TW201211027A - Cyclohexyl-azetidinyl antagonists of CCR2 - Google Patents

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TW201211027A
TW201211027A TW100119914A TW100119914A TW201211027A TW 201211027 A TW201211027 A TW 201211027A TW 100119914 A TW100119914 A TW 100119914A TW 100119914 A TW100119914 A TW 100119914A TW 201211027 A TW201211027 A TW 201211027A
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TW100119914A
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Xuqing Zhang
Zhihua Sui
James C Lanter
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Description

201211027 六、發明說明·· 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於經取代的環己基吖丁咬化合物，其為 趨化（chemoattractant)細胞介素受體2 (CCR2)之梓 抗劑，本發明亦關於此類化合物之醫藥組成物，及其^ 用方法。更明確地說’本文揭示的CCR2拮抗劑類係可 用於預防、治療或改善一種CCR2媒介之症狀、失調或 疾病。 【先前技術】 CCR2係一 GPCR受體家族之成員，眾所皆知為趨 化激素（chemokine)受體’且由單核白血球與記憶τ_ 淋巴球表現。CCR2的訊號傳遞涉及了磷脂酶 (Ρ1Χβ2)、蛋白質激酶（PKC)以及脂質激酶（ρι_3 激酶）的活化作用。 趨化細胞介素（即趨化激素）為相對小之蛋白質 (8_10kD) ’其刺激細胞的移行。趨化激素家族係劃分為 四個次家族，此劃分係基於第一個與第二個高度保留的 半胱胺酸間之胺基酸殘基的數目。 單核白血球趨化蛋白質·1 (MCP-1)是CC趨化激 素次家族之成員（其中CC代表具有相鄰之第一個與第 二個半胱胺酸的次家族），且結合至細胞_表面之趨化激 素文體2 (CCR2)。MCP-1為強力之趨化因子，其在結 合至CCR2後，媒介單核白血球與淋巴球向發炎部位移 行（即趨化性）。MCP-1也表現於心肌細胞、血管内皮 細胞、纖維母細胞、軟骨細胞、平滑肌細胞、間質細胞
S 201211027 (mesangial cells)、肺泡細胞、τ_淋巴球、巨噬細胞及 類似者。 在單核白血球進入發炎組織並分化為巨噬細胞 後，單核白血球的分化作用提供許多前炎性調節物的第 二來源，包括腫瘤壞死因子_a(TNF a)、介白素_1(IL_1；)、 IL-8 ( — CXC趨化激素次家族之成員，其中cxc代表 第一個與第二個半胱胺酸間有一個胺基酸殘基）、 IL-12、花生油酸代謝物（例如，pGE2與LTb4)、氧衍 生的自由基、基質金屬蛋白酶以及補體成分。 慢性發炎疾病之動物模式研究已顯示，藉由一拮抗 劑抑制MCP-1與CCR2間的結合，可抑制發炎反應。 這表示MCP-1與CCR2間的交互作用係牽連（參見 Rollins B J, Monocyte chemoattractant protein 1: a potential regulator of monocyte recruitment in inflammatory disease, Μ?/. 7〇也少，1996, 2:198 ;及
Dawson J, et al., Targeting monocyte chemoattractant protein-1 signaling in disease, Expert Opin. Ther. Targets, 2003 Feb. 7 (1):35-48)於發炎疾病病理學，例如牛皮 癬、葡萄膜炎、動脈粥狀硬化、類風濕性關節炎、多發 性硬化症、克隆氏症、腎炎、器官同種異體移植排斥、 纖維化肺、腎功能不足、第二型糖尿病與糖尿病併發 症、糖尿病性腎病變、糖展病性視網膜病變、糖尿病性 視網膜炎、糖尿病性微血管病變、結核病、結節病、侵 襲性葡萄球菌症、白内障手術後之炎症、過敏性鼻炎、 過敏性結膜炎、慢性蓴麻疹、慢性阻塞性肺部疾病 (COPD)、過敏性氣喘、牙周病、牙周炎、齒齦炎、牙 201211027 齦疾病、舒張性心肌病變、心肌梗塞、心肌炎、慢性心 衰竭、血管狹窄、再狹窄、再灌流異常、腎小球性腎炎二 實體腫瘤與癌症、慢性淋巴球白血病、慢性骨髓性白血 病、多發骨髓瘤、惡性骨髓瘤、何杰金氏病（H〇dgkin,s disease)以及膀胱、乳房、子宮頸、結腸、肺部、S 腺及胃部的癌症。 藉由MCp-l拮抗劑（MCP-1之抗體或可溶性之不 活化片段）抑制單核白血球移行，已顯示可抑制關節 炎、氣喘與眼色素炎的發展。在MCP-1與CCR2兩者 均剔除（KO)的小鼠顯示，單核白血球浸潤至發炎病 灶的現象明顯降低。此外，這類κο小鼠對於實驗性之 過敏性腦脊髓炎（EAE，一種人類MS的模式）、蟑螂 過敏原誘發的氣喘、動脈粥狀硬化及葡萄膜炎的發展具 有抗性。類風濕性關節炎與克羅恩氏病（Crohn，'s disease)的病患者在以TNF-α拮抗劑（例如，單株抗體 與可溶的受體類）治療期間可獲得改善，該拮抗劑的劑 量程度係相關於MCP-1表現及浸潤巨噬細胞數目之下 降。 M C P -1係與季節性及慢性過敏性鼻炎之致病機轉 有關’且出現在大部分塵蟎過敏患者之鼻黏膜中。 MCP-1亦發現可於體外誘發嗜鹼性白血球釋放組織 胺。在過敏狀態期間’過敏原與組織胺均顯示可觸發 (即，往上調節）帶有過敏性鼻炎者之鼻黏膜中的 MCP-1以及其他趨化激素表現，表示在此類病患中存在 有正向反饋迴路。 201211027 人們對於小分子CCR2拮抗劑仍有需求，以供預 防、治療或改善CCR2媒介之發炎症狀、失調或疾病， 其係導因於MCP-1誘發單核白血球及淋巴球移行至發 炎部位。 本文中所引用之全部文件均以引用方式併入本文 中。 【發明内容】 本發明係關於式(I)化合物 z，cf3
其中： X係Ο或NR3 ; 烧基、conh2、C01SFHC(m)烧基、; 雜芳基、CH—環基、CH2環烷基、C 烧基；其中該雜芳基、雜環某成 其中 R3 係：Η、C(1-6)燒基、Ch2CF3、c(l 6)烧基 〇H、 C(2-6)烯基、CH2OC(2_6)稀基、CH2OC(1_6)烧基、C(O)C0-6) 、SONH2、CH2Ph、CH2 三個選自由：F、〇CH3、 基取代； h環烷基、C(3_6)環烷基或S02c(1_2) 雜環基或環烧基可視情況以至多 3、CH3及〇H所組成群組之取代
7 S 201211027 Y及Y係CH或N，其限制條件為¥!及γ2兩者皆非 Ν ； Ζ 係 0、CH2、S、s(0)、so2、
yxv f och3、
或一直接鍵結；其中Ra係獨立選自由：H、〇H、F、CH3、 CF3、OCF3及OCH3所組成的群組； R1係
ο
吡啶基、吡啶基氧化物、嘧啶基、吡唑基、吲哚基、 嗟0坐基、苯并[1,3]二σ号茂-5-基(benzo[l，3]dioxol-5-yl)、 °比唑基、呤唑基、異呤唑基、咪唑基、苯基、噻唑基、 異嗟β坐基、3-//-售°坐-2-_基、苯并坐基、咬喃基、[i，2,4] 呤二唑基、[1，3,4]噻二唑基、C(4-7)環烷基、C(1.6)烧基、
S 8 201211027 C(1-4)烷基 OH、CH2OC(3.6)烯基、CH2OC(M)烷基、 CH2C(0)NH2、C02C(1-4)烷基、-CN、c(o)nh2、 C(0)NHCH2CH20H、OTBS、OH、OC(1-4)烷基、OC(3-6) 烯基、>«12或NHBOC或吡啶酮基；其中該吡啶基、吡 咬基氧化物、嘲咬基、吼嗤基、丨11朵基、售11坐基、 苯并[1，3]二嘮茂-5-基、咐唑基、畤唑基、異啐唑基、咪 唑基、苯基、噻唑基、異噻唑基、3-77-噻唑-2-酮基、苯 并哼唑基、呋喃基、[1，2,4] 4二唑基、[1，3,4]噻二唑基、 C(4_7：)環烷基、C(1.6)烷基或吡啶酮基，可視情況以二個獨 立選自由：CH2C(0)NH2、C(1_4)烷氧基、OC(3_6)環烷基、 OCH2CF3、OCH2Ph、F、CN、α、OCF3、CF3、CH2CN、 C(卜 4)烧基、CH2CF3、N(C(i-4)烧基)2、C(i-4)烧基 OH、 Si(CH3)3、-ecH、SCH3、S(0)CH3、S02CH3、吡咯啶 基、OH、NH2、NHCN、C02H、CONH2、NHC02C(1_4) 烷基、n(so2ch3)2、nhso2ch3、nhc(o)cf3、nhc(1_4) 烷基、nhco2h、nhco2c(1_4)烷基、nhcoc(1_4)烷基、 NHCONH2、NHCONHC(1_4)烧基及Br戶斤組成群組之取 代基取代； R2 係 F、NH2、Η 或 OH ; 以及互變異構物及其醫藥上可接受鹽類。 【實施方式】 本發明關於式(I)化合物 9 201211027
其中： X係0或NR3 ; 其中 R3 係：Η、C(1-6)烧基、CH2CF3、C(1_6)烧基 OH、 C(2-6)稀基、CH2OC(2.6)稀基、CH2OC(1.6)烧基、C(0)C(1_6) 烷基、CONH2、c〇NHC(i_6)烧基、SONH2、CH2Ph、CH2 雜芳基、CH2雜環基、CH2環烷基、c(3 6)環烷基或s〇2C(〗_2) 院基；其中該雜芳基'雜環基或環絲可視情況以至多 二個選自由：F、OrPT r^TT rt I π# . H3、CH3及on所組成群組之取代 基取代， Y1 及 Y2 係 CH 或 n，JL rp Jtwir N. 怎/、限制條件為Y1及Y2兩者皆非 Ζ 係 〇、ch2、s、s(〇)、
β、兄、/之又欠2、/γ、…/γΥ 3、 〇CF3 〇Η 、 F 、
10 201211027 或一直接鍵結；其中Ra係獨立選自由：h、oh、f、ch3、 cf3、ocf3 及 〇ch3 所組成的群組；R1係
0比咬基、吼咬基氧化物、B密咬基、π比唾基、吲哚基、 噻嗤基、笨并[1，3]二噚茂·5-基、D比唑基、啐唑基、異啐 嗤基、咪唑基、苯基、噻唑基、異噻唑基、3_仏噻唑_2_ 酮基、笨并呤唑基、呋喃基、H4]呤二唑基、 噻二唑基、C(4-7)環烷基、C0_6)烷基、C0_4)烷基OH、 CH2OC(3_6)烯基、CH2OC(1_4)烧基、CH2C(0)NH2、C02C(1.4) 烷基、-CN、C(0)NH2、C(0)NHCH2CH20H、OTBS、 OH、0C(1_4)烷基、〇C(3_6)烯基、NH2 或 NHBOC 或吡啶 酮基；其中該吼咬基、啦咬基-V-氧化物、e密咬基、吼 唑基、吲哚基、噻唑基、苯并[1，3]二崎茂-5-基、处唑基、 崎唑基、異噚唑基、咪唑基、苯基、噻唑基、異噻唑基、 3-好-噻唑-2-酮基、苯并噚唑基、呋喃基、[丨又糾畤二 唑基、[I，3,4]噻二唑基、C(4_7)環烷基、Cu_6)烷基或吡啶 酮基，可視情況以二個獨立選自由：CH2C(0)NH2、Cu_4) 烷氧基、OC(3-6)環烷基、〇CH2CF3、OCH2Ph、F、CN、 C卜 ocf3、cf3、ch2cn、C(1_4)烷基、CH2CF3、N(C(1-4) 烷基）2、C(1-4)烷基 OH、Si(CH3)3、—csch、SCH3、 201211027 S(0)CH3、S02CH3、吡咯啶基、OH、NH2、NHCN、C02H、 CONH2、NHC02C(1_4)烷基、N(S02CH3)2、NHS02CH3、 NHC(0)CF3、NHC(1_4)烷基、NHC02H、NHC02C(1-4)烷 基、NHCOC(1-4)烷基、NHCONH2、NHCONHC(1-4)烷基 及Br所組成群組之取代基取代； R2 係 F、NH2、Η 或 OH ; 以及互變異構物及其醫藥上可接受鹽類。 在本發明另一實施例中： X係Ο或NR3 ; 其中 R3 係：Η、C(1.6)烷基、CH2CF3、C0-6)烷基 OH、 C(2-6)烯基、CH2〇C(2_6)稀基、CH2OC(1-6)烧基、C(0)C(1-6) 烧基、CONH2、CONHC(K6)烧基、s〇NH2、CH2Ph、CH2 雜芳基、CH2雜環基、CH2環烷基、c(3 6)環烷基或 烷基，其中該雜芳基、雜環基或環烷基可視情況以至多 三個選自由：F、〇CH3、CH3及0H所組成群組之取代 基取代； Y1 及 Y2 係 CH ; z 係 〇、CH2、S、S(O)、S02、 201211027
或一直樓鍵結；其中Ra係獨立選自由：H、OH、F、CH3、 CF3、〇CF3 及 OCH3 所組成的群組；R1係
α比咬基、°比唆基氧化物、密唆基、°比嗤基、°彡卜朵基、 嗟0坐基、本并[1，3]二σ号茂-5-基、π比U坐基、0号嗤基、異〇寻 唑基、咪唑基、苯基、噻唑基、異噻唑基、3_尽噻唑_2_ 酮基、苯并嘮唑基、呋喃基、Ρ,2,4]呤二唑基、[ι，3,4] 噻二唑基、C(4_7)環烷基、C(1.6)烷基、Cu_4)烷基ΟΗ、 CH2OC(3_6)烯基、CH2OC(1-4)烷基、ch2c(o)nh2、co2c(卜 4) 烷基、-CN、C(0)NH2、C(0)NHCH2CH20H、OTBS、 OH、OC(1_4)烷基、OC(3-6)烯基、NH2 或 NHBOC 或吡啶 酮基；其中該11比唆基、D比唆基氧化物、痛咬基、吼 唑基、吲哚基、噻唑基、苯并[1，3]二噚茂-5-基、扯唑基、 π号唑基、異崎唑基、咪唑基、苯基、噻唑基、異噻唑基、 3-//-售°圭-2-_基、苯并坐基、咬喃基、[1，2,4]呤二α坐 基、Π，3,4]售二°坐基、C(4-7)環烧基、C(i_6)烧基或吼咬酮 基，可視情況以二個獨立選自由：CH2C(0)NH2、C(1_4) 烷氧基、OC(3-6)環烷基、〇CH2CF3、OCH2Ph、F、CN、 201211027 cn、ocf3、cf3、ch2cn、c(1-4)烷基、ch2cf3、n(c(1-4) 烷基）2、烷基 OH、Si(CH3)3、—ecH、SCH3、 S(0)CH3、S02CH3、吡咯啶基、OH、NH2、NHCN、C02H、 CONH2、NHC02C(1-4)烷基、N(S02CH3)2、NHS02CH3、 NHC(0)CF3、NHC(1_4)烷基、NHC02H、NHC02C(1_4)烷 基、NHCOC(1.4)烷基、NHCONH2、NHCONHC(1_4)烷基 及Br所組成群組之取代基取代； R2 係 F、NH2、Η 或 OH ; 以及互變異構物及其醫藥上可接受鹽類。 在本發明另一實施例中： X係Ο或NR3 ; 其中 R3 係：Η、C(1_6)烷基、CH2CF3、C(1_6)烷基 OH、 C(2-6)稀基、CH2OC(2-6)烯基、CH2〇C(1_6)烧基、c(o)c(卜6) 烷基、CONH2、CONHC(1_6)烷基、SONH2、CH2Ph、CH2 吡啶基、ch2吡咯基、ch2嘧啶基、ch2嗒畊基、ch2 咪唑基、ch2啐唑基、ch2異噚唑基、ch2呋喃基或 S〇2C(i_2)烧基； Y1 及 Y2 係 CH ; Z 係 0、CH2、 或一直接鍵結；其中Ra及Rb係獨立選自由：Η、OH、 F及OCH3所組成的群組； R1係 201211027
°比咬基、，咬基、°比嗤基、嗟α坐基、苯并[1，3]二今茂-5-基、t»比σ坐基、吟α坐基、異今β坐基、咪π坐基、苯基、嗟π坐 基、異噻唑基、[1，2,4]噚二唑基、[1，3,4]噻二唑基、C(4_7) 支哀烧基、C(1.6)烧基、C(1.4)烧基OH、CH2〇C(3-6)稀基、 ch2oc(1_4)烷基、ch2c(o)nh2、C02C(1-4)烷基、-CN、 C(0)NH2、C(0)NHCH2CH20H、OTBS、OH、oc(1_4)烷 基、OC(3_6)烯基、NH2 或 NHBOC，或
其中該°比咬基、哺咬基、吼唾基、n塞嗤基、苯并[1，3] 二畤茂-5-基、吼唑基、噚唑基、異畤唑基、咪唑基、苯 基、C(4_7)環烷基或C(1-6)烧基，可視情況以一選自由： 〇C(3.6)環烷基、OCH2CF3、〇CH2Ph、C(1_3)烷基、OH、 C(1-3)烷氧基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、c(o)nh2 或 CH2C(0)NH2所組成的群組取代； R2係Η或OH ; 以及其溶劑合物、水合物、互變異構物以及醫藥上可接 受之鹽類。 201211027 在本發明另一實施例中： X係0或NR3 ; 其中R3係：Η、C(i_6)烧基、CH2CF3、烧基OH、 C(2-6)烯基、C(0)C(1-6)烧基、CONH2、CONHC(1.6)烷基、 SONH2、CH2Ph、CH2吡啶基、CH2吡咯基、ch2嘧啶 基、ch2嗒畊基、或so2c(1_2)烷基； Y1 及 Y2 係 CH ; Z 係 0、ch2、
或一直接鍵結； R1係吼啶基、噻唑基、苯并[1，3]二崎茂-5-基、吡唑基、 0亏〇坐基、嗦β坐基、本基、C(5-6)環燒基、C(2-6)烧基、C(i_4) 烷基 OH、CH2OC(3_6)烯基、CH2OCn.4)烷基、 CH2C(0)NH2、C02C(1-4)烷基、-CN、c(o)nh2、 C(0)NHCH2CH20H、OTBS、OH、OC(1-4)烷基、OC(3-6) 烯基、NH2、NHBOC 或
其中該吼啶基、噻唑基、苯并[1，3]二啐茂-5-基、°比唑基、 π寻唑基、咪唑基、苯基或C(5_6)環烷基，可視情況以一
S 16 201211027 選自由：C(1-3)烷基、C(1_3)烷氧基、N(CH3)2或 ch2c(o)nh2所組成群組之取代基取代； R2係Η或OH ; 以及互變異構物及其醫藥上可接受鹽類。 在本發明另一實施例中： X係Ο或NR3 ; 其中 R3 係：Η、C(1_6)烧基、CH2CF3、C(1-6)烷基 ΟΗ、 CH2CH=CH2、CONH2、CONHC(1_6)烷基、CH2Ph、CH2 0比嗅基或S〇2C(i_2)烧基； Y1 及 Y2 係 CH ; Z 係 Ο、CH2、
F OCH3
y丫y OH
och3 或一直接鍵結； R1係吡啶-3-基、吡啶-5-基、吡啶-6-基、噻唑-2-基、噻 唑·5_基、苯并[1，3]二畤茂-5-基、吼唑-4·基、畤唑-2-基、 咪唑-2-基、苯基、環己基、c(2-6)烷基、C(1_4)烷基ΟΗ、 CH2OC(3_6)烯基、CH2OC(1_4)烷基、CH2C(0)NH2、C02C(1-4) 烷基、-CN、C(0)NH2、C(0)NHCH2CH20H、OTBS、 OH、OC(1_4)烷基、〇C(3-6)烯基、NH2、NHBOC 或 201211027 其中該吡啶-3-基、吡啶基、吡啶_6-基、噻唑-2-基、 噻唑基、苯并[丨，3]二嘮茂-5-基、吡唑-4-基、哼唑-2-基、咪唾-2-基、笨基或環己基可視情況以一選自由： cO-3)燒基、C(1-3)烷氧基、n(CH3)2 或 CH2C(0)NH2所組 成群組之取代基取代； R2係Η或OH ; 以及互變異構物及其醫藥上可接受鹽類。 在本發明另一實施例中： X係0或NR3 ; 其中 R3 係：Η、C(1-3)烷基、CH2CF3、CH2CH2OH、 CH2CH=CH2 、 CONH2 、 CONHC(CH3)3 、 CONHCH(CH3)2、CH2Ph 或 S02CH3 ; Y1 及 Y2 係 CH ; Z係O、
WHY 或一直接鍵結； R1係吡啶-3-基、2-甲氧基吡啶-5-基、2-曱氧基吡啶-6-基、2-乙氧基11比咬-5-基、2-曱基α比咬-5-基、嗟α坐-2-基、 °塞°坐-5-基、2-乙基嘆嗤-5-基、2-異丙基《»塞嗤-5-基、2-曱基噻唑-5-基、5-曱基噻唑-2-基、苯并[1,3]二吟茂-5-基、ΛΜ-甲基°比°坐-4-基、0号°坐-2-基、7V·曱基〇米α坐-2-基、 苯基、 201211027
祝翏二甲胺基苯-3-基、環己基、C(2.3)烷基、 CH2OH、CH2OCH2CH=CH2、CH2OCH2CH3、CH2OCH3、 ch2c(o)nh2、C02CH2CH3、-CN、c(o)nh2、 C(0)NHCH2CH20H、OTB S、OH、OCH2CH3、 OCH2CH=CH2、NH2、NHBOC 或
R2係H或〇H ; 以及互變異構物及其醫藥上可接受鹽類。 在另一實施例中，本發明關於一選自由以下所列者 所、组成的群組之化合物：
19
s 20 201211027
21 s 201211027
S 22 201211027
NH
OH
23 s 201211027
s 24 201211027
NH
〇
NH
25
201211027 K>NC>-N^〇
NH
26
NH
NH
cf3 27 5 201211027
CF3 ；
cf3
MeO
^=o
NH
28 201211027
HO—( )—N^^NH
>〇<>-》。 NH
CK>〇-p。 NH
29 3 201211027
S 30 201211027
F
以及互變異構物及其醫藥上可接受鹽類。 在另一實施例中’本發明關於一選自由以下所列者 所組成的群組之化合物：
31 3
s 32 201211027 ο
ΝΗ
33 s.
