CN107951885A - 一种治疗毛细血管渗漏综合征的口服药物组合物 - Google Patents
一种治疗毛细血管渗漏综合征的口服药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107951885A CN107951885A CN201711355278.0A CN201711355278A CN107951885A CN 107951885 A CN107951885 A CN 107951885A CN 201711355278 A CN201711355278 A CN 201711355278A CN 107951885 A CN107951885 A CN 107951885A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- weight
- smooth
- roller
- combination
- leak syndrome
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 201000005488 Capillary Leak Syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 48
- 208000031932 Systemic capillary leak syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 47
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 title claims abstract description 32
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims abstract description 40
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims abstract description 40
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 28
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 15
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 15
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 15
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 14
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 11
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 11
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 10
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 10
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 10
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 claims description 2
- 241000372132 Hydrometridae Species 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 claims 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 abstract description 10
- 238000011552 rat model Methods 0.000 abstract description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 abstract 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 abstract 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract 1
- 241001131688 Coracias garrulus Species 0.000 description 54
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 23
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 7
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 241000252983 Caecum Species 0.000 description 5
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 5
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 208000015669 capillary disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 2
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000037308 hair color Effects 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- FIVSJYGQAIEMOC-ZGNKEGEESA-N rolapitant Chemical compound C([C@@](NC1)(CO[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C=2C=CC=CC=2)C[C@@]21CCC(=O)N2 FIVSJYGQAIEMOC-ZGNKEGEESA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 1
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015719 Exsanguination Diseases 0.000 description 1
- 206010018092 Generalised oedema Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034767 Hypoproteinaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024783 anasarca Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001043 capillary endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000002565 electrocardiography Methods 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- -1 formyl amine Chemical class 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical group 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- RGSULKHNAKTFIZ-CEAXSRTFSA-N pimavanserin tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(OCC(C)C)=CC=C1CNC(=O)N(C1CCN(C)CC1)CC1=CC=C(F)C=C1.C1=CC(OCC(C)C)=CC=C1CNC(=O)N(C1CCN(C)CC1)CC1=CC=C(F)C=C1 RGSULKHNAKTFIZ-CEAXSRTFSA-N 0.000 description 1
- 229940081770 pimavanserin tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229960001068 rolapitant Drugs 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药领域，特别涉及一种治疗毛细血管渗漏综合征的口服药物组合物。所述治疗心肌缺血再灌注损伤的口服药物组合物由医药学上可接受的药用辅料和罗拉匹坦、酒石酸匹莫范色林制成；其中罗拉匹坦和酒石酸匹莫范色林的重量份比为：罗拉匹坦6～25重量份、酒石酸匹莫范色林3～9重量份。所述治疗毛细血管渗漏综合征的口服药物组合物的剂型优选为颗粒剂。组合物中酒石酸匹莫范色林对罗拉匹坦具有增效作用，罗拉匹坦、酒石酸匹莫范色林对毛细血管渗漏综合征大鼠模型的毛细血管渗透性具有显著降低作用。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗毛细血管渗漏综合征的口服药物组合物。
背景技术
毛细血管渗漏综合征(Capillary leak syndrom)是由不同原因引起的以低血压、低蛋白血症和全身水肿为主要表现的临床综合征。该病通常病情危重，临床表现复杂，并发症多且液体治疗矛盾多。
毛细血管渗漏综合征发病的确切病因尚不明确，临床上引起毛细血管渗漏综合征最常见的病因为脓毒症。内毒素及炎性介质导致毛细血管内皮细胞损伤可能是毛细血管渗漏综合征发病的原因之一。急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合症、严重创伤、烧伤虽为局部病变也可诱发全身炎性介质释放，这种炎性介质释放也可能与毛细血管渗漏综合征发病有关。
目前比较公认的毛细血管渗漏综合征的发病机制是细胞因子介导的血管内皮损伤学说。生理条件下，毛细血管属于半透性屏障，可防止蛋白质等大分子渗入血管周围组织。其中内皮细胞及基底膜是屏障的重要组成部分。当内皮细胞损伤时，屏障完整性受到破坏，毛细血管通透性增高，蛋白质等大分子渗入周围组织引发毛细血管渗漏综合征。因此，降低毛细血管通透性被认为是治疗毛细血管渗漏综合征的根本方法。
目前，对于毛细血管渗漏综合征的治疗，临床主要采用肾上腺皮质激素类药物通过抑制炎症介质的释放，进行治疗。由于毛细血管渗漏综合征发病的确切病因尚不明确，尚缺乏针对性的治疗药物。
发明内容
针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种治疗毛细血管渗漏综合征的口服药物组合物。为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种治疗毛细血管渗漏综合征的口服药物组合物，含有医药学上可接受的药用辅料和罗拉匹坦。
