KR101771117B1 - Ccr2의 사이클로헥실-아제티디닐 길항제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 포함한다:
Figure 112013000718813-pct00302
(I)
상기 식에서, R1, R2, X 및 Z는 상세한 설명에 정의된 바와 같다. 본 발명은 또한 II형 당뇨병, 비만 또는 천식인 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 치료적 유효량의 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물을 투여함에 의한 포유동물에서의 CCR2 활성의 억제 방법에 관한 것이다.

Description

CCR2의 사이클로헥실-아제티디닐 길항제{CYCLOHEXYL-AZETIDINYL ANTAGONISTS OF CCR2}
본 발명은 주화성 사이토카인 수용체 2 (CCR2)에 대한 길항제인 치환된 사이클로헥실 아제티딘 화합물, 그의 약제학적 조성물, 및 사용 방법에 관한 것이다. 더욱 자세히, 본 명세서에 개시된 CCR2 길항제는 CCR2 매개의 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선에 유용하다.
CCR2는 GPCR 패밀리 수용체의 구성원이고, 모두 공지된 케모카인 수용체이고, 단핵구 및 메모리 (memory) T-림프구에 의해 발현된다. CCR2 신호전달 캐스케이드는 포스포리파제 (PLCβ2), 단백질 키나제 (PKC), 및 지질 키나제 (PI-3 키나제)의 활성화를 수반한다.
주화성 사이토카인 (즉, 케모카인)은 상대적으로 작은 단백질 (8-10 kD)이며, 세포의 이동을 자극한다. 케모카인 패밀리는 제1 및 제2의 고도로 보존된 시스테인 간의 아미노산 잔기의 개수를 기준으로 4개의 서브패밀리로 구분된다.
단핵구 주화성 단백질-1 (MCP-1)은 CC 케모카인 서브패밀리 (여기서, CC는 인접한 제1 및 제2 시스테인을 갖는 서브패밀리를 나타냄)의 구성원이고, 세포-표면 케모카인 수용체 2 (CCR2)에 결합된다. MCP-1은 강력한 주화성 인자로서, CCR2에 결합한 후 염증 부위로의 단핵구 및 림프구 이동 (즉, 주화성)을 매개한다. MCP-1은 또한 심장근 세포, 혈관 내피 세포, 섬유아세포, 연골세포, 평활근 세포, 혈관사이 (mesangial) 세포, 폐포 세포, T-림프구, 대식세포 등에 의해 발현된다.
단핵구가 염증 조직에 들어가고 대식세포로 분화한 후, 단핵구 분화는 종양 괴사 인자-α (TNF-α), 인터루킨-1 (IL-1), IL-8 (CXC 케모카인 서브패밀리의 구성원, 여기서, CXC는 제1 및 제2 시스테인 간의 하나의 아미노산 잔기를 나타냄), IL-12, 아라키돈산 대사산물 (예를 들어, PGE2 및 LTB4), 산소-유도 자유 라디칼, 매트릭스 메탈로프로티나제, 및 보체 성분을 포함한, 여러 전염증성 조절제의 제2 공급원을 제공한다.
만성 염증 질환의 동물 모델 연구는 길항제에 의한, MCP-1 및 CCR2의 결합의 억제가 염증 반응을 저해함을 피력하였다. MCP-1과 CCR2 간의 상호작용이 염증 질환 병태, 예컨대 건선, 포도막염, 죽상 동맥경화증, 류마티스 관절염 (RA), 다발성 경화증, 크론병, 신장염, 기관 동종이식 거부, 폐섬유증, 신부전, II형 당뇨병 및 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 망막염, 당뇨병성 미세혈관병증, 결핵, 사코이드증, 침습성 스타필로콕시아 (invasive staphylococcia), 백내장 수술 후의 염증, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 만성 두드러기, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 알러지성 천식, 치주 질환, 치주염, 치은염, 잇몸 질환, 확장성 심근병증, 심근경색, 심근염, 만성 심부전, 혈관 협착, 재협착, 재관류 장애, 사구체신염, 고형 종양 및 암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 악성 골수종, 호지킨병, 및 방광, 유방, 경부, 결장, 폐, 전립선, 및 위의 암종에 연루된 것으로 나타났다 (문헌[Rollins B J, Monocyte chemoattractant protein 1: a potential regulator of monocyte recruitment in inflammatory disease, Mol. Med. Today, 1996, 2:198]; 및 문헌[Dawson J, et al., Targeting monocyte chemoattractant protein-1 signaling in disease, Expert Opin. Ther. Targets, 2003 Feb. 7 (1):35-48] 참조).
단핵구 이동은 관절염, 천식, 및 포도막염의 발생을 억제시키는 것으로 나타난 MCP-1 길항제 (MCP-1의 항체 또는 용해성, 불활성 단편 중 어느 하나)에 의해 억제된다. MCP-1 및 CCR2 녹아웃 (KO) 마우스 둘 모두는 염증 병변으로의 단핵구 침윤이 유의하게 감소됨을 나타내었다. 또한, 그러한 KO 마우스는 실험적 알러지성 뇌척수염 (EAE, 인간 MS 모델), 바퀴벌레 알러지원-유도 천식, 죽상 동맥경화증, 및 포도막염의 발생에 저항성이 있다. 류마티스 관절염 및 크론병 환자는 MCP-1 발현 및 침윤성 대식세포의 개수의 감소와 상호연관된 용량 수준에서 TNF-α 길항제 (예를 들어, 모노클로널 항체 및 용해성 수용체)를 사용한 치료 동안에 향상되었다.
MCP-1은 대부분의 먼지 진드기 알러지 환자의 코 점막에서 발견되었던, 계절성 및 만성 알러지성 비염의 병태에서 연루된 것으로 나타났다. MCP-1은 또한, 시험관 내에서 호염기구로부터의 히스타민 분비를 유도하는 것으로 발견되었다. 알러지성 병상 동안에, 알러지원 및 히스타민 둘 다 알러지성 비염을 가진 사람의 코 점막에서 MCP-1 및 다른 케모카인의 발현을 촉발시키는 (즉, 상향조절하는) 것으로 나타났으며, 이는 그러한 환자에서의 양성 피드백 회로의 존재를 시사한다.
염증 부위로의 MCP-1 유도 단핵구 및 림프구 이동으로 인한 CCR2 매개의 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선을 위해 소분자 CCR2 길항제가 필요하다.
본 명세서에서 언급된 모든 문서는 참조로서 포함된다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 토토머 (tautomer) 및 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112013000718813-pct00001
(I)
상기 식에서,
X는 O 또는 NR3이고;
R3은 H, C(1-6)알킬, CH2CF3, C(1-6)알킬OH, C(2-6)알케닐, CH2OC(2-6)알케닐, CH2OC(1-6)알킬, C(O)C(1-6)알킬, CONH2, CONHC(1-6)알킬, SONH2, CH2Ph, CH2헤테로아릴, CH2헤테로사이클릴, CH2사이클로알킬, C(3-6)사이클로알킬 또는 SO2C(1-2)알킬이며; 상기 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 F, OCH3, CH3 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
Y1 및 Y2는 CH 또는 N이되, 단, Y1 및 Y2 둘 모두가 N이 아니며;
Z는 O, CH2, S, S(O), SO2,
Figure 112013000718813-pct00002
Figure 112013000718813-pct00003
Figure 112013000718813-pct00004
또는 직접 결합이고; Ra는 H, OH, F, CH3, CF3, OCF3 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R1은
Figure 112013000718813-pct00005
피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피리미딜, 피라졸릴, 인돌릴, 티아졸릴, 벤조[1,3]다이옥솔-5-일, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 이미다졸릴, 페닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 3-H-티아졸-2-오닐, 벤조옥사졸릴, 푸릴, [1,2,4]옥사다이아졸릴, [1,3,4]티아다이아졸릴, C(4-7)사이클로알킬, C(1-6)알킬, C(1-4)알킬OH, CH2OC(3-6)알케닐, CH2OC(1-4)알킬, CH2C(O)NH2, CO2C(1-4)알킬, -CN, C(O)NH2, C(O)NHCH2CH2OH, OTBS, OH, OC(1-4)알킬, OC(3-6)알케닐, NH2 또는 NHBOC, 또는 피리도닐이고; 상기 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피리미딜, 피라졸릴, 인돌릴, 티아졸릴, 벤조[1,3]다이옥솔-5-일, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 이미다졸릴, 페닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 3-H-티아졸-2-오닐, 벤조옥사졸릴, 푸릴, [1,2,4]옥사다이아졸릴, [1,3,4]티아다이아졸릴, C(4-7)사이클로알킬, C(1-6)알킬 또는 피리도닐은 CH2C(O)NH2, C(1-4)알콕시, OC(3-6)사이클로알킬, OCH2CF3, OCH2Ph, F, CN, Cl, OCF3, CF3, CH2CN, C(1-4)알킬, CH2CF3, N(C(1-4)알킬)2, C(1-4)알킬OH, Si(CH3)3, -C≡CH, SCH3, S(O)CH3, SO2CH3, 피롤리디닐, OH, NH2, NHCN, CO2H, CONH2, NHCO2C(1-4)알킬, N(SO2CH3)2, NHSO2CH3, NHC(O)CF3, NHC(1-4)알킬, NHCO2H, NHCO2C(1-4)알킬, NHCOC(1-4)알킬, NHCONH2, NHCONHC(1-4)알킬 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
R2는 F, NH2, H 또는 OH이다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 토토머 및 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112013000718813-pct00006
(I)
상기 식에서,
X는 O 또는 NR3이고;
R3은 H, C(1-6)알킬, CH2CF3, C(1-6)알킬OH, C(2-6)알케닐, CH2OC(2-6)알케닐, CH2OC(1-6)알킬, C(O)C(1-6)알킬, CONH2, CONHC(1-6)알킬, SONH2, CH2Ph, CH2헤테로아릴, CH2헤테로사이클릴, CH2사이클로알킬, C(3-6)사이클로알킬 또는 SO2C(1-2)알킬이며; 상기 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 F, OCH3, CH3 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
Y1 및 Y2는 CH 또는 N이되, 단, Y1 및 Y2 둘 모두가 N이 아니며;
Z는 O, CH2, S, S(O), SO2,
Figure 112013000718813-pct00007
Figure 112013000718813-pct00008
Figure 112013000718813-pct00009
또는 직접 결합이고; Ra는 H, OH, F, CH3, CF3, OCF3 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R1은
Figure 112013000718813-pct00010
피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피리미딜, 피라졸릴, 인돌릴, 티아졸릴, 벤조[1,3]다이옥솔-5-일, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 이미다졸릴, 페닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 3-H-티아졸-2-오닐, 벤조옥사졸릴, 푸릴, [1,2,4]옥사다이아졸릴, [1,3,4]티아다이아졸릴, C(4-7)사이클로알킬, C(1-6)알킬, C(1-4)알킬OH, CH2OC(3-6)알케닐, CH2OC(1-4)알킬, CH2C(O)NH2, CO2C(1-4)알킬, -CN, C(O)NH2, C(O)NHCH2CH2OH, OTBS, OH, OC(1-4)알킬, OC(3-6)알케닐, NH2 또는 NHBOC, 또는 피리도닐이고; 상기 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피리미딜, 피라졸릴, 인돌릴, 티아졸릴, 벤조[1,3]다이옥솔-5-일, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 이미다졸릴, 페닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 3-H-티아졸-2-오닐, 벤조옥사졸릴, 푸릴, [1,2,4]옥사다이아졸릴, [1,3,4]티아다이아졸릴, C(4-7)사이클로알킬, C(1-6)알킬 또는 피리도닐은 CH2C(O)NH2, C(1-4)알콕시, OC(3-6)사이클로알킬, OCH2CF3, OCH2Ph, F, CN, Cl, OCF3, CF3, CH2CN, C(1-4)알킬, CH2CF3, N(C(1-4)알킬)2, C(1-4)알킬OH, Si(CH3)3, -C≡CH, SCH3, S(O)CH3, SO2CH3, 피롤리디닐, OH, NH2, NHCN, CO2H, CONH2, NHCO2C(1-4)알킬, N(SO2CH3)2, NHSO2CH3, NHC(O)CF3, NHC(1-4)알킬, NHCO2H, NHCO2C(1-4)알킬, NHCOC(1-4)알킬, NHCONH2, NHCONHC(1-4)알킬 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
R2는 F, NH2, H 또는 OH이다.
본 발명의 다른 실시형태, 및 그의 토토머 및 약제학적으로 허용되는 염에서:
X는 O 또는 NR3이고;
R3은 H, C(1-6)알킬, CH2CF3, C(1-6)알킬OH, C(2-6)알케닐, CH2OC(2-6)알케닐, CH2OC(1-6)알킬, C(O)C(1-6)알킬, CONH2, CONHC(1-6)알킬, SONH2, CH2Ph, CH2헤테로아릴, CH2헤테로사이클릴, CH2사이클로알킬, C(3-6)사이클로알킬 또는 SO2C(1-2)알킬이며; 상기 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 F, OCH3, CH3 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
Y1 및 Y2는 CH이며;
Z는 O, CH2, S, S(O), SO2,
Figure 112013000718813-pct00011
Figure 112013000718813-pct00012
Figure 112013000718813-pct00013
또는 직접 결합이고; Ra는 H, OH, F, CH3, CF3, OCF3 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R1은
Figure 112013000718813-pct00014
피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피리미딜, 피라졸릴, 인돌릴, 티아졸릴, 벤조[1,3]다이옥솔-5-일, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 이미다졸릴, 페닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 3-H-티아졸-2-오닐, 벤조옥사졸릴, 푸릴, [1,2,4]옥사다이아졸릴, [1,3,4]티아다이아졸릴, C(4-7)사이클로알킬, C(1-6)알킬, C(1-4)알킬OH, CH2OC(3-6)알케닐, CH2OC(1-4)알킬, CH2C(O)NH2, CO2C(1-4)알킬, -CN, C(O)NH2, C(O)NHCH2CH2OH, OTBS, OH, OC(1-4)알킬, OC(3-6)알케닐, NH2 또는 NHBOC, 또는 피리도닐이고; 상기 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피리미딜, 피라졸릴, 인돌릴, 티아졸릴, 벤조[1,3]다이옥솔-5-일, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 이미다졸릴, 페닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 3-H-티아졸-2-오닐, 벤조옥사졸릴, 푸릴, [1,2,4]옥사다이아졸릴, [1,3,4]티아다이아졸릴, C(4-7)사이클로알킬, C(1-6)알킬 또는 피리도닐은 CH2C(O)NH2, C(1-4)알콕시, OC(3-6)사이클로알킬, OCH2CF3, OCH2Ph, F, CN, Cl, OCF3, CF3, CH2CN, C(1-4)알킬, CH2CF3, N(C(1-4)알킬)2, C(1-4)알킬OH, Si(CH3)3, -C≡CH, SCH3, S(O)CH3, SO2CH3, 피롤리디닐, OH, NH2, NHCN, CO2H, CONH2, NHCO2C(1-4)알킬, N(SO2CH3)2, NHSO2CH3, NHC(O)CF3, NHC(1-4)알킬, NHCO2H, NHCO2C(1-4)알킬, NHCOC(1-4)알킬, NHCONH2, NHCONHC(1-4)알킬 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
R2는 F, NH2, H 또는 OH이다.
본 발명의 다른 실시형태 및 그의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용되는 염에서:
X는 O 또는 NR3이고;
R3은 H, C(1-6)알킬, CH2CF3, C(1-6)알킬OH, C(2-6)알케닐, CH2OC(2-6)알케닐, CH2OC(1-6)알킬, C(O)C(1-6)알킬, CONH2, CONHC(1-6)알킬, SONH2, CH2Ph, CH2피리딜, CH2피롤릴, CH2피리미딜, CH2피리다질, CH2이미다졸릴, CH2옥사졸릴, CH2아이속사졸릴, CH2푸라닐 또는 SO2C(1-2)알킬이며;
Y1 및 Y2는 CH이고;
Z는 O, CH2,
Figure 112013000718813-pct00015
또는 직접 결합이며; Ra 및 Rb는 H, OH, F 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R1은
Figure 112013000718813-pct00016
피리딜, 피리미딜, 피라졸릴, 티아졸릴, 벤조[1,3]다이옥솔-5-일, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 이미다졸릴, 페닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, [1,2,4]옥사다이아졸릴, [1,3,4]티아다이아졸릴, C(4-7)사이클로알킬, C(1-6)알킬, C(1-4)알킬OH, CH2OC(3-6)알케닐, CH2OC(1-4)알킬, CH2C(O)NH2, CO2C(1-4)알킬, -CN, C(O)NH2, C(O)NHCH2CH2OH, OTBS, OH, OC(1-4)알킬, OC(3-6)알케닐, NH2 또는 NHBOC 또는
Figure 112013000718813-pct00017
이며; 상기 피리딜, 피리미딜, 피라졸릴, 티아졸릴, 벤조[1,3]다이옥솔-5-일, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 이미다졸릴, 페닐, C(4-7)사이클로알킬 또는 C(1-6)알킬은 OC(3-6)사이클로알킬, OCH2CF3, OCH2Ph, C(1-3)알킬, OH, C(1-3)알콕시, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C(O)NH2 또는 CH2C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R2는 H 또는 OH이다.
본 발명의 다른 실시형태 및 그의 토토머 및 약제학적으로 허용되는 염에서:
X는 O 또는 NR3이고;
R3은 H, C(1-6)알킬, CH2CF3, C(1-6)알킬OH, C(2-6)알케닐, C(O)C(1-6)알킬, CONH2, CONHC(1-6)알킬, SONH2, CH2Ph, CH2피리딜, CH2피롤릴, CH2피리미딜, CH2피리다질 또는 SO2C(1-2)알킬이며;
Y1 및 Y2는 CH이고;
Z는 O, CH2,
Figure 112013000718813-pct00018
또는 직접 결합이며;
R1은 피리딜, 티아졸릴, 벤조[1,3]다이옥솔-5-일, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 페닐, C(5-6)사이클로알킬, C(2-6)알킬, C(1-4)알킬OH, CH2OC(3-6)알케닐, CH2OC(1-4)알킬, CH2C(O)NH2, CO2C(1-4)알킬, -CN, C(O)NH2, C(O)NHCH2CH2OH, OTBS, OH, OC(1-4)알킬, OC(3-6)알케닐, NH2, NHBOC 또는
Figure 112013000718813-pct00019
이고; 상기 피리딜, 티아졸릴, 벤조[1,3]다이옥솔-5-일, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 페닐 또는 C(5-6)사이클로알킬은 C(1-3)알킬, C(1-3)알콕시, N(CH3)2 또는 CH2C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
R2는 H 또는 OH이다.
본 발명의 다른 실시형태 및 그의 토토머 및 약제학적으로 허용되는 염에서:
X는 O 또는 NR3이고;
R3은 H, C(1-6)알킬, CH2CF3, C(1-6)알킬OH, CH2CH=CH2, CONH2, CONHC(1-6)알킬, CH2Ph, CH2피리딜 또는 SO2C(1-2)알킬이며;
Y1 및 Y2는 CH이며;
Z는 O, CH2,
Figure 112013000718813-pct00020
또는 직접 결합이고;
R1은 피리드-3-일, 피리드-5-일, 피리드-6-일, 티아졸-2-일, 티아졸-5-일, 벤조[1,3]다이옥솔-5-일, 피라졸-4-일, 옥사졸-2-일, 이미다졸-2-일, 페닐, 사이클로헥실, C(2-6)알킬, C(1-4)알킬OH, CH2OC(3-6)알케닐, CH2OC(1-4)알킬, CH2C(O)NH2, CO2C(1-4)알킬, -CN, C(O)NH2, C(O)NHCH2CH2OH, OTBS, OH, OC(1-4)알킬, OC(3-6)알케닐, NH2, NHBOC 또는
Figure 112013000718813-pct00021
이며; 상기 피리드-3-일, 피리드-5-일, 피리드-6-일, 티아졸-2-일, 티아졸-5-일, 벤조[1,3]다이옥솔-5-일, 피라졸-4-일, 옥사졸-2-일, 이미다졸-2-일, 페닐 또는 사이클로헥실은 C(1-3)알킬, C(1-3)알콕시, N(CH3)2 또는 CH2C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
R2는 H 또는 OH이다.
본 발명의 다른 실시형태 및 그의 토토머 및 약제학적으로 허용되는 염에서:
X는 O 또는 NR3이고;
R3은 H, C(1-3)알킬, CH2CF3, CH2CH2OH, CH2CH=CH2, CONH2, CONHC(CH3)3, CONHCH(CH3)2, CH2Ph 또는 SO2CH3이며;
Y1 및 Y2는 CH이고;
Z는 O,
Figure 112013000718813-pct00022
또는 직접 결합이며;
R1은 피리드-3-일, 2-메톡시-피리드-5-일, 2-메톡시-피리드-6-일, 2-에톡시-피리드-5-일, 2-메틸-피리드-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-5-일, 2-에틸-티아졸-5-일, 2-아이소프로필-티아졸-5-일, 2-메틸-티아졸-5-일, 5-메틸-티아졸-2-일, 벤조[1,3]다이옥솔-5-일, N-1-메틸-피라졸-4-일, 옥사졸-2-일, N-메틸-이미다졸-2-일, 페닐,
Figure 112013000718813-pct00023
, N,N-다이메틸아미노-펜-3-일, 사이클로헥실, C(2-3)알킬, CH2OH, CH2OCH2CH=CH2, CH2OCH2CH3, CH2OCH3, CH2C(O)NH2, CO2CH2CH3, -CN, C(O)NH2, C(O)NHCH2CH2OH, OTBS, OH, OCH2CH3, OCH2CH=CH2, NH2, NHBOC 또는
Figure 112013000718813-pct00024
이고;
R2는 H 또는 OH이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 및 그의 토토머 및 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112013000718813-pct00025
Figure 112013000718813-pct00026
Figure 112013000718813-pct00027
Figure 112013000718813-pct00028
Figure 112013000718813-pct00029
Figure 112013000718813-pct00030
Figure 112013000718813-pct00031
Figure 112013000718813-pct00032
Figure 112013000718813-pct00033
Figure 112013000718813-pct00034
Figure 112013000718813-pct00035
Figure 112013000718813-pct00036
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 및 그의 토토머 및 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112013000718813-pct00037
Figure 112013000718813-pct00038
Figure 112013000718813-pct00039
Figure 112013000718813-pct00040
Figure 112013000718813-pct00041
Figure 112013000718813-pct00042
Figure 112013000718813-pct00043
Figure 112013000718813-pct00044
Figure 112013000718813-pct00045
Figure 112013000718813-pct00046
Figure 112013000718813-pct00047
Figure 112013000718813-pct00048
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 및 그의 토토머 및 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112013000718813-pct00049
Figure 112013000718813-pct00050
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 및 그의 토토머 및 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112013000718813-pct00051
Figure 112013000718813-pct00052
Figure 112013000718813-pct00053
Figure 112013000718813-pct00054
Figure 112013000718813-pct00055
Figure 112013000718813-pct00056
Figure 112013000718813-pct00057
Figure 112013000718813-pct00058

