CN102026979A - 对映体三取代3，4-二氢-异喹啉衍生物的制备方法 - Google Patents
对映体三取代3，4-二氢-异喹啉衍生物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102026979A CN102026979A CN2008801240043A CN200880124004A CN102026979A CN 102026979 A CN102026979 A CN 102026979A CN 2008801240043 A CN2008801240043 A CN 2008801240043A CN 200880124004 A CN200880124004 A CN 200880124004A CN 102026979 A CN102026979 A CN 102026979A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- dicyclohexyl phosphino
- mixture
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *[C@](c1ccccc1)O Chemical compound *[C@](c1ccccc1)O 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)ccc1S(Cl)(=O)=O Chemical compound Cc(cc1)ccc1S(Cl)(=O)=O YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
Abstract
本发明涉及式7的化合物的制备方法
该方法包括氢化式4的化合物
Description
技术领域
本发明涉及以下式7的化合物的制备方法
背景技术
Almorexant，即本文中反应路线图5中所绘的式I化合物，已被WO 2005/118548和Nat.Med.(2007)，13，150-155所披露，并可特别用作食欲素受体拮抗剂。它可通过多步骤合成获得。在almorexant合成中的关键中间体是式7的1-取代3，4-二氢异喹啉衍生物。相应地，almorexant可通过如下方式制备：N-苯乙基-丙酰胺与POCl3环化，然后在手性Ru(II)-络合物的存在下对映选择性转移氢化得到式7的化合物，并将后者与相应的甲苯磺酸酯偶联。
不对称二茂铁基氢化催化剂家族如过渡金属与已有市售的Taniaphos配基(S)-1-二环己基膦基-2-[(S)-α-(二甲氨基)-2-(二环己基膦基)苄基]-二茂铁的络合物(在商品目录中目前仍被错误地描述为(R)-1-二环己基膦基-2-[(S)-α-(二甲氨基)-2-(二环己基膦基)苄基]-二茂铁)首先描述于T.Ireland等人Angew.Chem.J.Int.Ed.(1999)，38，3212，尽管二茂铁基基团的绝对构型不正确(被认为是(S)而非(R))。类似地化合物随即披露于WO 00/37478。数年后，Fukuzawa等人(Eur.J.Org.Chem.(2007)，5540-5545)证实了在T.Ireland等人的文章中报道的二茂铁基构型不正确，该二茂铁基基团的绝对构型实际为(R)而非(S)，随后T.Ireland等人发布了相应的勘误(Angew.Chem.J.Int.Ed.(2008)，47，3666)。
已经令人意外地发现式7的化合物以及almorexant及其盐酸盐(“式I*HCl的化合物”)可通过本发明采用类似于T.Ireland等人首先描述的不对称二茂铁基氢化催化剂的方法以改良方式制造。其它令人意外地技术效果描述于说明书中。
发明内容
下文给出了本发明的各种实施方式：
i)式7的化合物的制备方法
该方法包括氢化式4的化合物