优选的，所述治疗毛细血管渗漏综合征的口服药物组合物由医药学上可接受的药用辅料和罗拉匹坦、酒石酸匹莫范色林制成；所述治疗毛细血管渗漏综合征的口服药物组合物中罗拉匹坦和酒石酸匹莫范色林的重量份比为：罗拉匹坦6～25重量份、酒石酸匹莫范色林3～9重量份。
优选的，所述治疗毛细血管渗漏综合征的口服药物组合物中罗拉匹坦和酒石酸匹莫范色林的重量份比为：罗拉匹坦7重量份、酒石酸匹莫范色林5重量份。
优选的，所述治疗毛细血管渗漏综合征的口服药物组合物中罗拉匹坦和酒石酸匹莫范色林的重量份比为：罗拉匹坦15重量份、酒石酸匹莫范色林8重量份。
优选的，所述治疗毛细血管渗漏综合征的口服药物组合物中罗拉匹坦和酒石酸匹莫范色林的重量份比为：罗拉匹坦19重量份、酒石酸匹莫范色林4重量份。
优选的，所述治疗毛细血管渗漏综合征的口服药物组合物中罗拉匹坦和酒石酸匹莫范色林的重量份比为：罗拉匹坦22重量份、酒石酸匹莫范色林7重量份。
优选的，上述治疗毛细血管渗漏综合征的口服药物组合物的剂型为颗粒剂；所述治疗毛细血管渗漏综合征的口服药物组合物的人体每日给药剂量以酒石酸匹莫范色林计算为0.1～0.3mg/kg体重。
优选的，上述颗粒剂的药用辅料由乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁、聚维酮K30 和水组成。
优选的，上述颗粒剂中乳糖的用量为罗拉匹坦重量的1.8～2.3倍；微晶纤维素的用量为罗拉匹坦重量的1.0～1.3倍；交联聚维酮的用量为罗拉匹坦重量的0.11～0.14倍；硬脂酸镁的用量为罗拉匹坦重量的0.010～0.014倍；聚维酮K30的用量为罗拉匹坦重量的0.16～0.19倍；水的用量为聚维酮K30重量的32.1～32.8倍。
优选的，上述颗粒剂中乳糖的用量为罗拉匹坦重量的2.2倍；微晶纤维素用量为罗拉匹坦重量的1.2倍；交联聚维酮的用量为罗拉匹坦重量的0.13倍；硬脂酸镁的用量为罗拉匹坦重量的0.012倍；聚维酮K30的用量为罗拉匹坦重量的0.18倍；水的用量为聚维酮K30重量的32.5倍。
上述技术方案中：
罗拉匹坦，英文名为Rolapitant，CAS号为552292-08-7，该药已被批准上市用于抑制癌症化疗药物所致呕吐。
酒石酸匹莫范色林，英文名Pimavanserin tartrate，是一种选择性5-HT2A反向激动剂，有证据显示该药在治疗帕金森病精神异常方面有效。
乳糖属于常用药用辅料，用作填充剂和矫味剂等，其标准见中国药典2015年版四部。微晶纤维素为纤维素植物的纤维浆制得的α-纤维素在无机酸的作用下部分解聚纯化而得，属于常用药用辅料，用作填充剂和崩解剂等，其标准见中国药典2015年版四部。交联聚维酮为N –乙烯-2-吡咯烷酮合成交联的不溶于水的均聚物，属于常用药用辅料，用作崩解剂和填充剂等，其标准见中国药典2015年版四部。聚维酮K30，为吡咯烷酮和乙烯在加压下生成乙烯基吡咯烷酮单体，在催化剂作用下聚合得到的1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物，属于常用药用辅料，用作黏合剂和助溶剂等，其标准见中国药典2015年版四部。
本发明的发明人通过大量实验研究发现，罗拉匹坦对毛细血管渗漏综合征具有一定的治疗效果，可提高毛细血管渗透性。酒石酸匹莫范色林对毛细血管渗透性无显著影响，但可提高罗拉匹坦对毛细血管渗漏综合征的治疗效果。罗拉匹坦与酒石酸匹莫范色林的组合物经口给药具有良好的安全性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。
实施例1 治疗毛细血管渗漏综合征的颗粒剂及其制备
制备方法：
A：取罗拉匹坦、酒石酸匹莫范色林分别过100目筛，混合均匀。
B：取乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮分别过100目筛，混合均匀。其中乳
糖的用量为罗拉匹坦重量的2.2倍；微晶纤维素用量为罗拉匹坦重量的1.2倍；交联聚维酮的用量为罗拉匹坦重量的0.13倍。
C：将步骤A和步骤B所得粉末混合均匀。
D：取聚维酮K30加水搅匀，制成液体分散体系。其中聚维酮K30的用量为罗拉匹坦重量的0.18倍；水的用量为聚维酮K30重量的32.5倍。
E ：将步骤D所得液体分散体系加入步骤C所得粉末，制粒，干燥，干颗粒过20目筛。
F：向步骤E所得干燥颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片后再次粉碎过50目筛分装即可。其中硬脂酸镁的用量为罗拉匹坦重量的0.012倍。
实施例2 治疗毛细血管渗漏综合征的颗粒剂及其制备
制备方法：
A：取罗拉匹坦、酒石酸匹莫范色林分别过100目筛，混合均匀。
B：取乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮分别过100目筛，混合均匀。其中乳
糖的用量为罗拉匹坦重量的2.2倍；微晶纤维素用量为罗拉匹坦重量的1.2倍；交联聚维酮的用量为罗拉匹坦重量的0.13倍。
C：将步骤A和步骤B所得粉末混合均匀。
D：取聚维酮K30加水搅匀，制成液体分散体系。其中聚维酮K30的用量为罗拉匹坦重量的0.18倍；水的用量为聚维酮K30重量的32.5倍。
E ：将步骤D所得液体分散体系加入步骤C所得粉末，制粒，干燥，干颗粒过20目筛。
F：向步骤E所得干燥颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片后再次粉碎过50目筛分装即可。其中硬脂酸镁的用量为罗拉匹坦重量的0.012倍。
实施例3 治疗毛细血管渗漏综合征的颗粒剂及其制备
制备方法：
A：取罗拉匹坦、酒石酸匹莫范色林分别过100目筛，混合均匀。
B：取乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮分别过100目筛，混合均匀。其中乳