Figure 112013000718813-pct00059
Figure 112013000718813-pct00060
다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다른 실시형태에서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조되는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다른 실시형태에서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (IX)의 화합물
Figure 112013000718813-pct00061
을 환원제의 존재 하에서 화학식 (X)의 화합물
Figure 112013000718813-pct00062
과 반응시켜, 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 것을 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 상술된 방법에 의해 제조되는 생성물에 관한 것이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (XX)의 화합물
Figure 112013000718813-pct00063
을 환원제의 존재 하에서 화학식 (X)의 화합물
Figure 112013000718813-pct00064
과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 것을 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 상술된 방법에 의해 제조되는 생성물에 관한 것이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 CCR2 매개의 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 CCR2 매개의 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선 방법에 관한 것이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 유효량의 특허청구범위 제1항의 화합물을 CCR2 매개의 염증 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 증가된 MCP-1 발현 또는 MCP-1 과발현과 관련이 있거나 증가된 MCP-1 발현 또는 MCP-1 과발현과 관련된 증후군, 장애 또는 질환을 동반하는 염증 병상인 CCR2 매개의 염증 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선 방법에 관한 것이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 안과 장애, 포도막염, 죽상 동맥경화증, 류마티스 관절염, 건선, 건선성 관절염, 아토피성 피부염, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 신장염, 기관 동종이식 거부, 폐섬유증, 신부전, I형 당뇨병, II형 당뇨병 및 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 망막염, 당뇨병성 미세혈관병증, 과체중, 비만, 비만-관련 인슐린 내성, 대사 증후군, 결핵, 만성 폐쇄성 폐질환, 사코이드증, 침습성 스타필로콕시아, 백내장 수술 후의 염증, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 만성 두드러기, 천식, 알러지성 천식, 치주 질환, 치주염, 치은염, 잇몸 질환, 확장성 심근병증, 심근경색, 심근염, 만성 심부전, 혈관 협착, 재협착, 재관류 장애, 사구체신염, 고형 종양 및 암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 악성 골수종, 호지킨병, 및 방광, 유방, 경부, 결장, 폐, 전립선, 또는 위의 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 상기 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선 방법에 관한 것이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 I형 당뇨병, II형 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 망막염, 당뇨병성 미세혈관병증, 비만, 비만-관련 인슐린 내성, 대사 증후군, 천식 및 알러지성 천식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 상기 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선 방법에 관한 것이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 II형 당뇨병, 비만 및 천식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 상기 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 실시예 번호 1 내지 106 중 임의의 것의 보다 극성이 작은 이성체인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 실시예 번호 20의 보다 극성이 작은 이성체인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 실시예 1 내지 실시예 106 중 임의의 실시예의 방법에 의해 제조된 생성물에 관한 것이다.
정의
용어 "알킬"은 달리 나타내지 않으면 12개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자의 선형 및 분지쇄 라디칼 둘 모두를 말하며, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 아이소펜틸, 헥실, 아이소헥실, 헵틸, 옥틸, 2,2,4-트라이메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
용어 "C(a-b)" (여기서, a 및 b는 탄소 원자의 지정된 수를 말하는 정수임)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 또는 사이클로알킬 라디칼 또는 알킬이 a개 내지 b개의 탄소 원자를 포함하는 접두사 어근으로 나타나는 라디칼의 알킬 부분을 말한다. 예를 들어, C(1-4)는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 포함하는 라디칼을 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은 단일 고리 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄화수소 고리 라디칼을 의미한다. 전형적인 사이클로알킬 라디칼은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 추가의 예에는 C(3-8)사이클로알킬, C(5-8)사이클로알킬, C(3-12)사이클로알킬, C(3-20)사이클로알킬, 데카하이드로나프탈레닐, 및 2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인데닐이 포함된다.
용어 "헤테로사이클릴"은 1 내지 3개의 고리 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자로 대체된 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 사이클로알킬 고리 라디칼을 말한다. 상기 헤테로원자는 임의의 허용된 산화 상태로 존재할 수 있다. 라디칼은 탄소 또는 질소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도될 수 있다. 전형적인 헤테로사이클릴 라디칼은 2H-피롤릴, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 1,3-다이옥솔라닐, 2-이미다졸리닐 (4,5-다이하이드로-1H-이미다졸릴으로도 불림), 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 테트라졸릴, 피페리디닐, 1,4-다이옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-다이티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 헥사하이드로-1,4-다이아제피닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴"은 N, O, 또는 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 7원 모노- 또는 8원 내지 10원 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 말하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의의 허용되는 산화 상태로 존재할 수 있다. 예에는, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 아이소티아졸릴, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 티아졸릴 및 티에닐이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
용어 "헤테로원자"는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 말하고, 여기서, 질소 및 황 원자는 임의의 허용된 산화 상태로 존재할 수 있다.
약제에서 사용하기 위해, 본 발명의 화합물의 염은 비-독성의 "약제학적으로 허용되는 염"을 말한다. FDA가 승인한 약제학적으로 허용되는 염 형태(문헌[International J. Pharm. 1986, 33, 201-217]; 문헌[J. Pharm. Sci., 1977, Jan, 66(1), p1] 참조)는 약제학적으로 허용되는 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염을 포함한다.
본 명세서를 통해, 화합물은 분취용 박층 크로마토그래피, 또는 고압 또는 저압 액체 크로마토그래피도 사용될 수 있지만, 통상 실리카 겔 컬럼에 의해 분리되는 것으로 기재되어 있다. 일반적으로, 화합물을 실리카 겔형 분리 매체를 통해 용리하는 경우, 최소 극성을 갖는 화합물이 보다 극성이 큰 화합물 보다 먼저 용리되는 것으로 인정된다. 따라서, 용어 "보다 극성이 작은 이성체"는 실리카 겔형 분리 매체로부터 먼저 용리되는 이성체를 말한다.
약어
하기의 약어가 본 명세서에서 그리고 본 출원서에 사용될 수 있다.
BOC 또는 Boc tert-부틸옥시카르보닐
Bu 부틸
DAST 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드
DCC 다이사이클로헥실카르보다이이미드
DCM 다이클로로메탄
DMF 다이메틸포름아미드
DMSO 다이메틸설폭시드
EDCI 1-에틸-3-(3'-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
DIPEA 다이아이소프로필에틸아민
HOBt 하이드록시벤조트라이아졸
IPA 아이소프로필 알코올
LAH 리튬 알루미늄 하이드라이드
LDA 리튬 다이아이소프로필 아민
Me 메틸
NMP N-메틸피롤리딘
OAc 아세테이트
PdCl2(dppf) [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)
Ph 페닐
iPr 아이소프로필
PyBrop 브로모-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
RT 또는 rt 실온
TEA 트라이에틸아민
TFA 트라이플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
Ts 토실레이트
약제학적으로 허용되는 산성/음이온성 염에는, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 다이하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글리셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아사닐레이트, 헥실레소시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 머케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트/다이포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 설페이트, 타네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트 및 트라이에트요오다이드가 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 유기 또는 무기 산에는 또한, 염화수소산, 과염소산, 황산, 인산, 프로피온산, 글리콜산, 메탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 옥살산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥산설팜산, 사카린산 또는 트라이플루오로아세트산이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
약제학적으로 허용되는 염기성/양이온성 염에는, 알루미늄, 2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-다이올 (또한, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 트로메탄 또는 "트리스 (TRIS)"로서 알려져 있음), 암모니아, 벤자틴, t-부틸아민, 칼슘, 칼슘 글루코네이트, 수산화칼슘, 클로로프로카인, 콜린, 콜린 바이카르보네이트, 콜린 클로라이드, 사이클로헥실아민, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 리튬, LiOMe, L-라이신, 마그네슘, 메글루민, NH3, NH4OH, N-메틸-D-글루카민, 피페리딘, 칼륨, 칼륨-t-부톡사이드, 수산화칼륨 (수성), 프로카인, 퀴닌, 나트륨, 탄산나트륨, 나트륨-2-에틸헥사노에이트 (SEH), 수산화나트륨, 트라이에탄올아민 또는 아연이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
사용 방법
본 발명은 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 형태, 조성물 또는 약제를 CCR2 매개의 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, CCR2 매개의 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선 방법에 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물이 유용한 CCR2 매개의 증후군, 장애 또는 질환의 예에는 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 안과 질환, 포도막염, 죽상 동맥경화증, 류마티스 관절염, 건선, 건선성 관절염, 아토피성 피부염, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 신장염, 기관 동종이식거부, 폐섬유증, 신부전, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 망막염, 당뇨병성 미세혈관병증, 과체중, 비만, 비만 관련 인슐린 내성, 대사 증후군, 결핵, 만성 폐쇄성 폐질환, 사코이드증, 침습성 스타필로코시아, 백내장 수술 후의 염증, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 만성 두드러기, 천식, 알러지성 천식, 치주 질환, 치주염, 치은염, 잇몸 질환, 이완성 심근증, 심근 경색증, 심근염, 만성 심부전, 혈관 협착, 재협착, 재관류 장애, 복부 대동맥류, 다발성 경화증, 사구체신염, 고형 종양 및 암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 악성 골수종, 호지킨병, 방광, 유방, 경부, 결장, 폐, 전립선, 또는 위의 암, 및 알츠하이머병, 허혈성 뇌졸중, 척수 손상, 신경 압궤 손상 및 외상성 뇌손상을 포함하나 이에 한정되지 않는 만성 신경염증성 장애가 포함된다.
본 발명의 방법과 관련해서 용어 "투여하는"은, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 형태, 조성물 또는 약제를 사용함으로써, 본 명세서에서 기술된 바와 같은 증후군, 장애 또는 질환을 치료적으로 또는 예방적으로 예방, 치료 또는 개선시키는 방법을 의미한다. 그러한 방법은 유효량의 상기 화합물, 화합물 형태, 조성물 또는 약제를 치료 과정 동안 상이한 시간에 또는 병용 형태로 동시에, 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법은 모든 알려진 치료적 처치 요법을 포함하는 것으로 이해되고자 한다.
용어 "대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되어 왔던 동물, 전형적으로 포유동물, 전형적으로 인간일 수 있는 환자를 말한다. 본 발명의 일 태양에서, 대상체는 상승된 MCP-1 발현 또는 MCP-1 과발현과 관련된 증후군, 장애 또는 질환이 발생할 위험에 있거나 (발생하기 쉽거나), 상승된 MCP-1 발현 또는 MCP-1 과발현과 관련된 증후군, 장애 또는 질환을 수반하는 염증 병상을 갖는 환자이다.
용어 "치료적 유효량"이란 연구원, 수의사, 의사, 또는 기타 임상의가 추구하고 있는 치료 중인 증후군, 장애 또는 질환의 증상을 예방, 치료 또는 개선시키는 것을 포함하는, 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
용어 "포도막염"은 일반적으로, 눈과 관련된 임의의 염증 질환을 말한다. 포도막염은 염증이 존재하는 눈의 부분을 기준으로 임상적으로 구별되는 아형으로 구분될 수 있다 (%는 이러한 범주에 맞춰지는 것으로 알려진 환자에 상응함): 전방부 (51%), 중간부 (13%), 후방부 (20%), 또는 범포도막염 (16%), 및 질환의 경과에 따라, 급성 (16%), 재발성 (26%), 또는 만성 (58%). 전방부 포도막염의 경우(·19%)는 결국, 한쪽 눈멈(9%), 양쪽 눈멈(2%), 또는 한쪽 또는 양쪽 시야 장애(8%)와 같이, 급진적인 치료에도 불구하고 회복불가능한 시야 손상을 발달시킨다. 포도막염의 대부분의 경우는 특발성 질환이지만, 알려진 원인은 감염 (예를 들어, 톡소플라스마증, 사이토메갈로바이러스 등) 또는 전신 염증성 및/또는 자가 면역 장애 (예를 들어, 소아 RA, HLA-B27 관련 척추관절병증, 사코이드증 등)의 구성분으로서의 발현이 포함된다. (HLA-B27: 인간 백혈구 항원 B*27은 6번 염색체 상의 주요 조직 적합성 복합체 (MHC) 내의 B 유전자 좌에 의해 암호화되는 클래스 I 표면 항원이며, 미생물 항원을 T 세포에 제시한다. HLA-B27은 혈청음성 척추관절병증으로서 알려져 있는 자가면역 질환의 일정 세트와 크게 관련되어 있다).
CCR2 억제제로서 적용되는 경우, 본 발명의 화합물은 단일 또는 분리된 일일 용량으로서, 약 0.5㎎ 내지 약 10g, 바람직하게는 약 0.5㎎ 내지 약 5g의 용량 범위 내의 유효량으로 투여될 수 있다. 투여되는 투여량은 투여 경로, 수용자의 건강, 체중 및 연령, 치료 빈도 및 수반되는 그리고 무관한 치료의 여부와 같은 인자들에 의해 영향을 받을 것이다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 그 약제학적 조성물의 치료적으로 유효 용량은 원하는 효과에 따라 변할 것임이 당업자에게 명백하다. 따라서, 투여될 최적 용량은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 화합물, 투여 양식, 제제의 강도 및 질환 병상의 진행 정도에 따라 변할 것이다. 또한, 대상체 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 비롯한 치료될 구체적인 대상체와 관련된 인자들은 용량을 적절한 치료 수준으로 조정하는 것이 필요해지게 할 것이다. 상기 투여량은 따라서 평균적인 경우의 예이다. 물론 더 많거나 더 적은 투여량 범위가 유익한 개별적인 경우가 있을 수 있으며, 그러한 경우도 본 발명의 범주 내이다.
화학식 (I)의 화합물은 임의의 공지의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 예시적인 담체는 임의의 적합한 용매, 분산 매질, 코팅, 항균 및 항진균 제제 및 등장성 제제를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 또한 제형의 성분일 수 있는 예시적 부형제는 충전제, 결합제, 붕해제 및 윤활제를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 종래의 비독성 염 또는 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성되는 4차 암모늄염을 포함한다. 그러한 산 부가염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 시트레이트, 캄포레이트, 도데실설페이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 설페이트 및 타르트레이트를 포함한다. 염기 염은 암모늄염, 나트륨 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 다이사이클로헥실아미노 염과 같은 유기 염기를 가진 염 및 아르기닌과 같은 아미노산을 가진 염을 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유 기는 예를 들어, 알킬 할라이드로 4차화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 그들의 의도한 목적을 달성하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 예로는 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 협측 (buccal) 또는 안내 경로에 의한 투여가 포함된다. 대안적으로 또는 동시에, 경구 경로에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적합한 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액, 예를 들어, 수용성 염, 산성 용액, 알칼리 용액, 덱스트로오스-물 용액, 등장성 탄수화물 용액 및 사이클로덱스트린 포접 복합체를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 임의의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학 조성물의 제조 방법을 포함한다. 또한, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체를 본 발명의 임의의 화합물과 함께 혼합함으로써 제조되는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "조성물"은 특정 양의 특정 성분을 포함하는 생성물뿐 아니라, 특정 양의 특정 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 야기되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
다형체 및 용매화물
더욱이, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다형체 또는 무정형 결정질 형태를 가질 수 있으며, 이들은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 화합물은 예를 들어, 물 (즉, 수화물) 또는 보편적인 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자와의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 비롯한 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 소정의 경우에 용매화물은 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 포함될 경우, 단리될 수 있을 것이다. 용어 "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 모두를 포함하고자 한다. 적절한 용매화물의 비한정적인 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 다형체 및 용매화물을 그의 범주 내에 포함하고자 한다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여하는"은 본 발명의 화합물 또는 그의 다형체 또는 용매화물을 사용하여 본 명세서에서 기술된 증후군, 장애 또는 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 수단을 포함할 것이고, 이는 구체적으로 개시되지 않는 한 본 발명의 범주 내에 명확하게 포함될 것이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한, 화학식 (I) 또는 실시예에서 기술된 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 상승된 또는 부적절한 CCR2 활성과 관련된 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 (I)의 실시예에서 기술된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물을 그 범주 내에 포함한다. 일반적으로, 그러한 전구약물은 생체 내에서, 요구되는 화합물로 용이하게 전환가능한 화합물의 작용성 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여하는"은 명확히 개시된 화합물을 이용하거나 또는 명확히 개시되지 않았으나 환자에게 투여 후 생체 내에서 명시된 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 이용하는, 기술된 다양한 장애의 치료를 포함할 것이다. 적합한 전구약물 유도체의 선택과 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어, 문헌 ["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 1개의 키랄 중심을 가지는 경우, 이에 따라서 그들은 거울상이성체로 존재할 수 있다. 화합물이 둘 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 추가로 부분입체 이성체로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야만 한다.
본 발명에 따른 화합물의 제조 방법이 입체 이성체의 혼합물을 야기하는 경우, 이들 이성체는 분취용 크로마토그래피와 같은 종래 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물을 라세미 형태로 제조하거나, 거울상 이성체 특이적 합성에 의해 또는 분할 (resolution)에 의해 개별적인 거울상 이성체를 제조할 수 있다. 화합물은 예를 들어, 표준 기술, 예를 들어, (-)-다이-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-다이-p-톨루오일-L-타르타르산과 같은 광학 활성 산을 이용한 염 형성과, 이어서 분획 결정화 및 유리 염기의 재생에 의한 부분입체 이성체 쌍의 형성에 의해 그들의 구성성분 거울상 이성체로 분할될 수 있다. 화합물은 또한 부분입체 이성체 에스테르 또는 아미드의 형성 및 이어서 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조물의 제거에 의해 분할될 수 있다. 대안적으로, 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 화합물을 분할할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법 중 임의의 방법 동안, 관심 분자 중 임의의 것상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973]; 및 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기재된 것과 같은 통상적인 보호기의 수단에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에서 알려진 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
일반 반응식
본 발명의 대표적인 화합물은 하기 기술된 일반적인 합성 방법에 따라 합성될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 당업자에게 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 반응식은 단지 본 발명의 실시예를 대표하고자 하는 것이고, 본 발명의 한계인 것으로 의미되는 것이 아니다.
화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 1에 요약된 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure 112013000718813-pct00065
Figure 112013000718813-pct00066
반응식 1은 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 합성 루트를 예시한다. 상업적으로 이용가능한 하이드라진 (II)을 유기 용매, 예컨대 IPA, n-BuOH 또는 t-BuOH 중에서, 약 100℃ 내지 약 150℃ 범위의 온도에서, 적절한 치환된 플루오로벤조니트릴 (III)과 반응시켜, 상응하는 아미노-인다졸 (IV)을 제공한다.
아미노-인다졸 (IV)을 환원 시약, 예컨대 NaBH4, NaBH3CN 또는 NaBH(OAc)3의 존재 하에, 촉매량의 산, 예컨대 아세트산, 트라이플루오로아세트산 또는 포름산과 함께 유기 용매, 예컨대 MeOH, EtOH 또는 IPA 중에서, 25℃ 내지 약 60℃ 범위의 온도에서 글리옥실산 (V)과 반응시켜, 상응하는 산 (VI)을 제공한다.
산 (VI)을 커플링 시약, 예컨대 EDCI/HOBt, PyBrop 또는 DCC의 존재 하에, 유기 용매, 예컨대 THF, 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄 중에서, 약 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 상업적으로 입수할 수 있는 아민 (VII)과 반응시켜, 상응하는 아제티딘 (VIII)을 제공한다.
아제티딘 (VIII)을 유기 용매, 예컨대 다이에틸 에테르, THF, 다이클로로메탄 또는 다이옥산 중에서, 약 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 산, 예컨대 1N HCl, 1N H2SO4 또는 트라이플루오로아세트산으로 처리하여, 아민 (IX)을 제공한다.
아민 (IX)을 환원 시약, 예컨대 NaBH4, NaBH3CN 또는 NaBH(OAc)3의 존재 하에, 분자체와 함께 또는 이것 없이, 유기 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이에틸프로필아민 또는 N-메틸모르폴린 중에서, 유기 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄 또는 THF 중에서, 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서, 적절하게 치환된 케톤 (X)과 반응시켜, 상응하는 아제티딘 (I)을 제공한다.
대안적으로, 화학식 (IV)의 화합물을 반응식 2에 요약된 방법에 따라 제조할 수 있다.
반응식 2
Figure 112013000718813-pct00067
상업적으로 입수할 수 있는 하이드라진을 유기 용매, 예컨대 IPA, n-BuOH 또는 t-BuOH 중에서, 약 100℃ 내지 약 150℃ 범위의 온도에서, 적절하게 치환된 플루오로벤조니트릴 (III)과 반응시켜, 상응하는 아미노-인다졸 (XI)을 제공한다.
아미노-인다졸 (XI)을 유기 용매, 예컨대 톨루엔, 자일렌 또는 클로로벤젠 중에서 또는 임의의 (순)용매 없이, 110℃ 내지 약 180℃ 범위의 온도에서 상업적으로 입수할 수 있는 아이소벤조푸란-1,3-다이온 (XII)과 반응시켜, 상응하는 인다졸 (XIII)을 제공한다.
인다졸 (XIII)을 유기 염기, 예컨대 TEA, DIPEA 또는 피리딘의 존재 하에, 유기 용매, 예컨대 DCM, 다이클로로메탄 또는 DMF의 존재 하에, 약 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 상업적으로 입수할 수 있는 시약 (XIV)과 반응시켜, 상응하는 인다졸 (XV)을 제공한다.
인다졸 (XV)을 유기 용매, 예컨대 THF, 다이옥산 또는 다이클로로메탄 중에서, 약 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서, 하이드라진으로 처리하여, 상응하는 인다졸 (IV)을 제공한다.
대안적으로, 화학식 (I)의 화합물을 반응식 3에 요약된 방법에 따라 제조할 수 있다.
반응식 3
Figure 112013000718813-pct00068
Figure 112013000718813-pct00069
상업적으로 입수할 수 있는 N-하이드록시-아세트아미드 (XVI)를 유기 염기, 예컨대 t-BuOK, t-BuONa 또는 n-BuOK의 존재 하에, 유기 용매, 예컨대 DMF, DMSO 또는 NMP 중에서, 약 80℃ 내지 약 120℃ 범위의 온도에서 적절한 치환된 플루오로벤조니트릴 (III)과 반응시켜, 상응하는 아미노-벤조아이속사졸 (XVII)을 제공한다.
아미노-벤조아이속사졸 (XVII)을 환원 시약, 예컨대 NaBH4, NaBH3CN 또는 NaBH(OAc)3의 존재 하에, 촉매량의 산, 예컨대 아세트산, 트라이플루오로아세트산 또는 포름산과 함께 유기 용매, 예컨대 MeOH, EtOH 또는 IPA 중에서, 25℃ 내지 약 60℃ 범위의 온도에서 글리옥실산 (V)과 반응시켜, 상응하는 산 (XVIII)을 제공한다.
산 (XVIII)을 커플링 시약, 예컨대 EDCI/HOBt, PyBrop 또는 DCC의 존재 하에, 유기 용매, 예컨대 THF, 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄 중에서, 약 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 상업적으로 입수할 수 있는 아민 (VII)과 반응시켜, 상응하는 아제티딘 (XIX)을 제공한다.
아제티딘 (XIX)을 유기 용매, 예컨대 다이에틸 에테르, THF, 다이클로로메탄 또는 다이옥산 중에서, 약 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 산, 예컨대 1N HCl, 1N H2SO4 또는 트라이플루오로아세트산으로 처리하여, 아민 (XX)을 제공한다.
아민 (XX)을 환원 시약, 예컨대 NaBH4, NaBH3CN 또는 NaBH(OAc)3의 존재 하에, 분자체와 함께 또는 이것 없이, 유기 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이에틸프로필아민 또는 N-메틸모르폴린 중에서, 유기 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄 또는 THF 중에서, 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서, 적절하게 치환된 케톤 (X)과 반응시켜, 상응하는 아제티딘 (I)을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물을 케톤 (XXI)으로부터 유도할 수 있다. 화학식 (XXI)의 제법은 반응식 4에 요약되어 있다.
반응식 4
Figure 112013000718813-pct00070
상업적으로 입수할 수 있는 아릴 할라이드 또는 아릴 알칸 R1Lv* (여기서, R1은 화학식 (I)에 정의된 바와 같으며, Lv*는 H 또는 할로겐이다)을 유기금속제 (organometalic agent), 예컨대 n-BuLi, i-PrMgBr 또는 i-PrMgCl의 존재 하에, 유기 용매, 예컨대 에테르, THF 또는 다이옥산 중에서, 약 -78℃ 내지 약 0℃ 범위의 온도에서, 상업적으로 입수할 수 있는 케톤 (XXII)과 반응시켜, 상응하는 케탈 (XXIII)을 제공한다.
케탈 (XXIII)을 유기 용매, 예컨대 아세톤, 아세토니트릴 또는 THF 중에서, 약 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서, 산, 예컨대 1N HCl 또는 1N H2SO4로 처리하여, 상응하는 케톤 (XXI)을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물을 케톤 (XXIV)으로부터 유도할 수 있다. 화학식 (XXIV)의 제법은 반응식 5에 요약되어 있다.
반응식 5
Figure 112013000718813-pct00071
케탈 (XXIII)을 유기 용매, 예컨대 에테르, THF 또는 다이옥산 중에서, 약 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 탈수제, 예컨대 버게스 시약 (Burgess' reagent)으로 처리하여, 상응하는 알켄 (XXV)을 제공한다.
알켄 (XXV)을 유기 용매, 예컨대 메탄올 중에서, 약 25℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서, 5-10% Pd/C에 의해 촉매화된 34.5 내지 344.7 ㎪ (5 내지 50 psi)의 압력 하의 수소 기체로 처리하여, 상응하는 알칸 (XXVI)을 제공한다.
알칸 (XXVI)을 유기 용매, 예컨대 아세톤, 아세토니트릴 또는 THF 중에서, 약 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서, 1N HCl 또는 1N H2SO4로 처리하여, 상응하는 케톤 (XXIV)을 제공한다.
대안적으로, 화합물 (XXV)을 반응식 6에 요약된 방법에 따라 제조할 수 있다.
반응식 6
Figure 112013000718813-pct00072
상업적으로 입수할 수 있는 아릴 보론산 (XXVII) (여기서, R1은 화학식 (I)에 정의된 바와 같다)을 촉매, 예컨대 Pd(Ph3P)4, PdCl2(Ph3P)2 또는 PdCl2(dppf) 및 염기, 예컨대 2N Na2CO3 또는 K2CO3의 존재 하에, 유기 용매, 예컨대 톨루엔, 다이옥산 또는 THF 중에서, 약 80℃ 내지 약 120℃ 범위의 온도에서, 문헌[Pearson, W. et. al., J. Org. Chem. 2004, 69, 9109-9122]의 절차에 따라 제조된 비닐 트라이플레이트 (XXIII)와 반응시켜, 상응하는 알켄 (XXV)을 제공한다.
대안적으로, 상업적으로 입수할 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 R1Lv*를 촉매, 예컨대 Pd(Ph3P)4, PdCl2(Ph3P)2 또는 PdCl2(dppf) 및 염기, 예컨대 2N Na2CO3 또는 K2CO3의 존재 하에, 유기 용매, 예컨대 톨루엔, 다이옥산 또는 THF 중에서, 약 80℃ 내지 약 120℃ 범위의 온도에서, 버치 에이.엠. (Birch, A.M.) 등의 2006년도 PCT 국제 출원, WO 2006064189호에 따라 제조된 비닐 보론산 에스테르 (XXIX)와 반응시켜, 상응하는 알켄 (XXV)을 제공한다.
실시예
본 발명의 대표적인 화합물은 하기 기술된 일반적인 합성 방법에 따라 합성될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 당업자에게 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 실시예는 단지 본 발명의 실시예를 나타내고자 하는 것으로, 본 발명을 제한하는 것으로 의미되지 않는다.
실시예 1
N-[1-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -5-일- 사이클로헥실 )- 아제티딘 -3-일]-2-(5- 트라이플루오로메틸 - 벤조[d]아이속사졸 -3- 일아미노 )- 아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00073
