CN102659761A - 盐酸贝西沙星的制备方法 - Google Patents

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本发明涉及一种氟喹诺酮类抗菌药物盐酸贝西沙星的制备方法。该方法以1-环丙基-6，7-二氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸-O3，O4-二乙酸合硼酯和(R)-3-三苯甲基氨基-六氢氮杂

Description

盐酸贝西沙星的制备方法
技术领域
本发明涉及一种氟喹诺酮类抗菌药物的制备方法，更具体地，涉及一种盐酸贝西沙星的制备方法。
背景技术
盐酸贝西沙星(besifloxacin hydrochloride，I)，化学名为(R)-7-(3-氨基六氢-1H-氮杂
Figure BSA00000707833300011
-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸盐酸盐，于2009年在美国上市。临床上使用0.6％的盐酸贝西沙星眼用混悬液，主要用于治疗细菌性结膜炎，在临床中显示出优越的杀菌效果。盐酸贝西沙星的结构式如下所示：
Figure BSA00000707833300012
已见文献报道的盐酸贝西沙星的合成方法很少，归纳起来主要有以下二种方法：
中国专利CN101522662A报道的以1-环丙基-6，7-二氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸和带有3-硝基苯基亚烷基保护基的(R)-3-(3-硝基亚苄基氨基)-六氢氮杂为原料，缩合后水解脱去3-硝基亚苄基得到盐酸贝西沙星。文献未给出详细实施例，反应式如下：
Figure BSA00000707833300014
王亚娟等报道了以1-环丙基-6，7-二氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸和带Boc保护基的(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-六氢氮杂
Figure BSA00000707833300015
为起始原料，在DBU的存在下，缩合后，再由无水酸脱去Boc保护基，转盐酸盐得到盐酸贝西沙星(河北化工，2011，23(7)：13～14.)。反应式如下：
Figure BSA00000707833300021
中国专利CN101522662A不仅未给出详细实施例，且在本发明的研究过程中曾多次重复该方法，都未能得到目标产品。在王亚娟等报道的方法中，缩合反应的收率仅58.2％，脱Boc保护基的收率仅36.4％，且(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-六氢氮杂
Figure BSA00000707833300022
不易制备。
发明内容
本发明的目的在于提供制备盐酸贝西沙星的新方法，旨在克服以上合成方法中的缺点，使之稳定可靠、高效、适合工业化生产。
大多数氟喹诺酮药物的结构特征之一是喹诺酮母环的6位带有氟原子，在其合成路线中，常用6位和7位二个氟原子取代的母环和含氮的侧链进行7位的亲核取代反应来制备氟喹诺酮药物。因此在7位发生亲核取代反应时不可避免的会发生6位氟原子被取代的副反应，导致亲核取代反应的收率下降。为了提高7位亲核反应的选择性，在氟喹诺酮类药物的合成工艺研究中，常常用硼酸和乙酸酐与氟喹诺酮母环反应，形成硼酸酯螯合物。由于4位羰基上氧原子的孤对电子向硼原子的空轨道转移，极大地加强了羰基的吸电子作用，活化了7位的氟原子或氯原子。不仅可以提高亲核缩合反应的选择性，且可以降低反应温度，减少副反应和杂质的产生，提高反应收率。
本发明采用在有机碱的存在下，以1-环丙基-6，7-二氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸-O3，O4-二乙酸合硼酯(II)和(R)-3-三苯甲基氨基-六氢氮杂
Figure BSA00000707833300023
(III)或其盐为原料，在有机溶剂中加热反应2～8小时，得到(R)-7-(3-三苯甲基氨基-六氢氮杂
Figure BSA00000707833300024
-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉-O3，O4-二乙酸合硼酯(IV)。其中，有机碱选自三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、DBU中的一种或多种；有机溶剂选自DMF、DMSO、正丁醇、乙醇、乙腈中的一种或多种的混合溶剂；反应温度为40℃至所使用溶剂的常压沸点温度；(R)-3-三苯甲基氨基-六氢氮杂(III)的盐选自苯磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、樟脑磺酸盐、L-酒石酸盐、L-扁桃酸盐、L-苯丙氨酸盐、L-焦谷氨酸盐中的一种；反应中1-环丙基-6，7-二氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸-O3，O4-二乙酸合硼酯(II)、(R)-3-三苯甲基氨基-六氢氮杂(III)或其盐、有机碱的投料摩尔比为1∶0.8～1.5∶1.5～5.0。
然后，(R)-7-(3-三苯甲基氨基-六氢氮杂-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉-O3，O4-二乙酸合硼酯(IV)在有机溶剂中加热反应2～10小时，得到贝西沙星前体(R)-7-(3-三苯甲基氨基-六氢氮杂
Figure BSA00000707833300031
-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧--3-喹啉羧酸(V)。其中，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的一种或多种的混合溶剂；反应温度为40℃至所使用溶剂的常压沸点温度。
最后，在有机溶剂中贝西沙星前体(R)-7-(3-三苯甲基氨基-六氢氮杂
Figure BSA00000707833300032
-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸(V)和盐酸，在一定的温度下，反应5～20小时，得到盐酸贝西沙星(I)。其中，有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、1，4-二氧六环、异丙醇、正丁醇中的一种或多种的混合溶剂；反应温度为-5℃～50℃，优选15～30℃；(R)-7-(3-三苯甲基氨基-六氢氮杂
Figure BSA00000707833300033
-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸(V)、氯化氢的投料摩尔比为1∶5～20。
反应式如下：
Figure BSA00000707833300034
具体实施方式
以下典型实施例用来举例说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例1：
(R)-7-(3-三苯甲基氨基-六氢氮杂-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉-O3，O4二乙酸合硼酯(IV)的制备1
在三口反应瓶中加入500ml的DMF、100g的1-环丙基-6，7-二氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸-O3，O4-二乙酸合硼酯(II)，82g的(R)-3-三苯甲基氨基-六氢氮杂
Figure BSA00000707833300036
(III)和56g的三乙胺，升温至50℃反应，TLC跟踪，约3小时后原料反应完全，减压浓缩蒸除溶剂，得黄色油状物132g，收率75.1％。
实施例2：
(R)-7-(3-三苯甲基氨基-六氢氮杂
Figure BSA00000707833300037
-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉-O3，O4-二乙酸合硼酯(IV)的制备2
在三口反应瓶中加入500ml的DMF、100g的1-环丙基-6，7-二氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸-O3，O4-二乙酸合硼酯(II)，91.8g的(R)-3-三苯甲基氨基-六氢氮杂
Figure BSA00000707833300041
(III)的盐酸盐和37.2g的吡啶，升温至50℃反应，TLC跟踪，约3小时后原料反应完全，减压浓缩蒸除溶剂，得黄色油状物129g，收率73.4％。
实施例3：
(R)-7-(3-三苯甲基氨基-六氢氮杂
Figure BSA00000707833300042
-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉-O3，O4-二乙酸合硼酯(IV)的制备3
在三口反应瓶中加入900ml的乙腈、100g的1-环丙基-6，7-二氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸-O3，O4-二乙酸合硼酯(II)，112g的(R)-3-三苯甲基氨基-六氢氮杂
Figure BSA00000707833300043
(III)的L-扁桃酸盐和56g的三乙胺，升温至55℃反应，TLC跟踪，约4小时后原料反应完全，减压浓缩蒸除溶剂，得黄色油状物137g，收率78％。
实施例4：
(R)-7-(3-三苯甲基氨基-六氢氮杂
Figure BSA00000707833300044
-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧--3-喹啉羧酸(V)的制备
在三口反应瓶中加入900mL乙醇和150g的(R)-7-(3-三苯甲基氨基-六氢氮杂-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉-O3，O4-二乙酸合硼酯(IV)，加热至回流，反应约4小时后，降温至0～5℃，析晶，抽滤，滤饼用适量乙醇洗涤，干燥得黄色粉末状固体118g，收率93％。
实施例5：
盐酸贝西沙星(I)的制备
在反应瓶中加入1000ml的乙醇、100g的贝西沙星前体(R)-7-(3-三苯甲基氨基-六氢氮杂
Figure BSA00000707833300046
-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸(V)和29g的浓盐酸，25℃搅拌反应约12小时后，过滤，滤饼用适量乙醇淋洗，干燥得淡黄色固体65g。摩尔收率96.1％。