201211027(J
BocHN
NH
NH
s 34 201211027
N^—/ \-N/V-NH
35 s
s 36 201211027
37 3 201211027
cf3
^O〇-p0 NH
f3c
s 38 201211027
NC
NH
39 201211027
NC-^~
Et-0
nk
CF3 ;
cf3 ;
s 40 201211027
NH
OOOp。 NH
NH
CF 3
以及互變異構物及其醫藥上可接受鹽類。
41 S 201211027 在另一實施例中，本發明關於一選自由以下所列者 所組成的群組之化合物：
TBS /~\ a Ο—^ V-N^J^NH
NH
S 42 201211027
以及互變異構物及其醫藥上可接受鹽類。 在另一實施例中，本發明關於一選自由以下所列者 所組成的群組之化合物：
43 •S 201211027
s 44
201211027 Me-^ S
NH
NH
BocHN
NH
45 s 201211027
s 46 201211027
BocHN
NH
NH
£· 47 201211027
s 48
49 3 201211027
HO
NH
S 50 201211027
TBSO N三
NH
NH
NH
51 3 201211027
s 52 201211027
以及互變異構物及其醫藥上可接受鹽類。 在另一實施例中，本發明關於一種醫藥組合物，包 含式(I)化合物以及一醫藥上可接受載體。 在另一實施例中，本發明關於一種醫藥組合物，其 係藉由混合式(I)化合物以及一醫藥上可接受載體製成。 在另一實施例+，本發明關於一種製造醫藥組合物 的方法，包含混合式（I)化合物以及一醫藥上可接受載 體。 在另一實施例中，本發明關於一種製備式(I)化合物 的方法，包含於還原劑的存在下，將式(IX)化合物
與式(X)化合物 53
201211027 反應，以得到式(i)化合物。在另一實施例中，本發明關 於一種產品，其係藉由上述方法製成。 在另一實施例中，本發明關於一種用於製備式(I) 化合物的方法，包含於還原劑的存在下，將式(XX)化合 物
與式(X)化合物
反應，以得到式(I)化合物。在另一實施例中，本發明關 於一種產品，其係藉由上述方法製成。 在另一實施例中，本發明關於一種預防、治療或改 善CCR2媒介之症狀、失調或疾病的方法，其包含對有 需要之對象投予治療有效量的式(I)化合物。
S 54 201211027 在另一實施例+，本發明關於一種預防、治療或改 善CCR2媒介之發炎症狀、失調或疾病的方法，其中該 症狀、失調或疾病與升高之MCPq表現或Mcp-1過度 表現有關’或為一發炎狀態，其伴隨著與升高之MCP-1 表現或MOM過度表現有關的症狀、失調或疾病，該 方法包含對有需要之對象投予—有效量的冑請專利範 圍第1項之化合物。 在另一實施例中，本發明關於一種預防、治療或改 善:症狀、失調或疾病的方法，其中該症狀、失調或疾 病係選自由町所财所組成之群組··慢性阻塞性肺部 疾病（COPD)、眼部疾患、葡萄膜炎、動脈粥狀硬化、 類風濕性關節炎、牛皮癖、牛皮癖性關節炎、異位性皮 膚炎、多發性硬化症、克隆氏症、潰瘍性結腸炎、腎炎、 器官同種異體移植排斥、肺纖維化、腎功能不全、第一 型糖尿病、第二型糖尿病及糖尿病併發症、糖尿病性腎 病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性視網膜炎、糖尿 病性微企管病、過重、月巴胖症、肥胖症相關騰島素抗性、 ^謝症候群、結核病、慢性阻塞性肺部疾病、類肉瘤病、 知入性g萄耗錢、自㈣手術後發炎、過敏性鼻 炎、敏感性、賴炎、慢輯歸、氣喘病、過敏 病、牙周錢、牙職、齒齦炎、牙齦赫、擴張型心 肌症、心肌梗塞、心肌炎、慢性心臟衰竭、血管狹窄、 ，管再狹窄、再灌流疾患、腎小球腎炎、固態瘤及癌症、 fe性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、多發性骨聽 瘤、惡性骨髓癌、何杰金氏病以及膀耽、乳房、子宮頸、
S 55 201211027 肺、攝護腺或胃部的癌症，該 之對象投卜有效量的式_合物。 #有需要
盖f另：實施例令，本發明關於一種預 :症狀、失調或,朗的方法，其+該症狀=或改 係選自由以下所列者所組成之群組：第=疾病 二型糖尿病、糖尿病併發症、糖展雜 尿H 【：::，相關的騰島素抗性、代謝== 有效量的式⑴化合物。有而要之對象投予一治療 法貫&例中’本發明關於—種治療失調的方 继广失調選自由第二黯尿病、肥胖及氣喘所組成的 ，、、且’该方法包含對有需要之對象投予― 式（I)化合物。 y负欢里的 在另-實施例巾’本發明關於一種式(1)化合物，复 為貝例#1_1G6中任-者之較低極性的異構物。 - 、在另一實施例中，本發明關於-種式(I)化合物，发 為實例20之較低極性的異構物。 在另-實施财’本發明關於—種產品，其係 任何實例1至實例106之方法所製造者。 场 定義 術語「炫基」係指直鏈與支鏈且至多有12個碳原 子之自由基’較佳為至多有6個碳原子，除非另有指 明，其包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 異丁基、二級丁基、三級了基、戊基、異戊基、己基、 56 201211027 異己基、庚基、辛基、2,2,4-三曱基戊基、壬基、癸其、 十一烧基和十二烧基。 土 術語「C(叫」（其中“與6為整數，係為碳原子之 Ϊ ^ 9 ί係指一烧基、烯基、块基、烧氧基或環烧基 自由基，或指—自由基的絲部分其中烧基係作為前 綴字根，其兼容含有& α到6個碳原子。例如， 表示一含有1、2、3或4個碳原子之自由基。 術浯「％烷基」係指一飽和或部分不飽和之單環或 雙環煙環自由基，其縫自由—單環碳原子上移除一氫 $子。典型環烷基自由基包括環丙基、環丁基、環戊基、 %戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基以及環辛基。額 外的^子包括c(3-8)環烷基、c(5.8)環烧基、C㈤2)環烷基、、 c(3-2〇)環烧基、十氫萘基與2,3,4,5,6,7-六氫-111-茚基。 術語「雜環基」係指飽和或部分不飽和之單環環烷 基環之基，其中由1至3個環碳原子係經雜原子所替 換，該雜原子係選自由N、〇或s。該雜原子可存在於 任何容許之氧化態。該自由基可衍生自由碳或氮原子上 移除一氫原子。典型之雜環基自由基包括但不限於2尺_ 吡咯基、2-吡咯啉基、3·吡咯啉基、吡咯啶基、ι，3-二 氧【口 +山】基（l，3-dioxolanyl)、2-咪嗤琳基（亦稱為 4,5-二氫-1丑-味唾基）、吼唾琳基、2-d比峻琳基、坐咬 基、四唑基、哌啶基、1，4-二氧【口 +山】基（i，4-dioxanyl)、 嗎琳基、1，4-二硫【口 +山】基（i，4-dithianyl)、硫嗎琳基、 旅0井基(piperazinyl)、氮啐基(azepanyl)、六氫-1,4-二氮 呼基(hexahy dro_ 1，4-diazepiny 1)及類似者。 57 201211027 術語「雜芳族」或「雜芳基」係指5至7員單或8 至10員雙環芳族環系，其包含一至四個選自：κ、〇或s ，雜原子，其中氮和硫原子可存在於任何容許之氧化 態，。實例包括，但不僅限於苯并咪唑基、苯并噻唑基、 苯^噻吩基、苯并呤唑基、呋喃基、咪唑基、異噻唑^、 異0可唑基、啐唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、 〇比嘻基、喹琳基、嗟唑基及噻吩基。 •術語「雜原子」是指氮原子、氧原子或硫原子，其 中該氮和硫原子可存在於任何容許之氧化態。
本發明化合物的鹽類使用於藥品中時，係指無毒性 之「醫藥上可接受的鹽類」。FDA已認可之醫藥上可接 丈的靈形式（Ref. jnternational j pharm WB 201-217 ; 乂 MarmH 1977, Jan，66(1)，ρι )包括醫藥 上可接受的酸性/陰離子性或驗性/陽離子性鹽。 ' 在本說明書中，雖然化合物描述為通常藉由石夕膠管 柱分離，但亦可使用製備型薄層層析法或者高或低壓液 相層析法。當透過一矽膠型分離介質沖提化合物時，普 遍認為最低極性化合物會較高極性化合物先沖提出 來。因此，術語「較低極性異構物」係指首先由一矽膠 型分離介質沖提出來之異構物。 ' 縮寫 下列縮寫會使用於本文與整個申請案中。 BOC或Boc 三級丁氧基羰基 Bu 丁基 DAST 三氟化二乙胺硫 201211027 DCC 二環己基碳二亞胺 DCM 二氯曱烷 DMF 二甲基曱醯胺 DMSO 二曱基亞颯 EDCI 1-乙基-3-(3’-二甲胺丙基)碳二亞胺 Et 乙基 EtOAc 乙酸乙酯 DIPEA 二異丙基乙胺 HOBT 羥基苯并三唑 IPA 異丙醇 LAH 氫化鋁鋰 LDA 二異丙基胺鋰 Me 曱基 NMP N-曱基吡咯啶 OAc 醋酸鹽 PdCl2(dppf) [1，1’_雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀 (II) Ph 苯基 iPr 異丙基 PyBrop 三°比咯啶基溴化鱗六氟磷酸 RT 或 rt 室溫 TEA 三乙胺 TFA 三氟醋酸 THF 四氫σ夫喃 Ts 甲苯磺酸鹽 201211027 醫藥上可接受之酸性/陰離子性鹽包括但不限於： 乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、 溴化物、伸乙二胺四乙酸約(calcium edetate)、樟腦續酸 鹽(camsylate)、碳酸鹽、氯化物、棒檬酸鹽、二氫氯化 物、伸乙二胺四乙酸鹽（edetate)、乙二續酸鹽 (edisylate)、丙酸i旨十二烧硫酸鹽（estolate)、乙續Sit鹽 (esylate)、反丁稀二酸鹽、葡萄糖甲酸鹽（glyceptate)、 葡萄糖酸鹽、穀氨酸鹽、對羥乙醯胺基苯砷酸鹽 (glycollylarsanilate)、己基間苯二酴鹽 (hexylresorcinate)、海巴明（hydrabamine)、氫溴酸鹽、 氫氣酸鹽、經基萘曱酸鹽(hydroxynaphthoate)、峨化物、 羥乙磺酸鹽(isethionate)、乳酸鹽、乳醣酸鹽、蘋果酸鹽、 順丁烯二酸鹽、苯乙醇酸鹽、甲磺酸鹽、曱基溴化物、 甲基石肖酸鹽、甲基硫酸鹽、焦黏酸鹽(mucate)、萘續酸 鹽(napsylate)、硝酸鹽、巴摩酸鹽(pamoate)、泛酸鹽、 磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂 酸鹽、次乙酸鹽、破珀酸鹽、硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石 酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽以及三碘化物。 有機或無機酸亦包括但不限於：氫碘酸、過氣酸、硫酸、 磷酸、丙酸、乙醇酸、甲磺酸、羥乙基磺酸、草酸、2_ 萘磺酸、對-甲苯磺酸、環己磺醯胺酸、糖精酸或三氟 乙酸。 醫藥上可接受之鹼式/陽離子鹽包括但不限於鋁、 2·胺基-2-羥基曱基_丙烷_丨，3_二醇（又稱為三（羥甲基)胺 甲烧、三經甲基曱胺或「TRIS」）、氨、苯乍生、忐Γ 展、約、葡萄糖酸妈、氫氧化鈣、氯普魯卡因、膽驗、 201211027 碳酸氫膽驗、氯介臉尬 ro 鐘、[崎士離己基胺、二乙醇胺、乙二胺、 A-n ^ ^ 胺酉文、鎂、葡甲胺、NH3、NH4OH、 c水“;、普::因，、鉀、叔丁醇鉀、氫氧化鉀 己酸⑽H)、氫氧^奎等、納、碳酸納、納一2-乙基 L氧化鈉、三乙醇胺或鋅。 使用方法 、广/種預防、治療或改善⑽2媒介的 :瘆有疾病的方法’包含投予-有需要的個體-=療有效心之_之化合物或其各型式、組合物或藥 .广广合物能有效治療CCR2媒介的症狀、失調或 慢性阻塞性肺疾(copd)、眼科疾病、葡 癬性姿、Γ"Γ狀硬化、風濕性關節炎、牛皮癬、牛皮 二、、位性皮膚炎、多發性硬化症、克隆氏症、 :瘍腸炎、腎炎、器官同種異體移植排斥、纖維化 佐根不足、第—鶴尿病、第二型糖尿病、糖尿 ’并發症、糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病變、糖 尿病性視網膜炎、糖尿病性微血管病變、過重、肥胖、 =胖相，的騰島素抗阻、代謝症候群、結核病、結節病、 叉襲性扇萄球菌症、白内障手術後之炎症、過敏性鼻 炎、過敏性結膜炎、慢性#麻療、哮喘、過敏性哮喘、 牙周病、牙周炎、齒毅炎、銀膿腫症、擴張性心肌病變、 心肌梗塞、心、肌炎、慢性衰竭、血管狹窄、再狹窄、 血液再灌流疾病、腹主動脈瘤、腎絲球腎炎、固體腫瘤 與癌症、慢性淋巴球白血症、慢性骨髓性白血病、多發
61 S 201211027 骨髓瘤、惡性骨髓瘤、何杰金氏症以及膀胱、乳房、子 宮頸、結腸、肺、攝護腺或胃部的癌症，以及慢性神經 發炎性疾病其包括但不限於阿茲海默症、缺血性中風、 脊髓損傷、神經擠壓傷和創傷性腦損傷。 本發明的方法中之術語「投予」’係指一種藉由使 用式⑴的化合物或其各型式、組成物或藥物，供治療地 或預防地預防、治療或改善如此所述的一種症狀、失調 或疾病的方法。這類方法包括在療程的不同時期或同時 於一組合型態下’投予一有效量的所述化合物、化合物 型式、組合物或藥劑。本發明方法應理解為包括所有已 知的治療處理方案。 術語「對象」係指一患者，其可為動物，典型地為 哺乳類動物，典型地為人類，其為治療、觀察或實驗之 ，的。於本發明中之一面向，該對象為具有風險於（或 容易）發展一症狀、失調或疾病，該症狀、失調或疾病 與升高之MCP-1表現或MCP-1過度表現有關，或該對 象為發炎狀態之患者，該發炎狀態伴隨著與升高之 MCP-1表現或MCP-丨過度表現有關的症狀、失調Z疾 病。 〆' 術語「治療有效量」意指在一組織系統、動物或人 類中，引發生物或醫學反應之活性化合物或藥劑的量， 其為研究者、獸醫師、醫師或其他的臨床師所尋束，而 =能預防、治療纽善欲治療之絲、失調或疾病的 術語「葡萄膜炎」通常係指任何牽涉到眼映 疾病。葡萄膜炎可根據炎症存在於眼睛之部位而在臨床
S 62 201211027 上劃分為不同子型（百分比對應於已知符合適合下列類 型的患者）：前段(51%)、中段(13%)、後段(20%)或全葡 萄膜炎（panuveitis，16%) ’以及根據病程分為：急性 (16°/〇)、復發(26%)或慢性(58%)。那些屬於前段葡萄膜 炎（19%)者，不管是否有積極的治療，終究會發展成不 可彌補之視覺損傷’例如單側失明（9%)、雙側失明（2%) 或單侧或雙側視覺障礙(8%)。大部分的葡萄膜炎係先天 性的，但己知的肇因包括感染（例如，弓形蟲病、細胞 巨大性病毒及類似者）或全身性炎症及/或自體免疫疾 病（例如，幼年型RA、HLA-B27-相關的脊椎前移病變、 類肉瘤病及類似者）之成分導致的罹病。（HLA-B27 : 人類白血球抗原B*27-係I類表面抗原，其係藉由在染 色體ό上之主要組織相容性複合體（MHc)之b位點 而編碼’並表現對Τ細胞的微生物抗原。HLA-B27與 一些特定自體免疫疾病如血清陰性脊椎關節病變 (seronegative spondyloarthropathies )有強烈相關性。） 做為CCR2抑制劑時，本發明化合物投予之有效量 介於約0.5 11^至約10§的劑量範圍，較佳為約〇511^ 至、力5 g，母曰單劑或多劑。投予之劑量會受到下列因 素影響：投予途徑、受藥者的健康、體重及年齡、治療 的頻率以及同時且無關之處理的存在。 下列情況對於熟悉該項技術者亦為顯而易見，即本 發明化合物或其醫藥組合物的治療有效劑量會根據所 欲效果而變化。因此，最佳投予劑量可由熟悉該項技術 者I速決疋並可依特定化合物之使用、投予模式、製 強度以及病情進程而變化。此外，與受治療之特定對
63 S 201211027 象相關的因素’包括對象年齡、體重、飲食及投予時間’ 會導致需要將劑量調整至適當的治療水準。因此，上述 之劑量為例示性平均情況。當然，在個別情況下會需要 較同或較低劑量，此亦包含於本發明之範疇中。 式(I)化合物可調配成醫藥組合物，包括任何已知的 醫藥上可接受的载體。例示性载體包括但不限於任何適 ^的/谷劑、分散介質、塗層、抗菌和抗真菌劑以及等張 劑亦可為配方成分的例示性賦型劑包括填料、黏合 劑、崩散劑以及潤滑劑。 主式(I)化合物之醫藥上可接受鹽類包含傳統的的無 二性鹽或四級銨鹽，其可自無機或有機的酸或鹼形成。 每些酸加成鹽的例子包括乙酸鹽、己二酸鹽、苯甲駿 鹽三笨磺酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、十二烷基硫酸鹽、 氫氣駄鹽、氫溴酸鹽、乳酸鹽、順丁稀二酸鹽、曱橫酸 :硝馱鹽、草酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸 f、硫醆鹽以及酒石酸鹽。鹼鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽如 ’ I和鉀鹽、鹼土金屬鹽包括鈣鹽和鎂鹽、與有機鹼之 -如？環己胺鹽以及與胺基酸之鹽如精胺酸。 此外，驗 性3氮之基團可用如齒化烷基加以四級化。 =發明之醫藥組合物可藉由任何可達到其預期之 、手段而投予。實例包括透過非經腸的（parenteral)、 靜脈、肌肉内、腹膜内、經皮、經口（buccal) ί:广1之编投予。投予可透過口服途徑 又替地或同時地進行。適宜的非經腸投予之配方包括水 溶性型式之雜水料，料 201211027 ==錯::糖水溶液、等張碳水化合物溶液以 醫筚上^ ―種製造醫藥組合物的方法，包含將 醫樂上可接受之載體與本 η万法匕3將 外，本發明包括透汛、、θ人 可化合物混合。此 上可接受之載Λ::本發明之任何化合物與—醫藥 i接又㈣體而製成之醫藥組合物。如本文中所Γ 者’術S吾、组成物」意欲涵蓋 分的產物，以及由特定A % 寺疋含量之特定成 或間接形紅分的齡物所直接 多形體(Polymorph)及溶劑合物 再者，本發明化合物可具有—種或多種的多形體或 非晶型結晶形式’其意欲包含於本發明之範相。此 外，這些化合物可形成溶劑合物，例如與水（即水合物） 或與常見的有機溶劑。如本文中所用者，術語「溶劑合 物」意指本發明化合物與一或多個溶劑分子的物理性結 合。此物理性結合涉及不同程度的離子或共價鍵結，包 括氫鍵。在一些特別的狀況下，可分離該溶劑合物，例 如，當一個或多個溶劑分子係結合於該結晶固體之晶格 中時。術語「溶劑合物」意欲涵括溶液相和可單離之溶 劑合物兩者。非限定之合適溶劑合物實例包括，乙醇合 物（ethanolates)、甲醇合物(methanolates)及類似物。 本發明之範疇意欲包含本發明化合物的多形體以 及溶劑合物。因此，於本發明中的治療方法，術語「投 予」應包含使用本發明化合物或其多形體或溶劑合物來 治療、改善或預防此處所述之症狀、失調或疾病，儘管
65 S 201211027 未特別揭露’然本發明的範4 +顯然包含其多形體或溶 劑合物。 < / 在另一實施例中，本發明關於一種實例或述 且用作藥物之化合物。 在另一實施例中，本發明關於式(1)之實例所述之化 合物於製備一藥劑之用途，該藥劑係用於治療與升高或 不適且之CCR2活性相關的疾病。 。 &本發明的範疇包含本發明化合物的前驅藥物。通常 而舌，此前驅藥物為該化合物的功能性衍生物，其可迅 速於體内轉換為所需之化合物。因此’在本發明中的治 療方法中，術語「投予」應包含使用特定揭露之化合物 或未特定揭露之化合物來治療不_疾病，而該未特定 揭露之化合物可於投予病患後，於體内轉變為特定之化 合物。選擇及製備適宜之前藥物衍生物的傳統程序已描 述於如 “Design of pr〇drUgS，，，Ed. H. Bundgaard，Elsevier 1985 。 ’ 若根據本發明之化合物具有至少一個掌性中心，則 它們可因此存在為鏡像異構物。若化合物具有兩個或以 上的掌，中心，則它們可額外存在為非鏡像異構物。應 理解的是所有此類異構物以及其混合物都包含於本發 明的範疇中。 右根據本發明化合物的製備方法提供立體異構物 的混合物，則這些異構物可透過傳統技術，如製備型層 析法來分離。該化合物可製備為消旋形<，或是個別之 鏡像異構物可透過鏡像選擇合成（enantiospecific Synthesis)或解析法（resolution)來製備。舉例來說，
S 66 201211027 化5物可藉由標準技術，例如以光學活性酸（例如（_)_ 一'對甲苯甲醯基-D-酒石酸及/或(+)-二-對甲苯甲醯基 石酸）藉由鹽形成而形成非鏡像異構物對，接著 分段結晶與游離鹼再生，而解析為其成分的鏡像異構 物L該化合物亦可藉由形成非鏡像異構物的酯或醯胺， 接著使用層析法分離並移除該掌性助劑（chiral _liary)而解析。或者’該化合物可使用掌性hplc 管柱解析。 在任何製備本發明化合物的方法中，可能必須及/ 或理想為保護任何相關分子上之敏感性或反應性基 團。這可以藉由習有保護基團的手段來實現，例如描述 KProtectiveGroupsinOrganicChemistry’ed.J.F.W·
McOmie，Plenum press，1973 中所述者；以及於 tw
Greene & P.G.M Wms，有機合成之保護基團㈧代 Groups in Organic Synthesis), John Wiley & Sons, 1991。該保護基團可在一便利的隨後階段中利用本技術 領域已知的方法來去除。 一般的反應方案 本發明的代表性化合物可依照下述之一般合成方 式來合成。式(I)化合物可透過熟悉該項技術者所知的方 法來製備。以下的反應方案僅意在代表本發明的實例， 並不意欲為本發明之限制。 式⑴化合物可根據方案1所概述之製程來製備 方案1 a 67 201211027
N NaBH(OAc)3 R3 (IX)
方案1說明式⑴化合物的合成途徑。在一有機溶劑 如IPA、n-BuOH或t-BuOH中，在溫度約1〇〇。〇至約150 1的範圍内，將市售胼(11)與一適當取代的氟苯腈(111) 反應’以產生相對應的胺基吲唑(IV)。 在還原劑如 NaBH4、NaBH3CN 或 NaBH(0Ac)3 的 存在下’於一有機溶劑如MeOH、EtOH或IPA與催化
S 6$ 201211027^ 童之酸如醋酸、三氟乙酸或蟻酸中，在溫度約25。〇至 約60°C的範圍内，將胺基吲唑(IV)與乙醛酸(V)反應以 產生相對應的酸(VI)。 在偶合劑如EDCI/HOBt、PyBrop或DCC的存在 下’於有機溶劑如THF、二氯甲烷或1，2·二氯乙烷中， 在溫度約Ot：至約25°C的範圍内，將酸(VI)與市售之胺 (νπ)反應以產生相對應的吖丁啶(VIII)。 於有機溶劑如二乙基醚' THF、二氯甲烷或二啐烷 中’在溫度約0¾至約25。(：的範圍内，以酸如1NHC1、 1N H2S〇4或三氟乙酸處理吖丁啶(VIII)以產生胺(IX)。 在還原劑如 NaBH4、NaBH3CN 或 NaBH(OAc)3 的 存在下’於有機鹼如三乙胺、二乙丙基胺或N_甲基嗎 福啉含有或不含分子篩，於有機溶劑如二氣曱烷、ls2-二氣乙院或THF中’在溫度約〇°c至約25°C的範圍内， 將胺(IX)與一適當取代的酿j(x)反應以產生相對應的吖 丁啶⑴。 或者，式(IV)化合物可根據方案2所概述之方法製 備。 、 方案2 69 201211027
NC^^Z'CF3 nh2nh2 (III) R3-Lv (XIV)
Lv=彘素、醯基齒化物、 磺酿基氯、異氰酸酯 在一有機溶劑如IPA、n-BuOH或t-BuOH中，在溫 度約100°C至約150°C的範圍内，將市售之胼與一適當 取代的氟苯腈(ΙΠ)反應’以產生相對應的胺基吲唑(XI)。 於有機溶劑如曱苯、二曱苯或氯苯中，或不含任何 溶劑（淨的），在溫度約110°c至約180°c的範圍内，將 胺基吲唑（XI)與市售之異苯并呋喃-1，3-二酮（XII)反 應，以產生相對應的吲唑(XIII)。 在有機鹼如TEA、DIPEA或吡啶的存在下，於有 機溶劑如DCM、二氣甲烷或DMF中，在溫度約〇。〇至 約25°C的範圍内，將吲唑(XIII)與一市售試劑(χιν)反 應’以產出相對應的°引σ坐(χν)。 於有機溶卿、二桃或二氣甲⑥中，在溫度 約〇 C至約25Χ：的範_ ’將射(χν)明處理生 相對應的吲唑(IV)。 或者，式(1)化合物可根據方案3所概述之方法製
S 201211027
NC F
cf3 (III)
Zv
(XVIII) 方案3 o
EDCI, HOBt O (XIX)
在有機驗如t-BuOK、t-BuONa或n-BuOK的存在 下，於有機溶劑如DMF、DMSO或NMP中，在溫度約 80°C至約120°C的範圍内，將市售之N-羥基-乙醯胺
71 S 201211027 (XVI)與一適當取代的氟苯腈(ΙΠ)反應，以產生相對應的 胺基苯并異咩唑(XVII)。 在還原劑如 NaBH4、NaBH3CN 或 NaBH(OAc)3 的 存在下’於有機溶劑如MeOH、EtOH或IPA與催化量 之酸如醋酸、三氟乙酸或蟻酸中，在溫度約25。(：至約 60°C的範圍内，將胺基苯并異畤唑(XVII)與乙醛酸反應 (V)以產生相對應的酸(XVIII)。 在偶合劑如EDCI/HOBt、PyBrop或DCC的存在 下’於有機溶劑如THF、二氣曱烷或1，2-二氯乙烷中， 在溫度約0°C至約25°C的範圍内，將酸(XVIII)與市售之 胺(VII)反應以產生相對應的吖丁啶(XIX)。 於有機溶劑如二乙基醚、THF、二氯甲烷或二今炫 中’在溫度約〇°C至約25。(：的範圍内，以酸如1NHC1、 1Ν ΗΑ〇4或三氟乙酸處理吖丁啶(XIX)以產生胺(χχ)。 在還原劑如 NaBH4、NaBHsCN 或 NaBH(〇Ac)3 的 存在下，於有機驗如三乙胺、二乙丙基胺或N-甲基嗎 福啉含有或不含分子篩，於有機溶劑如二氯曱烷、H 二氯乙烷或THF中，在溫度約0°C至約25°C的範圍内， 將胺(XX)與一適當取代的酮(X)反應產生相對應的α丫丁 啶⑴。 式(I)化合物可衍生自酮(XXI)。（XXI)的製備係概述 於方案4。 方案4 72 201211027 R1Lv*+
n-BuLi
Lv*係H或鹵素 ρ<χιι)
(XXI) 1N HCI -► 在有機金屬劑如n-BuLi、i-PrMgBr或i-PrMgCl的 存在下，於有機溶劑如醚、THF或二4烧中，在溫度 約-78°C至約〇°C的範圍内，將市售之芳基鹵化物或芳 基烷Rtv* (其中R1係如式(I)中所定義，且Lv*係Η 或一鹵素）與市售之酮(XXII)反應，以產生相對應的縮 酮（ketal) (XXIII)。 於有機溶劑如丙酮、乙腈或THF中，在溫度約0 °C至約25°C的範圍内，將縮酮(XXIII)以酸如IN HC1 或IN H2S04處理以得到相對應的酮(XXI)。 式(I)化合物可衍生自酮(XXIV)。（XXIV)的製備係 概述於方案5中。 方案5
(XXVI) (XXIV)
73 S 201211027 於有機溶劑如醚、THF或二呤烷中，在溫度約〇°C 至約25°C的範圍内’將縮酮(χχΙΠ)以脫水劑如柏傑士 試劑（Burgess’ reagent)處理’以產生相對應之烯 (XXV)。 於有機溶劑如曱醇中，在溫度約25°C至約50。(：的 範圍内，並在壓力由5至50psi下藉由5-10% Pd/C催 化’將烯(XXV)以氩氣處理，以產生相對應之烷(XXVI)。 於有機溶劑如丙酮、乙腈或THF中，在溫度約〇 。(：至約25°C的範圍内’將烷(χχνί)以IN HC1或1N H2S〇4處理’以產生相對應之酮(χχιν)。 或者，化合物(XXV)可根據方案6所概述的方法製 備。 方案6
R1
(XXV) R1Lv* Lv=i=係H或鹵素 R1B(OH)2 + Tf〇 (XXVII) Pd(Ph3P)4 ---- (XXVIII) 2N Na2C03 .0、 Pd(Ph3P)4
(XXIX) 2N Na2C03 R1
(XXV) 將市售之芳基硼酸(XXVII)，（其中R1係如式(I)所 定義）與根據 Pearson，W. ei· al.，《/. C/zew. 2004, 69, 9109-9122之方法製備之乙烯基三氟甲磺酸(XXIII)，在 催化劑如 Pd(Ph3P)4、PdCl2(Ph3P)2 或 PdCl2(dppf)以及驗 如2NNa2C03或K2C03的存在下，於有機溶劑如甲笨、 74 201211027 二1f烷或THF中進行反應，溫度範圍約80°C至約120 C ’以產生相對應之烯(XXV)。 或者，將市售之芳基或雜芳基鹵化物Rtv*與乙烯 基硼酸酯(XXIX)反應，該乙烯基硼酸酯係根據：Birch, A.M.以· al.，PCT Int. Appl. 2006, WO 2006064189 製 備，反應係在催化劑如Pd(Ph3P)4、PdCl2(Ph3P)2或 PdC^dppf)以及鹼如2NNa2C03或K2C03的存在下，於 有機溶劑如甲苯、二11号燒或THF中，在溫度範圍約8〇 °C至約120°C下進行，以產生相對應之烯(χχν)。 實例 本發明的代表性化合物可依照下述之一般合成方 式來合成。式(I)化合物可透過熟悉該項技術者所知的方 法來製備。以下的實例僅意欲作為本發明的代表性例 子，並不意欲為本發明之限制。 實例1 N-[l-(4-苯并[1，3]二0号茂-5-基-環己基)-π丫丁咬_3_基]一 說曱基苯并[d]異π号嗤_3_基胺基）乙酿胺
75 201211027
步驟A 5-三氟甲基苯并[d]異崎唑-3-基胺
將 2-氟-5-三氟苯甲腈（Matrix，5 g，26.4 mmol )、N-經 基乙醯胺（Aldrich，2.9g，39.7 mmol)及 K2C03( 5.48 g，39.7 mmol)於DMF ( 20 mL )之溶液在80°C加熱隔 夜。將反應溶液分配在乙酸乙酯與水之間。以乙酸乙酯 萃取水層兩次。將合併之有機層以鹽水沖洗、以無水 Na2S04乾燥、過濾並濃縮以得到粗原料，其係藉由矽 膠管柱（己烷：醋酸乙酯2··1)純化以得到呈白色固體 之標題化合物（4.1 g，76,7%)。 MS: 203 (MH+)。
步驟B (5-三氟甲基苯并[d]異哼唑-3-基胺基)醋酸
NH
CF3
S 76 201211027 將5-三氟曱基苯并[d]異4唑-3-基胺(2.5 g，12.4 mmol) 與乙酿酸單水合物（Aldrich, 1.14 g，12.4 mmol)於 MeOH(10 mL)之溶液以數滴AcOH處理，並在80°C加 熱30分鐘。接著將反應冷卻至室溫，並將 NaBCNH3(Aldrich，1.17 g, 18.6 mmol)加入一部分，將生 成的溶液在室溫下再攪拌2小時。移除溶劑並將殘留物 分配在醚和1 NNaOH之間。接著以1 NHC1將水層酸 化至pH = 3，並以乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層 以鹽水沖洗、以無水Na2S04乾燥、過濾並濃縮，以得 到呈白色固體之標題化合物。 MS: 261 (MH+)。
步驟C 3-[2-(5-三氟甲基苯并[d]異噚唑-3-基胺基）乙醯胺基]吖丁啶 -1-羧酸三級丁酯
將(5-三氟甲基苯并[d]異噚唑-3-基胺基）醋酸(2.6 g，9.99 mmol)、3-胺基吖丁啶-1-羧酸三級丁酯（1.72 g，9.99 mmol)'EDCI(2.3 g, 12.0 mmol)'HOBt(1.62 g, 12.0 mmol) 於DCM (20 mL)之溶液在室溫下攪拌4小時。將反應物 77 3 201211027 分配於DCM與水之間。以DCM萃取水層兩次。將合 併之有機層以鹽水沖洗，以無水Na2S04乾燥、過濾並 濃縮以得到粗原料，其係藉由石夕膠管柱（己烧：醋酸乙 酯1:1)純化以得到呈白色泡沫之標題化合物
MS:415(MHV
步驟D Ν-σ丫丁咬-3-基-2-(5-三氟甲基苯并[d]異吗a坐_3_基胺基）乙醯 胺TFA鹽
將3-[2-(5-三氟曱基苯并[d]異哼唑基胺基）乙醯胺基] «丫丁咬-1-叛酸三級丁醋（500 mg，Ul mm〇1)於 DCM (5 mL)與TFA(5 mL)之溶液在室溫下攪拌丨小時。移除溶 劑並凍乾隔夜以得到呈無色油狀之標題化合物。/ MS: 315 (MH+)。
步驟E Ν·[1-(4·苯并[1，3]二呤茂-5-基環己基)吖丁啶_3_基]_2-(5_三 氟曱基本并[d]異》号〇圭-3-基胺基）乙酿胺
S 78 201211027
ΝΗ ο