糖的用量为罗拉匹坦重量的2.2倍；微晶纤维素用量为罗拉匹坦重量的1.2倍；交联聚维酮的用量为罗拉匹坦重量的0.13倍。
C：将步骤A和步骤B所得粉末混合均匀。
D：取聚维酮K30加水搅匀，制成液体分散体系。其中聚维酮K30的用量为罗拉匹坦重量的0.18倍；水的用量为聚维酮K30重量的32.5倍。
E ：将步骤D所得液体分散体系加入步骤C所得粉末，制粒，干燥，干颗粒过20目筛。
F：向步骤E所得干燥颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片后再次粉碎过50目筛分装即可。其中硬脂酸镁的用量为罗拉匹坦重量的0.012倍。
实施例4治疗毛细血管渗漏综合征的颗粒剂及其制备
制备方法：
A：取罗拉匹坦、酒石酸匹莫范色林分别过100目筛，混合均匀。
B：取乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮分别过100目筛，混合均匀。其中乳
糖的用量为罗拉匹坦重量的2.2倍；微晶纤维素用量为罗拉匹坦重量的1.2倍；交联聚维酮的用量为罗拉匹坦重量的0.13倍。
C：将步骤A和步骤B所得粉末混合均匀。
D：取聚维酮K30加水搅匀，制成液体分散体系。其中聚维酮K30的用量为罗拉匹坦重量的0.18倍；水的用量为聚维酮K30重量的32.5倍。
E ：将步骤D所得液体分散体系加入步骤C所得粉末，制粒，干燥，干颗粒过20目筛。
F：向步骤E所得干燥颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片后再次粉碎过50目筛分装即可。其中硬脂酸镁的用量为罗拉匹坦重量的0.012倍。
实施例5 药物组合物治疗毛细血管渗漏综合征的动物药效学实验
SPF 级雄性健康SD大鼠，体重220～280g，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供。大鼠购入后检疫7日，自由饮水，饲喂美国NIH41标准的大鼠标准日粮型饲料（购自河南天驰实验动物饲料有限公司）。
检疫期结束，取检疫合格的大鼠65只，采用盲肠结扎穿孔法建立毛细血管渗漏综合征大鼠模型：大鼠水合氯醛腹腔内行注射麻醉，固定在木板上，腹部剃毛，铺无菌巾。沿腹壁正中线作约1.5cm 的切口，取出盲肠后，从根部结扎盲肠，避免结扎回肠和盲肠系膜血管。18 号针穿刺盲肠3 次，形成盲肠漏，挤压盲肠致有粪便溢出。然后将盲肠还纳腹腔，逐层缝合切口。术后即刻皮下注射生理盐水5 ml，防止出现脱水及脓毒症休克。
造模后随机抽取42只大鼠，随机分为7组，每组6只。各组动物给药组方见下表。表中剂量及体积均为单次给药的剂量和体积。药物均采用生理盐水制成等体积的溶液后给药。给药途径为灌胃给药，给药频率为每日给药1次，连续给药7日。
即第一组为模型组；第二至第五组为实验药物组，其组方分别与实施例1至4的颗粒剂中原料组方配比相同；第六、七组为对比药物组，分别采用罗拉匹坦、酒石酸匹莫范色林单组份作为阳性对照。
上述各组中，酒石酸匹莫范色林的大鼠每日给药剂量按照体重计算为0.71～1.82mg/kg体重，即0.2mg/0.28kg～0.4mg/0.22 kg。换算为人的等效给药剂量（大鼠剂量为人体等效剂量的6.3倍）为0.11～0.29 mg/ kg体重。
末次给药后4小时，每只大鼠按照2mg/kg 剂量尾静脉注射伊文思兰。注射后1小时颈动脉放血处死动物，立即用生理盐水经颈静脉冲洗除去血管的伊文思兰，至颈动脉处无血性液体流出为止。
冲洗完毕后，取右上肺组织0.3～0.5g称重记录，碾碎后按100g组织样品加入1ml甲酰胺的比例加入甲酰胺萃取肺组织中的伊文思兰。萃取液置37℃水浴箱中水浴孵育24小时，然后5000转/分钟离心5分钟，取上清液用分光光度计测定620nm 波长处吸光度值。根据标准曲线计算上清液中伊文思兰的提取量。
用单位组织中伊文思兰提取量来反应毛细血管通透性。即根据标准曲线计算上清液中伊文思兰的提取量，然后以伊文思兰的提取量与对应肺组织样品的湿重比值 (μg/g湿重)表示肺部毛细血管的通透性。比值越高肺部毛细血管的通透性越高，毛细血管渗漏综合征的症状会越严重。
数据以平均值±标准差表示，采用SPSS 17. 0 软件进行统计处理。各组大鼠组织中伊文思兰含量的组间比较采用单因素方差分析和Post Hoc检验。P<0. 05视为差异具有统计学意义。
与第一组相比 A:P<0.01; 与第六组相比B：P<0.01。
由上表可见，第二至五组（即本发明的复方组合物）、第六组（即罗拉匹坦）给药后大鼠毛细血管通透性均显著低于模型组（第一组），第七组（即酒石酸匹莫范色林）给药后大鼠毛细血管通透性与模型组无显著差异。说明酒石酸匹莫范色林对毛细血管渗漏无治疗效果，而罗拉匹坦及罗拉匹坦与酒石酸匹莫范色林的组合物对毛细血管渗漏具有显著治疗效果。
进一步比较第二至五组与第六组的毛细血管通透性可见，第二至五组大鼠毛细血管通透性极显著（P<0.01）低于第六组，说明酒石酸匹莫范色林的加入极大的提高了罗拉匹坦对毛细血管通透性的抑制作用。
实施例6 药物组合物的体内安全性研究
SPF 级雄性健康SD大鼠，体重220～280g，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供。大鼠购入后检疫7日，自由饮水，饲喂美国NIH41标准的大鼠标准日粮型饲料（购自河南天驰实验动物饲料有限公司）。
检疫期结束，取检疫合格的大鼠50只，大鼠随机分为5组，每组10只。
各组大鼠分别灌胃给予如下药物。每日给药1次，连续给药30天。
给药期间每日观察大鼠毛色、活动状态、口腔及鼻腔分泌物、大便形状、小便排泄量、饲料及饮用水消耗量。
