪから入手した商品名”１１ＥＴＡＦＡＮＥ”）で麻酔し、その後膣の部分を乾いた消毒綿でふき取った。モルモットはＨｅｒｐｅｓ　ｓｉｍｐｌｅｘ　ｖｉｒｕｓ　Ｔｙｐｅ　ＩＩ　５ｔｒａｉｎ　３３３で飽和した綿によって膣内に感染させた（　Ｉ　ＸＩＯ’プラク形成性単位（Ｉ　ＸＩＯ’　ｐｌａｑｕｅ　ｆｏｒｍｉｎｇ　ｕｎｉｔｓ／ｍ１））　、モルモットは７匹で１グループを形成するようにし、いづれの処理に１グループを用い同時に１グループを比較（ビヒクル処理）として用いた。本発明の化金物は、５％Ｔｗｅｅｎ　８０　（Ａｌｄｒｉｃｈ社から入手したポリオキシエチレン　ソルビタン　モノオレエート）を含む水で調合した。モルモットは感染した２４時間後に、連続して４日間毎日−回径口より処理した。坑クコ）Ｌｉ　Ｘ　’阪１抗ウィルス活性は、化合物で処理したモルモットに対し、ビヒクル処理したモルモットの生した障害の程度を比較して評価した。外傷は次のようなスケールを用い感染後４，７．８及び９日にそれぞれ記録した。〇−障害なし、１−赤くなってはれた、２−小さい２゜３の小水泡、３−大きな数個の水泡、４−大きな潰瘍と共に壊死、そして５−麻痺。障害抑制の割合を計算するために、いづれのモルモア）について最大の障害値を採用した。障害抑制の割合は次の如くして計算した。テスト化合物の最初の服用した２４時間後、各処理したグループから３匹のモルモットの血液を、メトキシフルランで麻酔した動物の心臓部分から取り出した。血液をプールし、そして室温で凝血した。低速遠心分離によって血清を回収し、そして分析を行うまで一７０°Ｃの温度で保存した。モルモットの血清中のインターフェロンは、転換したモルモットの細胞を用いて標準ミクロ滴定試験（ＡＴＣＣＣＲＬ１４０５）によって測定した。インターフェロンの検査は、９６ウ工ルミクロ滴定板を用いて行った。転換したモルモット細胞の合体した単層を、ｍｅｄｉａｍ　９９　（ＧｒＢＣＯ＋　Ｇｒａｎｄ　ｌ５ｌａｎｄ、　ＮＹ）で作ったモルモット血清の希釈液で処理した。細胞及び血清の希釈物は３７°Ｃにおいて一晩培養した。翌日、媒体及び血清を取り出し、そしてＭｅｎｇｏｖｉｒｕｓを約１０単位（プラク形成性単位）いづれのウェルに加えた。比較物は、モルモットの直情を有しないウェル（ｖｉｒｕｓ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ）及びウィルスを有しないウェル（ｖｊｒｕｓ　ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ）から成っている。ウィルスの細胞に対する効果を定量化するために、細胞とウィルスを３７°Ｃにおいて２から３日培養した。ウィルスの細胞に対する効果は０．０５％のクリスタル　バオレットで着色し、分光写真吸収装置によって定量的に測定した。血清中のインターフェロンの滴定はｕｎｉｔ／ｍｌ　の単位で表わされ、そしてウィルスから細胞を守る最大希釈に変換したものである。結果を下の表に示す。１四」Ｊ」ゴヰ［匠仁色ム渭　びインターフェロン＠Ｒ１２５５％　測定できず２　２　５７％　６００１．４　２　２０％　測定できず１８　２　０％　測定できず１８　５　８８％　＞１．２，８００これらの結果から、本発明のテストを行った化合物は、モルモットにおいてＨｅｒｐｅｓ　ｓｉ＋ｗｐｌｅｘ　ｖｔｒｕｓ　Ｔｙｐｅ　Ｈの障害を抑制することがわかる。テストに用いたこれらの化合物は、またモルモットにおいてインターツムロン生合成を誘発することが明らかである。人体の細胞におけるインターフェロン−αの誘発下記のテスト方法は、本発明の化合物が人体の細胞におけるインターフェロン−αの生合成を誘発する作用を有することを明らかにする。試験管内で、人体の血液の細胞システムを使用して本発明の化合物によるインターフェロン−α誘発を―べた。その能力は、培地に排出したインターフェロンを測定して行う、インターフェロンは生物検定によって測定される。 ′　の立　の全血液は静脈から針で刺してＥ口↑への容器管（ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ　ｔｕｂｅ）に集めた。周辺血液単核細胞（ＰＢＭ’ｓ）はＬｅｕｃｏ　ＰＲＥｔ’　（商品名）細胞分離管（Ｂｅｃｔｏｎ　Ｄｉｃｋｔｎｓｏｎ社から人手）によって得られ、そして１０％の日原の血清を加えた２５ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、４−　（２ −ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ１−２−エタンスルホン酸及びＬ−グルタミン（１％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液）を含むＲＰＭＩ　１６４０培地（ＧｉＢＣＯ社から入手）で培養した。一方、１゛％のペニシリン−ストレプトマイシン溶液を加えた。２５＋＊Ｍ　ＨＥＰＥＳ及びＬ−グルタミンを補充したＲＰＭｌ　１６４０培地で１：ｌＯに希釈した全血液を使用する。２００μｍの希釈したこの血液又は培地中のＰＢＭを９６ウエル（平坦な底面）のＭｉｃｒｏ　Ｔｅ５ｔｌＩ［（商品名）の組織培養板に加えた。止金立傅準傅化合物を水、エタノール又はジメチルスルホキシドに溶かし、次いで渾留水、０．０１Ｎ水酸化ナトリウム又は０．０１Ｎ塩酸で希釈した。（溶剤の選定は使用する化合物の化学的特性によって変る。）諺−１テストする化合物の溶液（５０μｍ又はこれ以下）を、培地中２００μＩのＰＢＭ又は希釈した血液を含むウェルに加えた。溶剤及び／又は培地を比較用ウェル（すなわち、テスト用の化合物を含まないウェル）に加え、そして各ウェルへ加える最終量を２５０１に調整した。このプレートはプラスチック板で覆い、ゆっくりと回転し、そして３７°Ｃにおいて２４時間二酸化炭素の雰囲下で培養した。分−簾培養に続いて、プレートをＰＡＲＡＦＩＬＭ　（商品名）で覆い、そしてＤａｍｏｎ　ＩＥｃ　Ｍｏｄｅｌ　ＣＲＵ−５０００遠心分離機を用い４°Ｃで１５分間１１０００ｒｐで遠心分離した。４から８個のウェルから培地（約１７５μＬ）を除き、そして２ｍｌの殺菌凍結バイアルに集めた。サンプルは分析するまで一７０°Ｃに維持した。インターフェロ４氷り４仕！インターフェロンは、ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｏｃａｒｄｉｔｉｓで誘発されたＡ３４９人体のｌｕｎｇ　ｃａｒｃｉｎｏ閘ａ細胞を使用し生合成によって測定した。生物検定方法の詳細は、Ｇ、　Ｌ、　Ｂｒｅｎｍａｎ等の”Ａｕｔｏｍａｔｅｄ　Ｂｉｏａｓｓａｙ　ｏｆＩｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ　ｉｎ　Ｍｉｃｒｏ− １ｅｓｔ　Ｐｌａｔｅｓ”　（旧ｏｔｅｃｈｎｉｑｕｃｓ、　６月／７月、７８、１９８３）に記載されている。この方法を簡単に述べれば、次の如くである。インターフェロン希釈液及びＡ３４９細胞を３７°Ｃにおいて１２から２４時間培養した。培養した細胞を、ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｏｃａｒｄｉｔｔｓウィルスの接種物で感染した。この感染した細胞は、ウィルスによる貧食効果を定量的に確認する前に、３７°Ｃで更に培養した。ウィルスの貧食効果は染色により定量化され、次いで分光測光吸収測定を行う。この結果は、ＮＩＨＩＩＵ　ＩＦ− Ｌスタンダードについて得た値をベースにしたインターヘロンｒｅｆｅｒｅｎｃｅ単位／ｍｌとして表わした。インターフェロンは、ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｏｃａｒｄｉｔｉｓウィルスにより誘発されたＡ３４９細胞単層を使用して、免の抗人体インターフェロン（ベータ）及びやぎの抗人体インターフェロン（アルファ）に対するチェッカー板での中和検定によるテストにより、本質的にすべてがインターフェロンアルファであると確認された。この結果を下の表に示すが、何も記載されていない部分は特定の投与量では化合物はテストできなかったことを表わす。“〈”と示された部分は、それより低いと低感受性の量であってインクフエロンは検出できなかった。この結果からして、本発明のテストを行った化合物は広範囲の投与濃度において、人体の血液又はＰＢＭ細胞中で検出できる程度にインターフェロン生合成を誘発していることがわかる。国際調査報告　！１．Ｔ／ｌｌｅ　６’）ｊｌｌｆｆうつ。ｗｅｎ場−り１，１、ｍ−−１ツ曙シ１糎ｃ＝１１１−）−１ｍ、ＰＣＴ／ＩＪＳ９２１０７２２６