단계 A
5-트라이플루오로메틸-벤조[d]아이속사졸-3-일아민
Figure 112013000718813-pct00074
DMF (20 ㎖) 중의 2-플루오로-5-트라이플루오로-벤조니트릴 (기질, 5 g, 26.4 mmol), N-하이드록시-아세트아미드 (알드리치 (Aldrich), 2.9 g, 39.7 mmol) 및 K2CO3 (5.48 g, 39.7 mmol)을 80℃에서 하룻밤 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 미정제 물질을 제공하였으며, 이를 실리카 겔 컬럼 (2:1의 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (4.1 g, 76.7%)로 제공하였다.
MS: 203 (MH+).
단계 B
(5- 트라이플루오로메틸 - 벤조[d]아이속사졸 -3- 일아미노 )-아세트산
Figure 112013000718813-pct00075
MeOH (10 ㎖) 중의 5-트라이플루오로메틸-벤조[d]아이속사졸-3-일아민 (2.5 g, 12.4 mmol) 및 글리옥실산 1수화물 (알드리치, 1.14 g, 12.4 mmol)을 몇방울의 AcOH로 처리하고, 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 그 다음, 반응물을 실온으로 냉각시키고, NaBCNH3 (알드리치, 1.17 g, 18.6 mmol)을 한꺼번에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 다시 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에테르와 1 N NaOH 사이에 분배하였다. 그 다음, 수성층을 1 N HCl을 사용하여 pH = 3으로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체로 제공하였다.
MS: 261 (MH+).
단계 C
3-[2-(5-트라이플루오로메틸-벤조[d]아이속사졸-3-일아미노)-아세틸아미노]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112013000718813-pct00076
DCM (20 ㎖) 중의 (5-트라이플루오로메틸-벤조[d]아이속사졸-3-일아미노)-아세트산 (2.6 g, 9.99 mmol), 3-아미노-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.72 g, 9.99 mmol), EDCI (2.3 g, 12.0 mmol), HOBt (1.62 g, 12.0 mmol)를 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 수성층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여, 미정제 물질을 제공하였으며, 이를 실리카 겔 컬럼 (1:1의 헥산:에틸 아세테이트)으로 정제하여 표제 화합물을 백색 폼 (foam)으로 제공하였다.
MS: 415 (MH+).
단계 D
N-아제티딘-3-일-2-(5-트라이플루오로메틸-벤조[d]아이속사졸-3-일아미노)-아세트아미드 TFA 염
Figure 112013000718813-pct00077
DCM (5 ㎖) 및 TFA (5 ㎖) 중의 3-[2-(5-트라이플루오로메틸-벤조[d]아이속사졸-3-일아미노)-아세틸아미노]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (500 ㎎, 1.21 mmol)를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 다음, 하룻밤 동결건조시켜, 표제 화합물을 무색의 오일로 제공하였다.
MS: 315 (MH+).
단계 E
N-[1-(4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-사이클로헥실)-아제티딘-3-일]-2-(5-트라이플루오로메틸-벤조[d]아이속사졸-3-일아미노)-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00078
DCM (10 ㎖) 중의 N-아제티딘-3-일-2-(5-트라이플루오로메틸-벤조[d]아이속사졸-3-일아미노)-아세트아미드 (100 ㎎, 0.318 mmol) 및 4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-사이클로헥산온 (69 ㎎, 0.318 mmol)의 용액에 TEA (55 ㎕, 0.382 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (81 ㎎, 0.382 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 DCM/IPA (3:1) 용액으로 용해시키고, 포화 NaHCO3으로 세정하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축하고, EtOAc (A) 및 MeOH 중의 7N NH3 (B) (100% A 내지 A 중의 10% B)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 상기 생성물을 백색 고체로 제공하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, J = 10.4 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 6.60 - 6.85 (m, 3H), 6.33 - 6.50 (m, 1H), 5.90 (br. s., 2H), 5.42 - 5.53 (m, 1H), 5.35 (br. s., 1H), 4.51 - 4.64 (m, 1H), 4.10 (d, J = 5.3 ㎐, 2H), 3.53 - 3.65 (m, 2H), 2.80 - 2.96 (m, 2H), 2.43 (t, J = 11.6 ㎐, 1H), 2.32 (br. s., 1H), 2.16 - 2.26 (m, 1H), 1.95 - 2.06 (m, 1H), 1.72 - 1.85 (m, 3H), 1.70 (br. s., 2H), 1.64 (br. s., 3H), 1.42 - 1.57 (m, 5H), 1.31 (br. s., 3H), 1.25 (br. s., 4H).
실시예 2
N-{1-[4-하이드록시-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일}-2-(5-트라이플루오로메틸-벤조[d]아이속사졸-3-일아미노)-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00079
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 (N-아제티딘-3-일-2-(5-트라이플루오로메틸-벤조[d]아이속사졸-3-일아미노)-아세트아미드 TFA 염 (실시예 1, 단계 D에서 제조된 바와 같음) 및 4-하이드록시-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.27 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.77 - 7.89 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.51 (t, J = 7.1 ㎐, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.67 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 3.26 - 3.37 (m, 3H), 2.99 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 2.33 - 2.43 (m, 1H), 2.20 (t, J = 10.1 ㎐, 2H), 1.81 - 1.93 (m, 2H), 1.56 (d, J = 14.1 ㎐, 2H), 1.33 - 1.46 (m, 2H)
실시예 3
N-[1-(4-하이드록시-4-티아졸-5-일-사이클로헥실)-아제티딘-3-일]-2-(5-트라이플루오로메틸-벤조[d]아이속사졸-3-일아미노)-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00080
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 (N-아제티딘-3-일-2-(5-트라이플루오로메틸-벤조[d]아이속사졸-3-일아미노)-아세트아미드 TFA 염 (실시예 1, 단계 D에서 제조된 바와 같음) 및 4-하이드록시-4-티아졸-5-일-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.75 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.60 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 3.12 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.34 (br. s., 1H), 1.85 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.55 (m, 2H).
실시예 4
N-[1-(4-하이드록시-4-티아졸-2-일-사이클로헥실)-아제티딘-3-일]-2-(5-트라이플루오로메틸-벤조[d]아이속사졸-3-일아미노)-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00081
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 (N-아제티딘-3-일-2-(5-트라이플루오로메틸-벤조[d]아이속사졸-3-일아미노)-아세트아미드 TFA 염 (실시예 1, 단계 D에서 제조된 바와 같음) 및 4-하이드록시-4-티아졸-2-일-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.20 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.70 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.65 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 3.00 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.40 (m, 3H), 1.85 (m, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.50 (m, 2H).
실시예 5
N-(1- 바이사이클로헥실 -4-일- 아제티딘 -3-일)-2-(5- 트라이플루오로메틸 - 벤조[d]아이속사졸 -3- 일아미노 )- 아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00082
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 (N-아제티딘-3-일-2-(5-트라이플루오로메틸-벤조[d]아이속사졸-3-일아미노)-아세트아미드 TFA 염 (실시예 1, 단계 D에서 제조된 바와 같음) 및 바이사이클로헥실-4-온의 반응으로부터 백색 고체로서 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.23 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.8, 1.5 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.49 (t, J = 7.1 ㎐, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.58 - 3.72 (m, 3H), 2.92 - 3.06 (m, 2H), 1.84 (d, J = 10.9 ㎐, 3H), 1.59 - 1.79 (m, 10H), 1.16 - 1.30 (m, 5H), 0.91 - 1.06 (m, 9H)
실시예 6
4-{3-[2-(5- 트라이플루오로메틸 - 벤조[d]아이속사졸 -3- 일아미노 )- 아세틸아미노 ]- 아제티딘 -1-일}- 사이클로헥산카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112013000718813-pct00083
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 바와 같은 절차를 사용하여 (N-아제티딘-3-일-2-(5-트라이플루오로메틸-벤조[d]아이속사졸-3-일아미노)-아세트아미드 TFA 염 (실시예 1, 단계 D에서 제조된 바와 같음) 및 4-옥소-사이클로헥산카르복실산 에틸 에스테르의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.22 (s, 1H), 7.85 (d, J = 10.4 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.48 (quin, J = 7.0 ㎐, 1H), 4.13 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.63 (t, J = 7.8 ㎐, 2H), 2.99 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.51 (t, J = 4.9 ㎐, 1H), 2.14 - 2.27 (m, 1H), 1.97 - 2.11 (m, 2H), 1.46 - 1.67 (m, 5H), 1.20 - 1.38 (m, 6H).
실시예 7
N-[1-(4-아이소프로필-사이클로헥실)-아제티딘-3-일]-2-(5-트라이플루오로메틸-벤조[d]아이속사졸-3-일아미노)-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00084
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 (N-아제티딘-3-일-2-(5-트라이플루오로메틸-벤조[d]아이속사졸-3-일아미노)-아세트아미드 TFA 염 (실시예 1, 단계 D에서 제조된 바와 같음) 및 4-아이소프로필-사이클로헥산온의 반응으로부터의 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.23 (s, 1H), 7.85 (d, J = 10.6 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.53 - 3.76 (m, 2H), 3.34 (s, 22H), 2.92 (s, 2H), 2.26 (br. s., 1H), 1.49 (br. s., 6H), 1.42 (br. s., 4H), 1.36 (s, 3H), 1.09 (br. s., 2H), 0.88 (s, 8H)
실시예 8
N-{1-[4-( tert -부틸- 다이메틸 - 실라닐옥시 )- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3-일}-2-(5- 트라이플루오로메틸 - 벤조[d]아이속사졸 -3- 일아미노 )- 아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00085
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 (N-아제티딘-3-일-2-(5-트라이플루오로메틸-벤조[d]아이속사졸-3-일아미노)-아세트아미드 TFA 염 (실시예 1, 단계 D에서 제조된 바와 같음) 및 4-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4 -MeOH) δ: 7.87 (s, 1 H), 7.69 (dd, J = 1.4, 8.7 ㎐, 1 H), 7.43 (d, J = 8.8 ㎐, 1 H), 6.82 (d, J = 7.6 ㎐, 1 H), 5.91 (t, J = 5.3 ㎐, 1 H), 4.54 (d, J = 7.1 ㎐, 1 H), 4.08 (d, J = 5.6 ㎐, 2 H), 3.71 - 3.91 (m, 1 H), 3.57 (t, J = 7.5 ㎐, 2 H), 2.99 (dd, J = 5.4, 8.0 ㎐, 2 H), 1.96 (td, J = 4.0, 8.3 ㎐, 3 H), 1.66 (dd, J = 4.5, 9.3 ㎐, 2 H), 1.20 - 1.50 (m, 7 H), 0.68 - 0.92 (m, 10 H), -0.13 - 0.14 (m, 7 H).
실시예 9
N-[1-(4- 하이드록시 - 사이클로헥실 )- 아제티딘 -3-일]-2-(5- 트라이플루오로메틸 - 벤조[d]아이속사졸 -3- 일아미노 )- 아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00086
THF (2 ㎖) 중의 N-{1-[4-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일}-2-(5-트라이플루오로-메틸-벤조[d]아이속사졸-3-일아미노)-아세트아미드 (실시예 8에서 제조된 바와 같음, 20 ㎎, 0.033 mmol)의 용액에 1 N HCl (200 ㎕)을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 N NaOH을 사용하여 pH = 10으로 켄칭한 다음, EtOAc로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 표제 생성물을 제공하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400㎒ ,MeOH) δ: 7.63 - 7.70 (m, 2 H), 7.57 (dd, J = 3.4, 5.7 ㎐, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 5.61 (dd, J = 2.0, 6.1 ㎐, 1 H), 5.54 (dd, J = 2.0, 6.1 ㎐, 1 H), 5.40 (dd, J = 2.0, 5.8 ㎐, 1 H), 4.30 (t, J = 7.1 ㎐, 1 H), 4.12 - 4.21 (m, 5 H), 3.77 - 3.89 (m, 8 H), 2.43 (d, J = 8.3 ㎐, 1 H), 1.93 - 2.04 (m, 4 H), 1.83 - 1.92 (m, 5 H), 1.73 - 1.82 (m, 7 H), 1.18 - 1.43 (m, 21 H), 0.80 - 0.98 (m, 17 H)
실시예 10
(4-{3-[2-(5-트라이플루오로메틸-벤조[d]아이속사졸-3-일아미노)-아세틸아미노]-아제티딘-1-일}-사이클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112013000718813-pct00087
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 (N-아제티딘-3-일-2-(5-트라이플루오로메틸-벤조[d]아이속사졸-3-일아미노)-아세트아미드 TFA 염 (실시예 1, 단계 D에서 제조된 바와 같음) 및 (4-옥소-사이클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 7.89 (s, 1 H), 7.65 - 7.77 (m, 1 H), 7.46 (d, J = 8.8 ㎐, 1 H), 6.85 (d, J = 7.3 ㎐, 1 H), 5.88 (t, J = 5.3 ㎐, 1 H), 4.47 - 4.60 (m, 1 H), 4.38 (d, J = 7.8 ㎐, 1 H), 4.00 - 4.17 (m, 3 H), 3.59 (t, J = 7.5 ㎐, 3 H), 3.02 (dd, J = 5.4, 8.0 ㎐, 2 H), 1.91 - 2.03 (m, 5 H), 1.70 - 1.82 (m, 3 H), 1.40 - 1.49 (m, 14 H), 1.03 - 1.14 (m, 5 H).
실시예 11
N-[1-(4-아미노- 사이클로헥실 )- 아제티딘 -3-일]-2-(5- 트라이플루오로메틸 - 벤조[d]아이속사졸 -3- 일아미노 )- 아세트아미드 TFA 염
Figure 112013000718813-pct00088
(4-{3-[2-(5-트라이플루오로메틸-벤조[d]아이속사졸-3-일아미노)-아세틸아미노]-아제티딘-1-일}-사이클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 10에서 제조된 바와 같음, 50 ㎎)를 실온에서 1시간 동안 DCM (2 L) 중의 TFA (100 ㎕)로 처리하였다. 용매를 제거하여, 생성물을 TFA 염으로 제공하였다.
1H NMR (400 ㎒ , d4-MeOH) δ: 8.21 (s, 1 H), 7.86 (dd, J = 1.5, 8.6 ㎐, 1 H), 7.60 (d, J = 8.6 ㎐, 1 H), 4.36 (s, 4 H), 4.05 (s, 2 H), 3.05 - 3.17 (m, 1 H), 2.16 (d, J = 9.6 ㎐, 4 H), 1.45 (br. s., 3 H), 1.28 (s, 4 H).
실시예 12
N-[1-(4-에틸- 사이클로헥실 )- 아제티딘 -3-일]-2-(5- 트라이플루오로메틸 - 벤조[d]아이속사졸 -3- 일아미노 )- 아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00089
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 (N-아제티딘-3-일-2-(5-트라이플루오로메틸-벤조[d]아이속사졸-3-일아미노)-아세트아미드 TFA 염 (실시예 1, 단계 D에서 제조된 바와 같음) 및 4-에틸-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로서 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.22 (s, 1 H), 7.78 - 7.92 (m, 1 H), 7.60 (d, J = 8.8 ㎐, 1 H), 4.50 (t, J = 7.1 ㎐, 1 H), 3.64 (t, J = 7.7 ㎐, 2 H), 2.96 (t, J = 7.7 ㎐, 2 H), 2.22 (br. s., 1 H), 1.40 - 1.50 (m, 7 H), 1.22 - 1.37 (m, 4 H), 0.89 (t, J = 7.2 ㎐, 4 H).
실시예 13
N-[1-(4-시아노-사이클로헥실)-아제티딘-3-일]-2-(5-트라이플루오로메틸-벤조[d]아이속사졸-3-일아미노)-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00090
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 (N-아제티딘-3-일-2-(5-트라이플루오로메틸-벤조[d]아이속사졸-3-일아미노)-아세트아미드 TFA 염 (실시예 1, 단계 D에서 제조된 바와 같음) 및 4-시아노-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
LC-MS: 422 (MH+).
실시예 14
N-[1-(4-프로필-사이클로헥실)-아제티딘-3-일]-2-(5-트라이플루오로메틸-벤조[d]아이속사졸-3-일아미노)-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00091
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 (N-아제티딘-3-일-2-(5-트라이플루오로메틸-벤조[d]아이속사졸-3-일아미노)-아세트아미드 TFA 염 (실시예 1, 단계 D에서 제조된 바와 같음) 및 4-n-프로필-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
LC-MS: 439 (MH+).
실시예 15
N-[1-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -5-일- 사이클로헥실 )- 아제티딘 -3-일]-2-(5- 트라이플루오로메톡시 - 벤조[d]아이속사졸 -3- 일아미노 )- 아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00092
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(5-트라이플루오로메톡시-벤조[d]아이속사졸-3-일아미노)-아세트아미드 TFA 염 (실시예 1, 단계 D에서 제조된 바와 같음) 및 4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 7.80 (s, 1 H), 7.51 (s, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 6.72 (s, 2 H), 5.89 (s, 2 H), 4.61 (d, J = 7.6 ㎐, 1 H), 4.05 - 4.14 (m, 3 H), 4.04 (s, 2 H), 3.54 - 3.68 (m, 2 H), 2.98 (br. s., 1 H), 2.00 - 2.06 (m, 1 H), 1.97 (s, 3 H), 1.76 - 1.89 (m, 3 H), 1.57 - 1.76 (m, 6 H).
실시예 16
4-{3-[2-(5- 트라이플루오로메톡시 - 벤조[d]아이속사졸 -3- 일아미노 )- 아세틸아미노 ]-아제티딘-1-일}- 사이클로헥산카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112013000718813-pct00093
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(5-트라이플루오로메톡시-벤조[d]아이속사졸-3-일아미노)-아세트아미드 TFA 염 (실시예 1, 단계 D에서 제조된 바와 같음) 및 4-옥소-사이클로헥산 카르복실산 에틸 에스테르의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
MS: 485 (MH+).
실시예 17
N-[1-(4- 아이소프로필 - 사이클로헥실 )- 아제티딘 -3-일]-2-(5- 트라이플루오로메톡시 -벤조[ d]아이속사졸 -3- 일아미노 )- 아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00094
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(5-트라이플루오로메톡시-벤조[d]아이속사졸-3-일아미노)-아세트아미드 TFA 염 (실시예 1, 단계 D에서 제조된 바와 같음) 및 4-아이소프로필-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 7.78 (s, 1 H), 7.49 (s, 2 H), 4.50 (t, J = 7.2 ㎐, 1 H), 3.57 - 3.71 (m, 2 H), 2.94 (dd, J = 7.1, 8.3 ㎐, 2 H), 2.26 (t, J = 3.8 ㎐, 1 H), 1.29 - 1.58 (m, 10 H), 1.01 - 1.15 (m, 1 H), 0.88 (d, J = 6.6 ㎐, 7 H).
실시예 18
N-{1-[4-하이드록시-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일}-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00095
단계 A
1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아민
Figure 112013000718813-pct00096
IPA (10 ㎖) 중의 2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤조니트릴 (기질, 6.5 g, 34.4 mmol) 및 메틸하이드라진 (알드리치, 2.72 ㎖, 51.6 mmol)을 2시간 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 제거하여, 표제 화합물을 백색 고체로 제공하였다.
MS: 216 (MH+).
단계 B
(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트산
Figure 112013000718813-pct00097
표제 화합물을 실시예 1의 단계 B에 기재된 절차를 사용하여 1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아민 (이전 단계에서 제조된 바와 같음) 및 글리옥실산의 환원성 아미노화로부터 백색 고체로 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 8.10 (s, 1H), 7.55 (d, J = 6.1 ㎐, 1H), 7.42 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 4.15 (d, J = 2.0 ㎐, 2H), 3.85 (s, 3H).
단계 C
3-[2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세틸아미노]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112013000718813-pct00098
표제 화합물을 실시예 1의 단계 C에 기재된 절차를 사용하여 (1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트산 (이전 단계에서 제조된 바와 같음) 및 3-아미노-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 EDCI 커플링으로부터 백색 폼으로 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 7.95 (s, 1H), 7.41 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.28 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.05 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 3.92 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
단계 D
N-아제티딘-3-일-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 TFA 염
Figure 112013000718813-pct00099
표제 화합물을 실시예 1의 단계 D에 기재된 절차를 사용하여 3-[2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세틸아미노]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 TFA 처리로부터 무색의 오일로 제조하였다.
MS: 328 (MH+).
단계 E
N-{1-[4-하이드록시-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일}-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00100
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 TFA 염 (이전 단계에서 제조된 바와 같음) 및 4-하이드록시-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.11 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.7, 2.7 ㎐, 1H), 7.36 - 7.46 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 6.62 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.36 (quin, J = 6.9 ㎐, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.50 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 3.21 (s, 1H), 2.83 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.16 - 2.28 (m, 1H), 1.97 - 2.09 (m, 2H), 1.69 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.39 (d, J = 10.1 ㎐, 2H), 1.22 (br. s., 2H).
실시예 19
N-[1-(4- 하이드록시 -4-피리딘-3-일- 사이클로헥실 )- 아제티딘 -3-일]-2-(1- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 -1H- 인다졸 -3- 일아미노 )- 아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00101
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 TFA 염 (실시예 18, 단계 D에서 제조된 바와 같음) 및 4-하이드록시-4-피리딘-3-일-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.75 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.68 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.05 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.45 (m, 2H).
실시예 20
N-{1-[4-(3-다이메틸아미노-페닐)-4-하이드록시-사이클로헥실]-아제티딘-3-일}-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00102
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 TFA 염 (실시예 18, 단계 D에서 제조된 바와 같음) 및 4-(3-다이메틸아미노-페닐)-4-하이드록시-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 7.96 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.00 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.85 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 6.74 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.52 (d, J = 10.1 ㎐, 1H), 4.37 (t, J = 7.1 ㎐, 1H), 3.94 (dq, J = 13.6, 6.8 ㎐, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.51 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 2.85 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 2.23 (t, J = 3.5 ㎐, 1H), 2.01 - 2.16 (m, 2H), 1.88 (br. s., 1H), 1.79 (s, 4H), 1.57 - 1.76 (m, 2H), 1.32 - 1.43 (m, 2H), 1.17 - 1.28 (m, 2H).
실시예 21
N-[1-(4-하이드록시-4-티아졸-5-일-사이클로헥실)-아제티딘-3-일]-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00103
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 TFA 염 (실시예 18, 단계 D에서 제조된 바와 같음) 및 4-하이드록시-4-티아졸-5-일-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.90 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.60 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.62 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.05 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.38 (m, 2H).
실시예 22
N-[1-(4-하이드록시-4-티아졸-2-일-사이클로헥실)-아제티딘-3-일]-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00104
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 TFA 염 (실시예 18, 단계 D에서 제조된 바와 같음) 및 4-하이드록시-4-티아졸-2-일-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 7.70 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.38 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.25 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.62 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.02 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 2.38 (m, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.45 (m, 2H).
실시예 23
N-{1-[4-(2-에틸-티아졸-5-일)-4-하이드록시-사이클로헥실]-아제티딘-3-일}-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00105
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 TFA 염 (실시예 18, 단계 D에서 제조된 바와 같음) 및 4-(2-에틸-티아졸-5-일)-4-하이드록시-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로서 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.27 (s, 1H), 7.44 - 7.59 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 4.39 (quin, J = 7.2 ㎐, 1H), 3.96 (q, J = 7.0 ㎐, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.50 - 3.59 (m, 2H), 3.01 (t, J = 7.8 ㎐, 2H), 2.85 (q, J = 7.6 ㎐, 3H), 2.25 (dt, J = 7.3, 3.7 ㎐, 1H), 2.00 - 2.14 (m, 3H), 1.66 - 1.77 (m, 2H), 1.56 - 1.66 (m, 2H), 1.40 - 1.52 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.6 ㎐, 5H).
실시예 24
N-{1-[4-하이드록시-4-(2-아이소프로필-티아졸-5-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일}-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00106
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 TFA 염 (실시예 18, 단계 D에서 제조된 바와 같음) 및 4-하이드록시-4-(2-아이소프로필-티아졸-5-일)-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.15 (s, 1H), 7.58 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.30 (d, J = 7.0 ㎐, 6H).
실시예 25
N-{1-[4-하이드록시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일}-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00107
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 TFA 염 (실시예 18, 단계 D에서 제조된 바와 같음) 및 4-하이드록시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.10 (s, 1H), 7.58 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.49 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 3.01 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.38 (m, 2H).
실시예 26
N-[1-(4-하이드록시-4-옥사졸-2-일-사이클로헥실)-아제티딘-3-일]-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00108
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 TFA 염 (실시예 18, 단계 D에서 제조된 바와 같음) 및 4-하이드록시-4-옥사졸-2-일-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
실시예 27