该氢化在双[氯-1，5-环辛二烯-铱]、(S)-1-二环己基膦基-2-[(S)-α-(二甲氨基)-2-(二环己基膦基)苄基]-二茂铁、碘和溶剂的存在下于1-200bar的氢压下进行，以获得式7的化合物；
ii)如实施方式i)所述的式7的化合物的制备方法，其特征在于该式4的化合物
可通过式4*甲磺酸化合物
与碱的反应制备得到；
iii)如实施方式ii)所述的方法，其中该碱的量介于0.9和1.5mol当量；
iv)如实施方式ii)或iii)所述的方法，其中该碱为碳酸氢钠或氢氧化钠；
v)如实施方式ii)-iv)之一所述的方法，其中该式4*甲磺酸化合物与碱的反应在活性炭的存在下进行，该活性炭在反应完全后被立即去除。
vi)如实施方式i)-v)之一所述的方法，其中碘的量相比Ir的量介于0.2和10mol当量之间(特别是1-4mol当量，例如约3mol当量，特别是1-3mol当量)。
vii)如实施方式i)-vi)之一所述的方法，其中Ir和手性配基之间的摩尔比介于0.5∶1和1∶0.5；
viii)如实施方式i)-vii)之一所述的方法，其中该氢压介于1-50bar(特别是介于1-10bar)；
ix)式7的化合物的制备方法
该方法包括氢化式4的化合物
该氢化在氢转移化合物(例如异丙醇)、双[氯-1，5-环辛二烯-铱]、(S)-1-二环己基膦基-2-[(S)-α-(二甲氨基)-2-(二环己基膦基)苄基]-二茂铁、碘和溶剂的存在下进行，以获得式7的化合物；
x)如实施方式i)-viii)任意一项所述的方法，其中在该方法中所用的双[氯-1，5-环辛二烯-铱]、(S)-1-二环己基膦基-2-[(S)-α-(二甲氨基)-2-(二环己基膦基)苄基]-二茂铁和碘的混合物预先参照如下顺序步骤制备：
a)向溶剂中的双[氯-1，5-环辛二烯-铱]溶液添加1-二环己基膦基-2-[(S)-α-(二甲氨基)-2-(二环己基膦基)苄基]-二茂铁；和
b)向步骤a)所得的混合物添加碘；
xi)如实施方式x)所述的方法，其中在双[氯-1，5-环辛二烯-铱]和(S)-1-二环己基膦基-2-[(S)-α-(二甲氨基)-2-(二环己基膦基)苄基]-二茂铁的混合物制备中所用的溶剂选自甲醇、二氯甲烷以及甲醇和二氯甲烷的混合物；
xii)如实施方式xi)所述的方法，其中在双[氯-1，5-环辛二烯-铱]和(S)-1-二环己基膦基-2-[(S)-α-(二甲氨基)-2-(二环己基膦基)苄基]-二茂铁的混合物制备中所用的溶剂为甲醇；
xiii)如实施方式x)-xii)任意一项所述的方法，其中该制备双[氯-1，5-环辛二烯-铱]、(S)-1-二环己基膦基-2-[(S)-α-(二甲氨基)-2-(二环己基膦基)苄基]-二茂铁和碘的混合物的方法在步骤b)之后包括如下步骤：
c)去除该溶剂。
以下的段落提供了本发明所述的化合物的各种化学部分或者此处所用的其它术语的定义，除非另行明确给出不同定义，该定义统一应用于整个说明书和权利要求书中。
●此处所用的术语“C1-4脂肪族醇”表示具有一个羟基基团的含有1-4个碳原子的直连或带支链烷基残基，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇或叔丁醇。优选C1-4脂肪族醇为甲醇或乙醇。
●此处所用的术语“C4-8脂肪族烃”表示含有4-8个碳原子的直连或带支链脂肪族烃，例如丁烷、异丁烷、叔丁烷、戊烷、己烷、庚烷或辛烷。相应的异构体也被包含在术语“C4-8脂肪族烃”之内。
●当符号“*”后接表述“乙酸”、“甲磺酸”、“HCl”、“CH3SO3H”或“CH3COOH”时，它表示后接这些表述的该化合物的相应盐。例如，表述“式4*甲磺酸的化合物”表示式4的化合物的甲磺酸盐。
●缩写“ee”、“mol％”、“wt％”和RT分别指对映体混合物的对映体过量、混合物的摩尔百分比、混合物的重量百分比以及室温。缩写“Ac”和“MIBK”分别指乙酰基基团和甲基异丁酮。
●除非在用于温度时，在数值“X”前的术语“约”在本申请中表示从X减X的10％至X加X的10％的区间，并优选指从X减X的5％至X加X的5％的区间。在涉及温度的特别情况下，在温度“Y”前的术语“约”在本申请中表示从Y减10℃至Y加10℃的区间，并优选指从Y减5℃到Y加5℃的区间。