Claims (11)

1.式(I)盐酸贝西沙星的制备方法，其特征在于所述的制备方法包括以下步骤：
Figure FSA00000707833200011
(1)式(IV)化合物的制备：在有机碱的存在下，式(II)化合物和式(III)化合物或式(III)化合物的盐在有机溶剂中，加热反应2～8小时，得到式(IV)化合物；
Figure FSA00000707833200012
(2)式(V)贝西沙星前体的制备：式(IV)化合物在有机溶剂中加热反应2～10小时，得到式(V)贝西沙星前体；
Figure FSA00000707833200013
(3)式(I)盐酸贝西沙星的制备：在有机溶剂中加入式(V)贝西沙星前体和盐酸，在一定的温度下，反应5～20小时，得到式(I)盐酸贝西沙星。
2.根据权利要求1所述的盐酸贝西沙星的制备方法，其特征在于所述反应步骤(1)中的有机碱选自三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、DBU中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的盐酸贝西沙星的制备方法，其特征在于所述反应步骤(1)中的有机溶剂选自DMF、DMSO、正丁醇、乙醇、乙腈中的一种或多种的混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的盐酸贝西沙星的制备方法，其特征在于所述反应步骤(1)中的反应温度为40℃至所使用溶剂的常压沸点温度。
5.根据权利要求1所述的盐酸贝西沙星的制备方法，其特征在于所述反应步骤(1)中的式(III)化合物的盐选自苯磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、樟脑磺酸盐、L-酒石酸盐、L-扁桃酸盐、L-苯丙氨酸盐、L-焦谷氨酸盐中的一种。
6.根据权利要求1所述的盐酸贝西沙星的制备方法，其特征在于所述反应步骤(1)中式(II)化合物、式(III)化合物或式(III)化合物的盐、有机碱的投料摩尔比为1∶0.8～1.5∶1.5～5.0。
7.根据权利要求1所述的盐酸贝西沙星的制备方法，其特征在于所述反应步骤(2)中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的一种或多种的混合溶剂。
8.根据权利要求1所述的盐酸贝西沙星的制备方法，其特征在于所述反应步骤(2)中的反应温度为40℃至所使用溶剂的常压沸点温度。
9.根据权利要求1所述的盐酸贝西沙星的制备方法，其特征在于所述反应步骤(3)中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、1，4-二氧六环、异丙醇、正丁醇中的一种或多种的混合溶剂。
10.根据权利要求1所述的盐酸贝西沙星的制备方法，其特征在于所述反应步骤(3)中的反应温度为-5℃～50℃，优选15～30℃。
11.根据权利要求1所述的盐酸贝西沙星的制备方法，其特征在于所述反应步骤(3)中式(V)贝西沙星前体、氯化氢的投料摩尔比为1∶5～20。
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