N-{1-[4- 하이드록시 -4-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3-일}-2-(1-메틸-5- 트라이플루오로메틸 -1H- 인다졸 -3- 일아미노 )- 아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00109
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 TFA 염 (실시예 18, 단계 D에서 제조된 바와 같음) 및 4-하이드록시-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.21 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.35 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.65 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 2.95 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.36 (m, 2H).
실시예 28
N-{1-[4-하이드록시-4-(2-메틸-티아졸-5-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일}-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00110
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 TFA 염 (실시예 18, 단계 D에서 제조된 바와 같음) 및 4-하이드록시-4-(2-메틸-티아졸-5-일)-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.20 (s, 1H), 8.13 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.62 (t, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.65 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.98 (t, J = 7.2 ㎐, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.42 (m, 2H).
실시예 29
N-[1-(4-하이드록시-4-페닐-사이클로헥실)-아제티딘-3-일]-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00111
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 TFA 염 (실시예 18, 단계 D에서 제조된 바와 같음) 및 4-하이드록시-4-페닐-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 8.15 (s, 1H), 8.04 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 7.54 (t, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.38 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.15 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.96 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.05 (d, J = 3.2 ㎐, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.60 (t, J = 7.2 ㎐, 2H), 2.95 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.40 (m, 2H).
실시예 30
N-{1-[4-하이드록시-4-(6-메틸-피리딘-3-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일}-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00112
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 TFA 염 (실시예 18, 단계 D에서 제조된 바와 같음) 및 4-하이드록시-4-(6-메틸-피리딘-3-일)-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 8.60 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00 (d, J = 6,5 ㎐, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.53 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.10 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.00 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.62 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.98 (t, J = 7.8 ㎐, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.55 (m, 4H).
실시예 31
(4-{3-[2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세틸아미노]-아제티딘-1-일}-사이클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112013000718813-pct00113
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 TFA 염 (실시예 18, 단계 D에서 제조된 바와 같음) 및 (4-옥소-사이클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 7.95 (s, 1H), 7.55 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.23 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 5.25 (br, s , 1H), 4.95 (br, s, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.50 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 3.11 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
실시예 32
4-{3-[2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세틸아미노]-아제티딘-1-일}-사이클로헥산 카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112013000718813-pct00114
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 TFA 염 (실시예 18, 단계 D에서 제조된 바와 같음) 및 4-옥소-사이클로헥산카르복실산 에틸 에스테르의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
MS: 482 (MH+).
실시예 33
N-[1-(4- 하이드록시메틸 - 사이클로헥실 )- 아제티딘 -3-일]-2-(1- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 -1H- 인다졸 -3- 일아미노 )- 아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00115
단계 A
4- 하이드록시메틸 - 사이클로헥산온
Figure 112013000718813-pct00116
톨루엔 (100 ㎖) 중의 4-옥소-사이클로헥산카르복실산 에틸 에스테르 (알드리치, 6.1 g, 35.8 mmol), 에틸렌 글리콜 (3.34 g, 53.8 mmol), pTSA (123 ㎎, 0.717 mmol)를 물이 관찰되지 않을 때까지 딘-스타크 (Dean-Stark)에서 환류시켰다. 생성된 용액을 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 1,4-다이옥사-스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 에틸 에스테르를 무색의 고체로 제공하였다.
0℃에서, THF (15 ㎖) 중의 1,4-다이옥사-스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 에틸 에스테르 (5.7 g, 26.6 mmol)에 30분 동안 LAH (THF 중의 1N, 32 ㎖, 32 mmol)의 적가로 처리하였다. 그 다음, 반응물을 실온으로 천천히 가온시키고, MeOH (약 0.5 ㎖)로 켄칭하고, 셀라이트 (Celite)의 패드를 통해 여과시켜, (1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-메탄올을 제공하고, 이어서, 실온에서 2시간 동안 아세톤 (10 ㎖) 중의 1N HCl (5 ㎖)로 처리하였다. 용매를 제거하고, 이어서, 용액을 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 미정제 물질을 제공하였으며, 이를 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 (4:1의 헥산:에틸 아세테이트), 표제 화합물을 무색의 고체로 제공하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 3.95 (s, 4H), 3.48 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 1.68 (m, 4H), 1.52 (m, 2H), 1.23 (m, 2H).
단계 B
N-[1-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실)-아제티딘-3-일]-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00117
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 TFA 염 (실시예 18, 단계 D에서 제조된 바와 같음) 및 4-하이드록시메틸-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 8.10 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.46 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.65 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 3.45 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.02 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 2.38 (m, 1H), 1.95 (M, 2H), 1.45 (M, 4H), 1.32 (M, 2H).
실시예 34
N-[1-(4- 에톡시메틸 - 사이클로헥실 )- 아제티딘 -3-일]-2-(1- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 -1H- 인다졸 -3- 일아미노 )- 아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00118
단계 A
4-에톡시메틸-사이클로헥산온
Figure 112013000718813-pct00119
0℃에서 DMF (3 ㎖) 중의 (1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-메탄올 (실시예 33으로부터의, 765 ㎎, 4.44 mmol)을 NaH (알드리치, 광유 중의 60%, 355 ㎎, 8.88 mmol)에 이어서, EtI (알드리치, 0.7 ㎖, 8.88 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 천천히 실온으로 가온시키고, 60℃에서 추가 30분 동안 가열하였다. 그 다음, 용액을 에틸 아세테이트와 포화 NH4Cl 사이에 분배하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 미정제 물질을 제공하였으며, 이를 실온에서 2시간 동안 1N HCl (2 ㎖) 및 아세톤 (6 ㎖)으로 처리하였다. 용매를 제거하고, 이어서 용액을 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 미정제 물질을 제공하였으며, 이를 실리카 겔 컬럼 (5:1의 헥산:에틸 아세테이트)으로 정제하여, 표제 화합물을 무색의 고체로 제공하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 3.51 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 3.35 (d, J = 5.0 ㎐, 2H), 2.41 (m, 4H), 2.08 (m, 4H), 1.49 (m, 4H), 1.21 (t, J = 6.0 ㎐, 2H).
단계 B
N-[1-(4-에톡시메틸-사이클로헥실)-아제티딘-3-일]-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00120
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 TFA 염 (실시예 18, 단계 D에서 제조된 바와 같음) 및 4-에톡시메틸-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
MS: 468 (MH+).
실시예 35
N-[1-(4- 알릴옥시메틸 - 사이클로헥실 )- 아제티딘 -3-일]-2-(1- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 -1H- 인다졸 -3- 일아미노 )- 아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00121
단계 A
4-알릴옥시메틸-사이클로헥산온
Figure 112013000718813-pct00122
표제 화합물을 실시예 34에 기재된 절차를 사용하여 (1,4-다이옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-메탄올 및 알릴 브로마이드 (알드리치)의 반응에 이은 탈보호로부터 백색 고체로 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 5.91 (m, 1H), 5.35 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 5.21 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.32 (d, J = 5.5 ㎐, 2H), 2.42 (m, 4H), 2.15 (m, 3H), 1.52 (m, 2H).
단계 B
N-[1-(4-알릴옥시메틸-사이클로헥실)-아제티딘-3-일]-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00123
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 TFA 염 (실시예 18, 단계 D에서 제조된 바와 같음) 및 4-알릴옥시메틸-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 7.90 (s, 1H), 7.61 (s, br, 1H), 7.54 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.25 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 5.27 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 5.18 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.10 (d, J = 2.5 ㎐, 2H), 3.95 (d, J = 3.0 ㎐, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.63 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 3.30 (d, J = 4.5 ㎐, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.48 (m, 7H).
실시예 36
N-[1-(4-에톡시-사이클로헥실)-아제티딘-3-일]-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00124
단계 A
4- 에톡시 - 사이클로헥산온
Figure 112013000718813-pct00125
표제 화합물을 실시예 34에 기재된 절차를 사용하여 1,4-다이옥사-스피로[4.5]데칸-8-올 및 EtI (알드리치)의 반응에 이은 탈보호로부터 백색 고체로 제조하였다.
MS: 143 (MH+).
단계 B
N-[1-(4- 에톡시 - 사이클로헥실 )- 아제티딘 -3-일]-2-(1- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 -1H-인다졸-3- 일아미노 )- 아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00126
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 TFA 염 (실시예 18, 단계 D에서 제조된 바와 같음) 및 4-에톡시-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 7.95 (s, 1H), 7.52 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.25 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 3.45 (q, J = 6.5 ㎐, 2H), 3.08 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.46 (m, 4H), 1.23 (t, J = 6.5 ㎐, 3H).
실시예 37
N-[1-(4-알릴옥시-사이클로헥실)-아제티딘-3-일]-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00127
단계 A
4-알릴옥시-사이클로헥산온
Figure 112013000718813-pct00128
표제 화합물을 실시예 34에 기재된 절차를 사용하여 1,4-다이옥사-스피로[4.5]데칸-8-올 및 알릴 브로마이드 (알드리치)의 반응에 이은 탈보호로부터 백색 고체로 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 5.95 (m, 1H), 5.38 (d, J = 10.2 ㎐, 1H), 5.24 9d, J = 7.6 ㎐, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.72 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.93 (m, 2H).
단계 B
N-[1-(4-알릴옥시-사이클로헥실)-아제티딘-3-일]-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00129
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 TFA 염 (실시예 18, 단계 D에서 제조된 바와 같음) 및 4-알리옥시-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 7.95 (s, 1H), 7.52 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.23 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.25 (d, J = 10.0 ㎐, 1H), 5.15 (t, J = 4.5 ㎐, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.10 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.52 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 3.00 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.80 (m, 4H), 1.41 (m, 2H).
실시예 38
N-[1-(4-시아노-사이클로헥실)-아제티딘-3-일]-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00130
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 TFA 염 (실시예 18, 단계 D에서 제조된 바와 같음) 및 4-시아노-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.12 (s, 1H), 7.58 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.43 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.60 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.05 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 1.38 (m, 2H).
실시예 39
4-{3-[2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세틸아미노]-아제티딘-1-일}-사이클로헥산 카르복실산 아미드
Figure 112013000718813-pct00131
단계 A
4-{3-[2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세틸아미노]-아제티딘-1-일}-사이클로헥산 카르복실산
Figure 112013000718813-pct00132
THF (2 ㎖), MeOH (2 ㎖) 및 증류수 (2 ㎖) 중의 4-{3-[2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세틸아미노]-아제티딘-1-일}-사이클로헥산 카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 32로부터의, 350 ㎎, 0.773 mmol)를 실온에서 1시간 동안 수산화리튬 1수화물 (87 ㎎, 1.93 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 pH = 5로 산성화시키고, DCM:IPA (3:1) 용매로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 무색의 고체로 제공하였다.
MS: 454 (MH+).
단계 B
4-{3-[2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세틸아미노]-아제티딘-1-일}-사이클로헥산 카르복실산 아미드
Figure 112013000718813-pct00133
DCM (5 ㎖) 중의 4-{3-[2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세틸아미노]-아제티딘-1-일}-사이클로헥산 카르복실산 (이전 단계에서 제조된 바와 같음, 100 ㎎, 0.22 mmol), EDCI (알드리치, 65 ㎎, 0.33 mmol), HOBt (알드리치, 45 ㎎, 0.33 mmol) 및 THF 중의 암모니아 (1N, 알드리치, 0.5 ㎖)를 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 DCM:MeOH 중의 7N NH3 (10:1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 제공하였다.
MS: 453 (MH+).
실시예 40
4-{3-[2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세틸아미노]-아제티딘-1-일}-사이클로헥산 카르복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드
Figure 112013000718813-pct00134
표제 화합물을 실시예 39에 기재된 절차를 사용하여 4-{3-[2-(1-메틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세틸아미노]-아제티딘-1-일}-사이클로헥산카르복실산 (실시예 39, 단계 A에서 제조된 바와 같음) 및 2-아미노에탄올의 EDCI 커플링으로부터 제조하였다.
MS: 497 (MH+).
실시예 41
N-[1-(4-하이드록시-4-피리딘-3-일-사이클로헥실)-아제티딘-3-일]-2-(5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00135
단계 A
N-아제티딘-3-일-2-(5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00136
표제 화합물을 실시예 18 (A 내지 D)에 기재된 절차를 사용하여 하이드라진 및 2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤조니트릴로부터 무색의 오일로서 제조하였다.
MS: 314 (MH+).
단계 B
N-[1-(4-하이드록시-4-피리딘-3-일-사이클로헥실)-아제티딘-3-일]-2-(5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00137
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 (이전 단계에서 제조된 바와 같음) 및 4-하이드록시-4-피리딘-3-일-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.70 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 8.27 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.61 (d, J = 5.7 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.70 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 3.05 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.55 (m, 2H).
실시예 42
N-[1-(4-하이드록시-4-티아졸-5-일-사이클로헥실)-아제티딘-3-일]-2-(5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00138
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 (실시예 41, 단계 A에서 제조된 바와 같음) 및 4-하이드록시-4-티아졸-5-일-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.90 (s, 1H0, 8.15 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.62 (t, J = 8.0 ㎐, 2H), 3.15 (m, 1H0, 3.00 (t, J = 8.0 ㎐, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.38 (m, 2H).
실시예 43
N-{1-[4-하이드록시-4-(6-메틸-피리딘-3-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일}-2-(5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00139
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 (실시예 41, 단계 A에서 제조된 바와 같음) 및 4-하이드록시-4-(6-메틸-피리딘-3-일)-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒ , d4-MeOH) δ: 8.60 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.58 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.28 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.70 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 3.01 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.45 (s, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.45 (m, 2H).
실시예 44
N-{1-[4-하이드록시-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일}-2-(5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00140
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 (실시예 41, 단계 A에서 제조된 바와 같음) 및 4-하이드록시-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.25 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.85 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.41 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.80 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.64 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 2.95 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.21 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.40 (m, 2H).
실시예 45
N-[1-(4- 벤조[1,3]다이옥솔 -5-일- 사이클로헥실 )- 아제티딘 -3-일]-2-(5- 트라이플루오로메틸 -1H- 인다졸 -3- 일아미노 )- 아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00141
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 (실시예 41, 단계 A에서 제조된 바와 같음) 및 4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.11 (s, 1H), 8.02 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.74 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 7.55 (t, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 6.72 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.62 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.65 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 2.98 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.25 (m, 2H).
실시예 46
N-{1-[4-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3-일}-2-(5- 트라이플루오로메틸 -1H- 인다졸 -3- 일아미노 )- 아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00142
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 (실시예 41, 단계 A에서 제조된 바와 같음) 및 4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
MS: 503 (MH+).
실시예 47
2-[4-(4-{3-[2-(5- 트라이플루오로메틸 -1H- 인다졸 -3- 일아미노 )- 아세틸아미노 ]- 아제티딘 -1-일}- 사이클로헥실 )- 페닐 ]- 아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00143
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 (실시예 41, 단계 A에서 제조된 바와 같음) 및 2-[4-(4-옥소-사이클로헥실)-페닐]-아세트아미드의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ 8.11 (s, 1H), 8.05 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.10 (s, 4H), 4.55 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.58 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 3.02 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.45 (m, 2H).
실시예 48
N-[1-(4-시아노-사이클로헥실)-아제티딘-3-일]-2-(5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00144
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 (실시예 41, 단계 A에서 제조된 바와 같음) 및 4-시아노-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.11 (s, 1H), 7.55 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.66 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.10 (t, J = 7.1 ㎐, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.38 (m, 2H).
실시예 49
N-[1-(4-메톡시메틸-사이클로헥실)-아제티딘-3-일]-2-(5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00145
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 (실시예 41, 단계 A에서 제조된 바와 같음) 및 4-메톡시메틸-사이클로헥산온 (에틸 요오다이드를 메틸 요오다이드로 치환하여 실시예 34에 기재된 절차에 따라)의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 분리하고, NMR로 특성화하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.15 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.41 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.62 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.30 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.00 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.30 (m, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.50 (m, 2H).
실시예 50
4-{3-[2-(5- 트라이플루오로메틸 -1H- 인다졸 -3- 일아미노 )- 아세틸아미노 ]- 아제티딘 -1-일}- 사이클로헥산 카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112013000718813-pct00146
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 (실시예 41, 단계 A에서 제조된 바와 같음) 및 4-옥소-사이클로헥산카르복실산 에틸 에스테르의 반응으로부터 백색 고체로서 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.15 (s, 1H), 7.55 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.44 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.15 (q, J = 8.5 ㎐, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.61 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.95 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.35 (m, 2H), 1.25 9t, J = 8.5 ㎐, 3H).
실시예 51
(4-{3-[2-(5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세틸아미노]-아제티딘-1-일}-사이클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112013000718813-pct00147
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 (실시예 41, 단계 A에서 제조된 바와 같음) 및 (4-옥소-사이클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.15 (s, 1H), 7.56 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.42 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.55 (br, s, 1H), 2.95 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.35 (m, 2H).
실시예 52
N-[1-(4- 아이소프로필 - 사이클로헥실 )- 아제티딘 -3-일]-2-(5- 트라이플루오로메틸 -1H-인다졸-3- 일아미노 )- 아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00148
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 (실시예 41, 단계 A에서 제조된 바와 같음) 및 4-아이소프로필-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.16 (s, 1H), 7.55 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.42 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 4.02 (, 2H), 3.78 (t, J = 5.5 ㎐, 3H), 3.15 (t, J = 5.5 ㎐, 2H), 2.48 (m, 1H), 1.50 (m, 8H), 1.15 (m, 1H), 0.90 (d, J = 8.5 ㎐, 6H).
실시예 53
N-{1-[4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일}-2-(5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00149
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 및 1-(4-옥소-사이클로헥실)-1H-피리딘-2-온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
MS: 489 (MH+).
실시예 54
N-[1-(4-하이드록시-4-티아졸-2-일-사이클로헥실)-아제티딘-3-일]-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메톡시-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00150
단계 A
N- 아제티딘 -3-일-2-(1- 메틸 -5- 트라이플루오로메톡시 -1H- 인다졸 -3- 일아미노 )- 아세트 아미드
Figure 112013000718813-pct00151
표제 화합물을 실시예 18 (A 내지 D)에 기재된 절차에 따라 메틸 하이드라진 및 2-플루오로-5-트라이플루오로메톡시-벤조니트릴로부터 무색의 오일로 제조하였다.
MS: 344 (MH+).
단계 B
N-[1-(4-하이드록시-4-티아졸-2-일-사이클로헥실)-아제티딘-3-일]-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메톡시-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00152