具体实施方式
本发明进一步通过反应路线图1-5进行描述。
反应路线图1：
在该反应的步骤a中，已有市售的4-三氟甲基肉桂酸在Pd/C的存在下氢化得到式1的化合物。合适的溶剂为C1-4脂肪族醇和C1-4脂肪族醇与水的混合物。优选的溶剂为甲醇。该氢化可在0.9-15bar之间，优选在2bar下，在0.15-5wt％的5％Pd/C催化剂(优选2wt％Pd/C，具有在炭上的5％Pd)的存在下进行。该反应在0℃至所用溶剂的相应沸点之间的温度下进行，优选在15-25℃之间的温度下进行。
在反应的步骤b中，式1的化合物与甲醇在酸(例如对甲苯磺酸、甲磺酸或硫酸，优选硫酸)的存在下反应得到相应的式2的酯。优选地，该反应在5mol％H2SO4的存在下在50-80℃的反应温度(优选在该混合物的沸点)下进行。在该反应的优选实施方式中，式1的化合物在步骤a后未被分离(通过过滤仅除去催化剂)，并以步骤b继续该反应。
与现有技术相比，步骤b的技术优势在于它合并了两个化学步骤。
反应路线图2：
在反应的步骤c中，式2的化合物与已有市售的2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙胺在醇化物的存在下反应，得到式3的化合物。用于该反应的合适溶剂为芳香族沸点溶剂(例如苯或二甲苯)、能够与相应醇组成共沸物的脂肪族烃(例如庚烷)。优选的溶剂为甲苯。该反应在70-115℃之间的反应温度下，优选在110℃下进行。合适的醇化物(或醇盐)为醇的羟基基团的氢原子被金属原子取代所形成的化合物。优选的醇为该酯所用的醇，优选的金属原子为Na、K或Li。特别优选的醇化物(或醇盐)为甲醇钠(优选溶解于甲醇中，例如溶于甲醇的30％甲醇钠)。
与现有技术相比，步骤c的技术优势在于该反应更为稳定、经济(直接偶联至产物；且不需要昂贵的偶联试剂)且对于产物处理更为容易。
在反应的步骤d-1，式3的化合物在聚磷酸或磷酰氯(优选每当量式3的化合物采用1-1.5当量的磷酰氯)的存在下反应得到式4*HCl的化合物(所述化合物是磷亚胺的混合物)。合适的溶剂为芳香族溶剂如苯、二甲苯、均三甲苯或甲苯(优选甲苯)，合适的反应温度介于60-120℃(优选80-100℃)。
在反应的步骤d-2中，步骤d-1的反应混合物与碱性氢氧化物的溶液(优选氢氧化钠溶液)反应获得式4的化合物。
在反应的步骤d-3中，步骤d-2的反应混合物与甲磺酸(优选0.9-1.5当量；特别是1.0-1.2当量)反应得到式4*甲磺酸的化合物。该反应在-5至40℃之间的反应温度下，优选在0-10℃下进行。
式4*甲磺酸的化合物相对HCl类似物是新颖的。
步骤d-3相对于现有技术的技术优势在于：
●由于对映选择性氢化对于杂质具有高选择性，反应剂的高纯度是重要的。4*甲磺酸化合物出人意料的优点(与HCl类似物相比)在于它以高纯度沉淀。由此，该4*甲磺酸可作为游离胺直接进行对映选择性氢化。
●要获得良好产品品质仅需要一次沉淀和分离，实现了对该方法的改进和单位步骤的减少。
此外，通过减少所用溶剂的数量改进了主链部分1(反应路线图1和2)的合成。
反应路线图3：
在反应的步骤e中，已有市售的甲胺与已有市售的甲基(S)-扁桃酸酯反应得到式5的化合物。在优选的实施方式中，该反应以3-5当量(优选3.8当量)的甲胺进行，且所述甲胺为30％水溶液。该反应在5-35℃之间的反应温度下，优选在15-25℃下进行。
在反应的步骤f中，式5的化合物与对甲苯磺酸氯在三乙胺、吡啶或N-乙基二异丙胺(优选N-乙基二异丙胺)的存在下反应，以获得式6的化合物。
在本发明优选的实施方式中，将溶剂转变为乙酸乙酯后，该溶液被浓缩，冷却至-2℃，并过滤沉淀物。
在进一步优选的实施方式中，该反应以1.0-1.5当量(优选1.0当量)的对甲苯磺酸氯和1.05-3当量(优选1.1当量)的N-乙基二异丙胺进行。