末次给药后24小时，大鼠四肢皮下插入电极连接BL-420S 生物机能实验系统，持续记录Ⅱ导联心电图30分钟。心电图检测完毕后脱臼处死各组大鼠，取心、肝、脾、肺、肾、胃、大肠、小肠、睾丸和脑组织，常规制备石蜡切片，苏木精-伊红染色，光学显微镜下观察组织病理学改变。
第一至第四组大鼠饲料、饮用水消耗量以及小便排泄量与第五组未见显著差异。
各组大鼠毛色、活动状态、口腔及鼻腔分泌物、大便形状及脏器病理学观察结果未见异常。说明加倍剂量下连续给药30日，本发明的组合物具有良好的安全性。
Claims (10)
1.一种治疗毛细血管渗漏综合征的口服药物组合物，其特征在于，含有医药学上可接受的药用辅料和罗拉匹坦。
2.根据权利要求1所述的治疗毛细血管渗漏综合征的口服药物组合物，其特征在于，所述治疗毛细血管渗漏综合征的口服药物组合物由医药学上可接受的药用辅料和罗拉匹坦、酒石酸匹莫范色林制成；所述治疗毛细血管渗漏综合征的口服药物组合物中罗拉匹坦和酒石酸匹莫范色林的重量份比为：罗拉匹坦6～25重量份、酒石酸匹莫范色林3～9重量份。
3.根据权利要求2所述的治疗毛细血管渗漏综合征的口服药物组合物，其特征在于，所述治疗毛细血管渗漏综合征的口服药物组合物中罗拉匹坦和酒石酸匹莫范色林的重量份比为：罗拉匹坦7重量份、酒石酸匹莫范色林5重量份。
4.根据权利要求2所述的治疗毛细血管渗漏综合征的口服药物组合物，其特征在于，所述治疗毛细血管渗漏综合征的口服药物组合物中罗拉匹坦和酒石酸匹莫范色林的重量份比为：罗拉匹坦15重量份、酒石酸匹莫范色林8重量份。
5.根据权利要求2所述的治疗毛细血管渗漏综合征的口服药物组合物，其特征在于，所述治疗毛细血管渗漏综合征的口服药物组合物中罗拉匹坦和酒石酸匹莫范色林的重量份比为：罗拉匹坦19重量份、酒石酸匹莫范色林4重量份。
6.根据权利要求2所述的治疗毛细血管渗漏综合征的口服药物组合物，其特征在于，所述治疗毛细血管渗漏综合征的口服药物组合物中罗拉匹坦和酒石酸匹莫范色林的重量份比为：罗拉匹坦22重量份、酒石酸匹莫范色林7重量份。
7.根据权利要求2至6任一项所述的治疗毛细血管渗漏综合征的口服药物组合物，其特征在于，所述治疗毛细血管渗漏综合征的口服药物组合物的剂型为颗粒剂；所述治疗毛细血管渗漏综合征的口服药物组合物的人体每日给药剂量以酒石酸匹莫范色林计算为0.1～0.3mg/kg体重。
8.根据权利要求7所述的治疗毛细血管渗漏综合征的口服药物组合物，其特征在于，所述颗粒剂的药用辅料由乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁、聚维酮K30 和水组成。
9.根据权利要求8所述的治疗毛细血管渗漏综合征的口服药物组合物，其特征在于，所述颗粒剂中乳糖的用量为罗拉匹坦重量的1.8～2.3倍；微晶纤维素的用量为罗拉匹坦重量的1.0～1.3倍；交联聚维酮的用量为罗拉匹坦重量的0.11～0.14倍；硬脂酸镁的用量为罗拉匹坦重量的0.010～0.014倍；聚维酮K30的用量为罗拉匹坦重量的0.16～0.19倍；水的用量为聚维酮K30重量的32.1～32.8倍。
10.根据权利要求9所述的治疗毛细血管渗漏综合征的口服药物组合物，其特征在于，所述颗粒剂中乳糖的用量为罗拉匹坦重量的2.2倍；微晶纤维素用量为罗拉匹坦重量的1.2倍；交联聚维酮的用量为罗拉匹坦重量的0.13倍；硬脂酸镁的用量为罗拉匹坦重量的0.012倍；聚维酮K30的用量为罗拉匹坦重量的0.18倍；水的用量为聚维酮K30重量的32.5倍。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711355278.0A CN107951885B (zh) | 2017-12-16 | 2017-12-16 | 一种治疗毛细血管渗漏综合征的口服药物组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711355278.0A CN107951885B (zh) | 2017-12-16 | 2017-12-16 | 一种治疗毛细血管渗漏综合征的口服药物组合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107951885A true CN107951885A (zh) | 2018-04-24 |
| CN107951885B CN107951885B (zh) | 2018-09-18 |
Family
ID=61957830
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201711355278.0A Active CN107951885B (zh) | 2017-12-16 | 2017-12-16 | 一种治疗毛细血管渗漏综合征的口服药物组合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107951885B (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105111135A (zh) * | 2015-09-09 | 2015-12-02 | 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 | 取代的尿素衍生物制备方法 |
| CN105153016A (zh) * | 2015-10-12 | 2015-12-16 | 北京诺康达医药科技有限公司 | 一种匹莫范色林的制备方法 |
| CN106692082A (zh) * | 2015-11-13 | 2017-05-24 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 一种罗拉匹坦药物组合物及其制备方法 |