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메톡시-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 (이전 단계에서 제조된 바와 같음) 및 4-하이드록시-4-티아졸-5-일-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 8.14 (s, 1H), 8.05 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.72 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52 (t, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.18 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.05 (d, J = 6.7 ㎐, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.50 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.98 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.48 (m, 2H).
실시예 55
N-[1-(4- 하이드록시 -4-티아졸-5-일- 사이클로헥실 )- 아제티딘 -3-일]-2-(1- 메틸 -5- 트라이플루오로메톡시 -1H- 인다졸 -3- 일아미노 )- 아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00153
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메톡시-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 (실시예 54, 단계 A에서 제조된 바와 같음) 및 4-하이드록시-4-티아졸-2-일-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.95 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (d, J = 6.3 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (t, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.58 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.02 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.35 (s, br, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.38 (m, 2H).
실시예 56
2-{1-[4-(2-에틸-티아졸-5-일)-4-하이드록시-사이클로헥실]-아제티딘-3-일아미노}-N-(1-메틸-5-트라이플루오로메톡시-1H-인다졸-3-일)-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00154
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여, N-아제티딘-3-일-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메톡시-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 (실시예 41, 단계 A에서 제조된 바와 같음) 및 4-(5-에틸-티아졸-2-일)-4-하이드록시-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 7.65 (s, 1H), 7.55 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 7.37 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.24 - 7.31 (m, 1H), 4.45 - 4.53 (m, 1H), 4.39 (quin, J = 7.1 ㎐, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.63 (q, J = 7.1 ㎐, 3H), 2.99 (q, J = 7.4 ㎐, 3H), 3.00 (q, J = 7.6 ㎐, 3H), 2.92 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 2.27 - 2.36 (m, 2H), 2.13 - 2.26 (m, 4H), 2.03 (d, J = 1.8 ㎐, 2H), 1.94 (s, 2H), 1.69 - 1.89 (m, 7H), 1.36 (td, J = 7.6, 3.8 ㎐, 7H).
실시예 57
2-{1-[4-하이드록시-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일아미노}-N-(1-메틸-5-트라이플루오로메톡시-1H-인다졸-3-일)-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00155
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메톡시-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 (실시예 41, 단계 A에서 제조된 바와 같음) 및 4-하이드록시-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.27 (dd, J = 5.8, 2.5 ㎐, 1H), 7.75 - 7.96 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.37 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 6.78 (dd, J = 8.3, 6.1 ㎐, 1H), 4.52 (t, J = 7.1 ㎐, 1H), 4.43 (t, J = 7.1 ㎐, 1H), 4.03 - 4.21 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.90 (s, 4H), 3.83 (s, 2H), 3.66 (q, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.33 (s, 4H), 2.99 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 2.91 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 2.37 (br. s., 1H), 2.20 (d, J = 10.4 ㎐, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.88 (d, J = 10.1 ㎐, 2H), 1.57 (d, J = 13.4 ㎐, 3H), 1.39 (d, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 58
4-(3-{[(1-메틸-5-트라이플루오로메톡시-1H-인다졸-3-일카르바모일)-메틸]-아미노}-아제티딘-1-일)-사이클로헥산카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112013000718813-pct00156
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메톡시-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 (실시예 41, 단계 A에서 제조된 바와 같음) 및 4-옥소-사이클로헥산카르복실산 에틸 에스테르의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 7.65 (s, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 1H), 7.21 - 7.31 (m, 1H), 4.48 (quin, J = 6.9 ㎐, 1H), 4.08 - 4.18 (m, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.56 - 3.69 (m, 3H), 3.28 - 3.38 (m, 3H), 2.94 - 3.03 (m, 2H), 2.92 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 2.46 - 2.57 (m, 1H), 2.12 - 2.24 (m, 2H), 2.03 (d, J = 1.8 ㎐, 3H), 1.94 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 1.46 - 1.64 (m, 6H), 1.23 - 1.29 (m, 5H)
실시예 59
2-[1-(4-아이소프로필-사이클로헥실)-아제티딘-3-일아미노]-N-(1-메틸-5-트라이플루오로메톡시-1H-인다졸- 3-일)-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00157
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(1-메틸-5-트라이플루오로메톡시-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 (실시예 41, 단계 A에서 제조된 바와 같음) 및 4-아이소프로필-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 7.66 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.20 - 7.32 (m, 1H), 4.46 - 4.58 (m, 1H), 4.41 (t, J = 7.2 ㎐, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.51 - 3.70 (m, 4H), 2.94 (d, J = 1.5 ㎐, 2H), 2.86 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 2.25 (br. s., 2H), 1.94 (s, 2H), 1.31 - 1.60 (m, 16H), 0.89 (t, J = 6.9 ㎐, 11H).
실시예 60
4-(3-{2-[1-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)-1H-인다졸-3-일아미노]-아세틸아미노}-아제티딘-1-일)-사이클로헥산카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112013000718813-pct00158
단계 A
2-플루오로-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)-벤조니트릴
Figure 112013000718813-pct00159
THF (10 ㎖) 중의 2-플루오로-5-포르밀-벤조니트릴 (5 g, 33.5 mmol) 및 CsF (51 ㎎, 0.335 mmol)를 실온에서 2시간 동안 TMSCF3 (4.77 g, 33.5 mmol)로 처리하였다. 이어서, 반응물을 4 N HCl (5 ㎖)로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하여, 잔류물을 에테르와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 미정제 물질을 제공하였으며, 이를 실리카 겔 컬럼 (3:1의 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색의 고체 (4.5 g, 61%)로 제공하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 7.80 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.30 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 5.10 (q, J = 6.0 ㎐, 1H).
단계 B
N-아제티딘-3-일-2-[1-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)-1H-인다졸-3-일아미노]-아세트아미드 TFA 염
Figure 112013000718813-pct00160
표제 화합물을 실시예 18 (A 내지 D)에 기재된 순서를 따름으로써, 출발 물질 하이드라진 및 2-플루오로-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)-벤조니트릴로부터 무색의 오일로 제조하였다.
MS: 358 (MH+).
단계 C
4-(3-{2-[1-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)-1H-인다졸-3-일아미노]-아세틸아미노}-아제티딘-1-일)-사이클로헥산카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112013000718813-pct00161
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-[1-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)-1H-인다졸-3-일아미노]-아세트아미드 TFA 염 (이전 단계에서 제조된 바와 같음) 및 4-옥소-사이클로헥산카르복실산 에틸 에스테르의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 7.72 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.98 (q, J = 7.1 ㎐, 1H), 4.36 (t, J = 6.9 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 17.4 ㎐, 1H), 4.00 (qd, J = 7.1, 2.7 ㎐, 5H), 3.87 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.54 (t, J = 7.8 ㎐, 2H), 3.48 (t, J = 7.7 ㎐, 3H), 2.77 - 2.93 (m, 4H), 2.38 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 2.11 - 2.17 (m, 1H), 2.00 - 2.10 (m, 2H), 1.85 - 1.97 (m, 6H), 1.35 - 1.50 (m, 6H), 1.07 - 1.16 (m, 9H).
실시예 61
N-[1-(4- 하이드록시 -4-티아졸-5-일- 사이클로헥실 )- 아제티딘 -3-일]-2-[1- 메틸 -5-(2,2,2-트 라이플 루오로-1- 하이드록시 -에틸)-1H- 인다졸 -3- 일아미노 ]- 아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00162
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-[1-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)-1H-인다졸-3-일아미노]-아세트아미드 TFA 염 (실시예 60, 단계 B에서 제조된 바와 같음) 및 4-하이드록시-4-티아졸-5-일-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.89 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.98 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.35 (m, 2H).
실시예 62
N-{1-[4-(2-에틸-티아졸-5-일)-4- 하이드록시 - 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3-일}-2-[1-메틸-5-(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 하이드록시 -에틸)-1H- 인다졸 -3- 일아미노 ]- 아세트 아미드
Figure 112013000718813-pct00163
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-[1-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)-1H-인다졸-3-일아미노]-아세트아미드 TFA 염 (실시예 60, 단계 B에서 제조된 바와 같음) 및 4-(2-에틸-티아졸-5-일)-4-하이드록시-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
실시예 63
N-{1-[4-하이드록시-4-(6-메틸-피리딘-3-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일}-2-[1-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)-1H-인다졸-3-일아미노]-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00164
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-[1-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)-1H-인다졸-3-일아미노]-아세트아미드 TFA 염 (실시예 60, 단계 B에서 제조된 바와 같음) 및 4-하이드록시-4-(6-메틸-피리딘-3-일)-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.55 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.90 (t, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.48 (d, J = 5.5 ㎐, 1H), 7.30 (t, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.24 (t, J = 6.8 ㎐, 1H), 5.10 (q, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.98 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.45 (m, 2H).
실시예 64
N-[1-(4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-사이클로헥실)-아제티딘-3-일]-2-[1-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)-1H-인다졸-3-일아미노]-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00165
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-[1-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)-1H-인다졸-3-일아미노]-아세트아미드 TFA 염 (실시예 60, 단계 B에서 제조된 바와 같음) 및 4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 7.86 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 8.8 ㎐, 1 H), 7.32 (d, J = 8.8 ㎐, 1 H), 6.75 - 6.83 (m, 1 H), 6.60 - 6.74 (m, 2 H), 5.79 - 5.93 (m, 2 H), 5.11 (d, J = 7.1 ㎐, 1 H), 4.54 (d, J = 7.1 ㎐, 1 H), 4.03 - 4.17 (m, 1 H), 4.01 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.69 (t, J = 6.6 ㎐, 3 H), 2.95 - 3.10 (m, 2 H), 2.42 (d, J = 7.3 ㎐, 3 H), 1.95 (s, 4 H), 1.65 - 1.84 (m, 5 H), 1.47 - 1.62 (m, 6 H).
실시예 65
N-[1-(4-하이드록시-4-티아졸-5-일-사이클로헥실)-아제티딘-3-일]-2-[1-메틸-5-(1,2,2,2-테트라플루오로-에틸)-1H-인다졸-3-일아미노]-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00166
단계 A
2-플루오로-5-(1,2,2,2-테트라플루오로-에틸)-벤조니트릴
Figure 112013000718813-pct00167
DCM (5 ㎖) 중의 2-플루오로-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)-벤조니트릴 (1 g, 4.56 mmol)을 -78℃에서 2시간 동안 DAST (알드리치, 1.12 ㎖, 9.13 mmol)로 처리하였다. 반응물을 포화 NaHCO3으로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 미정제 물질을 제공하였으며, 이를 실리카 겔 컬럼 (4:1의 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색의 고체 (1.01 g, 100%)로 제공하였다.
MS: 222 (MH+).
단계 B
N-아제티딘-3-일-2-[1-메틸-5-(1,2,2,2-테트라플루오로-에틸)-1H-인다졸-3-일아미노]-아세트아미드 TFA 염
Figure 112013000718813-pct00168
표제 화합물을 실시예 18 (A 내지 D)에 기재된 순서를 따름으로써, 출발 물질 하이드라진 및 2-플루오로-5-(1,2,2,2-테트라플루오로-에틸)-벤조니트릴로부터 무색의 오일로 제조하였다.
MS: 360 (MH+).
단계 C
N-[1-(4-하이드록시-4-티아졸-5-일-사이클로헥실)-아제티딘-3-일]-2-[1-메틸-5-(1,2,2,2-테트라플루오로-에틸)-1H-인다졸-3-일아미노]-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00169
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-[1-메틸-5-(1,2,2,2-테트라플루오로-에틸)-1H-인다졸-3-일아미노]-아세트아미드 TFA 염 (이전 단계에서 제조된 바와 같음) 및 4-하이드록시-4-티아졸-5-일-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.90 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.38 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.05 (m, 0.5H), 6.95 (m, 0.5H), 4.52 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.40 (m, 2H).
실시예 66
N-[1-(4-하이드록시-4-티아졸-2-일-사이클로헥실)-아제티딘-3-일]-2-[1-메틸-5-(1,2,2,2-테트라플루오로-에틸)-1H-인다졸-3-일아미노]-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00170
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-[1-메틸-5-(1,2,2,2-테트라플루오로-에틸)-1H-인다졸-3-일아미노]-아세트아미드 TFA 염 (실시예 65, 단계 B에서 제조된 바와 같음) 및 4-하이드록시-4-티아졸-2-일-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 8.14 (s, 1H), 8.00 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.72 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (t, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.18 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 7.01 (m, 0.5H), 6.92 (m, 0.5H), 4.53 (m, 1H), 4.02 (d, J = 3.7 ㎐, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.50 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.98 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.38 (m, 2H).
실시예 67
2-(1-에틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-N-[1-(4-하이드록시-4-티아졸-5-일-사이클로헥실)-아제티딘-3-일]-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00171
단계 A
N-아제티딘-3-일-2-(1-에틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 TFA 염
Figure 112013000718813-pct00172
표제 화합물을 실시예 18 (A 내지 D)에 기재된 절차를 따라 에틸 하이드라진 및 2-플루오로-5-(1,2,2,2-테트라플루오로-에틸)-벤조니트릴로부터 무색의 오일로 제조하였다.
MS: 342 (MH+).
단계 B
2-(1-에틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-N-[1-(4-하이드록시-4-티아졸-5-일-사이클로헥실)-아제티딘-3-일]-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00173
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(1-에틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 TFA 염 (이전 단계에서 제조된 바와 같음) 및 4-하이드록시-4-티아졸-5-일-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.90 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.25 (t, J = 4.5 ㎐, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.65 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 3.00 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.40 (t, J = 6.5 ㎐, 3H), 1.38 (m, 2H).
실시예 68
2-(1-에틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-N-[1-(4-하이드록시-4-티아졸-2-일-사이클로헥실)-아제티딘-3-일]-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00174
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(1-에틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 TFA 염 (실시예 67, 단계 A에서 제조된 바와 같음) 및 4-하이드록시-4-티아졸-2-일-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 7.75 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.34 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.20 (q, J = 7.0 ㎐, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.75 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 3.10 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 2.45 (m, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.25 (m, 2H).
실시예 69
2-(1-에틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-N-{1-[4-하이드록시-4-(2-메틸-티아졸-5-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일}-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00175
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(1-에틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 TFA 염 (실시예 67, 단계 A에서 제조된 바와 같음) 및 4-하이드록시-4-(2-메틸-티아졸-5-일)-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.45 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.58 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.25 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.92 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.80 (m, 4H), 1.30 (t, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.25 (m, 2H).
실시예 70
4-{3-[2-(1-에틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세틸아미노]-아제티딘-1-일}-사이클로헥산카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112013000718813-pct00176
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(1-에틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 TFA 염 (실시예 67, 단계 A에서 제조된 바와 같음) 및 4-옥소-사이클로헥산카르복실산 에틸 에스테르의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.11 (s, 1H), 7.56 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.25 (q, J = 8.0 ㎐, 2H), 4.14 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.62 (t, J = 7.4 ㎐, 2H), 3.05 (t, J = 7.4 ㎐, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.40 (t, J = 7.5 ㎐, 3H), 1.25 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.0 ㎐, 3H).
실시예 71
2-(1-에틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-N-[1-(4-아이소프로필-사이클로헥실)-아제티딘-3-일]-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00177
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(1-에틸-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 TFA 염 (실시예 67, 단계 A에서 제조된 바와 같음) 및 4-아이소프로필-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.10 (s, 1H), 7.55 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.25 (q, J = 8.0 ㎐, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.50 (t, J = 7.4 ㎐, 2H), 2.95 (t, J = 7.4 ㎐, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.40 (m, 8H), 1.35 (t, J = 7.5 ㎐, 3H), 1.10 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7.0 ㎐, 6H).
실시예 72
4-(3-{2-[1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노]-아세틸아미노}-아제티딘-1-일)-사이클로헥산 카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112013000718813-pct00178
단계 A
N-(아제티딘-3-일)-2-((1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸-3-일)아미노)아세트아미드 TFA 염
Figure 112013000718813-pct00179
표제 화합물을 실시예 18 (A 내지 D)에 기재된 순서를 따름으로써 출발 물질 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-하이드라진 및 2-플루오로-5-트라이플루오로메틸벤조니트릴로부터 무색의 오일로 제조하였다.
MS: 382 (MH+).
단계 B
4-(3-{2-[1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노]-아세틸아미노}-아제티딘-1-일)-사이클로헥산카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112013000718813-pct00180
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-(아제티딘-3-일)-2-((1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸-3-일)아미노)아세트아미드 TFA 염(이전 단계에서 제조된 바와 같음) 및 4-옥소-사이클로헥산카르복실산 에틸 에스테르의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 7.95 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.35 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 5.12 (q, J = 9.5 ㎐, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.12 (q, J = 10.0 ㎐, 2H), 3.60 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 2.95 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.70 (m, 4H), 1.35 (m, 2H), 1.28 (t, J = 9.5 ㎐, 3H).
실시예 73
N-{1-[4-(2-에틸-티아졸-5-일)-4-하이드록시-사이클로헥실]-아제티딘-3-일}-2-[1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노]-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00181
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-(아제티딘-3-일)-2-((1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸-3-일)아미노)아세트아미드 TFA 염 (실시예 72, 단계 A에서 제조된 바와 같음) 및 4-(2-에틸-티아졸-5-일)-4-하이드록시-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
MS: 605 (MH+).
실시예 74
2-[1-(2- 하이드록시 -에틸)-5- 트라이플루오로메틸 -1H- 인다졸 -3- 일아미노 ]-N-{1-[4-하이드록시-4-(6- 메틸 -피리딘-3-일)- 사이클로헥실 ]- 아제티딘 -3-일}- 아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00182
단계 A
N-아제티딘-3-일-2-[1-(2-하이드록시-에틸)-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노]-아세트아미드 TFA 염
Figure 112013000718813-pct00183
표제 화합물을 실시예 18 (A 내지 D)에 기재된 순서를 따름으로써 출발 물질 2-하이드라지노-에탄올 및 2-플루오로-5-트라이플루오로메틸벤조니트릴로부터 무색의 오일로 제조하였다.
MS: 358 (MH+).
단계 B
2-[1-(2-하이드록시-에틸)-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노]-N-{1-[4-하이드록시-4-(6-메틸-피리딘-3-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일}-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00184
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-[1-(2-하이드록시-에틸)-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노]-아세트아미드 TFA 염 (이전 단계에서 제조된 바와 같음) 및 4-하이드록시-4-(6-메틸-피리딘-3-일)-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒ , d4-MeOH) δ: 8.55 (d, J = 2.2 ㎐, 1 H), 7.84 (dd, J = 2.4, 8.1 ㎐, 1 H), 7.20 - 7.39 (m, 1 H), 3.97 - 4.07 (m, 1 H), 2.12 - 2.32 (m, 2 H), 1.96 - 2.10 (m, 2 H), 1.76 - 1.89 (m, 1 H), 1.65 (dd, J = 3.4, 13.4 ㎐, 2 H), 1.56 (d, J = 13.0 ㎐, 2 H).
실시예 75
2-[1-(2-하이드록시-에틸)-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노]-N-{1-[4-하이드록시-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일}-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00185
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-[1-(2-하이드록시-에틸)-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노]-아세트아미드 TFA 염 (실시예 74, 단계 A에서 제조된 바와 같음) 및 4-하이드록시-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 8.30 (d, J = 2.2 ㎐, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.70 - 7.77 (m, 1 H), 7.53 - 7.59 (m, 1 H), 7.29 (d, J = 8.8 ㎐, 1 H), 6.74 (d, J = 8.6 ㎐, 1 H), 4.44 (d, J = 4.9 ㎐, 1 H), 4.25 - 4.34 (m, 2 H), 3.98 - 4.08 (m, 3 H), 3.86 - 3.98 (m, 4 H), 2.10 - 2.27 (m, 2 H), 1.95 (td, J = 2.2, 12.8 ㎐, 4 H), 1.75 - 1.91 (m, 4 H), 1.68 (br. s., 3 H), 1.54 (d, J = 16.6 ㎐, 1 H).
실시예 76
2-[1-(2-하이드록시-에틸)-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노]-N-[1-(4-하이드록시-4-티아졸-2-일-사이클로헥실)-아제티딘-3-일]-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00186
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-[1-(2-하이드록시-에틸)-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노]-아세트아미드 TFA 염 (실시예 74, 단계 A에서 제조된 바와 같음) 및 4-하이드록시-4-티아졸-5-일-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.91 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.58 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.25 (d, J = 4.0 ㎐, 2H), 4.05 (d, J = 3.5 ㎐, 2H), 3.90 (d, J = 4.5 ㎐, 2H), 3.65 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 3.05 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.38 (m, 2H).