合适的溶剂为卤化溶剂，例如CHCl3、CCl4、二氯乙烷或二氯甲烷(优选二氯甲烷)。
该反应在5-30℃之间的反应温度下，优选在25℃以下进行。
步骤f相对于现有技术的技术优势在于：
●偶联反应被改进。
●总体的方法在产品品质方面得到改进。
反应路线图4：
在反应的步骤g中，式4*甲磺酸的化合物与碱(优选无机碱，例如碳酸氢钠或氢氧化钠，更优选氢氧化钠，特别是氢氧化钠水溶液)反应获得式4的化合物。该反应步骤g中碱的用量可具有很大的范围。优选地，可使用0.9-1.5mol当量的相应碱。合适的溶剂为任意有机溶剂(优选非质子溶剂；更优选可用于后续步骤h或步骤h-1的溶剂)。优选的溶剂为C1-4-烷基乙酸酯(其中C1-4-烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，优选甲基或乙基，最优选乙基)。进行该反应的反应温度介于-10℃和80℃，优选介于10℃-50℃，更优选介于15℃-35℃。根据优选的实施方式中，活性炭(例如，用量为每kg式4*甲磺酸化合物最多100g)被添加至反应混合物，并在反应完全后被立即去除(例如，通过过滤)。
在反应的步骤h中，式4的化合物采用氢气或氢转移化合物(例如，异丙醇)在手性催化剂(手性氢化催化剂或转移氢化催化剂)和溶剂的存在下且任选地在添加剂的存在下进行氢化，以获得式7的化合物。
所述催化剂已有市售，由已有市售的Ru、Ir和Rh络合物(也称为前体)以及已有市售的手性配基或不同配基的组合(其中一个为手性)预先制备或原位制备。合适的前体为，例如，双(2-甲基烯丙基)(1，5-环辛二烯)钌、[RuCl2(对伞花烃)]2，双(1，5-环辛二烯)四氟硼酸铱、双[氯-1，5-环辛二烯-铱]以及双(环辛二烯)四氟硼酸铑。优选的前体为基于Ir的前体(基于Ru和基于Ir的前体用于转移氢化)。
合适的手性配基已为本领域技术人员所知晓，其例如描述于Handbook of Homogeneous Hydrogenation，J.G de Vries，C.J.，Elsevier，Eds.；Wiley，2007，第23-35章。优选的手性配基为手性二膦配基，以及手性含磷单配基的配基、胺、氨基醇或二胺。
合适的手性配基为，例如，二膦，例如JosiPhos型配基；MandyPhos；TaniaPhos型配基；BINAP及其类似物，DUPhos；Chiraphos；以及单配位基型配基如MonoPhos型配基，例如(3，5-二噁-4-磷杂环庚[2，1-a；3，4-a’]二萘-4-基)二甲胺(MonoPhos)。
优选地该手性配基为已有市售的Taniaphos-配基(S)-1-二环己基膦基-2-[(S)-α-(二甲氨基)-2-(二环己基膦基)苄基]-二茂铁。
合适的非手性配基为二烯、胺、醇或膦。
如果该手性催化剂预先或原位制备，手性配基的量相对于金属前体的mol量介于0.25-6mol当量，优选介于0.5-2mol当量。
添加剂是被加入反应混合物以增加氢化速率和/或提高对映选择性的化合物。合适的添加剂为有机和无机化合物，例如，卤素(如，碘)、含卤素化合物、碱或酸。合适的范例为碘、叔丁醇钾、酞酰亚胺、乙酸或苯甲酸。优选地，I2被用作添加剂，与基于Ir的手性催化剂联合。
在手性氢化催化剂的制备中所用的添加剂的量取决于所用的添加剂，但通常相对于所用的金属的量介于0.2-100当量，优选地该添加剂的量介于1-50mol当量，最优选地该添加剂的量相对于所用的金属的量介于1-10mol当量。
本发明的优选手性催化剂可由合适的Ir前体、上述TaniaPhos配基和作为添加剂的碘制备得到。该TaniaPhos配基的量相对于Ir的mol量介于0.5-1.5mol当量，I2(作为添加剂)的量相对于Ir的mol量介于1-3mol当量。在本发明进一步的实施方式中，Ir和手性配基之间的摩尔比例介于0.5∶1和1∶0.5。
任意溶剂可被用于氢化反应。优选极性溶剂，例如异丙醇、甲醇、乙酸乙酯、MIBK、二氯甲烷以及甲苯，或其任意组合。