在Ν-吖丁啶-3-基-2-(5-三氟甲基苯并[d]異噚唑_3-基胺 基）乙醯胺（100 mg，0.318 mmol)與 4-苯并[1，3]二〇夸茂_5_ 基環己酿1(69 mg，0.318 mmol)溶於DCM(10 mL)之溶液 中加入TEA(55 pL，0.382 mmol)並在室溫下擾拌生成的 溶液30分鐘。接著加入三乙醯氧基硼氫化鈉（81 mg， 0.382 mmol) ’反應在室溫下攪拌隔夜。將反應物溶於 DCM/IPA(3:1)溶液中並以飽和NaHC〇3沖洗。將有機層 以無水NajO4乾燥，於真空中濃縮並藉由管柱層析法 利用 EtOAc (A)及 7N NH3 溶於 MeOH(B)(自 100% a 至 10% B溶於A)純化以得到上述呈白色固體的產物。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.90 (s, 1Η), 7.75 (d, j ^ 10.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 - 6.85 (m, 3¾) 6.33 - 6.50 (m，1H)，5.90 (br. s” 2H)，5.42 - 5.53 (m，ih) 5.35 (br. s., 1H), 4.51 - 4.64 (m, 1H), 4.10 (d, J = 5.3 Hz 2H), 3.53 - 3.65 (m, 2H), 2.80 - 2.96 (m, 2H), 2.43 (t, j ^ 11.6 Hz，1H)，2.32 (br. s.，1H)，2.16 - 2.26 (m，1H)，1.95、 2.06 (m，1H), 1.72 - 1.85 (m，3H)，1.70 (br. s.，2H)，i.64 79 s 201211027 (br. s., 3H), 1.42 - 1.57 (m, 5H), 1.31 (br. s., 3H), 1.25 (br. s” 4H)。 實例2 N-{l-[4-羥基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)環己基]吖丁啶-3-基}-2-(5-三氟甲基苯并[d]異4唑-3-基胺基）乙醯胺
呈白色固體之標題化合物係由（N-吖丁啶-3-基-2-(5-三 氟甲基苯并[d]異4唑-3-基胺基）乙醯胺TFA鹽（如實例 1，步驟D所製備）與4-羥基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)環 己酮之反應，利用實例1之步驟E所述之步驟製備。 來自石夕膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 lU NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.77 - 7.89 (m, 2H), 7.58 (d, J - 8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.67 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.26 - 3.37 (m, 3H), 2.99 (t, J - 7.7 Hz, 2H), 201211027 2.33 _ 2.43 (m，1H)，2.20 (t，J = 10.1 Hz，2H)，1·81 _ 1.93 (m, 2H), 1.56 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.33 - 1.46 (m, 2H) 實例3 N_[H4-羥基噻唑基環己基丫丁啶-3-基]-2-(5-三氟曱 基苯并[d]異》号β坐-3-基胺基）乙酿胺
呈白色固體之標題化合物係由（Ν-吖丁啶-3-基_2·(5-三 氟甲基笨并[d]異4唑·3-基胺基）乙醯胺TFA鹽（如實例 1，步驟D所製備）與4-羥基-4-噻唑基環己酮之反 應’利用實例1之步驟Ε所述之步驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例1〇7所述進 行體外測試。 lU NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.75 (s, 1Η), 7.95 (s 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (d, J = 6.5 Hz, 1H), i.48 (d, J = 6 8 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.60 (t, J - 7 7 Hz 2H), 3.12 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.34 (br. s.? 1H), 1.85 (m! 4H), 1.70 (m, 2H), 1.55 (m, 2H)。 ’ 實例4 1 201211027 N-[l-(4-經基-4-u笑0也 9 I 且、 土苯并[d]異噚唑-3·基胺基）乙醯胺
坐-2-基％己基)吖丁啶_3_基]·2_(5_三氟曱 呈白色固體之標題化合物係由（N-吖丁啶_3 _基_2_(5 _三 氣甲基苯并[d]異十坐_3_基胺基）乙醯胺tfa如實例 1 ’步驟D所製備）與4·羥基-4-噻唑·2·基環己酮之反 應，利用實例1之步驟Ε所述之步驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例1〇7所述進 行體外測試。 !H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.20 (s, lH), 7.85 (d, J =7.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.05 (s, 2H)，3.65 (t，J = 7.7 Hz, 2H), 3.00 (t，J = 7 5 Hz，2H), 2.40 (m，3H)，1.85 (m，4H)，1.65 (m，2H)，1.50 (m，2H)。 實例5 N-〇-聯環己基-4-基吖丁咬-3-基)-2-(5-三氟甲基苯并[幻異0寻 唑-3-基胺基）乙醯胺
S 82 201211027 OOnC>-
呈白色固體之標題化合物係由（N-吖丁啶-3-基-2-(5-三 氟曱基苯并[d]異哼唑-3-基胺基）乙醯胺TFA鹽（如實例 1，步驟D所製備）與聯環己基-4-酮之反應，利用實例 1之步驟E所述之步驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 ]H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.23 (s, 1Η), 7.85 (dd, J =8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.58 - 3.72 (m, 3H), 2.92 - 3.06 (m, 2H), 1.84 (d, J = 10.9 Hz, 3H), 1.59 - 1.79 (m, 10H), 1.16 - 1.30 (m, 5H), 0.91 - 1.06 (m, 9H) 實例6 4-{3-[2-(5-三氟曱基苯并[d]異呤唑-3-基胺基）乙醯胺基]吖丁 啶-1-基}環己烷羧酸乙酯
83 S 201211027 呈白色固體之標題化合物(N-吖丁啶-3-基-2-(5-三氟曱 基苯并[d]異噚唑-3-基胺基）乙醯胺TFA鹽（如實例1， 步驟D所製備）與4-側氧基-環己烷羧酸乙酯之反應， 利用實例1之步驟E所述之步驟製備。 來自石夕膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 !H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.22 (s, 1Η), 7.85 (d, J =10.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.48 (quin, J = 7.0 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 2.14 -2.27 (m, 1H), 1.97 - 2.11 (m, 2H), 1.46 - 1.67 (m, 5H), 1.20 - 1.38 (m，6H)。 實例7 N-[l-(4-異丙基環己基）°Y 丁唆-3-基]-2-(5-二氣曱基苯弁[d] 異噚唑-3-基胺基）乙醯胺
呈白色固體之標題化合物係由（Ν-吖丁啶-3-基-2-(5-三 氟甲基苯并[d]異4唑-3-基胺基）乙醯胺TFA鹽（如實例
S 84 201211027 1，步驟D所製備）與4-異丙基環己酮之反應，利用實 例1之步驟E所述之步驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例1〇7所述進 行體外測試。 !H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.23 (s, 1Η), 7.85 (d, J =10.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.02 (s，2H)，3.53 - 3.76 (m，2H)，3,34 (s，22H)，2.92 (s， 2H)，2.26 (br，s” 1H)，1.49 (br· s,，6H)，1.42 (br. s.，4H)， 1.36 (s，3H)，1.09 (br. s·，2H)，j〇.88 (s，8H) 實例8 Ν-{1·[4-(二級丁基二曱基矽烷氧基)環己基]吖丁啶_3_ 基}-2-(5-二氟曱基苯并[d]異啐唾_3·基胺基）乙醯胺 bO~〇-
呈白色固體之標題化合物係由（Ν-吖丁咬·3_基-2-(5-三 氟甲基苯并[d]異啐唑_3_基胺基）乙醯胺TFA鹽（如實例 i，步驟D所製備）與4_(三級丁基二甲基矽烷氧基)環 已酮之反應，利用實例1之步驟£所述之步驟製備。 來自石夕耀管柱之較低極性的異構物如實例1〇7所述進 行體外測試。
85 S 201211027 !H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 7.87 (s, 1 H), 7.69 (dd, J = 1.4, 8.7 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.82 (d, J =7.6 Hz, 1 H), 5.91 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.54 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.08 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.71 - 3.91 (m, 1 H), 3.57 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.99 (dd, J = 5.4, 8.0 Hz, 2 H), 1.96 (td, J = 4.0, 8.3 Hz, 3 H), 1.66 (dd, J = 4.5, 9.3 Hz, 2 H), 1.20 - 1.50 (m, 7 H), 0.68 - 0.92 (m, 10 H), -0.13 . 0.14 (m，7 H)。 實例9 N-[l-(4-經基環己基)。丫丁咬·3_基]_2-(5-三氟曱基苯并⑷異 呤唑-3-基胺基）乙醯胺
NH r 〇 NH
在Ν-{1·[4-(三級丁基二甲基矽烷氧基）環己基]吖丁啶 -3-基}-2-(5_三氟甲基苯并[d]異呤唑·3_基胺基）乙醯胺 (如只例 8 所製備，2〇 mg, 0.033 mmol)溶於 THF(2 mL) 之=液中加入1 N HC1 (200 μΙ〇，並在室溫下攪拌】5 J k以1 N NaOH調至pH = 1 〇綷媳反應，接著以
EtOAc萃取並以無水Ν&28〇4乾燥，過濾並濃縮以得到 標題產物。
86 201211027 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 巾 NMR (400MHz，MeOH) δ: 7.63 - 7.70 (m，2 H)，7.57 (dd，J = 3.4, 5.7 Hz，2 H)，7.46 (s，1 H)，5.61 (dd，J = 2.0, 6.1 Hz, 1 H), 5.54 (dd, J = 2.0, 6.1 Hz, 1 H), 5.40 (dd, J = 2.0, 5.8 Hz, 1 H), 4.30 (t, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.12 - 4.21 (m, 5 H), 3.77 - 3.89 (m, 8 H), 2.43 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 1.93 -2.04 (m, 4 H), 1.83 - 1.92 (m, 5 H), 1.73 - 1.82 (m, 7 H), 1.18 - 1.43 (m, 21 H), 0.80 - 0.98 (m, 17 H) 實例10 (4-{3-[2-(5-三氟曱基苯并[d]異嘮唑·3_基胺基）乙醯胺基]吖 丁啶-l-基}環己基)胺甲酸三級丁酯
呈白色固體之標題化合物係由（Ν-η丫丁咬_3_基_2-(5-三 氟甲基笨并[d]異呤唾_3_基胺基）乙酿胺TFA鹽（如實例 !，步驟D所製備）與(4_側氧基環己基)胺甲酸三级丁 酷之反應，利用實例i之步驟E所述之步驟製備。 來自石夕膠管柱之較低極性的異構物如實例浙所述進 行體外測試。
87 S 201211027 !H NMR (400 MHz, CDCls) δ: 7.89 (s, 1 H), 7.65 - Ί.11 (m, 1 H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 5.88 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.47 - 4.60 (m, 1 H), 4.38 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.00 - 4.17 (m, 3 H), 3.59 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 3.02 (dd, J = 5.4, 8.0 Hz, 2 H), 1.91 - 2.03 (m, 5 H), 1.70 - 1.82 (m, 3 H), 1.40 - 1.49 (m, 14 H), 1.03 - 1.14 (m, 5 H)。 實例11 N-[l-(4-胺基環己基)-吖丁啶-3-基]-2-(5-三氟曱基苯并[d]異 畤唑-3-基胺基）乙醯胺TFA鹽
NH
h2n '^cy~N〇^N^=0 (4-{3-[2-(5-三氟甲基苯并[d]異噚唑_3_基胺基）乙醯胺基] 吖丁啶-l-基}環己基)胺甲酸三級丁酯（如實例1〇所製 備’ 50 mg)以TFA (100 pL)溶於DCM (2 L)之溶液在 室溫下處理1小時。移除溶劑以得到TFA鹽之產物。 lU NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.21 (s, 1 Η), 7.86 (dd, J = 1.5, 8.6 Hz，1 Η), 7.60 (d，J = 8.6 Hz，1 H)，4.36 (s，4 H), 4.05 (s, 2 H), 3.05 - 3.17 (m, 1 H), 2.16 (d, J = 9.6 Hz, 4 H)，1.45 (br. s” 3 H)，1.28 (s，4 H)。 s 88 201211027 實例12 N_[l-(4-乙基環己基丫丁啶_3_基]_2_(5•三氟曱基苯并[d]異 D号唑-3-基胺基）乙醯胺
呈白色固體之標題化合物係由（N-吖丁啶-3-基-2-(5-三 氟曱基苯并[d]異°等唑-3-基胺基）乙醯胺TFA鹽（如實例 1，步驟D所製備）與4-乙基環己酮之反應，利用實例 1之步驟E所述之步驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例1〇7所述進 行體外測試。 *H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.22 (s, 1 Η), 7.78 -7.92 (m, 1 Η), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.50 (t, J = 7.1 Hz, 1 H), 3.64 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 2.96 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 2.22 (br. s., 1 H), 1.40 - 1.50 (m, 7 H), 1.22 - 1.37 (m, 4 H)，0.89 (t，J = 7.2 Hz，4 H)。 實例13 N-[l-(4-氰基環己基)吖丁啶-3-基]-2-(5-三氟曱基苯并[d]異 89 201211027 畤唑-3-基胺基）乙醯胺 N=
呈白色固體之標題化合物係由（N-吖丁啶-3-基-2-(5-三 氟甲基苯并[d]異呤唑-3-基胺基）乙醯胺TFA鹽（如實例 1，步驟D所製備）與4-氰基環己酮之反應，利用實例 1之步驟E所述之步驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 LC-MS: 422 (MH+)。 實例14 N-[l-(4-丙基環己基)-°丫丁咬-3-基]-2-(5-二乱甲基苯弁[d]異 哼唑-3-基胺基）乙醯胺
S 90 201211027 呈白色固體之標題化合物係由（N-吖丁啶-3-基-2-(5-三 氟甲基苯并[d]異啐唑-3-基胺基）乙醯胺TFA鹽（如實例 1，步驟D所製蹲）與4-正丙基環己酮之反應，利用實 例1之步驟E所述之步驟製備。 LC-MS: 439 (MH+)。 實例15 N-[l-(4-苯并[1，3]二啐茂-5-基環己基)吖丁啶-3-基]_2_(5_三 氟甲氧基苯并[d]異哼唑-3-基胺基）乙醯胺
呈白色固體之標題化合物係由N-吖丁啶-3-基-2-(5-三 氟曱氧基苯并[d]異畤唑-3-基胺基）乙醯胺TFA鹽（如實 例1，步驟D所製備）與4-苯并[1，3]二呤茂-5-基環己酮 之反應，利用實例1之步驟E所述之步驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 !H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 7.80 (s, 1 Η), 7.51 (s, 2 Η), 6.82 (s, 1 Η), 6.72 (s, 2 Η), 5.89 (s, 2 Η), 4.61 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.05 - 4.14 (m, 3 H), 4.04 (s, 2 H), 3.54 - 201211027 3.68 (m, 2 Η), 2.98 (br. s., i H), 2.00 - 2.06 (m, 1 H), 1.97 (s，3 H), 1.76 - 1.89 (m，3 H)，1.57 - 1.76 (m，6 H)。 實例16 4-{3-[2-(5-三氟甲氧基笨并[d]異畤唑_3_基胺基）乙醯胺基]吖 丁咬-1-基}環已烷羧酸乙酯
呈白色固體之標題化合物係由N_吖丁啶_3_棊-2-(5-三 氟甲氧基苯并[d]異°寻唑-3-基胺基）乙醯胺TFA鹽（如實 例1，步驟D所製備）與4_側氧基環己烷羧酸乙酯之反 應，利用實例1之步驟£所述之步驟製備。 MS: 485 (MH+) 〇 實例17 N-[l-(4-異丙基環己基)。丫丁啶-3-基]-2-(5-三氟甲氧基笨并[d] 異°等唑-3-基胺基）乙醯胺 s 92 201211027
呈白色固體之標題化合物係自Ν·α丫丁咬_3_基_2办三 氣甲氧基苯并[d]異十坐-3-基胺基）乙醯胺 TFA鹽（如實 例卜步驟D所製備）與4_異丙基環己嗣之反應，利用 實例1之步驟E所述之步驟製備。 來自矽膠官柱之較低極性的異構物如實例1〇7所述進 行體外測試。 ]H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 7.78 (s, 1 Η), 7.49 (s, 2 Η), 4.50 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.57 - 3.71 (m, 2 H), 2.94 (dd, J = 7.1, 8.3 Hz, 2 H), 2.26 (t, J = 3.8 Hz, 1 H), 1.29 - 1.58 (m，10 H)，1.01 _ 1.15 (m，1 H), 0.88 (d，J = 0.6 Hz，7 H)。 實例18 N-{l-[4-羥基-4-(6-曱氧基吡啶-3-基)環己基]吖丁啶-3-基}-2-(1-曱基-5-三氟曱基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺
93 3 201211027
步驟A 1-甲基-5-三氟甲基·1H_吲唑_3_基胺
將 2-氟-5-二氟曱基苯甲腈(Matrix, 6.5 g，34.4 mmol)與 曱肼(Aldrich, 2.72 mL，51.6 mmol)溶於 IPA(10 mL)之溶 液加熱回流2小時。移除溶劑以得到呈白色固體之標題 化合物。 MS: 216 (MH+) 〇 步驟Β (1-曱基-5-二氟曱基吲唑-3-基胺基)醋酸
呈白色固體之標題化合物係由1_甲基三氟甲基-1Η_ +坐-3-基胺（如前述步輝製備）與乙賊之還原胺化作 用’利用貫例1之步驟Β所述之步驟製備。 201211027 !H NMR (400 MHz, CDCls) δ: 8.10 (s, 1H), 7.55 (d, J = 6.1 Hz, 1H)，7.42 (d, J = 7.0 Hz，1H), 4.15 (d，J = 2.0 Hz, 2H)，3.85 (s，3H)。
步驟C 3-[2-(l-曱基-5-三氟曱基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺基]吖丁 啶-1-羧酸三級丁酯
BocN
NH
呈白色泡沫之標題化合物係由（1-曱基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基胺基)醋酸（如前述步驟製備）與3-胺基吖丁 啶-1-羧酸三級丁酯之EDCI偶合，利用實例1之步驟C 所述之步驟製備。 !H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 7.95 (s, 1H), 7.41 (d, J =6.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.05 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.68 (s，3H)，1.28 (s，9H)。
步驟D N-吖丁啶-3-基-2-(1-曱基-5-三氟甲基-1Η-α引唑-3-基胺基）乙 醯胺TFA鹽 95 201211027
hO TFA NH
呈無色油狀之標題化合物係由3-[2-(l-曱基-5-三氟甲基 -1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺基]吖丁啶-1-羧酸三級丁酯 之TFA處理，利用實例1之步驟D所述之步驟製備。 MS: 328 (MH+)。
步驟E N-{1_[4-經基-4-(6-甲乳基°比唆-3-基)壞己基]〇丫 .丁咬-3_ 基}-2-(1-曱基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺 〇
r°
cf3 呈白色固體之標題化合物係由N-吖丁啶-3-基-2-(1-曱 基-5-三氟曱基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺TFA鹽（如前 述步驟製備）與4-羥基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)環己酮之 反應，利用實例1之步驟E所述之步驟製備。
S 96 201211027 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 ]H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.46 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.36 (quin, J = 6.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.50 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.21 (s, 1H), 2.83 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.16 - 2.28 (m, 1H), 1.97 - 2.09 (m, 2H), 1.69 (d, J = 6.3 Hz，2H), 1.39 (d，J = 10.1 Hz, 2H)，1.22 (br. s.，2H)。 實例19 N-[l-(4-羥基-4-吡咬-3-基環己基）吖丁咬-3-基]-2-(1-曱基_5_ 三氟曱基-1Η-σ引0坐-3-基胺基）乙酿胺
呈白色固體之標題化合物係由Ν-吖丁啶基-2-(1-甲 基-5-三氣甲基-1Η-σ51σ坐-3-基胺基）乙酿胺TFA鹽（如實 例18，步驟D之方式製備）與4-經基-4-吨咬-3-基環己 酮之反應，利用實例1之步驟Ε所述之步驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例1〇7所&& 行體外測試。
S 97 201211027 ]H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.75 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.68 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.45 (m，2H)。 實例20 N-{l-[4-(3-二甲胺苯基)-4-羥基環己基]。丫 丁啶-3-基}_2-(1-曱 基-5-三氟曱基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺
呈白色固體之標題化合物係由N-吖丁啶-3-基-2-(1-曱 基-5-三氟曱基-lH-i嗤-3-基胺基）乙醯胺TFA鹽（如實 例18，步驟D之方式製備）與4-(3-二曱胺苯基)·4_經 基環己酮之反應’利用實例1之步驟Ε所述之步驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例1〇7所述進 行體外測試。
NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 7.96 (s, 1H), 7.42 (d J =8.8 Hz，1H)，7.29 (d，J = 8.8 Hz, 1H)，7.00 (t，j = § 〇 Hz， 1H), 6.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), s 98 201211027 6.52 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.94 (dq, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.51 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.23 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 2.01 - 2.16 (m, 2H), 1.88 (br. s., 1H), 1.79 (s, 4H), 1.57 - 1.76 (m, 2H), 1.32 - 1.43 (m, 2H), 1.17 - 1.28 (m，2H)。 實例21 N-[l-(4-羥基_4-噻唑-5-基環己基）n丫丁啶·3-基]-2-(1-甲基-5- 三氟甲基-1Η-η引唑-3-基胺基）乙醯胺
呈白色固體之標題化合物係由Ν-σ丫丁咬-3-基-2·(1-曱 基-5-三氟曱基-1Η-吲唑-3-基胺基）乙醯胺TFA鹽（如實 例18，步驟D之方式製備）與4-羥基-4-噻唑-5-基環己 酮之反應，利用實例1之步驟Ε所述之步驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例1〇7所述進 行體外測試。 !H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.90 (s, 1Η), 8.11 (s, 1H)? 7.85 (s, 1H), 7.60 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.5
Hz, 1H)，4.51 (m, 1H), 4.05 (s，2H)，3.90 (s，3H)，3.62 (t， 99 3 201211027 J = 6.0 Hz, 2H)，3.15 (m，1H)，3.05 (t，J = 6.0 Hz，2h) 2.40 (m，1H)，2.30 (m，2H)，1.92 (m，2H)，1.75 (m，2h)’ L38(m，2H)。 ’ 實例22 Ν·[1-(4-羥基-4-噻唑-2-基-環己基)吖丁啶-3-基]-2-(1-甲基 三氟曱基-1Η-吲唑-3-基胺基）乙醯胺
呈白色固體之標題化合物係由Ν-吖丁啶-3-基 基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺TFA鹽（如訾 例18,步驟D之方式製備）與4-羥基-4-噻唑_2-基環、 酮之反應，利用實例1之步驟E所述之步驟製備之长己 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例1〇7 ° 行體外測試。 進 'H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 7.70 rs 1LI, > 1H), 7.65 (q 1H), 7.51 (s, 1H), 7.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H) 7 (， ’ .25 (d，j = 6 〇
Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.81 (s U W 州)，3.62 rt J = 5.0 Hz, 2H), 3.02 (t, J - 5.0 Hz, 2H) 7 1， 1.80 (m，2H)，1.70 (m，2H)，1.45 (m, 2H)。 )， 201211027 實例23 Ν-{1·[4·(2-乙基射·5.基)冰經基環己基丫丁咬 基}-2♦甲基_5_三氟甲基·取啊_3_基胺基）乙酿胺
NH
呈白色固體之標題化合物係由N_吖丁啶_3_基_2_(1_曱 基-5-二氟曱基-1H-吲唑_3_基胺基）乙醯胺TFA鹽（如實 例18，步驟D之方式製備）與4_(2•乙基_噻唑_5_基)_4_ 羥基環己酮之反應，利用實例丨之步驟E所述之步驟製 備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 lB. NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.27 (s, 1Η), 7.44 - 7.59 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 4.39 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.50 - 3.59 (m, 2H), 3.01 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.85 (q, J = 7.6 Hz, 3H), 2.25 (dt, J = 7.3, 3.7 Hz, 1H), 2.00 - 2.14 (m, 3H), 1.66 - 1.77 (m, 2H), 1.56 - 1.66 (m, 2H), 1.40 - 1.52 (m, 1H), 1.21 (t, J - 7.6 Hz，5H)。 實例24 101 5 201211027 Ν-{1-[4·羧基-4-(2-異丙基嘆嗤_5_基)環己基]〇丫丁咬_3 基}-2-(1-甲基-5-二氟甲基仙令坐_3_基胺基）乙醯胺
