CN109824647B - 4-羟基二苯甲酮腙-2-乙酰基噻吩席夫碱的制备和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种化合物的结构、制备方法及部分性质。该化合物外观呈黄绿色片状晶体，其熔点为：159.6‑160.1℃，分子式C₁₉H₁₆N₂OS，化学名为：4‑((E)‑苯基(((Z)‑1‑(噻吩‑2‑基)亚乙基)肼基)甲基)苯酚；这种化合物的结构详见说明书，具有一定的荧光性质及抗癌活性。

Description

4-羟基二苯甲酮腙-2-乙酰基噻吩席夫碱的制备和用途

技术领域

本发明涉及有机合成、光学材料和药物化学等领域，使用较简单的方法一步合成目标产物，其优点在于化合物结构的新颖性、简单易行的合成方法、较高的纯度以及产率。

背景技术

随着现代科学技术的不断进步，人们对荧光的研究越来越多，对其荧光性质的研究也越来越深入。荧光物质在染料、有机颜料、光学增白剂、光氧化剂、涂料、化学及生化标记分析、太阳能捕集器、防伪标记、药物示踪及激光等领域得到了更为广泛的应用。其中有机荧光材料主要用于当今热门的技术，如荧光探针、荧光分析等，更是光学电子器件，DNA诊断、光化学传感器、激光染料、有机电致发光器件不可或缺的材料。例如荧光物质在医学中的一个重要作用是作为荧光探针技术的重要材料。实时荧光定量PCR技术(real timefluorescent quantitative PCR,FQ-PCR)于1996年由美国Applied Biosystems公司推出,它是一种在PCR反应体系中加入荧光基团,利用荧光信号积累实时监测整个PCR进程,最后通过标准曲线对未知模板进行定量分析的方法。该技术不仅实现了对DNA模板的定量,而且具有灵敏度高、特异性和可靠性更强、能实现多重反应、自动化程度高、无污染性、具实时性和准确性等特点,目前已广泛应用于分子生物学研究和医学研究等领域。日本Isono利用实时荧光定量PCR对叶绿体成熟度与其基因组拷贝数关系进行了研究,发现子叶出现以后,叶绿体基因拷贝数显著增加,进而把光诱导的叶绿体成熟过程与叶绿体的基因拷贝数增加联系起来。基于以上考虑，新型荧光物质的合成研究具有重大意义。

席夫碱主要是指含有亚胺或甲亚胺特征基团(-RC＝N-)的一类有机化合物，通常席夫碱是由胺和活性羰基缩合而成。席夫碱类化合物及其金属配合物主要在医药学、催化、分析化学、腐蚀以及光致变色领域有重要应用。在医学领域，席夫碱具有抑菌、杀菌、抗肿瘤、抗病毒的生物活性；在催化领域，席夫碱的钴、镍和钯的配合物已经作为催化剂使用；在分析化学领域，席夫碱作为良好配体，可以用来鉴别、鉴定金属离子和定量分析金属离子的含量；在腐蚀领域，某些芳香族的席夫碱经常作为铜的缓蚀剂；在光致变色领域，某些含有特征基团的席夫碱也具有独特的应用。

发明内容

本发明的内容是合成一种可用作荧光材料及抗癌药物的化合物，其化合物外观均呈黄绿色片状晶体，其化合物熔点为：159.6-160.1℃，分子式C₁₉H₁₆N₂OS，化学名为：4-((E)-苯基(((Z)-1-(噻吩-2-基)亚乙基)肼基)甲基)苯酚，结构如下：

1、结构鉴定:

元素分析表明这种化合物具有的分子式为C₁₉H₁₆N₂OS；单晶结构分析表明，该晶体属于单斜晶系，空间群为P21，

β＝97.138(6)°，

Z＝2，有关的¹HNMR谱见附图1。附图2和附图3分别是该化合物的热椭球晶体结构图和晶体结构堆积图。

2、合成方法。

合成方法的特征在于：以4-羟基二苯甲酮腙和2-乙酰基噻吩为原料，在合适的有机溶剂中一步完成。步骤如下：

1)将4-羟基二苯甲酮腙全部溶于合适的有机溶剂后(固相反应也可以不用有机溶剂)，按照一定的物质的量之比加入2-乙酰基噻吩，在一定温度下搅拌或研磨反应几小时即可完成。

2)过滤，待滤液自然挥发，析出的黄绿色片状晶体即为目标产物；若采用固相反应，则反应完毕用合适的有机溶剂重结晶即可得目标产物晶体。

也可以采用方法二来合成，其特征在于：以4-羟基二苯甲酮腙和2-乙酰基噻吩为原料，在合适的有机溶剂中一步完成。步骤如下：

1)将2-乙酰基噻吩全部溶于合适的有机溶剂后(固相反应也可以不用有机溶剂)，按照一定的物质的量之比加入4-羟基二苯甲酮腙，在一定温度下搅拌或研磨反应几小时即可完成。