催化剂的量与底物的量相比优选尽可能低。实践中，摩尔底物催化剂比例超过100，更优选超过500或1000。
在本发明的一个方面，该氢化催化剂通过在合适的溶剂中混合金属前体、手性配基或配基混合物以及任选的添加剂预先制备。
该催化剂的制备优选在极性溶剂中完成。合适的溶剂为甲醇、二氯甲烷或甲醇和二氯甲烷的混合物(特别是二氯甲烷)。
进行催化剂制备的反应温度介于-10℃和80℃，优选介于10℃-50℃，更优选介于15℃-25℃。
在催化剂的制备后，该溶液被直接添加至底物溶液，或首先蒸发用于催化剂制备的溶剂，然后将该催化剂溶解于选择用于氢化的溶剂中。
本发明的优选手性催化剂可由合适的Ir前体、上述TaniaPhos配基和作为添加剂的碘在作为溶剂的二氯甲烷中制备预先得到。该TaniaPhos配基的优选量相对于Ir的mol量介于0.5-1.5mol当量，I2(作为添加剂)的优选量相对于Ir的mol量介于1-3mol当量。在本发明进一步的实施方式中，Ir和手性配基之间的摩尔比例介于0.5∶1和1∶0.5。
该氢化可采用转移氢化化合物(例如异丙醇)或在氢气的存在下进行。合适的氢压介于1-200bar，优选介于1-50bar，更优选介于1-10bar。
进行该氢化反应的温度介于-10℃和100℃，优选介于10℃-75℃，更优选介于15℃-35℃。首先在15℃下进行氢化并随后在氢化中提高温度的温度方案可以增加产物的转化速度和ee。
步骤h相对于现有技术的技术优势在于：
●已测试了不同的手性催化剂系统来进行式4的化合物的对映选择性氢化。已发现仅Taniaphos催化剂显示了令人惊奇的92-95％的高ee。
●与外消旋拆分相比，这种新颖的对映选择性氢化防止了对映异构体通过非对映体盐形式的冗长分离以及回收错误的对映异构体。
●与Noyori转移氢化催化剂相比，用Taniaphos催化剂进行的对映选择性氢化显示了令人惊奇的92-95％的高ee。
●此外，在大规模运行下，用Taniaphos催化剂进行的对映选择性氢化显示了更稳定的ee(相对于Noyori转移氢化催化剂)。
在本发明的另一方面，式4*CH3SO3H的化合物在手性催化剂和上述溶剂的存在下，并在碱的存在下，任选地在上述催化剂的存在下被氢化。在本发明的该方面，步骤g和步骤h同时进行。
用于本发明该方面的合适的碱为与该氢化催化剂相容的任意碱。合适的碱为，例如，伯、仲、和叔胺以及包含N，N-二烷基胺-基团的化合物如三乙胺(Et3N)和二异丙基乙胺(iPr2NEt)。碱的量可在大范围内变化，优选使用催化量的碱，例如与式4*CH3SO3H化合物相比0.1当量。
在该反应的步骤i中，式7的化合物与乙酸反应，以获得式7*乙酸的化合物。
该反应在合适的溶剂中进行，例如任意芳香族溶剂或芳香族溶剂混合物(例如苯、甲苯和/或二甲苯)以及脂肪族烃(优选C4-8脂肪族烃或其任意混合物，或主要包含庚烷的蒸馏组分)。优选的溶剂混合物是甲苯和庚烷与纯甲苯和庚烷或其混合物。更优选甲苯和庚烷的4∶1混合物。
该反应在-10和55℃之间的反应温度下，优选在0-20℃下进行。
该反应以0.9-1.3当量的乙酸进行，更优选以1.0当量的乙酸进行。
由于对映体6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉盐酸化物不利的化合物特性，对映体纯合成受到了限制。
现在令人惊奇地发现6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉的乙酸盐(化合物7*乙酸)具有改良的化合物特性，它使得对映体纯合成成为可能。此外，基于化合物7*乙酸改良的化合物特性，可实现乙酸盐更完全的结晶，从而获得更高的产率。
通过选择合适的酸和溶剂(芳香族溶剂，例如甲苯)，低共熔性令人惊奇地向所需的方向移动。
反应路线图5：