呈白色固體之標題化合物係由Ν-σ丫丁 α定-3-基-2-(1·甲 基-5-三氟甲基-1Η-吲唑-3-基胺基）乙醯胺TFA鹽（如實 例18，步驟D之方式製備）與4-羥基-4-(2-異丙基噻唑 -5-基)環己酮之反應，利用實例丨之步驟Ε所述之步驟 製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 ]H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.15 (s, 1Η), 7.58 (d, J =6.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.30 (d，J = 7.0 Hz，6H)。 實例25 N-{l-[4-經基-4-(1-甲基基)環己基]σ丫丁咬_3-基}-2-(1-甲基-5-三氟曱基-1Η-σ引哇-3-基胺基）乙醯胺 201211027
ΝΗ ο
呈白色固體之標題化合物係由Ν-吖丁啶-3-基-2-(1-曱 基-5-三氟曱基-1Η-吲唑-3-基胺基）乙醯胺TFA鹽（如實 例18，步驟D之方式製備）與4-羥基-4-(1-曱基-1Η-吡 唑-4-基)環己酮之反應，利用實例1之步驟Ε所述之步 驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 ]H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.10 (s, 1Η), 7.58 (d, J =6.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.79 (s，1H), 4.48 (m，1H)，4.01 (s，2H)，3.86 (s，3H)，3·83 (s, 3H), 3.49 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.38 (m, 2H)。 實例26 N-[l-(4-羥基-4-噚唑-2-基環己基）吖丁啶-3-基]-2-(1-曱基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺 201211027
V
呈白色固體之標題化合物係由N-吖丁啶-3-基-2-(1-甲 基-5-三氟曱基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺TFA鹽（如實 例18，步驟D之方式製備）與4-羥基-4-啐唑-2-基環己 酮之反應，利用實例1之步驟E所述之步驟製備。 來自石夕膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 實例27 Ν-{1-[4-羥基-4-(1-曱基-1H-咪唑-2-基)環己基]吖丁啶-3-基}-2-(1-甲基-5-三氟曱基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺
呈白色固體之標題化合物係由N-吖丁啶-3-基-2-(1-曱 基-5-三氟曱基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺TFA鹽（如實 例18,步驟D之方式製備）與4-羥基-4·(1-甲基-1H-咪 201211027 唑-2-基）環己酮之反應，利用實例1之步驟E所述之步 驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 !H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.21 (s, 1Η), 7.60 (d, J =7.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.58 (s，1H)，4.46 (m，1H)，3.98 (s，2H)，3.88 (s，3H)，3.82 (s， 3H), 3.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.36 (m, 2H) ° 實例28 N-{l-[4-羥基-4-(2-甲基噻唑-5-基)環己基]。丫丁咬_3_ 基}-2-(1-曱基-5-三氟甲基-1H-吲唾-3-基胺基）乙醯胺
cf3 呈白色固體之標題化合物係由Ν-σ丫丁唆-3-基-2 (1 基-5-三氟甲基-1Η-吲唑-3-基胺基）乙醯胺TFA鹽（如I 例18，步驟D之方式製備）與4-經基-4-(2-甲基嘆唾 基)環己酮之反應，利用實例丨之步驟E所述之步騍= 201211027 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 lU NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.20 (s, 1Η), 8.13 (d, J =6.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J - 6.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.98 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.80 (m，2H)，1.65 (m, 2H)，1.42 (m，2H)。 實例29 N-[l-(4-輕基-4-苯基壤己基）°丫丁淀-3-基]-2-(1-曱基-5-二亂 甲基-1Η-吲唑-3-基胺基）乙醯胺
呈白色固體之標題化合物係由Ν-吖丁啶-3-基-2-(1-曱 基-5_三氟曱基-1Η-吲唑-3-基胺基）乙醯胺TFA鹽（如實 例18，步驟D之方式製備）與4-羥基-4-苯基環己酮之 反應，利用實例1之步驟Ε所述之步驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8.15 (s, 1H), 8.04 (d, J -6.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 6.8 Hz, 201211027 1H), 7.38 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.15 (d, J — 5.8 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.96 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.05 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.25 (m, 2H)，1.80 (m, 2H)，1.55 (m，2H)，1.40 (m，2H)。 實例30 !^-{1-[4-羥基-4-(6-甲基吡啶冬基)環己基]吖丁啶_3_ 基}-2-(1-曱基-5-三氟甲基_1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺
呈白色固體之標題化合物係由Ν-σ丫丁咬_3_基-2-(ΐ·甲 基-5-三氟曱基-1Η』引唑-3-基胺基）乙醯胺TFA鹽（如實 例18，步驟D之方式製備）與4_羥基_4-(6-甲基吡啶_3- 基)環己酮之反應，利用實例丨之步驟E所述之步驟 備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例1〇7所述 行體外測試。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8.60 (s, 1Η), 8.13 (s, iH) 8.00 (d，J = 6,5 Hz，1H)，7.65 (m，2H)，7.62 (m，1H)，7.53 201211027 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.10 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.00 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.25 (m，2H)，1.85 (m，2H), 1.55 (m，4H)。 實例31 (4-{3-[2-(l-甲基-5-三氟曱基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺基] 吖丁啶-l-基}環己基)胺曱酸三級丁酯
呈白色固體之標題化合物係由N-吖丁啶-3-基-2-(1-甲 基-5-三氟曱基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺TFA鹽（如實 例18，步驟D之方式製備）與(4-側氧基環己基)胺甲酸 三級丁酯之反應，利用實例1之步驟E所述之步驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.95 (s, 1Η), 7.55 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.25 (br, s, 1H), 4.95 (br，s，1H)，4.65 (m，1H)，4.45 (m，1H)，4.10 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.50 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.0 Hz, 201211027 2H)，2.40 (m，1H)，2.15 (m，2H)，1.80 (m，2H)，1.70 (m， 2H), 1.50 (m，2H)，1.45 (S，9H)。 實例32 4-{3-[2-(l-甲基·5-二氟曱基_1心弓卜坐_3_基胺基）乙醯胺基]〇丫 丁啶_1-基}環己烷羧酸乙酯
0
cf3 呈白色固體之標題化合物係由Ν_σ丫丁咬·3_基-2仆甲 基5 一氟曱基lH-η弓卜坐_3_基胺基）乙酿胺TFA鹽（如實 例18 f驟之方式製備側氧基環己炫缓酸乙 酿之反應，利用實例1之步驟E所述之步驟製備。 來自石夕膠官柱之較低極性的異構物 行體外測試。 MS: 482 (MH+)。 實例33 ν-[Η4·經甲基環己基K 丁七3_基]_2_(1_曱基_5_三氣甲基 -1Η-。引嗤-；3_基胺基）乙酿胺 201211027
步驟A 4-羥曱基環己酮
將4-側氧基環己烧羧酸乙酯（Aldrich ’ 6.1 g，35.8 mmol)、乙二醇（3.34 g，53.8 mmol)、pTSA(123 mg，0.717 mmol)溶於甲苯（100 mL)之溶液於迪安-斯塔克裝置 (Dean-Stark )中回流，直到觀察不到水存在。以飽和 NaHC03與鹽水沖洗生成的溶液，以無水Na2S〇4乾燥、 過濾並濃縮以得到呈無色固體之1，4-二氧螺[4.5]癸烷 -8-羧酸乙酯。 將1,4-二氧螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙g旨（5.7 g，26.6 mmol)溶 於THF(15 mL)之溶液在〇°c下以[ΑΗ(1Ν溶於THF，32 mL，32 mmol)逐滴處理3〇分鐘。接著將反應緩慢加熱 至室溫並以MeOH (〜〇.5 mL)焊熄反應，通過一矽藻土 片過濾以得到（1，4-二氧螺[4 5]癸烷_8_基）甲醇，接著將 其以IN HC1(5 mL)溶於丙綱（1〇 mL)之溶液在室溫下處 理2小時。移除溶劑’接著將溶液分配在醋酸乙酯與飽 和NaHC03·^。將合併之有機層以鹽水沖洗、以無水 201211027
Na2S〇4乾餘、過滤、並濃縮以付到粗原料，其係措由梦 膠管柱（己烷：醋酸乙酯4:1)純化以得到呈無色固體 之標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 3.95 (s, 4Η), 3.48 (d, J = 5.6 Hz, 2H)，1.68 (m, 4H), 1.52 (m，2H)，1.23 (m，2H)。
步驟B Ν·[1-(4-羥f基環己基)吖丁啶-3-基]-2-(1-甲基-5-三氟甲基 -1H-叫丨唑-3-基胺基）乙醯胺
呈白色固體之標題化合物係由N-吖丁啶-3-基-2-(1-甲 基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺TFA鹽（如實 例18,步驟D之方式製備）與4-羥甲基環己酮之反應， 利用實例1之步驟E所述之步驟製備。 來自砍膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8.10 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 111 s 201211027 6.0 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.02 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.38 (m, 1H)，1.95 (M，2H)，1.45 (M，4H)，1.32 (M，2H)。 實例34 N-[ 1-(4-乙氧基甲基環己基)°丫 丁咬-3-基]-2-(1-曱基-5-二氣 甲基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺
步驟A 4-乙氧基曱基環己酮
〇 將（1,4-二氧螺[4.5]癸烷-8-基）曱醇（取自實例33, 765 mg，4.44 mmol)溶於DMF ( 3 mL )之溶液在0〇C下以 NaH (Aldrich，60%溶於礦物油，355 mg，8.88 mmol) 處理，接著以 EtI ( Aldrich，0.7 mL，8.88 mmol)處理。 將生成之溶液緩慢加熱至室溫2小時，在60°C下另外 加熱30分鐘。接著將溶液分配在醋酸乙酯與飽和NH4C1 之間。將合併之有機層以鹽水沖洗、以無水Na2S04乾 燥、過濾並濃縮以得到粗原料，其係以1NHC1 (2mL)
S 112 201211027 與丙酮（6mL)在室溫下處理2小時。移除溶劑，接著 將溶液分配在醋酸乙酯與飽和NaHC〇3之間。將合併之 有機層以鹽水沖洗、以無水NajO4乾燥、過遽並濃縮 以得到粗原料，其係藉由矽膠管柱（已烷：醋酸乙酉旨 5:1 )純化以得到呈無色固體之標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 3.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H) 3.35 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.41 (m, 4H), 2.08 (m, 4H), 1.49 (m，4H)，1.21 (t，J = 6.0 Hz，2H)。
步驟B N-[l-(4-乙氧基曱基環己基）吖丁啶_3_基]-2-(1-甲基-5-三I 甲基-1Η-β引唑-3-基胺基）乙醯胺
呈白色固體之標題化合物係由Ν-吖丁啶-3-基-2_(1-曱 基-5-三氟甲基-1Η-吲唑-3-基胺基）乙醯胺TFA鹽（如實 例18 ’步驟D之方式製備）與4-乙氧基甲基環己酮之 反應，利用實例1之步驟Ε所述之步驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 MS: 468 (MH+) 〇 201211027 實例35 N-[l-(4_烯丙氧基甲基環己基)吖丁啶-3-基]-2·(1-甲基-5-三 氟曱基-1Η-"引唑-3-基胺基）乙醯胺
步驟A 4-烯丙氧基甲基環己酮
呈白色固體之標題化合物係由（1,4-二氧螺[4.5]癸烷-8-基）甲醇與烯丙基溴（Aldrich)之反應，接著以去保護 方式，利用實例34所述之步驟製備。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5.91 (m, 1Η), 5.35 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.32 (d, J = 5.5 Hz，2H)，2.42 (m，4H)，2.15 (m, 3H)，1.52 (m， 2H)。
步驟B N-[l-(4-烯丙氧基曱基環己基丫丁啶-3-基]-2-(1-甲基-5-三 201211027 氟曱基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺
NH
CF3 呈白色固體之標題化合物係由N-吖丁啶-3-基-2-(1-曱 基-5-三氟曱基-lH-u引唑-3-基胺基）乙醯胺TFA鹽（如實 例18，步驟D之方式製備）與4-烯丙氧基曱基環己酮 之反應，利用實例1之步驟E所述之步驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.90 (s, 1Η), 7.61 (s, br, 1H), 7.54 (d, J - 6.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 5.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.10 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.63 (t, J - 7.5 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.75 (m，1H), 1.48 (m, 7H)。 實例36 N-[l-(4-乙氧基環己基)吖丁啶-3-基]-2-(1-曱基-5-三氟曱基 -1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺 201211027
NH
CF3
步驟A 4-乙氧基環己酮 EH>。 呈白色固體之標題化合物係由1,4-二氧螺[4.5]癸烷-8-醇與EtI (Aldrich)之反應，接著以去保護的方式，利 用實例34所述之步驟製備。 MS: 143 (MH+)。
步驟B N~[1-(4-乙乳基ί哀己基）σ丫丁咬-3-基]-2-(1-甲基-5-二氣曱基 -1Η-吲唑-3-基胺基）乙醯胺
201211027 呈白色固體之標題化合物係由N-吖丁啶-3-基-2-(1-曱 基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺TFA鹽（如實 例18,步驟D之方式製備）與4-乙氧基環己酮之反應， 利用實例1之步驟E所述之步驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.95 (s, 1Η), 7.52 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.45 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.46 (m, 4H), 1.23 (t, J = 6.5 Hz，3H)。 實例37 N-[l-(4-細丙氧基ί哀己基）α丫丁唆-3-基]-2-(1-曱基-5-二鼠甲 基-1Η-吲唑-3-基胺基）乙醯胺
117 S 201211027
步驟A 4-烯丙氧基環己酮
呈白色固體之標題化合物係由1,4-二氧螺[4.5]癸烷-8-醇與烯丙基溴（Aldrich)之反應，接著以去保護的方式， 利用實例34所述之步驟製備。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5.95 (m, 1Η), 5.38 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.24 9d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.72 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.93 (m，2H)。
步驟B N-[l-(4-烯丙氧基環己基)吖丁啶-3-基]-2-(1-甲基-5-三氟曱 基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺
呈白色固體之標題化合物係由N-吖丁啶-3-基-2-(1-甲 基-5-三氟曱基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺TFA鹽（如實 201211027 例18，步驟D之方式製備）與4-烯丙氧基環己酮之反 應，利用實例1之步驟E所述之步驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.95 (s, 1Η), 7.52 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.25 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.15 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.10 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.10 (m, 2H)，1.80 (m, 4H)，1.41 (m，2H)。 實例38 N_[l-(4-氰基環己基)吖丁啶_3·基]-2-(1-曱基-5-三氟曱基 -lH-η引唑-3-基胺基）乙醯胺 〇〇
呈白色固體之標題化合物係由Ν-吖丁啶-3-基-2-(1-曱 基-5-三氟曱基-1Η-吲唑-3-基胺基）乙醯胺TFA鹽（如實 例18，步驟D之方式製備）與4-氰基環己酮之反應， 利用實例1之步驟Ε所述之步驟製備。 201211027 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 ]H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.12 (s, 1Η), 7.58 (d, J =6.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.60 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 1.38 (m, 2H)。 實例39 4-{3-[2-(l-曱基-5-三氟曱基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺基]吖 丁啶-1-基}環己烷羧酸醯胺
步驟A 4-{3-[2-(1-甲基-5·三氟曱基-1H-。引唑-3-基胺基）乙醯胺基]吖 丁啶-l-基}環己烷羧酸
201211027 將4-{3-[2-(卜甲基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯 胺基]吖丁啶-1-基}環己烷羧酸乙酯（來自實例32，350 mg，0.773 mmol)溶於 THF ( 2 mL ) MeOH ( 2 mL )以 及蒸餾水（2 mL)之溶液，以氫氧化鋰單水合物（87 mg， 1.93.mmol)在室溫下處理1小時◊將反應混合物酸化 至pH = 5並以DCM : IPA (3:1)之溶劑萃取三次。將合 併之有機層以鹽水沖洗、以無水Na2S04乾燥、過濾並 濃縮以得到呈無色固體之標題化合物。 MS: 454 (MH+)。
步驟B 4-{3-[2-(1-曱基-5-三氟曱基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺基]吖 丁啶-1-基}環己烷羧酸醯胺
將4-{3-[2-(1-甲基-5-二氣曱基-1Η-σ弓丨唾-3-基胺基）乙酿 胺基]吖丁啶-l-基}環己烷羧酸（如前述步驟製備，100 mg, 0.22 mmol) ' EDCI (Aldrich, 65 mg, 0.33 mmol) ' HOBt (Aldrich，45 mg，0.33 mmol)以及溶於 THF (1N， Aldrich，0.5 mL)之氨溶於DCM(5 mL)之溶液中在室溫
121 S 201211027 下攪拌隔夜。移除溶劑並將殘留物以矽膠管柱層析法純 化，利用DCM: 7NNH3溶於MeOH(10:l)之溶液作為 洗提液以得到呈白色固體之標題化合物。 MS: 453 (MH+)。 實例40 4-{3·[2-(1-甲基-5-三氟曱基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺基]α丫 丁°定-1-基}環己烧竣酸(2-經乙基）趨胺
標題化合物係由4-{3-[2·(1-曱基_5_三氟甲基-1Η-,嗅 -3-基胺基）乙醯胺基]吖丁啶-l-基}環己烷羧酸（如實例 39，步驟Α中所製備）與2-胺乙醇之EDCI偶合，利用 實例39所述之步驟製備。 MS: 497 (MH+)。 實例41 N-[l-(4-羥基-4-°比啶-3-基環己基)吖丁啶基]-2-(5-三氟甲 基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺
S 122 201211027
NH
步驟A N-吖丁啶-3_基-2-(5-三氟曱基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺 H〇
TFA
呈無色油狀之標題化合物係由胼與2-氟-5-三氟曱基苯 曱腈，利用實例18 (A至D)中所述之步驟製備。 MS: 314 (MH+)。
步驟B N-[l-(4-輕基-4-°比〇定-3-基壤己基）〇丫 丁咬-3-基]-2-(5-二鼠甲 基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺
123 5 201211027 呈白色固體之標題化合物係由N-吖丁啶-3-基-2-(5·三 氟曱基-1Η-吲唑-3-基胺基）乙醯胺（如前述步驟製備） 與4-經基-4-1¾咬-3-基-¾己嗣之反應’利用實例1之步 驟Ε所述之步驟製備。 來自石夕膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.70 (s，1Η), 8.45 (d，J =7.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.61 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.70 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.95 (m，2H)，1.67 (m，2H)，1.55 (m，2H)。 實例42 N-[l-(4-羥基-4胃噻唑-5-基環己基）吖丁啶-3-基]-2-(5-三氟甲 基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺
呈白色固體之標題化合物係由N-吖丁啶-3-基-2-(5-三 氟甲基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺（如實例41，步驟A
S 124 201211027 之方式製備）與4-羥基-4·噻唑-5-基環己酮之反應，利 用實例1之步驟Ε所述之步驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例1〇7所述進 行體外測試。 NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.90 (s, 1Η0, 8.15 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.62 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.15 (m, 1H0, 3.00 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.38 (m, 2H) 〇 實例43 Ν-{1-[4·羥基-4-(6-甲基吡啶基)環己基]吖丁啶_3_ 基}-2-(5-三氟甲基-1H-叫丨唑·3_基胺基）乙醯胺
呈白色固體之標題化合物係由N_吖丁 氟甲基-1Η-吲唑-3-基胺基）乙醯胺（如實例
益田棱 1 ττ .一 ^ … --基-2-(5 3 125 201211027 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 !H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.60 (s, 1Η), 8.15 (s, 1H), 7.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J - 6.0 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.70 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.45 (s, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.55 (m，2H)，1.45 (m，2H)。 實例44 N- {1 - [4-起基-4-(6-甲氧基0比咬-3-基)ί哀己基]σ丫丁咬-3-基}-2-(5-三氟曱.基-1Η-吲唑-3-基胺基）乙醯胺
呈白色固體之標題化合物係由Ν-吖丁啶-3-基-2-(5-三 氟曱基-1Η-吲唑-3-基胺基）乙醯胺（如實例41，步驟A 中所製備）與4-羥基-4-(6-曱氧基吡啶-3-基)環己酮之反 應，利用實例1之步驟E所述之步驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。
S 126 201211027 !H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.25 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.85 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.64 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.21 (m, 2H)，1.90 (m，2H), 1.55 (m, 2H), 1.40 (m，2H)。 實例45 N-[l-(4苯并[1,3]二崎茂-5-基環己基)σ丫丁啶_3_基]-2-(5_三 氟曱基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺
呈白色固體之標題化合物係由]Si-吖丁唆-3-基-2-(5-三 氟甲基-1H-叫卜坐_3-基胺基）乙醯胺（如實例’步驟a 中所製備）與4-苯并[1，3]二噚茂-5_基環己酮之反應，利 用實例1之步驟E所述之步驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例1〇7所述進 行體外測試。
H NMR (400 MHz, d4-Me〇H) δ: 8.11 (s, 1H), 8.02 (d, J -6.8 Hz，1H)，7.85 (m，1H)，7.74 (d，J = 7.0 Hz, 2H)，7.55 (t，J = 6.8 Hz，1H)，7.40 (d，J = 7 〇 Hz, 1H)，6 72 (d，j = 127 3 201211027 6.5 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.62 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.18 (m，2H)，1.85 (m，2H)，1.45 (m，2H)，1.25 (m，2H)。 實例46 Ν·{1-[4-(6-甲氧基。比啶-3-基)環己基]吖丁啶-3-基}-2-(5-三氟 曱基-1Η-吲唑-3-基胺基）乙醯胺
呈白色固體之標題化合物係由Ν-吖丁啶-3-基-2-(5-三 氟曱基-1Η-吲唑-3-基胺基）乙醯胺（如實例41，步驟A 中所製備）與4-(6-曱氧基吡啶-3-基)環己酮之反應，利 用實例1之步驟E所述之步驟製備。 來自石夕膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 MS: 503 (MH+)。 實例47 2-[4-(4-{3-[2-(5-三氟曱基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺基-吖丁 啶-l-基}環己基)苯基]乙醯胺