2)过滤，待滤液自然挥发，析出的黄绿色片状晶体即为目标产物；若采用固相反应，则反应完毕用合适的有机溶剂重结晶即可得目标产物晶体。

以上两种方法的区别在于反应物的加料顺序不同，但反应物的摩尔比均介于4:1与1:4之间。

以上两种方法中的有机溶剂(反应用溶剂或重结晶用溶剂)选自：甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮等，反应时也可以不用有机溶剂，原料之间直接反应(固相反应)。

优选的,所述反应温度为常温或加热回流，反应方法为搅拌或研磨。

优选的，所述反应时间选自：1－10h。

本发明的有益效果是：能够以比较简单的步骤和反应物合成比较复杂的功能分子材料。

3、紫外和荧光性质

化合物在205.0-370.0nm之间有四个强吸收峰，紫外光谱见附图4；在300.0-500.0nm之间有很强的荧光发射峰，荧光光谱见附图5；

4、体外抗肿瘤活性：

将处于对数期生长的A549肺癌细胞，4T₁乳腺癌细胞和Hep G2肝癌细胞，分别用0.25％胰酶消化细胞，使其成为单细胞，用含10％胎牛血清的F12K培养液制成浓度为1.25×10⁷个/L的单细胞悬液，将细胞接种于96孔培养板中，每孔200μL(每孔2.5×10³个细胞)。将96孔细胞培养板置于CO₂培养箱中，在37℃，5％CO₂条件下，培养48h。

当孔内细胞长满(90％满即可)时，按实验分组加入不同剂量的本席夫碱溶液(200μL/孔)，使待测化合物的终浓度分别为5μM、10μM、30μM、50μM、100μM，每组设3个复孔，培养96h。

各个孔中分别加入20μL浓度为0.5g/L的MTT，继续培养4h，使MTT还原为甲瓒(Formazan)。吸出全部上清液后，每孔加入200μL的DMSO，震摇15min，使甲瓒充分溶解后，运用酶联免疫检测仪测定490nm处的吸光度(OD值)。然后按照下式进行计算：

细胞抑制率％＝(对照组OD值-实验组OD值)/对照组OD值×100％

测试结果表明，该席夫碱对A549肺癌细胞、4T₁乳腺癌细胞和Hep G2肝癌细胞的IC50(药物的半数抑制浓度)分别为157.5μM、153.5μM和142.5μM，这表明该化合物对这三种癌细胞具有一定的抑制效果。

具体实施方式

为了更好的理解本发明内容，下面通过一个具体实施例进一步说明本发明的技术方案：

实施例1

称取0.21g(约1.0mmol)4-羟基二苯甲酮腙溶于80ml乙腈中，将溶液放入烧瓶内，放在恒温加热磁力搅拌器上搅拌，称取0.13g(约1.0mmol)2-乙酰基噻吩加入溶液中，加热回流搅拌反应2小时。溶液逐渐变为淡黄色，反应结束后，过滤，滤液静置，自然挥发。至烧杯底部析出黄绿色片状晶体，即为目标产物。

附图说明

附图1是4-((E)-苯基(((Z)-1-(噻吩-2-基)亚乙基)肼基)甲基)苯酚的¹HNMR谱图。

附图2是4-((E)-苯基(((Z)-1-(噻吩-2-基)亚乙基)肼基)甲基)苯酚的晶体结构图。

附图3是4-((E)-苯基(((Z)-1-(噻吩-2-基)亚乙基)肼基)甲基)苯酚的晶体结构堆积图。

附图4是4-((E)-苯基(((Z)-1-(噻吩-2-基)亚乙基)肼基)甲基)苯酚的紫外光谱图。

附图5是4-((E)-苯基(((Z)-1-(噻吩-2-基)亚乙基)肼基)甲基)苯酚的荧光光谱图。

Claims (3)

1.一种化合物，外观呈黄绿色片状晶体，其熔点为：159.6-160.1℃，分子式C₁₉H₁₆N₂OS，化学名为：4-（（E）-苯基（（（Z）-1-（噻吩-2-基）亚乙基）肼基）甲基）苯酚 ，结构如下：

；

其结晶属于单斜晶系，空间群为P 21，a = 10.4912(7) Å，b = 4.2019(3) Å，c =18.1637(11) Å，β = 97.138(6)°，V = 794.50(9) ų，Z = 2。

2.如权利要求1中所述的化合物的合成方法，其特征在于：以4-羟基二苯甲酮腙和2-乙酰基噻吩为原料，在甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或丙酮中反应，步骤如下：

1）将4-羟基二苯甲酮腙全部溶于有机溶剂后，按4:1—1:4的物质的量之比加入2-乙酰基噻吩，在常温或回流温度下搅拌或研磨反应1－10h即可完成；固相反应可以不用溶剂，原料之间直接反应；

2）过滤，待滤液自然挥发，析出的黄绿色片状晶体即为目标产物；若采用固相反应，则用甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或丙酮重结晶，可得目标产物晶体。

3.如权利要求1中所述化合物或其药物学上可接受的盐在制备治疗肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述肿瘤为肺癌、乳腺癌或肝癌。

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