在反应的步骤j中，式7*乙酸的化合物与碱(优选无机碱，例如氢氧化钠，更优选氢氧化钠水溶液)反应得到式7的化合物。在优选的实施方式中，该反应以氢氧化钠的水溶液进行(优选20％氢氧化钠溶液)。合适的溶剂为酮(例如丙酮、乙基甲基酮、叔丁基甲醚、CH2Cl2、MIBK，优选MIBK)。该反应在0-50℃之间的反应温度下，优选在15-25℃下进行。
与现有技术相比，步骤j的技术优势在于，例如，使用MIBK作为溶剂的效率。
在反应的步骤k中，式7的化合物与式6的化合物在碱的存在下反应，以获得式I的化合物。在优选的实施方式中，该反应以1.1-2.0当量(优选1.2当量)的式6化合物进行。合适的碱为Li2CO3、Cs2CO3、相应的重碳酸盐、苛性钠、碳酸钾及其混合物。在本发明优选的实施方式中，采用上述碱的混合物。在进一步优选的实施方式中，采用0-2.2当量的苛性钠(更优选1.2当量的苛性钠)，并采用0-2.2当量的碳酸钾(更优选1.2当量的碳酸钾)。合适的溶剂为MIBK、MTBE或CH2Cl2(优选MIBK)。该反应在30-120℃之间的反应温度下，优选在70-90℃下进行。
与现有技术相比，步骤k的技术优势在于能够令人惊奇地以更高浓度进行偶联反应。
在该反应的步骤1，式I的化合物与盐酸反应，以获得式I*HCl的化合物。在优选的实施方式中，该反应采用0.95-1.1当量(优选1.0当量)的盐酸水溶液进行。
步骤1相对于现有技术的技术优势在于：
●令人惊奇的是，式I的化合物的HCl盐可在盐酸水溶液的存在下由式I的化合物获得，而不被大量水解(水解小于0.5％)。
●此外，通过使用盐酸水溶液来沉淀活性药物成分随后共沸去除水可简化合成。
实验部分：
本发明的具体实施方式描述于以下的实施例中，这些实施例用于更具体阐述本发明，而非以任意方式限制其范围。
步骤1：3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸(化合物1)的合成
将4-三氟甲基肉桂酸(已有市售)的甲醇溶液在2bar下以Pd/C(5wt％)氢化直至4-三氟甲基肉桂酸反应完全。过滤去除催化剂后，该4-三氟甲基氢化肉桂酸在步骤2中进一步反应为化合物2。
步骤2：3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯(化合物2)的合成
向步骤1得到的甲醇反应混合物添加5mol％硫酸，并加热该混合物。蒸馏除去所形成的水，直至酯化完全。然后，完全去除甲醇。
步骤3：N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(化合物3)的合成
将3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯溶解于甲苯，添加1.05当量的2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙胺(已有市售)和1.1当量的甲醇钠(30％，含于甲醇)。在常压下将该反应混合物加热至最高110℃，蒸馏甲醇直至达到完全转化。用水和硫酸洗涤该反应混合物。在有机相冷却过程中，化合物3结晶并被过滤，用冷甲苯洗涤并在50℃下真空干燥。
步骤4：6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-异喹啉甲磺酸(化合物4*甲磺酸)的合成
将化合物3悬浮于甲苯中并加热至80-100℃。添加1.5当量磷酰氯后，将混合物加热6小时至80-100℃，然后在3小时内冷却至20℃。将该悬浮液加入水中，在添加以及随后的搅拌过程中，通过添加氢氧化钠溶液保持水层的pH值在7-8之间。搅拌该混合物直至所有沉淀物溶解。相分离后，通过共沸蒸馏除去水。然后添加1.0当量甲磺酸，将所形成的悬浮液搅拌一定时间，然后缓慢冷却至0-10℃，在该温度下再搅拌数小时。过滤后用甲苯洗涤该产物并真空干燥。
步骤5：(S)-扁桃酰胺(化合物5)的合成