Claims

【特許請求の範囲】

１．次に示す式の化合物又は医薬的に許容できるその付加塩：▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＲ′１は水素又は炭素−炭素の結合であるが、但しＲ′１が水素の場合、Ｒ１は１から約４個の炭素原子のアルコキシ、１から約４個の炭素原子のヒドロキシアルコキシ、２から約１０個の炭素原子の１−アルキニル、テトラヒドロピラニル、アルコキシアルキルであって、ここでのアルコキシ成分は１から約４個の炭素原子を含みそしてアルキル成分は１から約４個の炭素原子、２−，３−若しくは４−ピリジルを含み、そして但しＲ′１が炭素−炭素結合である場合、Ｒ′１とＲ１は共にテトラヒドロフラニル基を形成し、任意にはヒドロキシ及び１から約４個の炭素原子のヒドロキシアルキルから成る群から独立して選ばれた１又はそれより多い置換基で置換されており、Ｒ２は水素、１から約４個の炭素原子のアルキル、フェニル及び置換フェニル（この置換基は１から約４個の炭素原子のアルキル、１から約４個の炭素原子のアルコキシ及びハロゲンから成る群から選ばれる）から成る群から選ばれ、そしてＲは水素、１から約４個の炭素原子の直鎖若しくは枝分れ鎖のアルコキシ、ハロゲン及び１から約４個の炭素原子の直鎖若しくは枝分れ鎖のアルキルから成る群から選ばれる。
２．Ｒ１がアルコキシアルキルであって、ここでのアルコキシ成分は１から約４個の炭素原子そしてアルキル成分は１から約４個の炭素原子を含む請求項１記載の化合物。
３．１−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミン、１−（２−プロビニル）−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミン、１−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミン、１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ− イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミン、１−（２−メトキシエチル）− ２−メチル−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミン、１−（４− ピリジルメチル）−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミン、及び１−（２−メトキシプロピル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミンから成る群から選ばれた請求項１記載の化合物。
４．化合物がウイルス感染の課程で抑制及び／又は阻止するのに効果的量で存在する請求項１記載の化合物及び医薬的に許容できるビヒクルを含む抗ウイルス性医薬組成物。
５．感染を抑制及び／又は阻止するのに効果的量の請求項１記載の化合物を哺乳類に投与することを含むウイルスに感染された哺乳類の処置方法。
６．ウイルスがＴｙｐｅＩＩ　Ｈｅｒｐｅｓ　ｓｉｍｐｌｅｘである請求項５記載の方法。
７．インターフェロン生合成を誘発するのに効果的量である請求項１記載の化合物を哺乳類に投与することを含む哺乳類のインターフェロン生合成を誘発する方法。