S 128 201211027
cf3 呈白色固體之標題化合物係由N-吖丁啶-3-基-2-(5-三 氟甲基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺（如實例41，步驟A 中所製備）與2-[4-(4-側氧基環己基）苯基]乙醯胺之反 應，利用實例1之步驟E所述之步驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 lR NMR (400 MHz, d4-MeOH) 58.11 (s, 1H), 8.05 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.5 Hz, 1H)，7.10 (s，4H)，4.55 (m，1H)，4.01 (s，2H)，3.58 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.45 (m，2H)。 實例48 N-[l-(4-氰基環己基）吖丁啶-3-基]-2-(5-三氟曱基-1Η-η引唑 -3-基胺基）乙醯胺
129 S 201211027
呈白色固體之標題化合物係由N-吖丁啶-3-基-2-(5-三 氟曱基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺（如實例41，步驟A 中所製備）與4-氰基環己酮之反應，利用實例1之步驟 E所述之步驟製備。 來自石夕膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 !H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.11 (s, 1Η), 7.55 (d, J =6.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J - 6.0 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.06 (s，2H), 3.66 (t，卜 7.0 Hz, 2H)，3.10 (t，J = 7.1 Hz，2H)， 2.45 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.65 (m，2H)，1.38 (m, 2H)。 實例49 N-[l-(4-曱氧基甲基ί哀己基)σ丫丁咬-3-基]-2-(5-二氣甲基-111-吲唑-3-基胺基）乙醯胺
201211027 呈白色固體之標題化合物係由N-吖丁啶-3-基-2-(5-三 氟甲基-1H-。引唑-3-基胺基）乙醯胺（如實例41，步驟A 中所製備）與4-甲氧基甲基環己酮（根據實例34所述 之步驟，以甲基碘取代乙基碘）之反應，利用實例1之 步驟E所述之步驟製備。 分離來自矽膠管柱之較低極性的異構物並以NMR確 認。 ]H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.15 (s, 1H), 7.60 (d, J -7.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.30 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.30 (m, 3H), 1.85 (m，2H)，1.70 (m，2H), 1.50 (m，2H)。 實例50 4 -{3-[2-(5-二鼠曱基-1 H-n弓丨唾-3-基胺基）乙酿胺基]σ丫丁淀-1 -基}環己烷羧酸乙酯
呈白色固體之標題化合物係由Ν-吖丁啶-3-基-2-(5-三 氟甲基-lH-η引唑-3-基胺基）乙醯胺（如實例41，步驟A
131 S 201211027 中所製備）與4-側氧基環己烷羧酸乙酯之反應，利用實 例1之步驟E所述之步驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 lR NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.15 (s, 1Η), 7.55 (d, J =6.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.15 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.61 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J - 7.0 Hz, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.35 (m, 2H), 1.25 9t, J = 8.5 Hz, 3H)。 實例51 (4-{3-[2-(5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺基]吖丁啶 -l-基}環己基）胺甲酸三級丁酯
NH
BocHN 呈白色固體之標題化合物係由N-吖丁啶-3-基-2-(5-三 氟曱基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺（如實例41，步驟A 中所製備）與（4-側氧基環己基）胺曱酸三級丁酯之反 應，利用實例1之步驟E所述之步驟製備。
S 132 201211027 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 JH NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.15 (s, 1Η), 7.56 (d, J =6.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.55 (br, s, 1H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.58 (m, 4H)，1.49 (s，9H)，1.35 (m，2H)。 實例52 N-[l-(4-異丙基環己基）吖丁啶-3-基]-2-(5-三氟曱基-1H-吲唑 -3-基胺基）乙醯胺
呈白色固體之標題化合物係由N-吖丁啶-3-基-2-(5-三 氟曱基-1Η-°引唑-3-基胺基）乙醯胺（如實例41，步驟A 中所製備）與4-異丙基環己酮之反應，利用實例1之步 驟E所述之步驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 ]H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.16 (s, 1Η)? 7.55 (d, J =6.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.02 (, 2H), 3.78 133 -5 201211027 (t, J = 5.5 Hz, 3H), 3.15 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.48 (m, 1H), 1.50 (m, 8H)，1.15 (m, 1H)，0.90 (d, J = 8.5 Hz, 6H)。 實例53 N-{l-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基)環己基]吖丁啶-3-基}-2-(5-三氟甲基-1H-，唑-3-基胺基）乙醯胺
呈白色固體之標題化合物係由N-吖丁啶-3-基-2-(5-三 氟曱基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺與1-(4-侧氧基環己 基)-1Η-β比咬-2-酮之反應，利用實例1之步驟E所述之 步驟製備。 MS: 489 (ΜΗ+)。 實例54 N-[l-(4-羥基-4-噻唑-2-基環己基）吖丁啶-3-基]-2-(1-甲基-5-三氟甲氧基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺
S 134 201211027
步驟A Ν-ΠΥ 丁咬-3-基-2-( 1-曱基-5-二鼠甲乳基-1 唾-3-基胺基) 乙醯胺
hnC^ TFA r°
NH
呈無色油狀之標題化合物係由甲基胼與2-氟-5-三氟曱 氧基苯甲腈根據實例18 (A至D)所述之步驟製備。 MS: 344 (MH+)。
步驟B N-[l-(4-羥基-4-噻唑-2-基環己基)-吖丁啶-3-基]-2-(1-甲基-5-三氟甲氧基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺
135 S 201211027
呈白色固體之標題化合物係由N_吖丁啶_3_基_2_〇•甲 基5-二氟曱氧基_ΐΗ-β引嗤·3_基胺基）乙酿胺（如前述步 驟製備）與4-羥基-4-噻唑-5-基環己酮之反應’利用實 例1之步驟Ε所述之步驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例1〇7所述進 行體外測試。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8.14 (s, 1Η), 8.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.05 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.50 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.48 (m, 2H)。 實例55 N-[l-(4_羥基-4-噻唑-5-基環己基)n丫丁啶_3_基]_2_(i_曱基-5-三氟甲氧基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺
S 136 201211027
王白色固體之標題化合物係由N·。丫丁咬_3_基_2_(卜曱 基-5-二氟甲氧基-1H-吲唑_3-基胺基）乙醯胺（如實例 54，步驟A中所製備）與4-羥基_4_噻唑_2_基-環己酮之 反應，利用實例1之步驟E所述之步驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例1〇7所述 行體外測試。 1h NMR (400 MHz，d4-MeOH) δ: 8.95 (s，1H)，8.18 (s 1Η), 8.15 (d, J - 6.3 Ηζ，1Η)，7.85 (d，J = 6.5 Ηζ，ιη) 7.80 (s，1H)，7.66 (t，J = 6.5 Hz, 1H)，4.53 (m，1H)，4 〇(j (s，2H)，3.87 (s，3H)，3.58 (t，J = 7.0 Hz，2H)，3.02 (t j 〜 7.0 Hz，2H)，2.35 (s，br，1H)，2.25 (m，2H)，1·90 (m，2H) 1.82 (m，2H)，1.38 (m，2H)。 ’ 實例56 2-{l-[4-(2-乙基嗟嗤-5-基)-4-經基環己基]。丫 丁咬_3_基胺 基}-Ν-(1-甲基-5-二氟甲氧基-1Η-σ引唾-3-基）乙酿胺
S 137 201211027
王白色固體之標題化合物係由Ν-α丫丁咬_3_基_2(1 基_5_三氟曱氧基-1Η-吲唑-3-基胺基）乙醯胺（如實= 41，步驟Α中所製備）與4_(5_乙基噻唑_2•基)·扣二= 環己酮之反應，利用實例丨之步驟E所述之步驟製 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例1〇7所述 行體外測試。 ~
】H NMR (400 MHz，d4-MeOH) δ: 7.65 (s，1H)，7.55 (d J =5.6 Ηζ，2Η)，7·37 (d，J = 9.1 Ηζ，1Η)，7.24 _ 7.31 (m 1H), 4.45 - 4.53 (m, 1H), 4.39 (quin, J = 7.1 Hz, 1H), 3 98 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.63 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 2.99 (q, J = 7.4 Hz, 3H), 3.00 (q, J = 7.6 Hz, 3H), 2.92 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.27 - 2.36 (m, 2H), 2.13 - 2.26 (m, 4H), 2.03 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 1.94 (s, 2H), 1.69 - 1.89 (m, 7H), 1.36 (td, J =7.6, 3.8 Hz, 7H)。 實例57 2-{l-[4-經基-4-(6-曱氡基咐^咬-3-基)環己基]α丫丁咬_3_基胺 基}-沁(1-曱基-5-三氟甲氧基-1H-吲唑-3-基）乙醯胺
S 138 201211027
呈白色固體之標題化合物係由N-吖丁啶-3-基々-ο甲 基-5-三氟甲氧基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺（如實例 4卜步驟A中所製備）與4-羥基-4-(6-曱氧基吡喷士美) 環己酮之反應，利用實例1之步驟E所述之步驟製 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 ]H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.27 (dd, J = 5.8, 2.5 Hz 1H), 7.75 - 7.96 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.37 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.3, 6.1 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.43 (t, J - 7.1 Hz, 1H), 4.03 -4.21 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.90 (s, 4H), 3.83 (s, 2H), 3.66 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.33 (s, 4H), 2.99 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.37 (br. s., 1H), 2.20 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.88 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.57 (d，J = 13.4 Hz, 3H)，1.39 (d, J = 7.3 Hz, 3H)。 實例58 4-(3-{[(l-甲基-5-三氟甲氧基-1H-吲唑-3-基胺甲醯基）曱基] 胺基}吖丁啶-1-基)環己烷羧酸乙酯 201211027
ΝΗ ο
呈白色固體之標題化合物係由Ν-吖丁啶-3-基-2-(1-曱 基-5-三氟曱氧基-1Η-吲唑-3-基胺基）乙醯胺（如實例 41，步驟Α中所製備）與4-側氧基環己烷羧酸乙酯之 反應，利用實例1之步驟E所述之步驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 lU NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 7.65 (s, 1Η), 7.32 - 7.40 (m, 1H), 7.21 - 7.31 (m, 1H), 4.48 (quin, J = 6.9 Hz, 1H), 4.08 - 4.18 (m，3H), 3.99 (s, 2H), 3.82 (s，3H)，3.56 - 3.69 (m, 3H), 3.28 - 3.38 (m, 3H), 2.94 - 3.03 (m, 2H), 2.92 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.46 - 2.57 (m, 1H), 2.12 - 2.24 (m, 2H), 2.03 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 1.94 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.46 -1.64 (m, 6H), 1.23 - 1.29 (m, 5H) 實例59 2-[l-(4-異丙基環己基)-°丫 丁 °定-3-基胺基]-N-(l-曱基-5-二氣 曱氧基-1H-吲唑-3-基）乙醯胺 201211027
呈白色固體之標題化合物係由Ν-σ丫丁 σ定-3-基-2-(1·甲 基-5-三氟曱氧基-1Η-吲唑-3-基胺基）乙醯胺（如實例 41，步驟Α中所製備）與4·異丙基環己酮之反應，利 用實例1之步驟E所述之步驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例1〇7所述進 行體外測試。 JH NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 7.66 (s, 1Η), 7.36 (s, 1H), 7.20 - 7.32 (m, 1H), 4.46 - 4.58 (m, 1H), 4.41 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.51 - 3.70 (m, 4H), 2.94 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.25 (br. s., 2H), 1.94 (s, 2H), 1.31 - 1.60 (m, 16H), 0.89 (t，J = 6.9Hz, 11H)。 實例60 4-(3-{2-[l-曱基-5-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)-111-吲唑-3-基胺基] 乙醯胺}吖丁啶-1-基)環己烷羧酸乙酯 201211027
步驟A 2-氟-5-(2,2,2-二氟-1-輕乙基）苯甲猜
NC
cf3 將 2-氟-5-曱酿苯甲腈（5 g，33.5 mmol)與 CsF (51 mg， 0.335 mmol)溶於 THF (10 mL)之溶液以 TMSCF3 (4.77 g， 33.5 mmol)在室溫下處理2小時。接著將反應以4 NHC1 (5 mL)處理並在室溫下攪拌30分鐘。移除溶劑並將殘 留物分配在乙醚及水之間。將有機層以鹽水沖洗、以無 水Na2S04乾燥、過濾並濃縮以得到粗原料，其係藉由 矽膠管柱（己烷：醋酸乙酯3:1)純化以得到呈無色固 體之標題化合物(4.5 g, 61%)。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.80 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.10 (q, J = 6.0 Hz，1H)。
步驟B 142 201211027 N-吖丁咬-3-基_2-[l-曱基-5-(2,2,2-三氟-1-經乙基)_1H_吲唾 -3-基胺基]乙酿胺TFA鹽
cf3 呈無色油狀之標題化合物係由起始材料胼與2_氟 -5-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)苯甲腈，根據實例ι8(Α至D) 所述之順序製備。 MS: 358 (MH+)。
步驟C 4-(3-{2-[1·甲基·5_(2,2,2-三氟-1-羥乙基)_ιη-吲唑_3_基胺基] 乙醒胺} σ丫丁 α定-1 _基)環己烧缓酸乙醋
CF 王白色固體之標題化合物係由Ν-。丫丁咬_3·基·2·[1-甲 基_5-(2,2,2-二氟-1-羥乙基)_1Η_吲唑_3_基胺基]乙醯胺 201211027 TFA鹽（如前述步驟製備）與4_側氧基環己烷羧酸乙酯 之反應，利用實例1之步驟E所述之步驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例1〇7所述進 行體外測試。 'H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 7.72 (s, 1H), 7.37 (d, J =8.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.98 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.00 (qd, J = 7.1, 2.7 Hz, 5H), 3.87 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.54 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 2.77 -2.93 (m, 4H), 2.38 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.11 . 2.17 (m, 1H), 2.00 - 2.10 (m, 2H), 1.85 - 1.97 (m, 6H), I.35 - 1.50 (m，6H), 1.07 - 1.16 (m，9H)。 實例61 N-[l-(4-羥基-4-噻唑-5-基環己基）吖丁啶_3_基]。-[丨-甲基 -5-(2,2,2-二氟-1-經乙基)·ιη_吲嗤-3-基胺基]乙醯胺
呈白色固體之標題化合物係由Ν-〇丫丁咬-3-基-2-[1-曱 基-5-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)_ιη-吲唑-3-基胺基]乙醯胺 201211027 與4-經基-4-嗟味 TFA鹽（如實例60，步驟B所製備） 5-基環己酮之反應，利用實例丨之步驟E所述之 製備。 來自石夕膠管柱之較低極性的異構物如實例1〇7所述進 行體外測試。 NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.89 (s, 1Η), 7.82 (s 1H)，7.79 (s，1H)，7.55 (d，J = 7·1 Hz，1H)，7 29 (d，J = 7 i Hz，1H)，5.10 (m，1H)，4.51 (m，1H)，4.03 (s，2H)，3.8i (s 3H)，3.61 (t，J = 7.5 Hz，2H)，2.98 (t，J = 7 5 Hz，2H)，2.40 (m，1H)，2.20 (m，2H)，1.91 (m，2H)，1.72 (m，2H)，丄 35 (m, 2H) 〇 ’ 實例62 N-{l-[4-〇乙基噻唑基)_4_羥基環己基]0丫丁咬_3_ 基}-2-[1-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-經乙基)_iH-吲唑_3_基胺基] 乙醯胺
呈白色固體之標題化合物係由N-η丫丁啶-3-基-2-[l-甲 基-5·(2,2,2-三氟-1-羥乙基吲唑-3-基胺基]乙醯胺 145 3 201211027 TFA鹽（如實例60，步驟B中所製備）與4-(2-乙基噻 唑-5-基)-4-羥基環己酮之反應，利用實例1之步驟E所 述之步驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 實例63 N-{1 - [4-經基-4-(6-甲基咬-3-基)ί哀己基]°丫 丁咬-3-基}-2-[1-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)-111-吲唑_3-基胺基] 乙酉藍胺
呈白色固體之標題化合物係由Ν-吖丁啶-3-基-2-[1-曱 基-5-(2,2,2-三氟-1-羥乙基）-1Η-吲唑-3-基胺基]乙醯胺 TFA鹽（如實例60，步驟Β中所製備）與4-羥基-4-(6-曱基吡啶-3-基)環己酮之反應，利用實例1之步驟Ε所 述之步驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 201211027 Ή NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.10 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H)? 2.42 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.45 (m, 2H) 〇 實例64 N-[l-(4-苯并[1,3]二哼茂-5-基環己基丫丁啶-3_基]曱 基-5-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)-1Η-吲唑_3_基胺基]乙醯胺
呈白色固體之標題化合物係由Ν-α丫丁咬_3_基_2_[1_甲 基-Η2,2,2-二氟-1·羥乙基引唑！基胺基]乙醯胺 TFA鹽（如實例60，步驟Β中所製備）與4_苯并 二噚茂-5-基環己酮之反應，利用實例丨之步驟Ε所述 之步驟製備。 來自石夕之較低極性的異構物如實例⑽所述進 行體外測試。 147 201211027 Ή NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 7.86 (s, 1 H), 7.50 (d, J =8.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 6.75 - 6.83 (m, 1 H), 6.60 - 6.74 (m, 2 H), 5.79 - 5.93 (m, 2 H), 5.11 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.54 (d, J= 7.1 Hz, 1 H), 4.03 - 4.17 (m, 1 H), 4.01 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.69 (t, 7 = 6.6 Hz, 3 H), 2.95 - 3.10 (m, 2 H), 2.42 (d, 7.3 Hz, 3 H), 1.95 (s, 4 H)，1.65 - 1.84 (m，5 Η), 1·47 - 1·62 (m，6 H)。 實例65 N-[l-(4-羥基-4-噻唑-5-基環己基）吖丁啶-3-基]-2-[l-甲基 -5-(l，2,2,2-四氟乙基)-1Η-吲唑-3-基胺基]乙醯胺
步驟A 2-氣-5-(l，2,2,2-四氣乙基）笨曱猜
201211027 將2-氟-5-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)苯甲腈（1§，4.56 111111〇1) 溶於 DCM (5 mL)之溶液以 DAST (Aldrich, 1·12 mL， 9.13 mmol)在-78°C下處理2小時。以飽和NaHC03焊熄 反應並以DCM萃取。將有機層以鹽水沖洗、以無水 Na2S04乾燥、過濾並濃縮以得到粗原料，其係藉由矽 膠管柱（己烷：醋酸乙酯4:1)純化以得到呈無色固體 之標題化合物（1.01 g，100%)。 MS: 222 (MH+)。
步驟B 沁吖丁啶-3-基-2-[1-曱基-5-(1，2,2,2-四氟乙基)-111-吲唑-3- 基胺基]乙醯胺TFA鹽
呈無色油狀之標題化合物係由起始材料胼與2-氟 -5-(l，2,2,2-四氟乙基）苯甲腈，根據實例18 (A至D)所 述之順序製備。 MS: 360 (MH+)。
步驟C ^-[1-(4-經基-4-°塞唾-5-基壤己基）°丫丁°定-3-基]-2-[1-曱基
149 S 201211027 -5-(l，2,2,2-四氟乙基)-1Η-σ引唑-3-基胺基]乙醯胺
呈白色固體之標題化合物係由〇>丫 丁咬_3_基_2_[ι_甲 基-5_(1，2,2,2-四氟乙基)-1Η-η引唑-3_基胺基]乙醯胺TFA 鹽（如前述步驟製備）與4-羥基噻唑-5-基環己§同之 反應，利用實例1之步驟E所述之步驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例1〇7所述 行體外測試。 !H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.90 (s, 1Η), 7.95 1H)，7·85 (d，J = 6·0 Hz，1H)，7·50 (d，J = 7 5 Hz ipj) 7.38 (d，J = 7.0 Hz，1H)，7.05 (m，0.5H)，6.95 (m，〇·5Η)’ 4.52 (m，1H)，4.01 (s，2H)，3.88 (s，3H)，3.60 (m，2 ’ 3.05 (m，2H)，2.38 (m, 1H)，2.20 (m，2H)，l.80(m，2Ji’ 1.73 (m，2H)，1.40 (m，2H)。 ’ 實例66 N-[l-(4-羥基-4-噻唑-2-基環己基)-吖丁啶甲基 -5-(l，2,2,2-四既乙基引〇坐-3-基胺基]乙醯胺 201211027
呈白色固體之標題化合物係由N-吖丁啶-3-基-2-[l-曱 基-5-(1，2,2,2_四氟乙基)-1Η-吲唑-3-基胺基]乙醯胺TFA 鹽（如實例65，步驟B中所製備）與4-羥基-4-噻唑-2-基環己酮之反應’利用實例1之步驟E所述之步驟製備。 來自>5夕膠管柱之較低極性的異構物如實例1〇7所述進 行體外測試。 NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8.14 (s, 1Η), 8.00 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.63 (s，1H)，7.53 (t，J = 6.8 Hz，1H)，7.40 (d, J = 6.0 Hz，1H)， 7.18 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.01 (m, 0.5H), 6.92 (m, 0.5H), 4.53 (m, 1H), 4.02 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.50 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.75 (m，2H), 1.62 (m，2H)，1.38 (m，2H)。 實例67 2-(1-乙基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基胺基)-N-[l_(4-羥基-4-噻 唑-5-基環己基）吖丁啶-3-基]乙醯胺 201211027
NH
CF3
步驟A N-°丫 丁淀-3-基-2-( 1 -乙基-5-二亂甲基-1 Η-σ弓卜坐-3-基胺基）乙 醯胺TFA鹽
呈無色油狀之標題化合物係由起始材料乙基胼與2-氟 -5-(1,2,2,2-四氟乙基）苯曱腈，根據實例18 ( Α至D)所 述之順序製備。 MS: 342 (MH+)。
步驟B 2-(1-乙基-5-二氣曱基-1H-0引σ坐-3-基胺基)-Ν-[1-(4-經基-4-α塞 唾-5-基ί哀己基）。丫 丁咬-3-基]乙酿胺
S 152 201211027
呈白色固體之標題化合物係由N_吖丁啶、乙 基-5-二氟甲基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺TFA鹽（如前 述步驟製備）與4·羥基-4-噻唑·5_基環己酮之反應，利 用實例1之步驟E所述之步驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例1〇7所述進 行體外測試。 ]H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.90 (s, 1Η), 8.10 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (d, J - 6.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.25 (t, J == 4.5 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.65 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.40 (U J = 6.5 Hz，3H)，1.38 (m，2H)。 實例68 2-(1-乙基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基胺基)-N-[l-(4-羥基塞 唑-2-基環己基）吖丁啶-3-基]乙醯胺 201211027