向甲胺溶液(40％，含于水，3.8当量)在环境温度下添加甲基(S)-扁桃酸酯(1.0当量；已有市售)，同时将温度保持在30℃以下，并在环境温度下搅拌至实现完全转化。用盐酸水溶液中和后，用氯化钠饱和该水溶液，并用二氯甲烷萃取多次。合并有机层并共沸蒸馏去除水。
步骤6：(S)-甲苯-4-磺酸甲基氨甲酰基-苯基-甲酯(化合物6)的合成
在室温下，向扁桃酸酰胺的二氯甲烷溶液添加N-乙基二异丙胺(1.1当量)。然后添加对甲苯磺酸氯(1.0当量)并将温度保持在25℃以下。在室温下搅拌该反应混合物直至实现令人满意的转化率，然后用饱和重碳酸钠溶液和水洗涤。将溶剂转为乙酸乙酯后，浓缩该溶液，冷却至-2℃，并过滤沉淀物。用冷却的乙酸乙酯洗涤结晶并在40℃下真空干燥。
步骤7：6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-异喹啉(化合物4)的合成
方法A：
向4*甲磺酸在乙酸乙酯中的悬浮液添加氢氧化钠溶液，并在室温下搅拌至沉淀物溶解。相分离后，再次用乙酸乙酯萃取水相。用炭处理合并的有机萃取物并过滤。共沸蒸馏去除水后，用乙酸乙酯稀释该溶液至5-6％的浓度。
方法B：
将4*甲磺酸添加至水和4∶1的甲苯/庚烷混合物的混合物中(或者，替代性地，添加至水和甲苯的混合物中)。搅拌该系统直至固体溶解。然后添加苛性钠水溶液，室温下搅拌该混合物，并进行相分离。用水洗涤有机层数次，并废弃水流。将炭加入游离亚胺4的溶液中，搅拌，共沸蒸馏干燥该混合物。去除水后，过滤去除该炭，将溶液浓度调节至10-15％。
方法C：
向4*甲磺酸(51.9g；0.113mol)添加水(110mL)。将该混合物搅拌30分钟，并添加甲苯(500mL)。然后添加苛性钠水溶液(20wt％；110mL)。然后添加甲苯(600mL)，并进行相分离。用水(110mL)洗涤有机层四次，并废弃水流。水相的pH值最终应为7。将炭(
SX Plus；1.61g)加入游离亚胺4的溶液，然后在室温下搅拌1小时。过滤后，用甲苯(550mL)洗涤有机相，并浓缩至体积为200-300mL(70mbar，40℃)。添加甲苯(100mL)，将有机相浓缩至体积约为120mL(70mbar，40℃)。添加合适体积的甲苯以获得所需浓度的亚胺4，然后向该亚胺溶液吹Ar 30分钟。
步骤8：(1S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-异喹啉(化合物7)的合成
Taniaphos配基：
方法A：
向双[氯-1，5-环辛二烯-铱](已有市售)在脱气二氯甲烷的溶液中于20℃下添加(S)-1-二环己基膦基-2-[(S)-α-(二甲氨基)-2-(二环己基膦基)苄基]-二茂铁(该Taniaphos-配基已有市售或可根据Angew.Chem.J.Int.Ed.(1999)，38，3212合成得到)。然后添加碘在脱气二氯甲烷中的溶液，并搅拌所得的溶液直至所形成的沉淀物溶解。将催化剂前体的溶液添加至步骤7的亚胺溶液中，并在5barH2压强和30℃下进行氢化。
实施例1-6(根据方法A制备)：
| 实施例编号 | I2/Ir | 底物/催化剂 | 转化率[％] | ee[％] |
| 1 | 1 | 200 | 99 | 73 |
| 2 | 1 | 20 | 100 | 89 |
| 3 | 2 | 200 | 100 | 95 |
| 4 | 2 | 20 | 100 | 95 |
| 5 | 4 | 200 | 100 | 86 |
| 6 | 4 | 20 | 100 | 92 |
在I2/Ir比例为2并增加底物对催化剂比例(由300至750)的情况下进行了进一步的实验，ee保持在94-95％之间。
已测试了采用不同溶剂(例如HOAc、MeOH、DCM、IPA、甲苯、Ac2O、EtOAc、CH3CN、MTBE、2-丁酮、DMF或DCM/HOAc(50∶1))中的各种其它过渡金属/手性配基系统通过对映选择性氢化将式4的化合物转化为式7的化合物。所测试的过渡金属包括Ir(例如，以[Ir(COD)Cl]2的形式)和Rh(例如，以[Rh(COD)2BF4的形式)。例如，测试了如下手性配基：