８．次に示す式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＲは水素、１から約４個の炭素原子の直鎖若しくは枝分れ鎖のアルコキシ、ハロゲン及び１から約４個の炭素原子の直鎖若しくは枝分れ鎖のアルキルから成る群から選ばれ、Ｙは−ＮＯ２又は−ＮＨ２、そしてＲ４はアルコキシアルキルであってこのアルコキシ成分は１から約４個の炭素原子を含みそしてこのアルキル成分は１から約４個の炭素原子を含む。
９．次に示す式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＲは水素、１から約４個の炭素原子の直鎖若しくは枝分れ鎖のアルコキシ、ハロゲン及び１から約４個の炭素原子の直鎖若しくは枝分れ鎖のアルキルから成る群から選ばれ、Ｙは−ＮＯ２又は−ＮＨ２、そしてＲ５は２−，３−、又は４−ピリジルである。
１０．次に示す式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＲは水素、１から約４個の炭素原子の直鎖若しくは枝分れ鎖のアルコキシ、ハロゲン及び１から約４個の炭素原子の直鎖若しくは枝分れ鎖のアルキルから成る群から選ばれ、Ｒ２は水素、１から約４個の炭素原子のアルキル、フェニル及び置換フェニル並びにハロゲンから成る群から選ばれ、ここでの置換基は１から約４個の炭素原子のアルキル、そして１から約４個の炭素原子のアルコキシから成る群から選ばれ、そしてＲ４はアルコキシアルキルであってこのアルコキシ成分は１から約４個の炭素原子を含みそしてこのアルキル成分は１から約４個の炭素原子を含む。
１１．次に示す式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＲは水素、１から約４個の炭素原子の直鎖若しくは枝分れ鎖のアルコキシ、ハロゲン及び１から約４個の炭素原子の直鎖若しくは枝分れ鎖のアルキルから成る群から選ばれ、Ｒ２は水素、１から約４個の炭素原子のアルキル、フェニル及び置換フェニル並びにハロゲンから成る群から選ばれ、ここでの置換基は１から約４個の炭素原子のアルキル、そして１から約４個の炭素原子のアルコキシから成る群から選ばれ、そしてＲ４はアルコキシアルキルであってこのアルコキシ成分は１から約４個の炭素原子を含みそしてこのアルキル成分は１から約４個の炭素原子を含む。
１２．次に示す式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＲは水素、１から約４個の炭素原子の直鎖若しくは枝分れ鎖のアルコキシ、ハロゲン及び１から約４個の炭素原子の直鎖若しくは枝分れ鎖のアルキルから成る群から選ばれ、Ｒ２は水素、１から約４個の炭素原子のアルキル、フェニル及び置換フェニル並びにハロゲンから成る群から選ばれ、ここでの置換基は１から約４個の炭素原子のアルキル、そして１から約４個の炭素原子のアルコキシから成る群から選ばれ、そしてＲ３は２−，３−又は４−ピリジルである。
１３．次に示す式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＲは水素、１から約４個の炭素原子の直鎖若しくは枝分れ鎖のアルコキシ、ハロゲン及び１から約４個の炭素原子の直鎖若しくは枝分れ鎖のアルキルから成る群から選ばれ、Ｒ２は水素、１から約４個の炭素原子のアルキル、フェニル、及び置換フェニル並びにハロゲンから成る群から選ばれ、ここでの置換基は１から約４個の炭素原子のアルキルそして１から約４個の炭素原子のアルコキシから成る群から選ばれ、そしてＲ６はアルカノイルオキシアルコキシメチル又はアロイルオキシアルコキシメチルであって、ここでのアルキル基は１から約４個の炭素原子を含むか、若しくはアルカノイルオキシ、アロイルオキシ、アルカノイルオキシアルキル及びアロイルオキシアルキルから成る群から独立して選ばれた１つ又はそれより多い置換基で置換されたテトラヒドロフラニルであって、ここでのアルキル基は１から約４個の炭素原子を含む。