실시예 77
2-[1-(2-하이드록시-에틸)-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노]-N-{1-[4-하이드록시-4-(5-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일}-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00187
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-[1-(2-하이드록시-에틸)-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노]-아세트아미드 TFA 염 (실시예 74, 단계 A에서 제조된 바와 같음) 및 4-하이드록시-4-(5-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.10 (s, 1H), 7.55 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.48 9m, 1H), 4.31 (t, J = 4.5 ㎐, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.89 (t, J = 5.5 ㎐, 2H), 3.58 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 2.95 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.40 (m, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.48 (m, 2H).
실시예 78
N-[1-(4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-사이클로헥실)-아제티딘-3-일]-2-[1-(2-하이드록시-에틸)-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노]-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00188
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-[1-(2-하이드록시-에틸)-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노]-아세트아미드 TFA 염 (실시예 74, 단계 A에서 제조된 바와 같음) 및 4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
MS: 560 (MH+).
실시예 79
2-[1-(2-하이드록시-에틸)-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노]-N-[1-(4-메톡시메틸-사이클로헥실)-아제티딘-3-일]-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00189
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-[1-(2-하이드록시-에틸)-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노]-아세트아미드 TFA 염 (실시예 74, 단계 A에서 제조된 바와 같음) 및 4-메톡시메틸-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 분리하고, NMR로 특성화하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.05 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.46 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.25 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.85 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.90 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.75 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.40 (m, 6H0, 1.02 (m, 1H).
실시예 80
3-({[1-(4-하이드록시-4-티아졸-2-일-사이클로헥실)-아제티딘-3-일카르바모일]-메틸}-아미노)-5-트라이플루오로메틸-인다졸-1-카르복실산 tert-부틸아미드
Figure 112013000718813-pct00190
단계 A
2-(5- 트라이플루오로메틸 -1H- 인다졸 -3-일)- 아이소인돌 -1,3- 다이온
Figure 112013000718813-pct00191
밀봉된 튜브에서 다이옥산 (10 ㎖) 중의 아이소벤조푸란-1,3-다이온 (4.24 g, 28.6 mmol) 및 5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아민 (5.76 g, 28.6 mmol)을 하룻밤 100℃에서 가열하였다. 용매를 제거하여, 미정제 생성물을 제공하였다.
MS: 332 (MH+).
단계 B
3-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-5-트라이플루오로메틸-인다졸-1-카르복실산 tert-부틸아미드
Figure 112013000718813-pct00192
DMF (5 ㎖) 중의 2-(5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일)-아이소인돌-1,3-다이온 (1.56 g, 4.71 mmol)을 실온에서 하룻밤 t-부틸-아이소시아네이트 (513 ㎎, 5.18 mmol)로 처리하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 미정제 물질을 제공하였다. 실리카 겔 컬럼 (2:1의 헥산:에틸 아세테이트)에 의한 정제로, 표제 화합물을 무색의 고체로 제공하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 8.61 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.90 (m, 2H), 7.80 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.05 (s, 1H), 1.52 (s, 9H).
단계 C
3-아미노-5-트라이플루오로메틸-인다졸-1-카르복실산 tert-부틸아미드
Figure 112013000718813-pct00193
THF (5 ㎖) 중의 3-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-5-트라이플루오로메틸-인다졸-1-카르복실산 tert-부틸아미드 (1.41 g, 3.28 mmol)를 실온에서 30분 동안 하이드라진 (315 ㎎, 9.84 mmol)으로 처리하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 1:1의 헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 제공하였다.
MS: 301 (MH+).
단계 D
3-[(아제티딘-3-일카르바모일메틸)-아미노]-5-트라이플루오로메틸-인다졸-1-카르복실산 tert-부틸 아미드 TFA 염
Figure 112013000718813-pct00194
표제 화합물을 실시예 17 (B 내지 D)에 기재된 바와 같이 3-아미노-5-트라이플루오로메틸-인다졸-1-카르복실산 tert-부틸아미드 및 글리옥실산의 환원성 아미노화에 이어서, EDCI 커플링 및 TFA 탈보호로부터 무색의 오일로 제조하였다.
MS: 413 (MH+).
단계 E
3-({[1-(4-하이드록시-4-티아졸-2-일-사이클로헥실)-아제티딘-3-일카르바모일]-메틸}-아미노)-5-트라이플루오로메틸-인다졸-1-카르복실산 tert-부틸아미드
Figure 112013000718813-pct00195
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 3-[(아제티딘-3-일카르바모일메틸)-아미노]-5-트라이플루오로메틸-인다졸-1-카르복실산 tert-부틸 아미드 TFA 염 및 4-하이드록시-4-티아졸-2-일-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 8.35 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 6.15 (s, br, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.48 (t, J = 7.8 ㎐, 2H), 3.15 (t, J = 7.8 ㎐, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
실시예 81
3-({[1-(4- 하이드록시 -4-티아졸-2-일- 사이클로헥실 )- 아제티딘 -3- 일카르바모일 ]- 메틸 }-아미노)-5- 트라이플루오로메틸 - 인다졸 -1- 카르복실산 아미드
Figure 112013000718813-pct00196
밀봉된 튜브에서 TFA (2 ㎖) 중의 3-({[1-(4-하이드록시-4-티아졸-2-일-사이클로헥실)-아제티딘-3-일카르바모일]-메틸}-아미노)-5-트라이플루오로메틸-인다졸-1-카르복실산 tert-부틸아미드 (실시예 80에서 제조된 바와 같음, 150 ㎎, 0.25 mmol)를 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. TFA를 제거하고, 잔류물을 DCM과 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 미정제 물질을 제공하고, 실리카 겔 컬럼 (9:1의 DCM:MeOH 중의 7 N NH3)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (36 ㎎, 27%)로 제공하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.38 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.71 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.05 (d, J = 3.1 ㎐, 2H), 3.60 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.02 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 2.32 (m, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.45 (m, 2H).
실시예 82
3-[({1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-4-하이드록시-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카르바모일}-메틸)-아미노]-5-트라이플루오로메틸-인다졸-1-카르복실산 tert-부틸아미드
Figure 112013000718813-pct00197
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 3-[(아제티딘-3-일카르바모일메틸)-아미노]-5-트라이플루오로메틸-인다졸-1-카르복실산 tert-부틸 아미드 TFA 염 (실시예 81, 단계 D에서 제조된 바와 같음) 및 4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-4-하이드록시-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.32 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.75 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 6.75 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.32 (q, J = 8.5 ㎐, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.70 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.05 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 1.51 (s, 9H), 1.42 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
실시예 83
3-[({1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-4-하이드록시-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카르바모일}-메틸)-아미노]-5-트라이플루오로메틸-인다졸-1-카르복실산 아미드
Figure 112013000718813-pct00198
표제 화합물을 실시예 81에 기재된 절차를 사용하여 TFA를 사용한 3-[({1-[4-(6-에톡시-피리딘-3-일)-4-하이드록시-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카르바모일}-메틸)-아미노]-5-트라이플루오로메틸-인다졸-1-카르복실산 tert-부틸아미드 (실시예 82에서 기재된 바와 같음)의 탈보호로부터 백색 고체로 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.35 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 8.25 (d, J = 7.5 ㎐, 2H), 7.85 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.70 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 6.75 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.30 (q, J = 7.0 ㎐, 2H), 4.10 (d, J = 2.5 ㎐, 2H), 3.75 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
실시예 84
3-[({1-[4-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카르바모일}-메틸)-아미노]-5-트라이플루오로메틸-인다졸-1-카르복실산 tert-부틸아미드
Figure 112013000718813-pct00199
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 3-[(아제티딘-3-일카르바모일메틸)-아미노]-5-트라이플루오로메틸-인다졸-1-카르복실산 tert-부틸 아미드 TFA 염 (실시예 81, 단계 D에서 제조된 바와 같음) 및 4-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-사이클로헥산온의 반응로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
MS: 625 (MH+).
실시예 85
3-({[1-(4- 하이드록시 - 사이클로헥실 )- 아제티딘 -3- 일카르바모일 ]- 메틸 }-아미노)-5-트라이플루오로메틸- 인다졸 -1- 카르복실산 아미드
Figure 112013000718813-pct00200
표제 화합물을 실시예 81에 기재된 절차를 사용하여 TFA를 사용한 3-[({1-[4-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카르바모일}-메틸)-아미노]-5-트라이플루오로메틸-인다졸-1-카르복실산 tert-부틸아미드 (실시예 84에 기재된 바와 같음)의 탈보호로부터 백색 고체로 제조하였다.
MS: 455 (MH+).
실시예 86
3-({[1-(4-시아노-사이클로헥실)-아제티딘-3-일카르바모일]-메틸}-아미노)-5-트라이플루오로메틸-인다졸-1-카르복실산 tert-부틸아미드
Figure 112013000718813-pct00201
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 3-[(아제티딘-3-일카르바모일메틸)-아미노]-5-트라이플루오로메틸-인다졸-1-카르복실산 tert-부틸 아미드 TFA 염 (실시예 81, 단계 D에서 제조된 바와 같음) 및 4-시아노-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
MS: 520 (MH+).
실시예 87
3-({[1-(4- 시아노 - 사이클로헥실 )- 아제티딘 -3- 일카르바모일 ]- 메틸 }-아미노)-5- 트라이플루오로메틸 - 인다졸 -1- 카르복실산 아미드
Figure 112013000718813-pct00202
표제 화합물을 실시예 81에 기재된 절차를 사용하여 TFA를 사용한 3-({[1-(4-시아노-사이클로헥실)-아제티딘-3-일카르바모일]-메틸}-아미노)-5-트라이플루오로메틸-인다졸-1-카르복실산 tert-부틸아미드 (실시예 86에서 제조된 바와 같음)의 탈보호로부터 백색 고체로 제조하였다.
MS: 464 (MH+).
실시예 88
4-{3-[2-(1-tert-부틸카르바모일-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세틸아미노]-아제티딘-1-일}-사이클로헥산카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112013000718813-pct00203
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 3-[(아제티딘-3-일카르바모일메틸)-아미노]-5-트라이플루오로메틸-인다졸-1-카르복실산 tert-부틸 아미드 TFA 염 (실시예 81, 단계 D에서 제조된 바와 같음) 및 4-옥소-사이클로헥산카르복실산 에틸 에스테르의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
MS; 567 (MH+).
실시예 89
4-{3-[2-(1-카르바모일-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세틸아미노]-아제티딘-1-일}-사이클로헥산 카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112013000718813-pct00204
표제 화합물을 실시예 81에 기재된 절차를 사용하여 TFA를 사용한 4-{3-[2-(1-tert-부틸카르바모일-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세틸아미노]-아제티딘-1-일}-사이클로헥산카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 88에서 제조된 바와 같음)의 탈보호로부터 백색 고체로 제조하였다.
MS: 511 (MH+).
실시예 90
-({[1-(4- 페닐 - 사이클로헥실 )- 아제티딘 -3- 일카르바모일 ]- 메틸 }-아미노)-5- 트라이플루오로메틸 - 인다졸 -1- 카르복실산 아이소프로필아미드
Figure 112013000718813-pct00205
단계 A
3-[(아제티딘-3-일카르바모일메틸)-아미노]-5-트라이플루오로메틸-인다졸-1-카르복실산 아이소프로필아미드
Figure 112013000718813-pct00206
표제 화합물을 t-부틸-아이소시아네이트를 아이소프로필-아이소시아네이트로 치환하여, 실시예 80 (A 내지 D)에 기재된 절차에 따라 무색의 오일로 제조하였다.
MS: 399 (MH+).
단계 B
3-({[1-(4-페닐-사이클로헥실)-아제티딘-3-일카르바모일]-메틸}-아미노)-5-트라이플루오로메틸-인다졸-1-카르복실산 아이소프로필아미드
Figure 112013000718813-pct00207
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 3-[(아제티딘-3-일카르바모일메틸)-아미노]-5-트라이플루오로메틸-인다졸-1-카르복실산 아이소프로필아미드 및 4-페닐-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.32 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.75 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.12 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.80 (br, s, 1H), 2.61 (m, 1H), 1.80 (m, 4H), 1.55 (m, 4H), 1.28 (d, J = 5.5 ㎐, 6H).
실시예 91
3-[({1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카르바모일}-메틸)-아미노]-5-트라이플루오로메틸-인다졸-1-카르복실산 아이소프로필아미드
Figure 112013000718813-pct00208
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 3-[(아제티딘-3-일카르바모일메틸)-아미노]-5-트라이플루오로메틸-인다졸-1-카르복실산 아이소프로필아미드 (실시예 90, 단계 A에서 제조된 바와 같음) 및 4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.28 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.78 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 6.75 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.69 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 2.96 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.90 (m, 6H), 1.55 (m, 2H), 1.32 (d, J = 4.5 ㎐, 2H), 1.21 (d, J = 4.5 ㎐, 2H).
실시예 92
3-({[1-(4-아이소프로필-사이클로헥실)-아제티딘-3-일카르바모일]-메틸}-아미노)-5-트라이플루오로메틸-인다졸-1-카르복실산 아이소프로필아미드
Figure 112013000718813-pct00209
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 3-[(아제티딘-3-일카르바모일메틸)-아미노]-5-트라이플루오로메틸-인다졸-1-카르복실산 아이소프로필아미드 (실시예 90, 단계 A에서 제조된 바와 같음) 및 4-아이소-프로필-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.10 (s, 1H0, 7.61 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.75 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 3.21 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.45 (d, J = 7.5 ㎐, 6H), 1.40 (m, 2H), 1.38 (d, J = 7.0 ㎐, 6H).
실시예 93
3-{[(1-바이사이클로헥실-4-일-아제티딘-3-일카르바모일)-메틸]-아미노}-5-트라이플루오로메틸-인다졸-1-카르복실산 아이소프로필아미드
Figure 112013000718813-pct00210
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 3-[(아제티딘-3-일카르바모일메틸)-아미노]-5-트라이플루오로메틸-인다졸-1-카르복실산 아이소프로필아미드 (실시예 90, 단계 A에서 제조된 바와 같음) 및 바이사이클로헥실-4-온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 9.88 (br, s, 1H), 8.38 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.71 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 6.78 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 6.10 (br, s, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.80 (m, 14H), 1.55 (m, 2H), 1.30 (d, J = 4.5 ㎐, 6H), 1.20 (m, 6H).
실시예 94
4-{3-[2-(1-알릴-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세틸아미노]-아제티딘-1-일}-사이클로헥산카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112013000718813-pct00211
단계 A
2-(1-알릴-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일)-아이소인돌-1,3-다이온
Figure 112013000718813-pct00212
아세톤 (10 ㎖) 중의 2-(5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일)-아이소인돌-1,3-다이온 (500 ㎎, 1.51 mmol), K2CO3 (313 ㎎, 2.26 mmol) 및 알릴 브로마이드 (365 ㎎, 3.02 mmol)를 환류 하에 하룻밤 가열하였다. 반응물을 여과하고, 잔류물을 농축시키고, 2:1의 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 제공하였다.
MS: 372 (MH+).
단계 B
2-(1-알릴-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-N-아제티딘-3-일-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00213
표제 화합물을 실시예 80 (C 및 D)에 기재된 순서를 사용하여 2-(1-알릴-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일)-아이소인돌-1,3-다이온으로부터 무색의 오일로 제조하였다.
MS: 354 (MH+).
단계 C
4-{3-[2-(1-알릴-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세틸아미노]-아제티딘-1-일}-사이클로헥산 카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112013000718813-pct00214
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 2-(1-알릴-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-N-아제티딘-3-일-아세트아미드 및 4-옥소-사이클로헥산카르복실산 에틸 에스테르의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.15 (s, 1H0, 7.58 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.15 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 5.05 (m, J = 11.5 ㎐, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.12 (q, J = 8.5 ㎐, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.58 (t, J = 7.0 ㎐, 3H), 3.00 (t, J = 7.0 ㎐, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.54 (m, 4H), 1.30 (m, 2H), 1.25 (t, J = 8.5 ㎐, 3H).
실시예 95
2-(1-알릴-5- 트라이플루오로메틸 -1H- 인다졸 -3- 일아미노 )-N-(1- 바이사이클로헥실 -4-일- 아제티딘 -3-일)- 아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00215
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 2-(1-알릴-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-N-아제티딘-3-일-아세트아미드 및 바이사이클로헥실-4-온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.11 (s, 1H), 7.55 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.42 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 6.02 (m, 1H), 5.18 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 5.08 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.61 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 3.02 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 1.80 (m, 6H), 1.50 - 0.90 (m, 14H).
실시예 96
2-(1-벤질-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-N-{1-[4-하이드록시-4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일}-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00216
단계 A
N-아제티딘-3-일-2-(1-벤질-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00217
표제 화합물을 실시예 80 (A 내지 D)에 기재된 순서를 사용하여 중간체로서 2-(1-벤질-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일)-아이소인돌-1,3-다이온으로부터 무색의 오일로 제조하였다.
MS: 404 (MH+).
단계 B
2-(1-벤질-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-N-{1-[4-하이드록시-4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일}-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00218
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(1-벤질-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 및 4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.11 (s, 1H), 7.72 (t, J = 5.6 ㎐, 1H), 7.56 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.18 (m, 3H), 6.62 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.55 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.90 (t, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.57 (m, 3H), 1.35 (m, 2H).
실시예 97
4-{3-[2-(1-벤질-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세틸아미노]-아제티딘-1-일}-사이클로헥산 카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112013000718813-pct00219
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(1-벤질-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 및 4-옥소-사이클로헥산카르복실산 에틸 에스테르의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.15 (s, 1H), 7.53 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.28 (m, 4H), 7.19 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.15 (q, J = 6.5 ㎐, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.52 (t, J = 8.5 ㎐, 2H), 2.90 (t, J = 8.5 ㎐, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.32 (m, 2H), 1.25 (t, J = 8.5 ㎐, 3H).
실시예 98
2-(1-벤질-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-N-[1-(4-아이소프로필-사이클로헥실)-아제티딘-3-일]-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00220
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(1-벤질-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 및 4-아이소프로필-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, d4-MeOH) δ: 8.15 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.16 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.56 (t, J = 7.8 ㎐, 2H), 2.90 (t, J = 7.8 ㎐, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.35 (m, 8H), 1.10 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.5 ㎐, 2H).
실시예 99
4-{3-[2-(1-메탄설포닐-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세틸아미노]-아제티딘-1-일}-사이클로헥산 카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112013000718813-pct00221
단계 A
2-(1-메탄설포닐-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일)-아이소인돌-1,3-다이온
Figure 112013000718813-pct00222
DCM (5 ㎖) 중의 2-(5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일)-아이소인돌-1,3-다이온 (350 ㎎, 1.06 mmol), TEA (0.3 ㎖, 2.12 mmol)를 0℃에서 2시간 동안 MsCl (182 ㎎, 1.59 mmol)로 처리하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 1:1의 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (305 ㎎, 69%)로 제공하였다.
MS: 410 (MH+).
단계 B
N-아제티딘-3-일-2-(1-메탄설포닐-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 TFA 염
Figure 112013000718813-pct00223
표제 화합물을 실시예 80 (A 내지 D)에 기재된 순서를 사용하여 중간체로서 2-(1-메탄설포닐-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일)-아이소인돌-1,3-다이온으로부터 무색의 오일로 제조하였다.
MS: 392 (MH+).
단계 C
4-{3-[2-(1-메탄설포닐-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세틸아미노]-아제티딘-1-일}-사이클로헥산 카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112013000718813-pct00224
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(1-메탄설포닐-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 TFA 염 및 4-옥소-사이클로헥산카르복실산 에틸 에스테르의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
MS: 546 (MH+).
실시예 100
2-(1-메탄설포닐-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-N-{1-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일}-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00225
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-(1-메탄설포닐-5-트라이플루오로메틸-1H-인다졸-3-일아미노)-아세트아미드 TFA 염 및 4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
MS: 581 (MH+).
실시예 101
N-({1-[4-하이드록시-4-(6-메틸-피리딘-3-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카르바모일}-메틸)-3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤즈아미드
Figure 112013000718813-pct00226
단계 A
2-플루오로-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤조니트릴
Figure 112013000718813-pct00227
2-플루오로-5-하이드록시-벤조니트릴 (알파 아에사르 (Alfa Aesar), 137 ㎎, 1.0 mmol)의 용액에 DMF (20 ㎖) 중의 2-아이오도-1,1,1,-트라이플루오로에탄 (117 ℓ, 1.2 mmol) 및 탄산칼륨 (165 ㎎, 1.2 mmol)을 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 용해시키고, 물로 3회 세정하고, 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 5:1의 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (105 ㎎, 48%)로 제공하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 7.26 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 7.5, 5.0 ㎐, 1H), 7.14 (dd, J = 6.8, 6.1 ㎐, 1H), 4.35 (q, J = 8.5 ㎐, 2H).
단계 B
N-아제티딘-3-일-2-[1-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-1H-인다졸-3-일아미노]-아세트아미드 TFA 염
Figure 112013000718813-pct00228
표제 화합물을 실시예 80 (A 내지 D)에 기재된 순서를 사용하여 중간체로서 2-플루오로-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤조니트릴로부터 무색의 오일로 제조하였다.
MS: 358 (MH+).
단계 C
N-({1-[4-하이드록시-4-(6-메틸-피리딘-3-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일카르바모일}-메틸)-3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤즈아미드
Figure 112013000718813-pct00229