呈白色固體之標題化合物係由N-吖丁啶-3-基-2-(1-乙 基-5-三氟曱基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺TFA鹽（如實 例67，步驟A中所製備）與4-羥基-4-噻唑-2-基環己酮 之反應，利用實例1之步驟E所述之步驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 !H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 7.75 (s, 1Η), 7.67 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.75 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.45 (m, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H)，1.25 (m, 2H)。 實例69 2-(1-乙基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基胺基)-Ν-{1-[4-羥基 -4-(2-曱基噻唑-5-基)環己基]-吖丁啶-3-基}乙醯胺
S 154 201211027
cf3 呈白色固體之標題化合物係由Ν-σ丫丁淀-3-基-2-(1-乙 基-5-三氟甲基-1Η-吲唑-3-基胺基）乙醯胺TFA鹽（如實 例67 ’步驟Α中所製備）與4-羥基-4-(2-甲基噻唑 基)環己酮之反應，利用實例1之步驟E所述之步驟製 備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例1〇7所述進 行體外測試。 ]H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.45 (s, 1Η), 8.15 (d, J =5.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.25 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.80 (m, 4H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.25 (m，2H)。 實例70 4-{3-[2-(l-乙基-5-三氟曱基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺基]。丫 丁咬-l-基}環己烧叛酸乙酉旨
155 S 201211027
呈白色固體之標題化合物係由N-吖丁啶-3-基-2-(1-乙 基-5-三氟曱基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺TFA鹽（如實 例67，步驟A中所製備）與4-侧氧基環己烷羧酸乙酯 之反應，利用實例1之步驟E所述之步驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 ]H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.11 (s, 1Η), 7.56 (d, J =6.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.25 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.62 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.40 (t, J = 7.5 Hz，3H)，1.25 (m，2H)，1.20 (t，J = 7.0 Hz, 3H)。 實例71 2-(1-乙基-5-二氣曱基-1H-^唾-3-基胺基)-N-[l-(4-異丙基i哀 己基）吖丁啶-3-基]乙醯胺 156 201211027 t
呈白色固體之標題化合物係由N-吖丁啶-3-基-2-(1-乙 基-5-三氟曱基-1Η-η引唑-3-基胺基）乙醯胺TFA鹽（如實 例67，步驟A中所製備）與4-異丙基環己酮之反應， 利用實例1之步驟E所述之步驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 ]H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.10 (s, 1Η), 7.55 (d, J =6.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J - 6.0 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.25 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.50 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.40 (m, 8H), 1.35 (t，J = 7.5 Hz，3H), 1.10 (m，1H), 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 6H)。 實例72 4-(3-{2-[l-(2,2,2-三氣乙基)-5-三說曱基-1Η-α引〇坐-3-基胺基] 乙醯胺基}吖丁啶-1-基)環己烷羧酸乙酯
157 201211027
步驟A N-(吖丁啶-3-基)-2-((1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟曱基)-1Η-吲 唑-3-基）胺基）乙醯胺TFA鹽
呈無色油狀之標題化合物係由起始材料（2,2,2-三氟乙 基)胼與2-氟-5-三氟曱基苯甲腈，根據實例18( A至D) 所述之順序製備。 MS: 382 (MH+)。
步驟B 4-(3-{2-[1-(2,2,2-三氟乙基)-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基胺基] 乙醯胺基}吖丁啶-1-基)環己烷羧酸乙酯
158 201211027 呈白色固體之標題化合物係由Ν_(α丫丁 基)-2-((1-(2,2,2·三氟乙基)-5-(三氣 τ 基)_m_m 胺基)乙醯胺TFA鹽（如前述步驟製備）與‘側氧基^ 己院缓酸乙醋之反應，利用實例丨之步驟Ε所述之+二 製備。 來自石夕膠管柱之|父低極性的異構物如實例1〇7所述進 行體外測試。 H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 7.95 (s, 1Η), 7.49 (d, j =7.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.12 (q, J = 9.5 Hz, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.12 (q, J = 10.0 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.70 (m, 4H), 1.35 (m，2H)，1.28 (t，J = 9.5 Hz，3H)。 實例73 N-{l-[4-(2-乙基嗟唾_5_基)_4_經基環己基]_σ丫丁咬_3-基}-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)-5_三氟甲基-1Η-吲吐-3-基胺基]乙 醢胺
•5 159 201211027 呈白色固體之標題化合物係由N-(吖丁啶-3-基)-2-((1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)-1Η-吲唑-3-基) 胺基）乙醯胺TFA鹽（如實例72，步驟A中所製備）與 4-(2-乙基噻唑-5-基)-4-羥基環己酮之反應，利用實例1 之步驟E所述之步驟製備。 來自石夕膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 MS: 605 (MH+)。 實例74 2-[1-(2-羥乙基)-5-三氟曱基-1H-吲唑-3-基胺基]-Ν-{1-[4-羥 基-4-(6-甲基吡啶-3-基)環己基]吖丁啶-3-基}乙醯胺
步驟A N-吖丁啶-3-基-2-[l-(2-羥乙基)-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基胺 基]乙醯胺TFA鹽 201211027 HN〇~ r°
TFA
NH HO
CF3 呈無色油狀之標題化合物係由起始材料2-肼乙醇與2-氟-5-三氟甲基苯曱腈，根據實例18 (A至D)所述之 順序製備。 MS: 358 (MH+)。
步驟B 2-[1·(2-羥乙基)-5-三氟甲基-1H-«引唑-3基胺基]-Ν-{1-[4-羥 基-4-(6-甲基°比咬-3-基)壞己基]-°丫 丁 β定-3-基}乙蕴胺
呈白色固體之標題化合物係由Ν-吖丁啶_3-基-2-[1-(2-羥乙基)-5-三氟甲基-1Η-吲唑-3-基胺基]乙醯胺TFA鹽 (如前述步驟製備）與4-羥基-4-(6-甲基吡啶-3-基)環己 酮之反應，利用實例1之步驟E所述之步驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 201211027 】H NMR (400 MHz，d4-MeOH) δ: 8.55 (d，·/ = 2.2 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J= 2.4, 8.1 Hz, 1 H), 7.20 - 7.39 (m, 1 H), 3.97 - 4.07 (m, 1 H), 2.12 - 2.32 (m, 2 H), 1.96 - 2.10 (m, 2 H), 1.76 - 1.89 (m, 1 H), 1.65 (dd,J= 3.4, 13.4 Hz, 2 H), 1.56 (d，《/= 13.0 Hz, 2 H)。 實例75 2-[1-(2-羥乙基)-5-三氟甲基-111-°引唾-3-基胺基]->1-{1-[4-羥_ 基-4-(6-曱氧基吡啶-3-基)環己基]吖丁咬_3_基}乙醯胺
呈白色固體之標題化合物係由Ν_σ丫丁咬-3-基-2-[ 1-(2-羥乙基)-5-三氟曱基-1Η_σ引唑-3-基胺基]乙醯胺TFA鹽 (如實例74，步驟Α中所製備)及4-羥基_4_(6_甲氧基 吡啶-3-基)環己酮之反應，利用實例1之步驟E所述之 步驟製備》 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例1〇7所述進 行體外測試。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.84 (s，1 H)，7.70 - 7.77 (m，1 H)，7.53 · 7.59 (m，i h)， 201211027 7.29 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 6.74 (d, J= 8.6 Hz, 1 H), 4.44 (d, J= 4.9 Hz, 1 H), 4.25 - 4.34 (m, 2 H), 3.98 - 4.08 (m, 3 H), 3.86 - 3.98 (m, 4 H), 2.10 - 2.27 (m, 2 H), 1.95 (td, J = 2.2, 12.8 Hz, 4 H), 1.75 - 1.91 (m, 4 H), 1.68 (br. s., 3 H), 1.54 (d,J= 16.6 Hz, 1 H) ° 實例76 2-[l-(2-羥乙基)-5-三氟甲基-lH-n引唑-3-基胺基]-N-[l-(4-經 基-4-噻唑-2-基環己基）吖丁啶-3-基]乙醯胺
行體外測試。 呈白色固體之標題化合物係由Ν-α丫丁咬_3_基_2_[ι (2 羥乙基)-5-三氟甲基-1Η-吲唑-3-基胺基]乙醯胺TFA鹽 (如實例74，步驟A中所製備）與4_羥基_4_噻唑 基環己酮之反應，利用實例1之步驟E所述之步驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例1〇7所述進 ]H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.91 (s, 1Η), 8 l〇 (s iH)，7·85 (s，1H)，7.58 (d, J = 6 n K : §
s 163 201211027 2H), 3.05 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.80 (m, 2H)，1.38 (m，2H)。 實例77 2-[l-(2-羥乙基)_5_三氟曱基_ih，唑-3-基胺基]-N_{l-[4-經 基-4-(5-曱基嘆嗤-2-基)環己基]吖丁咬-3-基}乙醯胺
白色固體之標題化合物係由N-吖丁啶-3-基-2-[l-(2-經 乙基)-5-三氟曱基-1H-吲唑-3-基胺基]乙醯胺TFA鹽（如 實例74，步驟A中所製備）與4-羥基-4-(5-甲基噻唑·2_ 基)環己_之反應，利用實例1之步驟Ε所述之步驟製 備。 來自砍膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.10 (s, 1Η), 7.55 (d, J =6.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.48 9m, 1H), 4.31 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.89 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.5 Hz 2H), 2.42 (s, 3H), 2.40 (m, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 2H)，1.48 (m，2H)。 201211027 實例78 N-[l-(4-苯并[1,3]二噚茂-5-基環己基)吖丁啶-3-基]-2-[l-(2-羥乙基)-5-三氟曱基-1H-吲唑_3_基胺基]乙醯胺
呈白色固體之標題化合物係由N-吖丁啶-3-基-2-[l-(2-羥乙基)-5-三氟甲基-1Η-η引唑-3-基胺基]乙醯胺TFA鹽 (如實例74，步驟A中所製備）與4-苯并[1,3]二噚茂 -5-基環己_之反應，利用實例1之步驟E所述之步驟 製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 MS: 560 (MH+)。 實例79 2-[1_(2_經乙基)-5-二氣甲基-111-°引°坐-3-基胺基]-N-[ 1 -(4-甲 氧基甲基環己基）吖丁啶-3-基]乙醯胺
165 -S 201211027
呈白色固體之標題化合物係由N-吖丁啶-3-基-2-[l-(2-羥乙基)-5-三氟曱基-1H-吲唑-3·基胺基]乙醯胺TFA鹽 (如實例74，步驟A中所製備）與4-甲氧基甲基環己 酮之反應，利用實例1之步驟E所述之步驟製備。 分離來自矽膠管柱之較低極性的異構物並以NMR確 認。 ]H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.05 (s, 1H), 7.51 (d, J =7.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.25 (t, J - 6.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.85 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.90 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.40 (m, 6H0, 1.02 (m, 1H)。 實例80 3-({[l-(4-羥基-4-噻唑-2-基環己基）吖丁啶-3-基胺甲醯基]曱 基}胺基)-5-三氟曱基吲唑-1-羧酸三級丁基醯胺 201211027
HO N~’
C
t-Bu—N
步驟A 2-(5-三氟曱基-1H-吲唑-3-基）異吲哚-1,3-二酮
將密封試管中異苯并呋喃-1，3-二酮(4.24 g，28.6 mmol) 與5-三氟曱基-1H-吲唑-3-基胺(5.76 g，28_6 mmol)溶於 二呤烷（10 mL)之溶液在100°C加熱隔夜。移除溶劑以得 到粗產物。 MS: 332 (MH+)。
步驟B 3-(1，3-二側氧基-1,3-二氫異吲哚_2_基)-5-三氟甲基吲唑-1-羧 酸三級丁基醯胺 167 5 201211027
2-(5•三氟甲基-1H-吲嗤-3-基)-異吲嗓]，3_二酮（156 g， 4.71 mmol)溶於DMF (5 mL)之溶液以三級丁基異氰酸 酯（513 mg，5.18 mmol)在室溫下處理隔夜。將反應分配 在醋酸乙酯與水之間。以鹽水沖洗有機層、以無水 NajO4乾燥、過慮並濃縮以得到粒產物。以石夕膠管柱 (己烧.醋酸乙酯2:1 )純化得到呈無色固體之標題化 合物。 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8.61 (d, j = 6.0 Hz, 1H), 8.05 (m，2H)，7.90 (m，2H)，7.80 (d，J = 6.5 Hz，1H), 7.05 (s，1H)，1.52 (s, 9H)。
步驟C 3-胺基-5-三氟曱基-吲唑-1-羧酸三級丁基醯胺
3-(1,3-二側氧基-1，3-二氫異吲哚-2-基)·5-三氟甲基吲唑 -1·羧酸三級丁基醯胺（1.41 g，3.28 mmol)溶於 THF(5 mL) 之溶液以胼（315 mg，9.84 mmol)在室溫下處理30分 201211027 鐘。移除溶劑並將殘留物利用1:1己烷與醋酸乙酯之矽 膠管柱層析法純化，以得到呈白色固體之標題化合物。 MS: 301 (MH+)。
步驟D 3-[(吖丁啶-3-基胺甲醯基曱基)胺基]-5-三氟曱基吲唑-1-羧 酸三級丁基醯胺TFA鹽
ην〇- TFA NH t、 NH
CF3 呈無色油狀之標題化合物係由3-胺基-5-三氟曱基吲唑 -1-羧酸三級丁基醯胺與乙醛酸之還原胺化，接著根據實 例17(B至D)所述之EDCI偶合與TFA去保護而製備。 MS: 413 (MH+)。
步驟E 3-({[1-(4-羥基-4-噻唑-2-基環己基）吖丁啶-3-基胺甲醯基]曱 基}胺基)-5-三氟甲基吲唑-1-羧酸三級丁基醯胺 201211027
NH
呈白色固體之標題化合物係由3-[(吖丁啶_3_基胺甲醯 基甲基）胺基]-5-三氟甲基吲唑_丨_羧酸三級丁基醯胺 TFA鹽與4-羥基-4-噻唑-2-基環己酮之反應，利用實例 1之步驟E所述之步驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例1〇7所述進 行體外測試。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8.35 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.15 (s, br9 1H), 4.55 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.48 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.78 (m，2H), 1.55 (m，2H), 1.45 (s, 9H)。 實例81 3-({[l-(4-羥基噻唑_2_基環己基）0丫丁啶_3_基胺曱醯基]甲} 胺基)-5-三氟甲基吲唑-1-羧酸醯胺 201211027
於密封試管中，3-({[l-(4-羥基-4-噻唑-2-基環己基)吖丁 啶-3-基胺甲醯基]甲}胺基)-5-三氟曱基-吲唑-1-羧酸三 級丁基酿胺（如實例80所製備，150 mg，0.25 mmol) 溶於TFA(2 mL)之溶液在80°C加熱6小時。移除TFA 並將殘留物分配於DCM與飽和NaHC03之間。有機層 以鹽水沖洗、以無水Na2S04乾燥、過濾並濃縮以得到 粗原料，其係藉由矽膠管柱（DCM: 7NNH3溶於MeOH 9:1 )純化以得到呈白色固體之標題化合物（36 mg, 27%)。 !H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.38 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.71 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48 (s, 1H)，4.45 (m，1H)，4.05 (d，J = 3.1 Hz, 2H)，3.60 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.02 (t, J - 5.0 Hz, 2H), 2.32 (m, 3H), 1.75 (m，2H)，1.70 (m，2H), 1.45 (m, 2H)。 實例82 3_[({l_[4-(6 -乙氧°比淀-3-基)-4-經基壞己基]αΥ 丁咬-3-基胺甲 醯}甲基)胺基]-5-三氟甲基吲唑-1-羧酸三級丁基醯胺 201211027
呈白色固體之標題化合物係由3-[(吖丁啶-3-基胺甲醯 基曱基）胺基]-5-三氟甲基吲唑-1-羧酸三級丁基醯胺 TFA鹽（如實例81，步驟D中所製備）與4-(6-乙氧吡 咬-3-基)-4-經基環己酮之反應，利用實例1之步驟E所 述之步驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 !H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.32 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.75 (d, J - 6.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.32 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.70 (t, J - 7.0 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 1.51 (s, 9H)，1.42 (t，J = 7.5 Hz, 3H)。 實例83 3-[({l-[4-(6-乙氧吡啶_3-基)-4-羥基環己基]-吖丁啶-3-基胺 曱醯基}曱基)胺基]-5-三氟甲基吲唑-1-羧酸醯胺 201211027
呈白色固體之標題化合物係由3-[({l-[4-(6-乙氧吡啶-3-基)-4-羥基環己基]吖丁啶-3-基胺曱醯基}甲基)胺基]-5-三氟曱基吲唑-1-羧酸三級丁基醯胺（如實例82中所製 備）以TFA之去保護，利用實例81所述之步驟製備。 ]H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.35 (d? J = 6.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.30 (q, J - 7.0 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.75 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.95 (m, 2H)，1.65 (m，2H), 1.45 (m, 2H), 1.40 (t，J = 7.5 Hz，3H)。 實例84 3-[({l-[4-(三級丁基二曱基矽烷氧基)環己基]吖丁啶-3_基胺 甲醯基}甲基)胺基]-5-三氟甲基吲唑-1-羧酸三級丁基醯胺
ΝΗ TBSO -Η^Λ-Ν^\-ΝΗ
173 S 201211027 呈白色固體之標題化合物係由3-[(吖丁啶-3-基胺甲醯 基曱基）胺基]-5-三氟甲基吲唑-1-羧酸三級丁基醯胺 TFA鹽（如實例81，步驟D中所製備）與4-(三級丁基 二甲基矽烷氧基)環己酮之反應，利用實例1之步驟E 所述之步驟製備。 來自發膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 MS: 625 (MH+)。 實例85 3-({[1-(4-羥基環己基)吖丁啶-3-基胺曱醯基]甲基}胺基)-5- 三氟甲基吲唑-1-羧酸醯胺
NH
cf3 呈白色固體之標題化合物係由3-[({1-[4-(三級丁基二曱 基矽烷氧基）環己基]吖丁啶-3-基胺曱醯基}曱基）胺 基]-5-三氟甲基吲唑-1-羧酸三級丁基醯胺（如實例84 中所製備）以TFA之去保護，利用實例81所述之步驟 製備。 MS: 455 (MH+) ° s 174 201211027 實例86 3-({[l-(4-氰基環己基）吖丁啶-3-基胺甲醯基]甲}胺基)-5-三 氟曱基吲唑-1-羧酸三級丁基醯胺 〇-n^-
呈白色固體之標題化合物係由3-[(吖丁啶-3-基胺曱醯 基甲基）胺基]-5-三氟曱基吲唑-1-羧酸三級丁基醯胺 TFA鹽（如實例81，步驟D中所製備）與4-氰基環己 酮之反應，利用實例1之步驟E所述之步驟製備。 MS: 520 (MH+)。 實例87 3-({[1-(4-氰基環己基)吖丁啶-3-基胺曱醯基]曱}胺基)-5-三 氟甲基吲唑-1-羧酸醯胺
175 s 201211027 呈白色固體之標題化合物係由3-({[l-(4-氰基環己基)吖 丁啶-3-基胺曱醯基]曱}胺基)-5-三氟曱基吲唑-1_羧酸 三級丁基醯胺（如實例86所製備）以TFA之去保護， 利用實例81所述之步驟製備。 MS: 464 (MH十）。 實例88 4-{3-[2-(1-二級丁基胺甲酸基-5-二氣甲基-1 !1-°引π坐-3-基胺 基）乙醯胺基]吖丁啶-1-基}環己烷羧酸乙酯
呈白色固體之標題化合物係由3-[(吖丁啶-3-基胺甲醯 基甲基）胺基]-5-三氟甲基吲唑-1-羧酸三級丁基醯胺 TFA鹽（如實例81，步驟D中所製備）與4-側氧基-環己烷羧酸乙酯之反應，利用實例1之步驟Ε所述之步 驟製備。 MS; 567 (ΜΗ+)。 實例89 4-{3-[2-(1-胺曱醯基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺 基]吖丁啶-1-基}環己烷羧酸乙酯 176 201211027
呈白色固體之標題化合物係由4-{3-[2-(l-三級丁基胺曱 醯基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺基]吖丁啶 -1-基}環己烷羧酸乙酯（如實例88所製備）之TFA之 去保護，利用實例81所述之步驟製備。 MS: 511 (MH+)。 實例90 -({[1·(4-苯基ί哀己基）0丫丁0定-3-基胺曱酿基]-曱}胺基)-5-二 氟曱基吲唑-1-羧酸異丙醯胺
步驟A 3-[(吖丁啶-3-基胺曱醯基曱基)胺基]-5-三氟曱基吲唑-1-羧 酸異丙醯胺 177 201211027
呈無色油狀之標題化合物係根據實例80( A至D)所述 之步驟，以異丙基異氰酸酯取代三級丁基異氰酸酯製 備。 MS: 399 (MH+)。
步驟B 3-({[1-(4-苯基環己基）吖丁啶-3-基胺曱醯基]曱}胺基)-5-三 氟甲基吲唑-1-羧酸異丙醯胺
r°
呈白色固體之標題化合物係由3-[(吖丁啶-3-基胺曱醯 基甲基)胺基]-5-三氟甲基吲唑-1-羧酸異丙醯胺與4-苯 基環己酮之反應，利用實例1之步驟E所述之步驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。
S 178 201211027 4 NMR (棚 MHz, d4_MeOH) δ: 8.32 (d 】=6 5 Hz 8.19(s, 1H), 7.75 (d, J = 6.5 HZ) 1H), 7.25 (m, (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.95 (m 4H), 1.55 (m, 4H), 1.28 (d, J = 5.5 Ηζ? 6H) 〇 ’ 實例91 _[({H4-(6-曱氧吼唆-3-基)環己基]。丫丁咬基胺甲酿基} 甲基)胺基]-5-三氣甲基β弓卜坐小緩酸異㈣胺
呈白色固體之標題化合物係由3·[(σ丫丁⑸.基胺甲酿 基曱基)胺基]-5-三氟曱基射·丄邊酸異丙酿胺（如 90，步驟A中所製備）與4_(6_甲氧吼咬_3_基)環己嗣之 反應，利用貫例1之步驟E所述之步驟製備。 來自石夕勝管柱之較低極性的異構物如實例1〇 行體外測試。 &進 NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.28 (d, J = 6.0 Hz, 8.20 (s’ 1H)，7.95 (s，1H)，7.78 (d，卜 6,〇 Hz，1H)，’7 j (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.55 (m, im 4.11 (s, 2H), 3.90 (Sj 3H), 3.69 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.96 (t[ s 179 201211027 J = 6.5 Hz, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.90 (m, 6H), 1.55 (m, 2H), 1.32 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 1.21 (d，J = 4.5 Hz, 2H)。 實例92 3-({[l-(4-異丙基環己基)吖丁啶-3-基胺曱醯基]曱基}胺 基)-5-三氟甲基吲唑-1-羧酸異丙醯胺
呈白色固體之標題化合物係由3-[(吖丁啶-3-基胺甲醯 基曱基)胺基]-5-三氟甲基吲唑-1-羧酸異丙醯胺（如實例 90，步驟A中所製備）與4-異丙基環己酮之反應，利 用實例1之步驟E所述之步驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 ]H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.10 (s, 1Η0, 7.61 (d? J =6.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.75 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.45 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 1.40 (m, 2H), 1.38 (d，J = 7.0 Hz, 6H)。 201211027 實例93 3-{[(l-聯環己基-4-基-吖丁啶-3-基胺甲醯基）曱基]胺基}-5-三氟甲基吲唑-1-羧酸異丙醯胺
呈白色固體之標題化合物係由3-[(吖丁啶-3-基胺甲醯 基甲基)胺基]-5-三氟甲基吲唑-1-羧酸異丙醯胺（如實例 90，步驟A中所製備）與聯環己基-4-酮之反應，利用 實例1之步驟E所述之步驟製備。 來自秒膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 9.88 (br, s, 1H), 8.38 (d, J =6.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.71 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.78 (d，J = 6.0 Hz, 1H)，6.10 (br, s, 1H)，4.78 (m，1H), 4.20 (s， 2H), 3.69 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.80 (m, 14H), 1.55 (m, 2H), 1.30 (d, J = 4.5 Hz, 6H), 1.20 (m，6H)。 實例94 4-{3-[2-(l-丙烯基-5-三氟曱基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺基] 吖丁啶-1-基}環己烷羧酸乙酯 201211027