| CN106692094A (zh) * | 2015-11-12 | 2017-05-24 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 一种罗拉匹坦药物口服制剂及其制备方法 |
-
2017
- 2017-12-16 CN CN201711355278.0A patent/CN107951885B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105111135A (zh) * | 2015-09-09 | 2015-12-02 | 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 | 取代的尿素衍生物制备方法 |
| CN105153016A (zh) * | 2015-10-12 | 2015-12-16 | 北京诺康达医药科技有限公司 | 一种匹莫范色林的制备方法 |
| CN106692094A (zh) * | 2015-11-12 | 2017-05-24 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 一种罗拉匹坦药物口服制剂及其制备方法 |
| CN106692082A (zh) * | 2015-11-13 | 2017-05-24 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 一种罗拉匹坦药物组合物及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 符西波 等: "毛细血管渗漏综合征临床研究进展", 《中国临床新医学》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107951885B (zh) | 2018-09-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101780227B (zh) | 一种治疗中风急性期的中药组合物及其制备方法 | |
| CN102240310B (zh) | 一种降血糖组合物及其制备方法 | |
| CN107951885B (zh) | 一种治疗毛细血管渗漏综合征的口服药物组合物 | |
| CN1067577C (zh) | 一种参麦大输液制备方法 | |
| CN107998117B (zh) | 一种治疗毛细血管渗漏综合征的口服药物组合物 | |
| CN102058599B (zh) | 丹参多酚酸盐及其制备方法和用途 | |
| CN100509012C (zh) | 一种治疗术后胃肠疾病的药物 | |
| CN104257676B (zh) | 一种治疗虚寒型偏头痛的组合物 | |
| CN107737108B (zh) | 一种治疗心肌梗死后心室重塑的口服药物组合物 | |
| CN1636581A (zh) | 一种红花药物组合物、其制备方法及其用途 | |
| CN103655969A (zh) | 一种具有调节血压、血糖功能的中药组合物及其制备方法 | |
| CN103705696A (zh) | 使用芦荟、山药制备治疗糖尿病注射液粉针剂的方法 | |
| CN107998142B (zh) | 一种治疗心肌缺血再灌注损伤的口服药物组合物 | |
| CN110193022B (zh) | 壳寡糖在改善多种疾病导致的下肢缺血方面的应用 | |
| CN103893512B (zh) | 一种治疗痛风性关节炎的中药组合物 | |
| CN103127106B (zh) | 盐酸苯环壬酯治疗或缓解心肌缺血再灌注所诱发的心肌损伤的用途及含有其的药物组合物 | |
| CN108815342B (zh) | 一种治疗男性不育的中药组合物 | |
| CN101966245B (zh) | 一种治疗畜禽病毒性疾病的复方注射液及其制备方法 | |
| CN100431532C (zh) | 一种由灯盏花素和冰片组成的复方注射制剂及其制备方法 | |
| CN105343454A (zh) | 一种治疗血栓的中药胶囊及其制备方法 | |
| CN107951872A (zh) | 一种治疗糖尿病的口服药物组合物 | |
| CN101612123A (zh) | 一种吡硫醇及其盐脂质体的制备方法和应用 | |
| CN1879637B (zh) | 一种治疗心脑血管病的药物 | |
| CN104173808B (zh) | 一种治疗肝火上炎型高血压的中药及其制备方法 | |
| KR20240070222A (ko) | 한약재 및 그 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20211228 Address after: 253000 Jinghua Avenue, songguantun sub district office, Dezhou Economic and Technological Development Zone, Shandong Province Patentee after: Dezhou Luotai Trading Co.,Ltd. Address before: 262700 Second Department of Cardiology, 8th floor, emergency building, Shouguang people's Hospital, 1233 Jiankang street, Shouguang City, Weifang City, Shandong Province Patentee before: Hou Ruiling |
|
| TR01 | Transfer of patent right |