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-[1-메틸-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-1H-인다졸-3-일아미노]-아세트아미드 TFA 염 및 4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒ , d4-MeOH) δ: 8.54 - 8.62 (m, 2 H), 7.73 - 7.96 (m, 3 H), 7.49 - 7.62 (m, 2 H), 7.43 (t, J = 7.9 ㎐, 1 H), 7.26 (d, J = 8.3 ㎐, 2 H), 7.21 (dd, J = 2.6, 8.2 ㎐, 1 H), 4.60 (q, J = 8.3 ㎐, 2 H), 4.48 (s, 1 H), 4.09 (d, J = 7.1 ㎐, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 3.67 (t, J = 7.6 ㎐, 2 H), 2.96 (t, J = 7.7 ㎐, 2 H), 2.50 (s, 8 H), 2.11 - 2.28 (m, 5 H), 1.97 - 2.11 (m, 4 H), 1.74 - 1.92 (m, 4 H), 1.48 - 1.72 (m, 7 H), 1.34 - 1.48 (m, 2 H).
실시예 102
N-{1-[4-하이드록시-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일}-2-[1-메틸-5-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-메톡시-에틸)-1H-인다졸-3-일아미노]-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00230
단계 A
2-플루오로-5-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-메톡시-에틸)-벤조니트릴
Figure 112013000718813-pct00231
DCM (20 ㎖) 중의 2-플루오로-5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)-벤조니트릴 (1 g, 4.6 mmol)을 실온에서 하룻밤 데스-마틴 (Dess-Martin) 시약 (4.84 g, 11.4 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 수성층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축하여, 미정제 중간체를 제공하였으며, 이어서 DCM (5 ㎖) 중에 용해시키고, -78℃에서 2시간 동안 DAST (0.91 ㎖, 6.91 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 하룻밤 교반하였다. 용액을 DCM과 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 수성층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축하여, 미정제 생성물을 제공하고, 이를 4:1의 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색의 고체로 제공하였다 (2 단계 약 31%).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 8.21 (t, J = 5.0 ㎐, 1H), 7.51 (dd, J = 5.5, 3.0 ㎐, 1H), 7.15 (dd, J = 5.7, 2.5 ㎐, 1H), 3.21 (s, 3H).
MS: 252 (MH+).
단계 B
N-아제티딘-3-일-2-[1-메틸-5-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-메톡시-에틸)-1H-인다졸-3-일아미노]-아세트아미드 TFA 염
Figure 112013000718813-pct00232
표제 화합물을 실시예 80 (A 내지 D)에 기재된 순서를 사용하여 중간체로서 2-플루오로-5-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-메톡시-에틸)-벤조니트릴로부터 무색의 오일로 제조하였다.
MS: 390 (MH+).
단계 C
N-{1-[4-하이드록시-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일}-2-[1-메틸-5-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-메톡시-에틸)-1H-인다졸-3-일아미노]-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00233
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-[1-메틸-5-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-메톡시-에틸)-1H-인다졸-3-일아미노]-아세트아미드 TFA 염 및 4-하이드록시-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ: 8.29 (br. s., 2 H), 7.79 (s, 1 H), 7.72 (br. s., 2 H), 7.48 (s, 2 H), 7.26 - 7.36 (m, 10 H), 6.72 (s, 2 H), 4.65 (br. s., 1 H), 4.47 (s, 1 H), 3.92 (s, 6 H), 3.87 (s, 5 H), 3.62 (br. s., 3 H), 3.40 (s, 5 H), 2.86 (br. s., 3 H), 1.58 (br. s., 7 H), 1.41 (br. s., 4 H), 1.18 - 1.30 (m, 8 H).
실시예 103
N-{1-[4-하이드록시-4-(6-메틸-피리딘-3-일)-사이클로헥실]-아제티딘-3-일}-2-[1-메틸-5-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-메톡시-에틸)-1H-인다졸-3-일아미노]-아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00234
표제 화합물을 실시예 1의 단계 E에 기재된 절차를 사용하여 N-아제티딘-3-일-2-[1-메틸-5-(1,2,2,2-테트라플루오로-1-메톡시-에틸)-1H-인다졸-3-일아미노]-아세트아미드 TFA 염 및 4-하이드록시-4-(6-메틸-피리딘-3-일)-사이클로헥산온의 반응으로부터 백색 고체로 제조하였다.
실리카 겔 컬럼으로부터의 극성이 보다 낮은 이성체를 실시예 107에 기재된 바와 같이 시험관 내에서 시험하였다.
LC-MS: 579 (MH+).
실시예 104
N-(1-((1R,4R)-4-하이드록시-4-(티아졸-5-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)아미노)아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00235
단계 A
5-클로로-2-아이오도피리딘
Figure 112013000718813-pct00236
100-㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 CH3CN (20 ㎖) 중의 2-브로모-5-클로로피리딘 (1 g, 5.21 mmol, 1.00 당량) 및 NaI (2.3 g, 15.33 mmol, 3.00 당량)의 용액을 교반하면서 클로로트라이메틸실란 (570 ㎎, 5.23 mmol, 1.00 당량)을 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 하룻밤 교반하였다. 이어서, 반응물을 50 ㎖의 수산화나트륨 (수성, 2N)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 2x20 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 50 ㎖ 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:40)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-2-아이오도피리딘을 황색 고체로 제공하였다.
단계 B
5-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘
Figure 112013000718813-pct00237
질소의 불활성 분위기로 퍼지시키고 유지된 10-㎖ 밀봉된 튜브에, NMP (3 ㎖) 중의 KF (53 ㎎, 0.91 mmol, 1.10 당량)의 용액, CuI (175 ㎎, 0.92 mmol, 1.10 당량), 트라이메틸(트라이플루오로메틸)실란 (119 ㎎, 0.84 mmol, 1.00 당량) 및 5-클로로-2-아이오도피리딘 (이전 단계에서 제조된 바와 같음, 200 ㎎, 0.84 mmol, 1.00 당량)을 넣었다. 반응 혼합물을 60℃에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 반응물을 20 ㎖의 암모니아 (12%)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 2x20 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 50㎖의 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하여, 5-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘을 황색의 오일로 제공하였다.
단계 C
5-클로로-4-아이오도-2-(트라이플루오로메틸)피리딘
Figure 112013000718813-pct00238
불활성 질소 분위기로 퍼지시키고 유지한 100-㎖ 3-구 둥근 바닥 플라스크에 테트라하이드로푸란 (50 ㎖) 중의 5-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리딘 (이전 단계에서 제조된 바와 같음, 5 g, 27.62 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. LDA (3 g, 28.04 mmol, 1.05 당량, THF 용액으로서)를 -78℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 중의 I2 (7.4 g, 29.13 mmol, 1.05 당량)의 용액을 -78℃에서 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가 2시간 동안 교반하고, 15 ㎖의 Na2S2O3(1M)로 켄칭하고, 100 ㎖의 물로 희석하였다. 생성된 혼합물을 3x50 ㎖의 에테르로 추출하였다. 합한 유기층을 50㎖ 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (0:1)를 사용하여 실리카 겔 컬럼에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 5-클로로-4-아이오도-2-(트라이플루오로메틸)피리딘을 백색의 고체로 제공하였다.
단계 D
3-클로로-2-아이오도-6-(트라이플루오로메틸)피리딘
Figure 112013000718813-pct00239
불활성 질소 분위기로 퍼지시키고 유지시킨 100 ㎖ 3구 둥근 바닥 플라스크에 테트라하이드로푸란 (20 ㎖) 중의 5-클로로-4-아이오도-2-(트라이플루오로메틸)피리딘 (이전 단계에서 제조된 바와 같음, 2 g, 6.51 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이는 -78℃에서의 교반과 함께 LDA (730 ㎎, 6.82 mmol, 1.05 당량, THF 용액으로서)의 적가로 이어졌다. 생성된 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 5 ㎖의 물의 첨가에 의해 켄칭하고, 100 ㎖ DCM으로 희석하였다. 생성된 용액을 50 ㎖ 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10) 용리액을 사용하여 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여, 3-클로로-2-아이오도-6-(트라이플루오로메틸)피리딘을 황색 고체로 제공하였다.
단계 E
3-클로로-6-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴
Figure 112013000718813-pct00240
불활성 질소 분위기로 퍼지시키고 유지한 10-㎖ 밀봉된 튜브에, N,N-다이메틸포름아미드 (2 ㎖) 중의 3-클로로-2-아이오도-6-(트라이플루오로메틸)피리딘 (이전 단계에서 제조된 바와 같음, 4.0g, 13.03 mmol, 1.00 당량)의 용액, Zn(CN)2 (1.2 g, 10.34 mmol, 0.80 당량) 및 Pd(PPh3)4 (0.8g, 0.69 mmol, 0.05 당량)를 넣었다. 반응 용액을 110℃에서 하룻밤 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:100)를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
단계 F
5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민
Figure 112013000718813-pct00241
50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 에탄올 (15 ㎖) 중의 3-클로로-6-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴 (이전 단계에서 제조된 바와 같음, 200 ㎎, 0.97 mmol, 1.00 당량)의 용액 및 NH2NH2.H2O (145 ㎎, 2.90 mmol, 3.00 당량)를 넣었다. 반응 혼합물을 90℃에서 하룻밤 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰으며, 다이클로로메탄/메탄올 (100:1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 5-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸-3-아민을 황색 고체로 제공하였다. LC-MS- (ES, m/z) 203[M+H]
단계 G
2-((5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)아미노)아세트산
Figure 112013000718813-pct00242
50-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, MeOH (10 ㎖) 중의 5-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸-3-아민 (이전 단계에서 제조된 바와 같음, 50 ㎎, 0.25 mmol, 1.00 당량)의 용액, 2-옥소아세트산 (수 중의 80%) (27.6 ㎎, 0.37 mmol, 1.20 당량) 및 NaBH3CN (105 ㎎, 0.50 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켜, 2-(5-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸-3-일아미노)아세트산을 황색 고체로 제공하였다. LC-MS- (ES, m/z) 261[M+H]+
단계 H
tert -부틸 (1-((1r,4r)-4- 하이드록시 -4-(티아졸-5-일) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)카르바메이트
Figure 112013000718813-pct00243
DCM (30 ㎖) 중의 4-하이드록시-4-(티아졸-5-일)사이클로헥산온 (412 ㎎, 2.09 mmol) 및 tert-부틸 아제티딘-3-일카르바메이트 (30 ㎎, 2.09 mmol)의 용액을 NaBH(OAc)3 (1.33g, 6.28 mmol)으로 처리하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 5-20% 7N NH3-MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하고, 표제의 이성체는 부 이성체 (minor isomer) 전에 용리된다.
1H NMR (아세토니트릴-d3) δ: 8.72 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 5.62 (br. s., 1H), 3.99 - 4.13 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.35 - 3.45 (m, 1H), 2.72 (s, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.70 - 1.80 (m, 2H), 1.58 - 1.70 (m, 2H), 1.39 (s, 11H)
단계 I
(1r,4r)-4-(3-아미노아제티딘-1-일)-1-(티아졸-5-일)사이클로헥산올
Figure 112013000718813-pct00244
무수 DCM (20 ㎖) 중의 tert-부틸 (1-((1r,4r)-4-하이드록시-4-(티아졸-5-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)카르바메이트 (이전 단계에서 제조된 바와 같음, 366 ㎎, 1.04 mmol)의 용액에 실온에서 TFA (1 ㎖, 13.1 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 하룻밤 교반한 다음, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 에테르를 사용한 잔류물의 분쇄에 이은 상층액의 디캔테이션 (decantation) 및 고진공 하에서의 잔류물의 건조에 의해, 생성물 비스-TFA 염을 백색 폼으로 제공하였다.
MS: 254 (MH+)
단계 J
N-(1-((1R,4R)-4-하이드록시-4-(티아졸-5-일)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)아미노)아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00245
50-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 중의 2-(5-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸-3-일아미노)아세트산 (단계 G에서 제조된 바와 같음, 50 ㎎, 0.19 mmol, 1.00 당량)의 용액, (1r,4r)-4-(3-아미노아제티딘-1-일)-1-(티아졸-5-일)사이클로헥산올 2,2,2-트라이플루오로아세트산 (이전 단계에서 제조된 바와 같음, 70.8 ㎎, 0.19 mmol, 1.00 당량), EDCI (48 ㎎, 0.25 mmol, 1.30 당량), HOBt (34 ㎎, 0.25 mmol, 1.30 당량) 및 TEA (58 ㎎, 0.57 mmol, 3.00 당량)를 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 100 ㎖의 DCM으로 희석하고, 50 ㎖ 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 하기의 조건 (1#-Waters 2767-1)을 사용하여 분취용-HPLC에 의해 정제하였다: 컬럼, 선파이어 (SunFire) 프렙 (Prep) C18, 5um, 19*100mm; 이동상, 0.05% NH4HCO3 및 CH3CN 중의 수 (5%, 28분 안에 31.5%로 증가, 2분 안에 100%로 증가, 2분 안에 5%로 감소); 검출기, UV 254nm. 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. LC-MS (ES, m/z) 496[M+H]+.
1H NMR (300㎒,CD3OD) δ8.897(s,1H), 7.936-7.906(d,J=9㎐,1H), 7.819(s,1H), 7.727-7.697(d,J=9㎐,1H), 4.504-4.458(t,J=6.9㎐,1H), 4.084(s,2H), 3.652-3.601(t,2H), 3.012-2.962(t ,2H), 2.334-2.174(m ,3H), 1.879-1.718(m ,4H), 1.346-1.315(t , J=3㎐,2H).
실시예 105 및 실시예 106
N-(1-((1R,4S)-4-((S)-1- 하이드록시프로필 ) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((5-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3-일)아미노) 아세트아미드
및
N-(1-((1R,4R)-4-((R)-1- 하이드록시프로필 ) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((5-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00246
실시예 105 실시예 106
단계 A
2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)니코티노일 클로라이드
Figure 112013000718813-pct00247
DCM (20 ㎖) 중의 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)니코틴산 (1.147 g, 4.83 mmol)의 현탁액에 염화옥살릴 (630 ㎕, 7.35 mmol)을 교반하면서 적가하였다. 1 방울의 DMF를 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 진공 하에서의 반응 혼합물의 농축에 의해, 갈색 오일로서의 표제 화합물이 생성되었다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.86 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.58 (d, 1H)
단계 B
2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)니코틴아미드
Figure 112013000718813-pct00248
수 중의 암모니아의 빙냉 (ice-cold) 용액을 다이옥산 중의 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)니코티노일 클로라이드 (이전 단계에서 제조된 바와 같음, 1.18g, 4.8 mmol)의 용액으로 처리하였다. 아이스 배쓰 (ice bath) 온도에서 1시간 동안 교반한 후에, 생성된 침전물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 진공 하에서의 농축에 이은 고진공에서의 건조에 의해, 생성물을 백색 고체로 제공하였다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.76 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 6.46 - 6.96 (br s, 1H), 6.13 (br s, 1H)
단계 C
2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)니코티노니트릴
Figure 112013000718813-pct00249
무수 DCM 중의 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)니코틴아미드 (이전 단계에서 제조된 바와 같음, 788 ㎎, 3.51 mmol)의 용액에 TEA (1.1 ㎖, 7.89 mmol)를 첨가하였다. 아르곤 하에서 0℃로 냉각시킨 후에, 트라이플루오로아세트산 무수물 (0.54 ㎖, 3.88 mmol)을 적가하였다. 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후에, DCM (30 ㎖) 및 포화 수성 중탄산나트륨을 도입시켰다. 유기층을 제거하고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM)에 의해 정제하여, 생성물을 황갈색 고체로 제공하였다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.87 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.25 (d, 1H)
단계 D
1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
Figure 112013000718813-pct00250
50-㎖ 둥근 바닥 플라스크에서, 에탄올 (10 ㎖) 중의 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)니코티노니트릴 (이전 단계에서 제조된 바와 같음, 342 ㎎, 1.65 mmol)의 용액을 MeNH2NH2 (100 ㎕, 2.05 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 하룻밤 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 다이클로로메탄/에틸아세테이트 (1:1)를 사용한 실리카 겔 컬럼 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로 제공하였다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.69 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.15 (s, 1H), 4.24 (br. s., 2H), 3.97 (s, 3H); LC-MS (ES, m/z) 217[M+H]+
단계 E
2-((1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)아미노)아세트산
Figure 112013000718813-pct00251
50-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, MeOH (20 ㎖) 중의 1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민 (이전 단계에서 제조된 바와 같음, 284 ㎎, 1.31 mmol)의 용액, 2-옥소아세트산 (184 ㎎, 1.577 mmol) 및 NaBH3CN (86 ㎎, 1.37 mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트) 후에, 표제 화합물을 황색 고체로 분리하였다.
1H NMR (MeOD) δ: 8.65 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.50 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.88 (s, 3H); LC-MS (ES, m/z) 275[M+H]+
단계 F
tert-부틸 3-(2-((1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)아미노)아세트아미도)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure 112013000718813-pct00252
50-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 2-((1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)아미노)아세트산 (이전 단계에서 제조된 바와 같음, 134 ㎎, 0.49 mmol)에 이어서, DCM (20 ㎖), tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트 (104 ㎎, 0.60 mmol), EDCI (104 ㎎, 0.54 mmol) 및 HOBt (75 ㎎, 0.49 mmol)를 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-20% MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 다음 단계를 수행하기에 충분한 순도의 표제 화합물을 제공하였다.
단계 G
N-(아제티딘-3-일)-2-((1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)아미노)아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00253
DCM (10 ㎖) 중의 tert-부틸 3-(2-((1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)아미노)아세트아미도)아제티딘-1-카르복실레이트 (이전 단계에서 제조된 바와 같음, 67 ㎎, 0.156 mmol)를 함유하는 50-㎖ 둥근 바닥 플라스크에 TFA (.02 ㎖, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. 고 진공 하에서의 잔류물의 건조에 의해, 미정제 N-(아제티딘-3-일)-2-((1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)아미노)아세트아미드를 황색 검 (gum) (TFA 염)으로 제공하였다.
LC-MS (ES, m/z) 329[M+H]+
단계 H
N-(1-((1R,4S)-4-((S)-1-하이드록시프로필)사이클로헥실)아제티딘-3-일)-2-((5-(트라이플루오로메틸)-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3-일)아미노) 아세트아미드
및
N-(1-((1R,4R)-4-((R)-1- 하이드록시프로필 ) 사이클로헥실 ) 아제티딘 -3-일)-2-((5-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3-일)아미노) 아세트아미드
Figure 112013000718813-pct00254
N-(아제티딘-3-일)-2-((1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)아미노)아세트아미드 (이전 단계에서 제조된 바와 같음, 79 ㎎, 0.118 mmol)를 함유하는 50-㎖ 둥근 바닥 플라스크에 4-(1-하이드록시프로필)사이클로헥산온 (29 ㎎, 0.186 mmol), TEA (0.02 ㎖, 0.143 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (75 ㎎, 0.354 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켰다. NaHCO3 포화 용액을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층의 농축에 이어서, 잔류물의 정제 (실리카 겔, 0-10% 7N NH3-MeOH/에틸 아세테이트)에 의해, 시스 (cis) (1번째 용리) 및 트랜스 (trans) (2번째 용리) 이성체 둘 모두를 제공하였다.
LC-MS (ES, m/z) 455[M+H]+
시스:
1H NMR (MeOH) δ: 8.67 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 4.45 - 4.53 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.57 - 3.67 (m, 3H), 2.90 - 2.99 (m, 2H), 2.19 - 2.35 (m, 1H), 1.21 - 1.67 (m, 17H), 0.89 - 0.98 (m, 4H)
트랜스:
1H NMR (MeOH) δ: 8.67 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 4.44 - 4.53 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.57 - 3.69 (m, 4H), 3.12 - 3.23 (m, 1H), 2.87 - 3.04 (m, 3H), 2.22 - 2.33 (m, 1H), 1.78 - 1.91 (m, 2H), 1.24 (s, 22H), 0.94 (m, 8H)
실시예 107: 시험관 내에서의 생물학적 데이터
본 발명의 화합물을 이용해 다양한 대표적인 생물학적 시험을 수행하였다.
이들 시험의 결과는 본 발명을 비-제한적인 방식으로 예시하고자 한다.
THP-1 세포에서의 MCP-1 수용체 결합 검정법
인간 단핵구 세포주 THP-1 세포를 아메리칸 타입 컬처 컬렉션 (American Type Culture Collection) (미국 버지니아주 머내서스)으로부터 수득하였다. THP-1 세포를 37℃ 에서 가습 5% CO2 분위기 중에서 10% 우태아혈청을 보충한 RPMI-1640 (RPMI: 로스웰 파크 메모리얼 인스티튜트 미디엄 (Roswell Park Memorial Institute Medium)-세포 배양 증식 배지)에서 증식시켰다. 세포 밀도를 0.5×106 개 세포/㎖에서 유지하였다.
THP-1 세포를 96웰 플레이트에서 0.5 nM 125I 표지된 MCP-1 (미국 매사추세츠주 보스턴 소재의 퍼킨-엘머 라이프 사이언스즈, 인코포레이티드 (Perkin-Elmer Life Sciences, Inc.))과 함께, 다양한 농도의 미표지된 MCP-1 (미국 미네소타주 미니애폴리스 소재의 알앤디 시스템즈 (R & D Systems)) 또는 시험 화합물 중 어느 하나의 존재 하에서 30℃에서 2시간 동안 인큐베이션시켰다. 다음, 세포를 필터 플레이트 상에서 수합하고, 건조시키고, 20㎕의 마이크로신트 20 (Microscint 20)을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 탑카운트 (TopCount) NXT, 마이크로플레이트 신틸레이션 앤드 루미네슨스 카운터 (Microplate Scintillation & Luminescence Counter)에서 계수하였다. 블랭크 값 (완충제 단독)을 모든 값에서 제하였고, 약물 처리된 값을 비히클 처리된 값과 비교하였다. 1 μM 냉각 MCP-1을 비특이적 결합에 대해 사용하였다.
표 1은 본 발명의 시험 화합물에 대해 수득된, MCP-1의 CCR2로의 결합 억제에 대한 IC50 값을 열거한다. IC50 값이 특정 화합물에 대해 수득되지 않았던 경우, 억제%는 25μM의 시험 농도에서 제공된다.
Figure 112013000718813-pct00255
Figure 112013000718813-pct00256
Figure 112013000718813-pct00257
Figure 112013000718813-pct00258
실시예 108: 동물.
C57BL/6 마우스에 주입된 표적화된 129Sv/Evbrd 배아 줄기 세포 클론을 사용하여, 마우스 CCR2 녹-아웃 (knock-out) / 인간 CCR2 녹-인 (knock-in) 마우스를 발생시켰다. hCCR2 전사물의 발현을 동형 접합 hCCR2 녹-인 마우스로부터의 비장 및 혈액의 전체 RNA에 대하여 행해진 정량적 역전사-중합효소 연쇄 반응에 의해 확인하였다. C57BL/6 유전적 배경으로의 역교배를 제 8대까지 계속하였다. 12시간의 명/12시간의 암 사이클로 유지되는 특정 병원체를 포함하지 않는 온도 제어된 시설에 트랜스제닉 마우스를 수용하였다. 마우스는 물 및 음식물에 자유로이 접근할 수 있었다. 실험 절차는 동물 관리에 대한 제도적 규범에 따라 행해졌으며, 시설의 동물 관리 및 사용 위원회에 의해 승인되었다.
실시예 109: 뮤린 생체 내 세포 이동 검정법.
동물에게 비히클 또는 CCR2 길항제를 3, 10 및 30 ㎎/㎏로 1일 2회 경구 투여하였다. 동물을 마취하여 개복을 행하였다. 소장 (길이 5 cm)의 말단 루프를 촉촉한 멸균 거즈 상에 조심스럽게 노출 (eventration)시켰다. 합성 인간 MCP-1 (1 ㎎/100 ㎖ 멸균 PBS) 또는 단독의 PBS를 노출된 루프의 장막에 적하 투여하였다. 치료 부위의 말단부를 표시하도록 봉합 매듭을 장간막에 두었다. 24 시간 후에, 동물을 희생시켰으며, 장의 일부 및 인접 부위를 제거하였다. 장간막 가장자리 (border)를 따라 조직을 개방하여, 편평하게 핀으로 고정시켜, 점막을 제거하였다. 남아있는 근육층을 잠시 100% EtOH에 고정시킨 다음에, 행커-예이츠 (Hanker-Yates) 시약을 사용하여 염색하여, 골수세포형 과산화효소 함유 면역 세포를 검출하였다. 10 mpk, 1일 2회 경구 투여시에, 세포 이동의 억제가 비히클로 치료된 동물과 비교하여, 30%에 도달한 경우에는 화합물이 효과적인 것으로 여겨진다.
실시예 110: 마우스 내의 티오글리콜레이트 -유도된 복막염.
동물에게 비히클 또는 CCR2 길항제를 3, 10, 30 및 100 ㎎/㎏로 1일 2회 경구 투여하였다. 1 시간 후에, 복막염 유발을 위하여 동물에게 멸균 티오글리콜레이트 (25 ㎖/㎏, 복강내, 시그마)를 복강내 주사하였다. 동물을 1일 2회 비히클 또는 CCR2 길항제로 경구 치료하였다. 72 시간 시점에서, 복막강을 멸균 식염수 10 ㎖로 세척하였다. 복막 세척액 중의 총 세포 계수를 현미경을 사용하여 행하고, 세포 분화를 김자액 (Giemsa) 염색 (헤마 테크 (Hema Tek) 2000) 후에 사이토스핀 분석을 이용하여 행하였다. 티오글리콜레이트로 유도된 복막염의 억제율을 CCR2 길항제로 치료된 마우스 대 비히클로 치료된 마우스의 백혈구 개수의 변화를 비교함으로써 계산하였다.
실시예 111: 마우스의 기도로의 MCP-1 유도된 단핵구 동원.
동물에게 비히클 또는 CCR2 길항제를 3, 10, 및 30 ㎎/㎏으로 1일 2회 경구 치료하였다. 1시간 후에, 동물에게 멸균 식염수 중의 4 ㎍의 MCP-1을 비강내로 투여하였다. 동물에게 1일 2회 비히클 또는 CCR2 길항제로 경구 치료하였다. 48 시간 후에, 마취 용액 (슬립어웨이 (Sleepaway)-판토바르비탈나트륨)의 복강내 주사에 의해 마우스를 안락사시켰다. 전체 기관지폐포 세척 (BAL)을 3 mM EDTA를 함유하는 빙냉 PBS 1.4 ㎖를 사용하여 행하였다. BAL 세척액 중의 총 세포 계수를 현미경을 사용하여 행하고, 세포 분화를 김자액 염색 (헤마 테크 2000) 후에 사이토스핀 분석을 이용하여 행하였다. 억제%를 화합물로 치료된 마우스 대 비히클로 치료된 마우스의 총 백혈구 계수 (단핵구/대식 세포 및 림프구 포함)의 수의 변화를 비교함으로써 계산하였다. 억제%가 30%에 도달한 경우에는 화합물이 효과적인 것으로 여겨진다.
실시예 112: 마우스의 고지방식이 유도된 비만 및 인슐린 내성.
7주령의 동물에서 10 내지 24 주간 지질 (D-12492; 리서치 다이어츠 인코포레이티드 (Research Diets Inc.))로부터 약 60% 칼로리를 생성한 고지방 식이에 의해 비만을 유도하였다. 7주령 이전에, 칼로리 중 5%가 지방으로서 주어진 표준 펠릿 음식물을 동물에게 주었다. 체중 및 지방량에 의해 비만 동물을 무작위로 추출하였다. 비히클 또는 CCR2 길항제를 3, 10, 및 30 ㎎/㎏으로 1일 2회 경구 투여하여 비만 동물을 경구 치료하였다. 체중 및 음식물 섭취 및 공복시 혈당치를 모니터링하였다. 체중을 NMR 분석기 (버커 미니스펙 (Burker MiniSpec))로 측정하였다. 인슐린 내성 시험을 3시간 동안 금식시킨 동물에서 행하였다. 재조합 인간 인슐린 (1.5 U/㎏)의 복강내 일시 주사 후에, 글루코미터 (Glucometer)를 사용하여 주사전 및 주사후 15, 30, 45, 60, 90 및 120 분에 혈당 농도를 측정하였다. 하룻밤 동안 (17 시간) 금식시킨 후에, 포도당 부하 시험을 행하였다. 물 (1g/㎏)에 용해된 포도당의 경구 투여 전 및 경구 투여 후 15, 30, 60, 90, 120 분 후에, 혈당 농도를 측정하였다. 에너지 소비량 분석을 완전한 실험 동물 모니터링 시스템에 의해 모니터링하였다. 비히클 또는 CCR2 길항제 치료 40일 후에, CO2 질식에 의해 동물을 희생시켰다. 화합물로 치료한 마우스와 비히클로 치료한 마우스의 체중 변화를 비교하여, 체중 감소%를 계산하였다.
실시예 113: 알러지성 천식의 마우스 모델
0 및 5일째에 100 ㎕ 인산염 완충 식염수 (PBS)에서 1 ㎎ 임젝트 (Imject)(등록 상표)에 흡수된 10 ㎍ 계란 알부민 (OVA)의 복강내 주사에 의해 동물을 감작시켰다. 대조군 동물에게 PBS를 복강내로 주입하였다. 12, 16 및 20일째에 초음파 분무기에 의해 10 분간 0.5% OVA 에어로졸의 흡입에 의해 OVA 면역화 동물을 접종하였다. 대조군 동물을 유사한 방식으로 PBS로 접종하였다. 비히클 (0.5% 메토셀) 또는 CCR2 길항제를 9 내지 20일부터, 1일 2회, 그리고 21일째 희생되기 2시간 전에 1일 1회 3, 10, 30 ㎎/㎏으로 OVA로 감작된 동물에게 경구로 투여하였다. 덱사메타손 (5 ㎎/㎏) 및 몬테루카스트 (1 ㎎/㎏)를 1일 1회 경구 투여하였다. 21일 째에, CCR2 화합물의 최종 투여 2 시간 후에, 북스코 (Buxco) 전신 혈량측정법을 이용하여, 에어로졸화된 메타콜린에 대한 기관지 반응성을 측정하였다. 21일째에, 동물을 희생시켰다. 기관지폐포 세척액을 수집하여 (1 ㎖), 총세포수를 계산하였다. 호산구, 림프구, 단핵구 및 호중구의 수를 김자액 염색 (헤마 테크 2000) 후에 사이토스핀 분석을 이용하여 측정하였다. 화합물로 치료된 마우스를 비히클로 치료된 마우스와 비교함으로써 총 BAL 백혈구 계수 (및 호산구 계수)의 억제%를 계산하였다. 억제가 30%에 도달한 경우에는 화합물이 효과적인 것으로 여겨진다.
전술한 명세서가 설명을 목적으로 제공된 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시한다고 하더라도, 발명의 실행이 하기 특허청구범위 및 그들의 등가물의 범주 내에 속하는 모든 통상적인 변형, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