t
N >-NH
步驟A 2-(1 -丙炸基-5-二氣曱基· 1 H-a引°坐-3-基）異°引n朵-1，3-二嗣
將2-(5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基）異吲哚-1，3-二酮（500 mg, 1.51 mmol)、K2C〇3 (313 mg，2.26 mmol)及丙稀基漠 (365 mg，3·02 mmol)溶於丙_(10 mL)之溶液加熱回流 隔夜。將反應過濾，將殘留物濃縮並以矽膠管柱層析法 使用己烷：醋酸乙酯2:1純化以得到呈白色固體之標題 化合物。 MS: 372 (MH+)。
步驟B 2-(1-丙細基-5-二亂甲基-111-11引唾-3-基胺基)-Ν-αΥ 丁咬-3-基 乙醯胺
S 201211027
HN〇~ TFA NH NH
cf3 呈無色油狀之標題化合物係由2-(1 -丙烯基-5-三氟曱基 -1H-吲唑-3-基）異吲哚-1,3-二酮，利用實例80 (C至D) 所述之順序製備。 MS: 354 (MH+)。
步驟C 4-{3-[2-(1-丙烯基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺基] 吖丁啶-1-基}環己烷羧酸乙酯
Etq
NH
呈白色固體之標題化合物係由2-(1-丙烯基-5-三氟甲基 -1H-吲唑-3-基胺基)-N-吖丁啶-3-基乙醯胺與4-側氧基 環己烷羧酸乙酯之反應，利用實例1之步驟E所述之步 驟製備。 183 5 201211027 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 lR NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.15 (s, 1Η0, 7.58 (d, J =6.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.15 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.05 (m, J = 11.5 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.12 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.58 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.00 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.54 (m, 4H), 1.30 (m, 2H), 1.25 (t，J = 8.5 Hz，3H)。 實例95 2-(1-丙烯基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基胺基)-N-(l-聯環己基 -4-基-°Y 丁 π定-3-基）乙酸胺 ΝΗ Ν^(
呈白色固體之標題化合物係由2-(1-丙烯基-5-三氟甲基 -1H-吲唑-3-基胺基）-N-吖丁啶-3-基乙醯胺與聯環己基 -4-酮之反應，利用實例1之步驟E所述之步驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 201211027 ]H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.11 (s, 1H), 7.55 (d, J =6.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.02 (m, 1H), 5.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.61 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 5.8 Hz, 2H)，1.80 (m，6H), 1.50 - 0.90 (m，14H)。 實例96 2-(1-苄基-5-三氟曱基-1H-吲《坐-3-基胺基)_N-{1_[4-羥基 -4-(6-甲氧吡唆-2-基)環己基]-吖丁咬_3-基}乙醯胺
步驟A N-吖丁啶-3-基-2-(1-苄基-5-三氟曱基-1H-吲唑_3_基胺基）乙 醯胺
5 185 201211027 呈無色油狀之彳示題化合物係由^(丨-苄基_5_三 -1H令圭-3-基）異啊-以二綱作為中間物，實^ 80 (Α至D)中所述之順序製備。 MS: 404 (MH+)。
步驟B 2-(1-苄基-5-三氟曱基-1Η-°引唑-3-基胺基)_n-{1_[4-羥基 -4-(6-甲氧吡啶-2-基)環己基]•吖丁啶_3_基}乙醯胺
呈白色固體之標題化合物係由N-吖丁啶-3-基-2-(1-节 基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺與4-(6-曱氧 °比啶-2-基)環己酮之反應，利用實例1之步驟E所述之 步驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 JHNMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.11 (s, 1Η), 7.72 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.18 (m, 3H), 6.62 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.55 201211027 (t，J = 7.5 Hz，2H)，2.90 (t，J = 7.5 Hz, 2H)，2.42 (m，2H)， 2.32 (m，1H)，1.81 (m，2H)，1.57 (m，3H)，1.35 (m，2H)。 實例97 4-{3-[2-(l-节基-5-三氟曱基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺基]0丫 丁啶-1-基}環己烷羧酸乙酯
呈白色固體之標題化合物係由N-吖丁咬-3-基-2-(1-节 基-5-三氟曱基-1H-«引唑_3_基胺基）乙醯胺與4-侧氧基環 己烷羧酸乙酯之反應，利用實例1之步驟E所述之步驟 製備。 來自矽膠管枉之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 ]H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.15 (s, 1Η), 7.53 (d, j =6.5 Hz，1H)，7.48 (d，J = 6.0 Hz, 1H)，7.28 (m, 4H)，7.19 (d，J = 6.0 Hz, 1H)，5.42 (s，2H)，4.46 (m，1H)，4.15 (q，j =6.5 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.52 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.9〇 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.03 2H), 1.55 (m, 4H), 1.32 (m, 2H), 1.25 (t, J = 8.5 Hz, 3H) 〇 201211027 實例98 2-(1-苄基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基胺基)-Ν-[1-(4-異丙基環 己基)-吖丁啶-3-基]乙醯胺
呈白色固體之標題化合物係由N-吖丁啶-3-基-2-(1-苄 基-5-三氟曱基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺與4-異丙基環 己酮之反應，利用實例1之步驟E所述之步驟製備。 來自碎膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 !H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.15 (s, 1Η)? 7.55 (d, J =7.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.16 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.56 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.35 (m, 8H), 1.10 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 2H)。 實例99 4-{3-[2-(l-甲磺醯基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺 基]吖丁啶-1-基}環己烷羧酸乙酯 201211027
步驟A 2-(1-曱磺醯基-5-三氟曱基-1H-吲唑-3-基）異吲哚-1，3-二酮
將2-(5-三氟曱基-1H-吲唑-3-基）異吲哚-1，3-二酮（350 mg, 1.06 mmol)、TEA (0.3 mL, 2.12 mmol)溶於 DCM (5 mL)之溶液以 MsCl (182 mg，1.59 mmol)在 0°C 處理 2 小 時。移除溶劑並將殘留物以矽膠管柱層析法利用己烷： 醋酸乙酯1:1純化以得到白色固體之標題化合物（305 mg, 69%) ° MS: 410 (MH+)。
步驟B N-吖丁啶-3-基-2-(1-曱磺醯基-5-三氟曱基-1H-吲唑-3-基胺 基）乙醯胺TFA鹽 201211027
呈無色油狀之標題化合物係由2-(1 -曱磺醯基-5-三氟曱 基-1H-。引唑-3-基）異吲哚-1,3-二酮作為中間物，利用實 例80 (Α至D)中所述之順序製備。 MS: 392 (ΜΗ+)。
步驟C 4-{3-[2-(1-曱石黃酸基-5-二氣曱基-111-13引°坐-3-基胺基）乙驢胺 基]吖丁啶-1-基}環己烷羧酸乙酯
呈白色固體之標題化合物係由N-吖丁啶-3-基-2-(1-甲 磺醯基-5-三氟曱基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺TFA鹽與 4-側氧基環己烷羧酸乙酯之反應，利用實例1之步驟E 所述之步驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 MS: 546 (MH+)。 201211027 實例100 2-(1-曱磺醯基-5-三氟曱基-1H-吲唑-3-基胺基)-Ν-{1-[4-(6-甲氧吡啶-3-基)環己基]吖丁啶-3-基}乙醯胺
呈白色固體之標題化合物係由N-吖丁啶-3-基-2-(1-曱 磺醯基-5-三氟曱基-1H-吲唑-3-基胺基）乙醯胺TFA鹽與 4-(6-甲氧吡啶-3-基)環己酮之反應，利用實例1之步驟 E所述之步驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 MS: 581 (MH+) ° 實例101 N_({1 - [4-經基-4-(6-甲基°比咬-3-基)¾己基]11 丫丁 ^定-3-基胺曱 醯基}曱基)-3·(2,2,2_三氟乙氧基）苯甲醯胺 201211027
步驟A 2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲腈
〇 在 2_氟-5-經基苯甲腈(Alfa Aesar，137 mg，1.0 mmol)之 溶液中加入2-姨-1，1，1,-三氟乙烧（117 pL，1.2 mmol)與 石炭酸If (165 mg，1.2 mmol)溶於DMF(20 mL)之溶液，並 在室溫下攪拌24小時。將反應溶入EtOAc中並以水沖 洗三次，將合併之有機層以無水Na2S04乾燥並濃縮。 將殘留物以梦膠管柱層析法利用己烧：醋酸乙S旨5:1純 化以得到白色固體之標題化合物（105 mg, 48%)。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.26 (s, 1Η), 7.18 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 6.8, 6.1 Hz, 1H), 4.35 (q, J =8.5 Hz，2H)。
步驟B Ν-α丫丁咬-3-基-2-[l-曱基-5-(2,2,2-二鼠乙氧基σ坐-3_ 基胺基]乙醯胺TFA鹽 192 201211027
H〇- TFA r°
O ./^CF 3 呈無色油狀之標題化合物係由2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧 基)苯甲腈作為中間物，利用實例80 (A至D)中所述 之順序製備。 MS: 358 (MH+)。
步驟C Ν-({1-[4-羥基-4-(6-曱基吡啶-3-基)環己基]吖丁啶-3-基胺曱 醯基}甲基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基）苯甲醯胺
呈白色固體之標題化合物係由N-吖丁啶-3-基曱 基-5-(2,2,2-二氣乙乳基)-1Η-σ3|σ圭-3_基胺基]乙酿胺TFA 鹽與4-(6-曱氧吡啶-3-基)環己酮之反應，利用實例1之 步驟Ε所述之步驟製備。 193 5 201211027 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例107所述進 行體外測試。 lU NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.54 - 8.62 (m, 2 Η), 7.73 - 7.96 (m, 3 Η), 7.49 - 7.62 (m, 2 Η), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.21 (dd, J = 2.6, 8.2 Hz, 1 H), 4.60 (q, J = 8.3 Hz, 2 H), 4.48 (s, 1 H), 4.09 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 3.67 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.96 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 2.50 (s, 8 H), 2.11 - 2.28 (m, 5 H), 1.97 - 2.11 (m, 4 H), 1.74 - 1.92 (m, 4 H), 1.48 - 1.72 (m，7 H)，1.34 - 1.48 (m，2 H)。 實例102 ^"-{1-[4-經基-4-(6-甲氧'1比咬_3-基)壤己基]〇丫丁咬-3-基}-2-[1-甲基-5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基乙基)-111-吲唑-3-基 胺基]乙醯胺
步驟A 2-氟·5-(1，2,2,2-四氟-1-曱氧基乙基)苯甲腈
S 194 201211027
NC
將2-氟-5-(2,2,2-三氟-1-經乙基)苯曱腈（i g，4.6 mmol) 溶於DCM (20 mL)之溶液以戴斯馬丁（Dess-Martin)試 劑(4.84 g, 11 ·4 mmol)在室溫下處理隔夜。將該反應物分 配於DCM和水間。水層以DCM萃取兩次。將合併之 有機層以無水Na2S04乾燥並濃縮以得到粗中間物，接 著將中間物溶於DCM (5 mL)中並以DAST (0.91 mL, 6.91 mmol)在-78°C下處理2小時。將反應加熱至室溫並 攪拌隔夜。將溶液分配於DCM與飽和NaHC03之間。 水層以DCM萃取兩次。將合併之有機層以鹽水沖洗、 以無水Na2S04乾燥並濃縮以得到粗產物，其係藉由矽 膠管柱法使用己烷：醋酸乙酯4:1純化以得到呈無色固 體之標題化合物（2步驟約31%)。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8.21 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 5.5, 3.0 Hz，1H)，7·15 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz， 1H)，3.21 (s, 3H)。 MS: 252 (MH+)。
步驟B N-吖丁啶-3-基-2-[l-甲基-5-(l，2,2,2-四氟-1-曱氧基乙 基)-1Η-吲唑-3-基胺基]乙醯胺TFA鹽 195 5 201211027
呈無色油狀之標題化合物係由2-氟-5·(1,2,2,2-四氟-1-曱氧基乙基)苯曱腈作為中間物，利用實例80 (Α至D) 中所述之順序製備。 MS: 390 (ΜΗ+)。
步驟C N-{1 - [4·輕基-4-(6 -曱乳°比咬-3-基)壞己基]°丫 丁咬-3-基}-2-[1-甲基-5-(l，2,2,2-四氟-1-甲氧基乙基)-1Η-吲唑-3-基 胺基]乙醯胺
呈白色固體之標題化合物係由N-吖丁啶-3-基-2-[l-曱 基-5-(1,2,2,2-四氟-1-曱氧基乙基)-111-吲唑-3-基胺基]乙 201211027 醯胺TFA鹽與4-經基-4-(6-甲氧π比咬_3_基)環己嗣之反 應，利用實例1之步驟Ε所述之步驟製備。 來自石夕膠管柱之較低極性的異構物如實例1〇7所述進 行體外測試。 ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8.29 (br. s., 2 H), 7.79 (s, 1 H)，7.72 (br. s·，2 H)，7.48 (s，2 H)，7.26 - 7.36 (m，10 H)， 6.72 (s，2 H)，4.65 (br. s” 1 H)，4.47 (s，1 H)，3.92 (s, 6 H)， 3.87 (s, 5 H), 3.62 (br. s., 3 H), 3.40 (s, 5 H), 2.86 (br. s., 3 H)，1.58 (br. s” 7 H)，1.41 (br. s” 4 H)，1.18 - 1.30 (m，8 H)。 實例103 N-{1-[4·經基-4-(6-甲基》比咬-3-基)環己基]σ丫丁咬_3_ 基卜2-[l-甲基-5-(1，2,2,2-四氟-1-甲氧基乙基)_11^-吲唑-3-基 胺基]乙醯胺
呈白色固體之標題化合物係由N_吖丁啶_3_基_2 [1_曱 基-5-(l，2,2,2-四氟-i_曱氧基乙基)_1H•吲唑_3_基胺基]乙 197 5 201211027 酿胺TFA鹽與4-羥基冰(6-甲基吡咬_3·基)環己酮之反 應，利用實例1之步驟Ε所述之步驟製備。 來自矽膠管柱之較低極性的異構物如實例1〇7所述進 行體外測試。 LC-MS: 579 (ΜΗ+)。 實例104 N-(l-((lR，4R)-4-羥基-4-(噻唑_5_基)環己基)吖丁啶_3_ 基)-2-((5-(三氟甲基HH-吼口坐並[4,3帅比咬_3_基)胺基）乙酿 胺
f3c
步驟A 5 -亂-2'蛾α比σ定 將100-mL圓底燒瓶中之2_演_5令比咬（1 g，5 21麵吡 1.00 當置）與 Nal (2.3 g，15.33 mm〇i，3.00 當量）溶於 CH3CN (2G mL)之溶液以氯三f基吩烧(57()吨，5 23 mmoU.GG當量)逐鱗理並_。將反應混合物擾摔回 201211027 流隔仪。接著加入50 mL氫氧化納(2N水溶液)谇熄、反 應。生成之溶液以2x20 mL醋酸乙酯萃取。將合併之有 機層以50 mL鹽水沖洗、以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將 殘留物以層析法於矽膠管柱上以醋酸乙酯/石油越 (1:40)純化以得到呈黃色固體之5-氯-2-碘吡咬
步驟B 5-氯-2·(三氟甲基)°比啶
將含有 KF(53 mg，0.91 mmol，1.10 當量）溶於 nmp (3 mL)之溶液、Cul (175 mg, 0.92 mmol，1.10 當量）、三甲 基(三氟曱基)石夕烧（119 mg，0.84 mmol, 1.00當量）及5_ 氯-2-碘吡啶（如前述步驟所製備，200 mg，0.84 mm()1 1.00當量）之溶液放入以氮氣吹洗並維持在一惰性環境 的10-mL密封管。將反應混合物在60°C檀拌隔夜。接 著加入20 mL氨（12%)焯熄反應。生成之溶液以2x2〇 醋酸乙酯萃取。將合併之有機層以50ml鹽水沖洗、摩乞 燥（以Na；2S〇4)並濃縮以產出呈黃色油狀之5-氯-2-(:氣 曱基)吡唆。 201211027 步驟c 5-氣-4-碘·2_(三氟曱&)π比啶 將含有5-氯-2-(三氟曱基比咬（如前述步驟所製備，5匕 27.62^mmol，1·〇〇當量）溶於四氫呋喃（5〇 mL)之溶液放 入以氮氣吹洗並維持在一惰性環境的1〇〇_mL 3頸圓底
瓶將 LDA (3 g，28.04 mmol, 1.05 當量，作為 THF 冷液)在-78 C逐滴加入擾拌。生成之溶液在_78。〇下擾拌 30分鐘。將I2 (7.4 g，29.13 mmol，1.05當量）溶於四氫吱 喃（10 mL)之溶液逐滴加入並難。反應混合物 另外在-78C下授拌2小時’以15mLNa2S2〇3(1M)悴熄 反應，並以100mL水稀釋。生成之混合物以3x5〇mL 乙醚萃取。將合併之有機層以5〇ml鹽水沖洗、乾燥（以 Na2S04)並在真空下丨農縮。將殘留物以層析法於一石夕膠 官柱上利用醋石油㈣（G:1)純化以產出呈白色 固體之5-氯-4-蛾-2-(三氟甲基)吡啶。
步驟D 3-氣-2-蛾-6-(三氟曱基}11比啶 2〇12Π()%μ 5-氣-4-破-2-(三氟甲基)吡啶（如前述步驟所製 備’ 2 g，6.51 mmol，1.00當量）溶於四氫u夫喃（2〇 mL) 之溶液放入以氮氣吹洗並維持在一惰性環境的l〇〇_mL 3頸圓底燒瓶。接著在-78°C逐滴加入LDA(730 mg，6.82 mmol, 1.05當量，作為THF溶液)並攪拌。生成之溶液 在-78°C下授拌2小時。接著加入5 mL水綷熄反應並以 lOOmLDCM稀釋。生成之溶液以50mL鹽水沖洗、乾 燥（以Na2S04)並濃縮。將殘留物利用矽膠管柱以醋酸乙 酯/石油醚（1:10)為洗提液純化以產出呈黃色固體之 3-氣-2-峨-6-(三氟甲基)。比咬。
步驟E 3-氯-6-(三氟甲基)2-氰峨啶
將含有3-氣-2-碘-6-(三氟甲基)”比啶（如前述步驟所製 備，4.0 g，13.03 mmol, 1.00 當量）溶於 Ν，Ν-二甲基曱 醯胺(2 mL)之溶液、Zn(CN)2 (1.2 g，10.34 mmol，0.80 當 量）及 Pd(PPh3)4 (〇.8g，0.69 mmol，0.05 當量）之溶液放入 以氮氣吹洗並維持在一惰性環境的密封管。反應 溶液在11CTC下攪拌隔夜。生成之混合物於真空中濃 縮，並利用矽膠管柱層析法以醋酸乙酯/石油醚（1:100) 純化。得到呈黃色油狀之標題化合物。 201211027
步驟F 5-(三氟甲基)-1Η-吡唑並[4,3-b]吡啶-3-胺
將含有3-氯-6-(三氟甲基)-2-氰η比啶（如前述步驟所製 備，200 mg，0.97 mmo卜 1.00 當量）溶於乙醇（15 mL ) 與 ΝΗ2ΝΗ2.Η20 ( 145 mg，2.90 mmol, 3.00 當量）之溶 液放入50 mL圓底燒瓶。反應混合物在90°C下攪拌隔 夜。生成之混合物於真空中濃縮，並利用矽膠管柱層析 法以二氯曱烷/甲醇（100:1)純化以得到呈黃色固體之 5-(三氟曱基）-1Η-吲唑-3-胺。LC-MS- (ES，m/z) 203[M+H]
步驟G 2-((5-(三氟甲基)-1Η-吼唑並[4,3-b]吼啶-3-基)胺基）醋酸
將含有5-(三氟曱基)-1Η-吲唑-3-胺（如前述步驟所製 備，50 mg，0.25 mmol，1.00 當量）溶於 MeOH (10 mL)、 2-乙路酸(80%溶於水）（27.6 mg, 0.37 mmol, 1.20 當量) 及 NaBH3CN (105 mg，0.50 mmol, 2.00 當量）之溶液放入 201211027 50 mL圓底燒瓶。反應混合物在室溫下擾拌2小時，接 著於真空中濃縮以得到呈黃色固體之2-(5-(三氟曱 基）-1Η-吲唑-3-基胺基）醋酸。LC-MS- (ES，m/z) 261[M+H]+ 步驟Η (l-((lr，4r)-4-羥基-4-(噻唑-5-基)環己基)吖丁啶-3-基)胺曱酸 三級丁酯
將4-經基-4十塞唑_5_基）環己酮(412 mg，2.09 mmol)與吖 丁咬-3_基胺甲酸三級丁酯（30 mg，2.09 mmol)溶於DCM (3〇 mL)之’谷液以 NaBH(OAc)3(1.33g，6.28 mmol)處理並 在室溫下搜拌隔夜。將混合物於真空中濃縮，將殘留物 利用快速層析法（矽膠 ，5-20% 7N NH3-MeOH/醋酸乙 I醋）純化以於次要異構物之前得到標題異構物。 H NMR (乙腈-d3) δ: 8.72 (s，1H)，7.71 (s，1H)，5.62 (br. S” 1H)，3.99 - 4.13 (m, 1H)，3.49 (s, 2H)，3.35 - 3·45 (m, 1H), 2.72 (s, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.70 - 1.80 (m, 2H), 1.58 -1.70 (m, 2H), i.39(Sj11H) 201211027 步驟i (11，41>)-4-(3-胺基〇丫丁咬-1-基)-1-(°塞11坐-5-基)環己酵
在（1-((1γ，4γ)-4-|^ι基-4-(°塞α坐-5-基)ί哀己基）°丫 丁唆-3-基) 胺甲酸三級丁酯（如前述步驟所製備，366 mg，1.04 mmol)溶於乾DCM (20 mL)之溶液中，於室溫下加入 TFA(1 mL, 13.1 mmol)。在環境溫度下授拌隔夜後，將 反應混合物於真空中濃縮。以乙醚研磨殘留物，接著傾 析上清液並將殘留物於高真空中乾燥以得到呈白色泡 沫之產物雙TFA鹽。 MS: 254 (MH+)
步驟J N-(l-((lR,4R)-4-羥基-4-(噻唑-5-基)環己基)吖丁啶-3-基)-2-((5-(三氟甲基)-1H-吼唑並[4,3-b]吼啶-3-基)胺基）乙醯 胺
201211027 將含有2_(5_(二氟甲基)]L坐I基胺基)醋酸（如步
1.30當量）、
，，-一肌《日敗、如前述步驟中所製備，7〇 8 1〇1，L〇0 當量）、EDCI (48 mg, 0.25 mmol， H〇Bt (34 m§，0.25 mmol，1.30 當量）及 TEA (58 mg，0.57 mmol，3,00當量）之溶液放入5〇德圓底燒 瓿。反應混合物在室溫下料隔夜。將生成之混合物以 lOOmLDCM稀釋、以5〇mL鹽水沖洗、乾燥（以Na2S〇4) 並於真空+ H粗產物彻製備型^PLC以下列條件
19*100 mm’ 流動相，水溶於 〇 〇5% nH4HC〇3 及 ch3CN (2分鐘内5%上升至31.5%、2分鐘内上升至100%，2 分鐘内下降至5% ; Detector，UV 254 nm。得到呈黃色 固體之標題化合物，LC-MS (ES，w/z) 496[M+H]+。 lR NMR (細 MHz，CD3OD) 68.897(s,1H), 7.936-7.906(d,J=9 Ηζ,ΙΗ), 7.819(s,lH), 7.727-7.697(d,J=9 Ηζ,ΙΗ), 4.504-4.458(t,J=6.9 Ηζ,ΙΗ), 4.084(s,2H), 3.652-3.601(t,2H), 3.012-2.962(t,2H), 2.334-2.174(m,3H), 1.879-1.718(m,4H), 1.346-1.315(t, Hz，2H)。 實例105與106 N-(1-((1R,4SH-((S)-1-羥丙基)環己基户丫丁啶-3-基)-2-((5-(三氟曱基)-1H-d比σ坐並[3,4-b]0比咬-3-基)胺基）乙醯 胺 201211027 以及 N-(l-((lR，4R)-4-((RM-羥丙基)環己基)吖丁啶-3-基)-2-((5-(三氟曱基)-lH_吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基)胺基）乙醯 胺
實例105 實例106
步驟A 2-氯-5-(三氟曱基)菸鹼醯氣
在2-氣-5-(三氟甲基)菸鹼酸(1.147 g，4.83 mm〇l)溶於 DCM(20 mL)之懸浮液中逐滴加入草醯氯(630叫，7.35 mmol)並擾摔。加入一滴DMF並將反應混合物在4〇°c 攪拌1小時。在真空中濃縮反應混合物生成呈棕色油狀 之標題化合物。 NMR (CHLOROFORM-d) δ: 8.86 (d? J = 1.5 Hz, 1H), 8.58 (d, 1H) 201211027 2-氣-5-(三氟甲基)菸鹼醯胺
cf3 將氨溶於水的冰冷溶液以2-氣-5-(三氟曱基)菸鹼醯氯 (如前述步驟所製備，118g，4.8 mmol)溶於二σ寻炫之 溶液處理。在冰浴溫度攪拌1小時後，將生成的沈澱物 溶解於醋酸乙酯並以無水硫酸鋼乾燥有機萃取物。在真 空中》辰縮’接者以南真空乾燥传到呈白色固體之產物。 4 NMR (三氯甲烧_d) δ: 8.76 (d，J = 1 7 ηζ，1Η)，8·50 (d, J = 2.2 Ηζ，1Η)，6.46 - 6.96 (br s，1Η)，6.13 (br s, 1Η)
步驟C 2-氯_5-(三氟甲基)終驗甲腈
在2-氯-5-(三氟甲基)於驗醯胺（如前述步驟所製備，788 mg, 3.51 mmol)溶於乾DCM之溶液中加入TEA(1.1 mL， 7.89 mmol)。於氬氣下冷卻至Ot：後，逐滴加入三氟乙 酐(0.54 mL，3.88 mm〇l)。在〇°C攪拌1.5小時後，加入 DCM(30 mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液。移除有機層並於 真空中濃縮。將生成之殘留物以快速層析法（矽膠， DCM)純化以得到呈淺棕色固體之產物。
207 S 201211027 4 NMR (三氯甲烷-d) δ: 8.87 (d, J = 1.5 Hz，1H)，8.25 (d， 1H)
步驟D 1-曱基-5-(三氟曱基)-lH-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-胺
將50-mL圓底燒瓶中2-氣-5-(三氟曱基)菸鹼曱腈（如前 述步驟所製備，342 mg, 1.65 mmol)溶於乙醇（10 mL) 之溶液以MeNH2NH2 (100 μίν，2.05 mmol)處理。反應混 合物在90°C下攪拌隔夜。生成之混合物於真空中濃縮。 將殘留物利用層析法於矽膠管柱上以二氯曱烷/醋酸乙 酯（1:1)純化以得到呈黃色固體之標題化合物。 NMR (三氯曱烷-d) δ: 8.69 (d, J = 1.5 Hz，1H)，8.15 (s, 1H), 4.24 (br. s., 2H), 3.97 (s, 3H); LC-MS (ES, m/z) 217[M+H]+
步驟E 2-((1-甲基-5_(三氟甲基)_1H·吼唑並[3,4-b]吼啶-3-基)胺基） 醋酸
S
208 201211027 將含有1 -曱基-5-(三氟甲基)_ 1 Η-吼唑並[3,4-b]吼啶-3-胺（如前述步驟所製備，284 mg，1.31 mmol)溶於 MeOH(20 mL)、2-乙搭酸（184 mg，1.577 mmol)及 NaBH3CN (86 mg，1.37 mmol)之溶液放入 50 mL 圓底燒 瓶。反應混合物在室溫下攪拌2小時。生成之混合物於 真空中濃縮。於快速層析法（矽膠’醋酸乙酯）之後， 分離主頁色固體之標題化合物。 NMR (MeOD) δ: 8.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.88 (s, 3H); LC-MS (ES, m/z) 275[M+H]+