Claims (20)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 토토머 (tautomer) 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112017035251648-pct00259
    (I)
    상기 식에서,
    X는 O 또는 NR3이고;
    R3은 H, C(1-6)알킬, CH2CF3, C(1-6)알킬OH, C(2-6)알케닐, CH2OC(2-6)알케닐, CH2OC(1-6)알킬, C(O)C(1-6)알킬, CONH2, CONHC(1-6)알킬, SONH2, CH2Ph, CH2헤테로아릴, CH2헤테로사이클릴, CH2사이클로알킬, C(3-6)사이클로알킬 또는 SO2C(1-2)알킬이며; 상기 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 F, OCH3, CH3 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 3개 이하의 치환체로 치환되거나 비치환되고;
    Y1 및 Y2는 CH 또는 N이되, 단, Y1 및 Y2 둘 모두가 N이 아니며;
    Z는 O, CH2, S, S(O), SO2,
    Figure 112017035251648-pct00260

    Figure 112017035251648-pct00261

    Figure 112017035251648-pct00262
    또는 직접 결합이고; Ra 및 Rb는 H, OH, F, CH3, CF3, OCF3 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R1은
    Figure 112017035251648-pct00263
    피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피리미딜, 피라졸릴, 인돌릴, 티아졸릴, 벤조[1,3]다이옥솔-5-일, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 이미다졸릴, 페닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 3-H-티아졸-2-오닐, 벤조옥사졸릴, 푸릴, [1,2,4]옥사다이아졸릴, [1,3,4]티아다이아졸릴, C(4-7)사이클로알킬, C(1-6)알킬, C(1-4)알킬OH, CH2OC(3-6)알케닐, CH2OC(1-4)알킬, CH2C(O)NH2, CO2C(1-4)알킬, -CN, C(O)NH2, C(O)NHCH2CH2OH, tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시(OTBS), OH, OC(1-4)알킬, OC(3-6)알케닐, NH2, tert-부톡시카르보닐 아미노(NHBOC)또는 피리도닐이고; 상기 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피리미딜, 피라졸릴, 인돌릴, 티아졸릴, 벤조[1,3]다이옥솔-5-일, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 이미다졸릴, 페닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 3-H-티아졸-2-오닐, 벤조옥사졸릴, 푸릴, [1,2,4]옥사다이아졸릴, [1,3,4]티아다이아졸릴, C(4-7)사이클로알킬, C(1-6)알킬 또는 피리도닐은 CH2C(O)NH2, C(1-4)알콕시, OC(3-6)사이클로알킬, OCH2CF3, OCH2Ph, F, CN, Cl, OCF3, CF3, CH2CN, C(1-4)알킬, CH2CF3, N(C(1-4)알킬)2, C(1-4)알킬OH, Si(CH3)3, -C≡CH, SCH3, S(O)CH3, SO2CH3, 피롤리디닐, OH, NH2, NHCN, CO2H, CONH2, NHCO2C(1-4)알킬, N(SO2CH3)2, NHSO2CH3, NHC(O)CF3, NHC(1-4)알킬, NHCO2H, NHCO2C(1-4)알킬, NHCOC(1-4)알킬, NHCONH2, NHCONHC(1-4)알킬 및 Br로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 비치환되며;
    R2는 F, NH2, H 또는 OH이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Y1 및 Y2가 CH인 화합물, 또는 그의 토토머 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서,
    X가 O 또는 NR3이고;
    R3이 H, C(1-6)알킬, CH2CF3, C(1-6)알킬OH, C(2-6)알케닐, CH2OC(2-6)알케닐, CH2OC(1-6)알킬, C(O)C(1-6)알킬, CONH2, CONHC(1-6)알킬, SONH2, CH2Ph, CH2피리딜, CH2피롤릴, CH2피리미딜, CH2피리다질, CH2이미다졸릴, CH2옥사졸릴, CH2아이속사졸릴, CH2푸라닐 또는 SO2C(1-2)알킬이며;
    Z가 O, CH2,
    Figure 112017035251648-pct00264
    또는 직접 결합이고; Ra 및 Rb가 H, OH, F 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R1이
    Figure 112017035251648-pct00265
    피리딜, 피리미딜, 피라졸릴, 티아졸릴, 벤조[1,3]다이옥솔-5-일, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 이미다졸릴, 페닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, [1,2,4]옥사다이아졸릴, [1,3,4]티아다이아졸릴, C(4-7)사이클로알킬, C(1-6)알킬, C(1-4)알킬OH, CH2OC(3-6)알케닐, CH2OC(1-4)알킬, CH2C(O)NH2, CO2C(1-4)알킬, -CN, C(O)NH2, C(O)NHCH2CH2OH, OTBS, OH, OC(1-4)알킬, OC(3-6)알케닐, NH2 또는 NHBOC, 또는
    Figure 112017035251648-pct00266
    이고; 상기 피리딜, 피리미딜, 피라졸릴, 티아졸릴, 벤조[1,3]다이옥솔-5-일, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 이미다졸릴, 페닐, C(4-7)사이클로알킬 또는 C(1-6)알킬이 OC(3-6)사이클로알킬, OCH2CF3, OCH2Ph, C(1-3)알킬, OH, C(1-3)알콕시, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C(O)NH2 또는 CH2C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환되거나 비치환되며;
    R2가 H 또는 OH인 화합물, 또는 그의 토토머 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서,
    X가 O 또는 NR3이고;
    R3이 H, C(1-6)알킬, CH2CF3, C(1-6)알킬OH, C(2-6)알케닐, C(O)C(1-6)알킬, CONH2, CONHC(1-6)알킬, SONH2, CH2Ph, CH2피리딜, CH2피롤릴, CH2피리미딜, CH2피리다질 또는 SO2C(1-2)알킬이며;
    Z가 O, CH2,
    Figure 112017035251648-pct00267
    또는 직접 결합이고;
    R1이 피리딜, 티아졸릴, 벤조[1,3]다이옥솔-5-일, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 페닐, C(5-6)사이클로알킬, C(2-6)알킬, C(1-4)알킬OH, CH2OC(3-6)알케닐, CH2OC(1-4)알킬, CH2C(O)NH2, CO2C(1-4)알킬, -CN, C(O)NH2, C(O)NHCH2CH2OH, OTBS, OH, OC(1-4)알킬, OC(3-6)알케닐, NH2, NHBOC 또는
    Figure 112017035251648-pct00268
    이며; 상기 피리딜, 티아졸릴, 벤조[1,3]다이옥솔-5-일, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 페닐 또는 C(5-6)사이클로알킬이 C(1-3)알킬, C(1-3)알콕시, N(CH3)2 또는 CH2C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환되거나 비치환되고;
    R2가 H 또는 OH인 화합물, 또는 그의 토토머 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서,
    X가 O 또는 NR3이고;
    R3이 H, C(1-6)알킬, CH2CF3, C(1-6)알킬OH, CH2CH=CH2, CONH2, CONHC(1-6)알킬, CH2Ph, CH2피리딜 또는 SO2C(1-2)알킬이며;
    Z가 O, CH2,
    Figure 112017035251648-pct00269
    또는 직접 결합이고;
    R1이 피리드-3-일, 피리드-5-일, 피리드-6-일, 티아졸-2-일, 티아졸-5-일, 벤조[1,3]다이옥솔-5-일, 피라졸-4-일, 옥사졸-2-일, 이미다졸-2-일, 페닐, 사이클로헥실, C(2-6)알킬, C(1-4)알킬OH, CH2OC(3-6)알케닐, CH2OC(1-4)알킬, CH2C(O)NH2, CO2C(1-4)알킬, -CN, C(O)NH2, C(O)NHCH2CH2OH, OTBS, OH, OC(1-4)알킬, OC(3-6)알케닐, NH2, NHBOC 또는
    Figure 112017035251648-pct00270
    이며; 상기 피리드-3-일, 피리드-5-일, 피리드-6-일, 티아졸-2-일, 티아졸-5-일, 벤조[1,3]다이옥솔-5-일, 피라졸-4-일, 옥사졸-2-일, 이미다졸-2-일, 페닐 또는 사이클로헥실이 C(1-3)알킬, C(1-3)알콕시, N(CH3)2 또는 CH2C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환되거나 비치환되고;
    R2가 H 또는 OH인 화합물, 또는 그의 토토머 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서,
    X가 O 또는 NR3이고;
    R3이 H, C(1-3)알킬, CH2CF3, CH2CH2OH, CH2CH=CH2, CONH2, CONHC(CH3)3, CONHCH(CH3)2, CH2Ph 또는 SO2CH3이며;
    Z가 O,
    Figure 112017035251648-pct00271
    또는 직접 결합이고;
    R1이 피리드-3-일, 2-메톡시-피리드-5-일, 2-메톡시-피리드-6-일, 2-에톡시-피리드-5-일, 2-메틸-피리드-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-5-일, 2-에틸-티아졸-5-일, 2-아이소프로필-티아졸-5-일, 2-메틸-티아졸-5-일, 5-메틸-티아졸-2-일, 벤조[1,3]다이옥솔-5-일, N-1-메틸-피라졸-4-일, 옥사졸-2-일, N-메틸-이미다졸-2-일, 페닐,
    Figure 112017035251648-pct00272
    , N,N-다이메틸아미노-펜-3-일, 사이클로헥실, C(2-3)알킬, CH2OH, CH2OCH2CH=CH2, CH2OCH2CH3, CH2OCH3, CH2C(O)NH2, CO2CH2CH3, -CN, C(O)NH2, C(O)NHCH2CH2OH, OTBS, OH, OCH2CH3, OCH2CH=CH2, NH2, NHBOC 또는
    Figure 112017035251648-pct00273
    이며;
    R2가 H 또는 OH인 화합물, 또는 그의 토토머 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 토토머 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112017035251648-pct00274

    Figure 112017035251648-pct00275

    Figure 112017035251648-pct00276

    Figure 112017035251648-pct00277

    Figure 112017035251648-pct00278

    Figure 112017035251648-pct00279

    Figure 112017035251648-pct00280

    Figure 112017035251648-pct00281

    Figure 112017035251648-pct00282

    Figure 112017035251648-pct00283

    Figure 112017035251648-pct00284

    Figure 112017035251648-pct00285
  8. 제7항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 토토머 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112017035251648-pct00286

    Figure 112017035251648-pct00287
  9. 제7항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 토토머 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112017035251648-pct00288

    Figure 112017035251648-pct00289

    Figure 112017035251648-pct00290

    Figure 112017035251648-pct00291

    Figure 112017035251648-pct00292

    Figure 112017035251648-pct00293

    Figure 112017035251648-pct00294

    Figure 112017035251648-pct00295

    Figure 112017035251648-pct00296

    Figure 112017035251648-pct00297
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 안과 질환, 포도막염, 죽상 동맥경화증, 류마티스 관절염, 건선, 건선성 관절염, 아토피성 피부염, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 신장염, 기관 동종이식 거부, 폐섬유증, 신부전, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 망막염, 당뇨병성 미세혈관병증, 과체중, 비만, 비만-관련 인슐린 내성, 대사 증후군, 결핵, 만성 폐쇄성 폐질환, 사코이드증, 침습성 스타필로콕시아, 백내장 수술 후의 염증, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 만성 두드러기, 천식, 알러지성 천식, 치주 질환, 치주염, 치은염, 잇몸 질환, 확장성 심근병증, 심근경색, 심근염, 만성 심부전, 혈관 협착, 재협착, 재관류 장애, 사구체신염, 고형 종양 또는 암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 악성 골수종, 호지킨병, 및 방광, 유방, 경부, 결장, 폐, 전립선 또는 위의 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선용 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하여 제조되는, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 안과 질환, 포도막염, 죽상 동맥경화증, 류마티스 관절염, 건선, 건선성 관절염, 아토피성 피부염, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 신장염, 기관 동종이식 거부, 폐섬유증, 신부전, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 망막염, 당뇨병성 미세혈관병증, 과체중, 비만, 비만-관련 인슐린 내성, 대사 증후군, 결핵, 만성 폐쇄성 폐질환, 사코이드증, 침습성 스타필로콕시아, 백내장 수술 후의 염증, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 만성 두드러기, 천식, 알러지성 천식, 치주 질환, 치주염, 치은염, 잇몸 질환, 확장성 심근병증, 심근경색, 심근염, 만성 심부전, 혈관 협착, 재협착, 재관류 장애, 사구체신염, 고형 종양 또는 암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 악성 골수종, 호지킨병, 및 방광, 유방, 경부, 결장, 폐, 전립선 또는 위의 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선용 약제학적 조성물.
  12. 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법.
  13. 화학식 (IX)의 화합물
    Figure 112017035251648-pct00298
    을 환원제의 존재 하에서 화학식 (X)의 화합물
    Figure 112017035251648-pct00299
    과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 것을 포함하는, 제1항의 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
  14. 제13항의 방법에 의해 제조된 화학식 (I)의 화합물.
  15. 화학식 (XX)의 화합물
    Figure 112017035251648-pct00300
    을 환원제의 존재 하에서 화학식 (X)의 화합물
    Figure 112017035251648-pct00301
    과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 것을 포함하는, 제1항의 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
  16. 제15항의 방법에 의해 제조된 화학식 (I)의 화합물.
  17. 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 안과 질환, 포도막염, 죽상 동맥경화증, 류마티스 관절염, 건선, 건선성 관절염, 아토피성 피부염, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 신장염, 기관 동종이식 거부, 폐섬유증, 신부전, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 망막염, 당뇨병성 미세혈관병증, 과체중, 비만, 비만-관련 인슐린 내성, 대사 증후군, 결핵, 만성 폐쇄성 폐질환, 사코이드증, 침습성 스타필로콕시아, 백내장 수술 후의 염증, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 만성 두드러기, 천식, 알러지성 천식, 치주 질환, 치주염, 치은염, 잇몸 질환, 확장성 심근병증, 심근경색, 심근염, 만성 심부전, 혈관 협착, 재협착, 재관류 장애, 사구체신염, 고형 종양 또는 암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 악성 골수종, 호지킨병, 및 방광, 유방, 경부, 결장, 폐, 전립선 또는 위의 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선용 약제.
  18. 치료적 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 망막염, 당뇨병성 미세혈관병증, 비만, 비만 관련 인슐린 내성, 대사 증후군, 천식 및 알러지성 천식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증후군, 장애 또는 질환의 예방, 치료 또는 개선용 약제.
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