步驟F 3-(2-((1-曱基-5-(三氟曱基比唑並[3,4-b]°比α定-3-基)胺基) 乙醯胺基）吖丁咬-1-羧酸三級丁酯
在50-mL圓底燒瓶中放入2-(〇甲基-5-(三氟曱基)-1Η-°比〇坐並[3,4-b]°比咬-3-基）胺基）醋酸（如前述步驟所製 備 ’ 134 mg，0.49 mmol)，接著加入 DCM (20 mL)、3- 胺基吖丁啶-1·羧酸三級丁酯（104 mg，0.60 mmol)、EDCI (104 mg，0.54 mmol)及 HOBt (75 mg，0.49 mmol)。反應 混合物在室溫下授拌隔夜’接著於真空中濃縮。將生成 201211027 之殘留物利用快速層析法（矽膠，0-20% MeOH/醋酸乙 醋）純化得到足夠純度之標題化合物，以進行下一步驟。
步驟G Ν-(α丫丁咬-3-基)·2-((ι_曱基_5_(三氟甲基)·1Η_吡唑並[3,4-b] 吡啶-3-基)胺基）乙醯胺 f3c
在含有3-(2-((1-曱基-5-(三氟甲基)-1Η-η比唑並[3,4-b]吼 咬-3-基)胺基）乙醯胺基）α丫丁咬-1-緩酸三級丁酯（如前 述步驟所製備，67 mg, 0.156 mmol)溶於 DCM (10 mL) 之溶液之50-mL圓底燒瓶中加入TFA (0.02 mL，2.6 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，接著於真空中 濃縮。在高真空t乾燥殘留物生成呈黃色膠狀之粗 Ν-(α丫丁咬-3-基）-2-((1-甲基·5-(三氟1曱基）-出-°比β坐並 [3,4-b]«比啶-3-基)胺基）乙醯胺（TFA鹽）。 LC-MS (ES, m/z) 329[M+H]+ 步驟Η N-(l-((lR,4S)-4-((S)-l-羥丙基)環己基）0丫丁啶·3-基)-2-((5-(三氟甲基)比唑並[3,4-b]吡啶-3·基)胺基）乙醯 胺 以及
S 210 201211027 N-(l-((lR，4R)-4-((R)-l-羥丙基)環己基)吖丁啶-3-基)-2-((5-(三氟曱基)-1Η-吼唑並[3,4-b]"比啶-3-基)胺基）乙醯 胺
在含有Ν<吖丁啶-3-基)-2-((1-曱基-5-(三氟甲基)-1Η-吼 唑並[3,4-b]吡啶-3-基）胺基）乙醯胺（如前述步驟所製 備，79 mg，0.118 mmol)之50-mL圓底燒瓶中加入4-(1-經丙基）環己酮（29 mg，0.186 mmol)、TEA (0.02 mL， 0.143 mmol)及 NaBH(OAc)3(75 mg，0.354 mmol)。反應 混合物在室溫下攪拌隔夜，接著於真空中濃縮。將飽和 NaHC03之溶液加入殘留物並以醋酸乙酉旨萃取混合物。 濃縮有機層接著純化殘留物（矽膠，0-10% 7N NH3-MeOH/醋酸乙酯）得到順式（第一次洗提）與反式 (第二次洗提）異構物。 LC-MS (ES, m/z) 455[M+H]+ 順式： ]H NMR (MeOH) δ: 8.67 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 4.45 - 4.53 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.57 - 3.67 (m, 3H), 2.90 - 2.99 (m, 2H), 2.19 - 2.35 (m, 1H), 1.21 - 1.67 (m, 17H), 0.89 - 0.98 (m, 4H) 211 s 201211027 反式： lU NMR (MeOH) δ: 8.67 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 4.44 - 4.53 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.57 - 3.69 (m, 4H), 3.12 - 3.23 (m, 1H), 2.87 - 3.04 (m, 3H), 2.22 - 2.33 (m, 1H), 1.78 - 1.91 (m, 2H), 1.24 (s, 22H), 0.94 (m, 8H) 實例107 :體外生物數據 將本發明化合物進行各種代表性的生物試驗。 這些試驗的結果是為了以非限制的方式說明本發明。 在THP-1細胞中的MCP-1受體結合測試 從美國菌種中心（American Type Culture Collection, Manassas，Va.，USA )取得人類單核細胞系THP-1細胞。 在37°C含5%C02的溼潤大氣下，將THP-1細胞培養在 補充有10%胎牛血清的RPMI-1640中（RPMI :羅斯維 爾公園紀念研究所中等細胞培養生長介質）。將細胞密 度維持在0·5χ106細胞/mL。 在96孔盤中，將THP-1細胞以存在有不同濃度未標記 MCP-1 ( R & D Systems, Minneapolis，Minn.)或試驗化 合物的 0·5 nM 1251 標記 MCP-1 (Perkin-Elmer Life Sciences，Inc. Boston，Mass.)在 30ΐ 培養 2 小時。將細 胞收取至遽盤上、乾燥並加入20 μΕ的Microscint 20 至各孔中。將濾盤在TopCountNXT微孔盤閃爍及冷光 計數器（Perkin-Elmer Life Sciences，Inc. Boston, Mass.) 中計數。所有數值均減去空白值（只含緩衝液時所測得
S 212 201211027 數值），並比較經藥品處理之值與經載體處理之值。使 用1 μΜ冷MCP-1作非專一性結合。 表1列出本發明之試驗化合物其抑制MCP-1結合至 CCR2的IC5Q值。當IC5〇值非針對特定化合物而取得 時，其抑制百分比係在試驗濃度為25 μΜ的條件下得 出。 表1 : MCP-1結合IC50的抑制性 實例 CCR2 結合(nM) 1 36 2 23 3 31 4 31 5 330 6 29 7 170 8 7,700 9 770 10 750 11 2,900 12 390 13 450 14 360 15 10 16 71 213 3 201211027 17 750 18 9.4 19 56 20 4.8 21 28 22 13 23 180 24 5.3 25 200 26 146 27 1,400 28 19 29 19 30 7.5 31 76 32 13 33 44 34 27 35 23 36 228 37 136 38 150 39 380 40 300 41 31 s 214 201211027 42 16 43 5.8 44 16 45 6.6 46 13 47 12 48 430 49 無數據 50 27 51 87 52 370 53 63 54 35 55 42 56 27 57 60 58 45 59 340 60 2,090 61 1,700 62 1,500 63 3,400 64 300 65 100 66 37
215 S 201211027 67 8.4 68 51 69 8.6 70 15 71 730 72 230 73 160 74 55 75 32 76 29 77 31 78 21 79 無數據 80 75 81 29 82 34 83 22 84 870 85 530 86 750 87 520 88 360 89 56 90 29 91 14 201211027 92 1,600 93 3,100 94 53 95 3,600 96 270 97 170 98 5,900 99 230 100 3,700 101 1,100 102 33 103 22 104 230 105 330 106 330 實例108 :動物。 使用靶向的129Sv/Evbrd胚胎幹細胞株注射至C57BL/6 小鼠中以產生小鼠CCR2剔除/人類CCR2嵌入小鼠 轉錄體的表現係藉由來自同型合子hCCR2嵌入 小鼠之脾臟和血液的總RNA上進行定量反轉錄聚合酶 鏈鎖反應來確認。回交至C57BL/6基因背景係持續進行 至第八代。將基因轉殖小鼠安置於無特定病原體、控制 溫度的設施中，該設施並維持12小時光照/12小時黑暗 之循環。小鼠可自由食用水和食物。所進行的實驗過程 217 201211027 符合機構保護動物的標準並且已被機構的動物保護及 使用委員會批准。 實例109 :小鼠體内細胞移行分析 動物以載體或CCR2拮抗劑，每天兩次口服投予3、1〇 及30 mg/kg的劑量。使動物進行麻醉與剖腹術。將小 知C 5 cm長）的遠端迴圈（distal loop)輕輕地膨出至 濕潤之無菌紗布上。將合成之人類MCP-l ( 1 mg/ioo ml 無細PBS )或單獨之PBS滴狀投予至該膨出迴圈之漿 膜上。將縫合結置於腸繫膜中以標示處理區域的邊界。 二十四小時之後，犧牲動物並移除腸段以及其鄰近區 域。將組織沿著腸繫膜的邊緣打開，用針攤平並將黏膜 移除。將剩下的肌肉層放置於100% EtOH，之後著色並 利用Hanker-Yates試劑偵測含骨髓過氧化酶免疫細 胞。於10 mpk每日兩次管餵之條件下，若相較於經載 體治療動物達到30%的細胞移行抑制效果，則認為化合 物有效。 貫例110 : Μ乙酸鹽（Thiolycollate )在小鼠中誘發的腹 膜炎。 動物以載體或CCR2拮抗劑，每天兩次口服投予3、1〇、 3〇及100 mg/kg的劑量。一小時後’在動物腹膜内注射 無菌的Μ乙酸鹽（25 mL/kg，ip，Sigma)以誘發腹膜炎。 動物以載體或CCR2拮抗劑每天兩次以口服的方式處 理。在第72個小時的時間點，以1〇 mL的無菌生理食 鹽水灌洗腹腔。用顯微鏡計算腹腔灌洗液中的細胞總 218 δ 201211027 數’並在吉姆沙（Giemsa，HemaTek2000)染色後使用 細胞離心塗片分析進行細胞的區分。藉由比較CCR2拮 抗劑處理小鼠與載體處理小鼠間的白血球數量變化，計 算出巯乙酸鹽誘發腹膜炎的抑制百分比。 貫例111 :經MCP-1-誘發之小鼠呼吸道單核白血球上 昇。 動物以載體或CCR2拮抗劑’每天兩次口服投予3、1 〇 及30 mg/kg的劑量。一小時後，動物經鼻投劑4叩在 無菌鹽水中的MCP-1。動物以载體或CCR2拮抗劑每天 兩次以口服的方式治療。48小時後，藉由腹膜内注射 麻醉液（Sleepaway-戊巴比妥鈉）使小鼠安樂死。使用 1.4 ml之含3 mM EDTA的冰冷pbs，進行全支氣管肺 泡灌洗（BAL)。用顯微鏡計算全支氣管肺泡灌洗液中 的細胞總數，並在吉姆沙染色（Hema Tek 2〇〇〇)後使 用細胞離心塗片分析進行細胞分化。藉由比較經化合物 處理小鼠與經載體處理小鼠間的全部白血球（包含單核 白血球/巨噬細胞及淋巴球）數量變化，計算出抑制百 分比《若抑制百分比達30%，則認為化合物有效。 實例112 :高脂肪飲食在小鼠中誘發的肥胖症和胰島素 抗性 藉由約60%卡路里來自脂質的高油脂飲食（d_12492; Research Diets Inc.)在7週齡的動物中誘發肥胖1〇到 24週。在7週齡之前，餵食動物標準的顆粒飼料，其 中5%卡路里是以脂肪提供。以體重和脂肪質量隨機化
S 219 201211027 肥胖動物。肥胖動物以載體或CCR2拮抗劑，每天兩次 口服(po bid)投予3、10及30 mg/kg的劑量。監測體重 及食物攝入量和空腹也糖水準。以NMR分析器（Burker MiniSpec )決定身體質量。在禁食3小時的動物中進行 腺島素抗性試驗。在腹膜内高劑量注射（intraperitoneal bolus injection)重組之人類胰島素（1.5 U/kg)後，在 注射之前以及注射後15、30、45、60、90及120分鐘， 以血糖測量儀測量血糖濃度。在整夜（17小時）禁食 後，進行葡萄糖耐受試驗。口服投予溶於水中的葡萄糖 (1 g/kg)後，測量之前以及15、30、60、90、120分鐘 後的血糖濃度。藉由完整的實驗動物監測系統監測能量 消耗分析。以載體或CCR2拮抗劑處理40天後，藉由 C〇2窒息犧牲動物。藉由比較化合物處理小鼠與載體處 理小鼠的體重變化，計算出減重百分比。 實例113 :過敏性氣喘的老鼠模式 在第0天及第5天，藉由腹膜内注射1〇叩雞蛋白蛋白 (0VA)使動物過敏，該OVA係被吸收至1〇〇 pL礙酸 鹽緩衝鹽水（PBS)中的1 mg Imject®。控制組動物則 接受PBS腹膜内注射。在第12、16及2〇天，藉由吸 入超音波嘴霧器噴出的0.5% OVA霧劑1〇分鐘以刺激 OVA免疫動物。控制組動物則以相同方式用pBS刺激。 以3、10、30 mg/kg的劑量，從第9到2〇天每天兩次 以及在第21天的犧牲前2小時一次’投予〇VA過敏動 物口服載體（0.5%美多秀（Methocel))或CCR2拮抗 劑。每天口服投予一次地塞米松（Dexamethas〇n，5 201211027 uig/kg )以及孟魯司特（Montelukast，1 mg/kg )。在第 21天，CCR2化合物最後一次投劑的2小時後，使用
Buxco全體體積變化描記器測量支氣管對霧化曱基膽 驗的反應性。在第21天犧牲動物。收集支氣管肺泡灌 洗液（1 mL)並計算全部細胞數。在吉姆沙染色（Hema
Tek 2000)後’使用細胞離心塗片分析決定嗜酸性白血 球（eosinophils )、淋巴球、單核白血球及嗜中性白血球 (neutrophils)的數量。藉由比較化合物處理小鼠與載 ，處里J既α十异出全部BAL·白血球計數（及嗜酸性 人丨市J百刀比。若抑制達30%，則認為化 合物有效。 若干用作說明目的之實例，而在上述說明 括所有：心二的理論’但應理解本發明之實際運用涵 =有通常之變化、改變及 列申請專利範圍及其均等物之料中。洛 【圖式簡單說明】 益 【主要元件符號說明】 盔
S 221

Claims (1)

  1. 201211027 七、申請專利範圍： 1. 一種式(I)化合物
    其中： X係0或NR3 ; 其中 R3 係：Η、Cn_6)烷基、CH2CF3、Cn_6)烷基 OH、C(2_6) 烯基、CH2OC(2-6)烯基、CH2OC(1—6)烷基、C(0)C(1_6)烷基、 CONH2、CONHC(1_6)烷基、SONH2、CH2Ph、CH2 雜芳基、 CH2雜環基、ch2環烷基、c(3_6：)環烷基或so2c(1_2)烷基； 其中該雜芳基、雜環基或環烷基可視情況以至多三個選自 由：F、OCH3、CH3及OH所組成群組之取代基取代； Y1及Y2係CH或N，其限制條件為Y1及Y2兩者皆非N; Z 係 Ο、CH2、S、s(o)、so2、
    /丫\、/丫v、/丫y 、0CF3 oh 、 F 、 Ra Rb F 0CF3、 F CF3、 F CH3 、faoch3 s 222 201211027 yYv yYV yvv 〇CH3、 〇CF3、 CH3 或一直接鍵結’其中Ra及Rb係獨立選自由：H、〇H、f、 CH3、CF3、OCF3及OCH3所組成的群組； R1係
    吡啶基、吡啶基氧化物、嘧啶基、吡唑基、吲哚基、 噻唑基、苯并[1，3]二嘮茂-5-基(benzo[l，3]dioxol-5-yl)、口比 唑基、唑基、異啐唑基、咪唑基、苯基、噻唑基、異噻 唑基、3-//-噻唑-2-酮基、苯并咩唑基、呋喃基、π，2,4]σ等 二唾基、[1，3,4]嘆二唑基、C(4_7)環烷基、c〇 6)烧基、c(i 4) 烷基 OH、CH2OC(3_6)烯基、CH20C(1_4)烧基、ch2c(o)nh2、 C02C(1_4)烧基、-CN、c(o)nh2、c(o)nhch2ch2oh、 OTBS、OH、OC(1-4)烧基、〇c(3_6)烯基、NH2、NHBOC 或 吡啶酮基；其中該吡啶基、吡啶基氧化物、嘧啶基、 吼唑基、吲哚基、噻唑基、苯并[1，3]二啐茂_5_基、吼唑基、 11等唑基、異畤唑基、咪唑基、苯基、噻唑基、異噻唑基、 3-//-噻唑-2-酮基、苯并咩唑基、呋喃基、[1，2,4]崎二唑基、 [1，3,4]噻二唑基、C(4_7)環烷基、C(1-6)烷基或吡啶酮基可視 情況以一或二個獨立選自由：CH2C(0)NH2、C0_4)烷氧基、 〇C(3-6)環烷基、OCH2CF3、OCH2Ph、F、CN、C卜 OCF3、 CF3、CH2CN、C(1-4)烷基、CH2CF3、N(C0-4)烧基)2、c(1_4) 烷基 OH、Si(CH3)3、-C=CH、SCH3、S(0)CH3、S02CH3、 吡咯啶基、OH、NH2、NHCN、C02H、CONH2、NHC02C(1.4) 223 S 201211027 烷基、n(so2ch3)2、nhso2ch3、nhc(o)cf3、nhcu.4) 烷基、nhco2h、nhco2c(1_4)烷基、NHCOC(1_4)烷基、 NHCONH2、NHCONHC(1-4)烧基及Br戶斤組成群組之取代基 取代； R2 係 F、NH2、Η 或 OH ; 以及互變異構物及其醫藥上可接受鹽類。 2. 如申清專利範圍第1項之化合物，其中 Υ1 及 Υ2 係 CH ; 以及互變異構物及其醫藥上可接受鹽類。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中： X係0或NR3 ; 其中 R3 係：Η、C(1-6)烷基、CH2CF3 ' C(1-6)烷基 OH、C(2_6) 烯基、CH2OC(2_6)稀基、CH2OC(1-6)烧基、C(O)C0_6)烧基、 CONH2、CONHC(1_6)烧基、SONH2、CH2Ph、CH2 °比啶基、 CH2吼咯基、CH2嘧啶基、CH2嗒畊基、CH2咪唑基、CH2哼 嗤基、CH2異噚唑基、CH2呋喃基或S02C(1_2)烷基； Z 係 0、ch2、 或一直接鍵結；其中Ra與Rb係獨立選自由Η、OH、F及 OCH3所組成的群組； R1係
    S-^. O-NH s 224 201211027 吼啶基、嘧啶基、吼唑基、噻唑基、苯并[1，3]二4茂-5-基、°比唑基、噚唑基、異哼唑基、咪唑基、苯基、嗟唑基、 異噻唑基、[1，2,4]畤二唑基、[1,3,4]噻二唑基、C(4_7；)環烷 基、C(1-6)烷基、C(丨-4)烷基 OH、CH2OC(3.6)烯基、CH2OC(1-4) 烷基、CH2C(0)NH2、CO2C0.4)烷基、-CN、C(0)NH2、 C(0)NHCH2CH20H、OTBS ' OH、OC(1-4)烷基、〇C(3-6)烯 基、NH2 或 NHBOC，或
    其中該°比咬基、嘧啶基、吼唑基、噻唑基、苯并[1，3]二〇号 茂-5-基、<»比σ坐基、畤嗤基、異呤β坐基、咪嗤基、苯基、c(4 7) 環烧基或C(1-6)烧基’可視情況以一選自由：〇c(3_6)環烷 基、OCH2CF3、OCH2Ph、C(1_3)烷基、OH、C(1.3)烷氧基、 NH2、NHCH3、n(ch3)2、c(o)nh2 或 ch2c(o)nh2 所組成 群組之取代基取代； R2係Η或OH ; 以及互變異構物及其醫藥上可接受鹽類。 4.如申請專利範圍第3項之化合物，其中： X係〇或NR3 ; 其中 R3 係：Η、C0-6)烷基、CH2CF3、C(1-6)烷基 OH、 C(2-6)烯基、c(o)c(卜6)烷基、CONH2、CONHC(1-6)烷基、 SONH2、CH2Ph、CH2 η比啶基、CH2吡咯基、CH2嘧啶基、 ch2嗒畊基或s〇2C(12)烷基； z 係 0、ch2、 225 S 201211027
    、/丫\，、/丫γ 、/丫\〆、/丫γ 、 OH 、 F 、 OCH3、 OCF3 或一直接鍵結； R1係吼啶基、噻唑基、苯并[1,3]二呤茂-5-基、。比唑基、咩 β坐基、σ米唾基、本基、C(5〇壤炫基、C(2-6)烧基、C(i_4)烧基 0H、CH2OC(3.6)烯基、ch2oc(1_4)烷基、ch2c(o)nh2、 C02C(1_4)烷基、-CN、c(o)nh2、c(o)nhch2ch2oh、 OTBS、OH、0C(1-4)烷基、0C(3_6)烯基、NH2、NHB0C 或 o
    其中該°比啶基、噻唑基、苯并[1，3]二畤茂-5-基、《比唑基、 呤唑基、咪唑基、苯基或C(5-6)環烷基可視情況以一選自 由：c(1_3)烧基、C(1-3)烷氧基、n(ch3)2 或 CH2C(0)NH2 所 組成群組之取代基取代； R2係Η或OH ; 以及互變異構物及其醫藥上可接受鹽類。 5_如申請專利範圍第4項之化合物，其中： X係0或NR3 ; 其中 R3 係：Η、C(1-6)烷基、CH2CF3、C(1_6)烷基 ΟΗ、 CH2CH=CH2、CONH2、CONHC(1.6)烧基、CH2Ph、CH2 吡 啶基或so2c(1.2)烷基； z 係 ο、ch2、 , . Y. yTv. 或一直接鍵結； δ 226 201211027 R係°比唆-3-基、π比咬-5-基、σ比唆-6-基、嗟唾-2-基、<»塞唾 -5-基、苯并[1,3]二4茂-5·基、吼唑-4·基、畤唑-2-基、口米 唑-2-基、笨基、環己基、c(2_6；)烷基、C(1_4)烷基 OH、CH2OC(3_6：) 烯基、ch2oc(1_4)烷基、CH2C(0)NH2、C02C(1-4)烷基、-CN、 C(0)NH2、C(0)NHCH2CH20H、OTBS、OH、OC(1-4)烷基、 〇C(3-6)烯基、NH2、NHBOC 或
    其中該°比唆-3-基、吨咬-5-基、0比咬-6-基、17塞σ坐-2-基、嗟 唑-5·基、苯并[1，3]二噚茂_5_基、吡唑-4-基、啐唑-2-基、 咪唑-2-基、苯基或環己基可視情況以一選自由：c(i3)烷 基、C(1_3)烷氧基、N(CH3)2或CH2C(0)NH2K組成的群組 之取代基取代； R2係Η或OH ; 以及互變異構物及其醫藥上可接受鹽類。 6.如申請專利範圍第5項之化合物，其中： X係0或NR3 ; 其中 R3 係：Η、C(1_3)烧基、CH2CF3、CH2CH2OH、 CH2CH=CH2、conh2、CONHC(CH3)3、CONHCH(CH3)2、 CH2Ph 或 S02CH3 ; Z係0、
    或一直接鍵結； 227 S 201211027 R1係吡啶-3-基、2-甲氧基吡啶-5·基、2-甲氧基吡啶-6-基、 2-乙乳基°比咬-5-基、2 -甲基°比咬-5-基、0塞'•坐-2-基、°塞吐-5-基、2-乙基噻唑-5-基、2-異丙基噻唑-5-基、2-甲基噻唑-5-基、5-曱基噻唑-2-基、苯并[1，3]二呤茂-5-基、AM-曱基吼 唑-4-基、吟唑-2-基、沁曱基咪唑-2-基、苯基、
    二曱胺基苯-3-基、環己基、C(2_3)烷基、CH2OH、 CH2OCH2CH=CH2 、CH2OCH2CH3 、CH2OCH3 、 CH2C(0)NH2、C02CH2CH3、-CN、c(o)nh2、 C(0)NHCH2CH2OH 、OTBS 、OH 、OCH2CH3 、 OCH2CH=CH2、NH2、NHBOC 或
    R2係H或OH ; 以及互變異構物及其醫藥上可接受鹽類。 7.—種化合物，其係選自由以下物質所組成之群組： S
    228 201211027
    229 5 201211027 NH
    s 230 201211027
    231 S 201211027
    NH
    NH
    s 232 201211027
    NH
    233 s
    s 234 201211027
    235 5
    s 236
    237 s 201211027
    s 238 201211027OONC>-N^0 NH MeO
    NH
    239 201211027 \ Μ
    F
    以及互變異構物及其醫藥上可接受鹽類。 8.如申請專利範圍第7項之化合物，其係選自由以下物質所 組成之群組：
    S 240 201211027
    NH NH
    '八〜
    BocHN NH
    >〇〇-》。 NH
    241 s 201211027 以及互變異構物及其醫藥上可接受鹽類。 9.如申請專利範圍第7項之化合物，其係選自由以下物質所 組成之群組： S
    242 201211027
    243 s 201211027
    s 244 201211027
    245 s
    NH X>n0^o NH
    s 246 201211027
    NH
    247
    s 248 201211027
    249 s 201211027
    CF3 ；
    s 250 201211027
    以及互變異構物及其醫藥上可接受之鹽類。 10. —種醫藥組合物，包含如申請專利範圍第1項之化合物 及一醫藥上可接受載體。 11. 一種醫藥組合物，其係藉由混合如申請專利範圍第1項 之化合物及一醫藥上可接受載體而製成。 12. —種製造醫藥組合物的方法，包含混合如申請專利範圍 第1項之化合物及一醫藥上可接受載體。 13. —種製備如申請專利範圍第1項之式(I)化合物的方法， 包含於一還原劑存在下，將式(IX)化合物
    與式(X)化合物
    R丨R2 反應，以得到式⑴化合物。 251 S 201211027 14. 一種產品，其係藉由如申請專利範圍第π項之方法製成。 15. —種製備如申請專利範圍第1項之式(1)化合物的方法， 包含於還原劑的存在下，將式(XX)化合物 严
    與式(X)化合物 0
    反應，以得到式⑴化合物。 16. —種產品’其係藉由如申請專利範圍第15項之方法製成。 17. —種如申s青專利範圍第1項之化合物用於製造供預防、 治療或改善CCR2媒介之症狀、失調或疾病的藥劑之用 途。 18· —種如申請專利範圍第1項之化合物用於製造供預防、 治療或改善CCR2媒介之發炎症狀、失調或疾病的藥劑 之用途，其中該症狀、失調或疾病與升高表現 或MOM過度表現有關，或為一發炎病症，其伴隨著盘 升高之MOM表現或MCIM過度表現有關的症狀、^ 調或疾病。 仪:種如申請專職㈣丨項之化合物·製造供預防、 治療或改善症狀、失調或疾病的藥劑之用途，其中兮症 狀、失調或疾病係選自由以下所列者所組成之群組= Ο 252 201211027 雜塞性肺部疾病（CqPd)、眼部疾患、葡萄膜炎、動 :粥狀硬化、類風濕性關節炎、牛皮 ;、異位性皮膚炎、多發性硬化症侧 結腸炎、腎炎、堪6 η /貝& r生 功沪不入、第吕同種異體移植排斥、肺纖維化、腎 sb ^ 對唐尿病、第二型糖尿病、糖尿病併發 ’正、；’ 1C病腎㈣、糖尿病性視_ ==:病性微血管病變、過重、肥胖症= 性肺邻广广S、抗性、代謝症候群、結核病、慢性阻塞 瘤病、侵入性葡萄球菌感染、白内障 氣Θ、广ίΜ過敏性鼻炎、敏紐賴炎、慢性#麻療、 性氣喘病、牙周疾病、牙周炎、齒齦炎、 臟二：J張型心肌症、心肌梗塞、心肌炎、慢性心 ==广狹窄、再狹窄、再灌流疾患、腎小球腎炎、 症、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血 勹居夕t續瘤、惡性骨髓癌、何杰金氏病以及膀胱、 20 ΐΐΠ頸、結腸、肺、攝護腺或胃部的癌症。 利範圍第1項之化合物用於製造供預防、 =療或。症狀、失調或疾病的_之用途，其中該症 、失調或疾㈣選自由以下所列者所組成之群組：第 =尿病H糖尿病、糖尿病併發症、糖尿病性 =受、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性視網膜炎、糖 =性微血管病變、肥胖、肥胖相關的膜島素抗性、代 榭症候群、氣喘及過敏性氣喘。 253 S 201211027 四、指定代表圖. (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化 學式：
    3 s
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3209655T3 (pl) 2014-10-24 2020-12-28 Landos Biopharma, Inc. Leczenie oparte na białku 2 podobnym do syntetazy lantioniny C
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EP3833762A4 (en) 2018-08-09 2022-09-28 Verseau Therapeutics, Inc. OLIGONUCLEOTIDE COMPOSITIONS FOR TARGETING CCR2 AND CSF1R AND THEIR USES
CA3135502C (en) 2019-12-20 2024-01-09 Josep Bassaganya-Riera Lanthionine c-like protein 2 ligands, cells prepared therewith, and therapies using same

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002505684A (ja) * 1997-06-18 2002-02-19 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド α１ａアドレナリン受容体拮抗薬
CA2390531A1 (en) * 1999-11-08 2001-05-17 Wyeth ¬(indol-3-yl)-cycloalkyl|-3-substituted azetidines for the treatment of central nervous system disorders
EP1343751A2 (en) * 2000-12-20 2003-09-17 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US20040136825A1 (en) * 2001-08-08 2004-07-15 Addie Graeme R. Multiple diverter for reducing wear in a slurry pump
DE10228103A1 (de) 2002-06-24 2004-01-15 Bayer Cropscience Ag Fungizide Wirkstoffkombinationen
ATE555087T1 (de) * 2002-11-27 2012-05-15 Incyte Corp 3-aminopyrrolidinderivate als modulatoren von chemokinrezeptoren
CN1741994A (zh) * 2002-11-27 2006-03-01 因塞特公司 作为趋化因子受体调节剂的3－氨基吡咯烷衍生物
EP1769092A4 (en) 2004-06-29 2008-08-06 Europ Nickel Plc IMPROVED LIXIVIATION OF BASE METALS
CA2588162A1 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Astrazeneca Ab Oxadiazole derivatives as dgat inhibitors
ATE498358T1 (de) 2005-06-29 2011-03-15 Compumedics Ltd Sensoranordnung mit leitfähiger brücke
US8067457B2 (en) * 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
WO2010000020A1 (en) 2008-06-30 2010-01-07 Cathrx Ltd A catheter
CN102317278B (zh) * 2008-12-10 2016-01-06 詹森药业有限公司 Ccr2的4-氮杂环丁烷基-1-杂芳基-环己醇拮抗剂
AU2010236393B2 (en) * 2009-04-16 2014-11-13 Janssen Pharmaceutica Nv 4-azetidinyl-1-heteroaryl-cyclohexane antagonists of CCR2
EP2419418B1 (en) * 2009-04-17 2015-04-15 Janssen Pharmaceutica NV 4-azetidinyl-1-heteroatom linked-cyclohexane antagonists of ccr2
MX2011010964A (es) * 2009-04-17 2011-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas del receptor 2 de citocina quimioatrayente de 4- azetidinil-1-fenil-ciclohexano.

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