通过上述过渡金属/手性配基系统，无法实现高ee与高转化率的结合。
方法B：
向双[氯-1，5-环辛二烯-铱](已有市售)在脱气二氯甲烷和甲醇的混合物中的溶液中于20℃下添加(R)-1-二环己基膦基-2-[(S)-α-(二甲氨基)-2-(二环己基膦基)苄基]-二茂铁(该Taniaphos-配基已有市售或可根据Angew.Chem.J.Int.Ed.(1999)，38，3212合成得到)。然后添加碘在脱气二氯甲烷和甲醇的混合物中的溶液，并搅拌所得的溶液直至所形成的沉淀物溶解。将催化剂制备的溶液添加至步骤7方法B的亚胺溶液中，并在5bar(3-10bar)H2压强和20℃(10-30℃)下进行氢化。
实施例7-8(根据方法B制备)：
| 实施例编号 | I2/Ir | 化合物4的溶剂系统 | 底物/催化剂 | 转化率[％] | 反应后的ee[％] | 处理后的ee[％] |
| 7 | 2 | 甲苯/庚烷4∶1 | 1500 | 98 | 91 | 99 |
| 8 | 2 | 甲苯 | 1500 | 98 | 88 | 99 |
在I2/Ir比例为2并增加底物对催化剂比例(由1000至2000)的情况下进行了进一步的实验，典型的ee在88-95％之间。
方法C：
向双[氯-1，5-环辛二烯-铱](已有市售；13.5mg；0.02mmol)添加(R)-1-二环己基膦基-2-[(S)-α-(二甲氨基)-2-(二环己基膦基)苄基]-二茂铁(30.5mg；0.042mmol；该Taniaphos-配基已有市售或可根据Angew.Chem.J.Int.Ed.(1999)，38，3212合成得到)。将混合物置于高真空(1-2mbar)条件下，然后置于氩气气氛(1bar)中，重复该步骤(先真空，后氩气气氛)4次。将混合物保持在氩气气氛中，并添加脱气甲醇。室温下搅拌三小时后，得到红色澄清溶液。添加固体碘，将所得的溶液搅拌30分钟。然后去除溶剂(1mbar，RT)，并将固体残留物干燥30分钟(1mbar，RT)。在氩气下向该固体添加1，2-二氯乙烷(DCE)，获得催化剂溶液。根据反应溶剂系统，亚胺4的甲苯(Tol)溶液(在步骤7方法C中获得)与合适体积的己烷(Hex)、庚烷(Hept)或四氢呋喃(THF)混合并添加之前获得的催化剂系统的在DCE中的溶液。亚胺4所用的Tol的体积，催化剂溶液所用的DCE的体积，以及所添加的己烷(Hex)、庚烷(Hept)或四氢呋喃(THF)的体积使得它们总体形成反应溶剂系统。反应混合物在温度T下被置于H2压强(5bar)下，反应在特定时间tR后完全。所进行的各种实验总结于下文的表中。
实施例9-17(根据方法C制备)：
| 实施例编号 | 亚胺4的量[mmol] | 反应溶剂系统 | 溶剂体积[mL] | I2/Ir比例[eq./eq.] | T[℃] | 底物/催化剂 | 转化率[％] | ee[％] | tR[min] |
| 9a，b | 7.5 | Tol/THF/DCE9/2/1 | 24 | 3 | RT | 1000 | 100 | 97 | 30 |
| 10a | 7.5 | Tol/Hex/DCE9/2/1 | 24 | 3 | RT | 2000 | 99 | 95 | 15 |
| 11c | 10 | Tol/THF/DCE9/2/1 | 24 | 4 | RT | 2000 | 94 | 95 | 120 |
| 12 | 11.3 | Tol/Hex/DCE9/2/1 | 28 | 3 | 16 | 3000 | 99.5 | 96 | 90 |
| 13 | 11.3 | Tol/Hex/DCE9/2/1 | 28 | 3 | 16 | 4000 | 95 | 95 | 80 |
| 14 | 19 | Tol/Hex/DCE9/2/1 | 85 | 3 | 16 | 3000 | 99.3 | 95.7 | 45 |
| 15 | 11.3 | Tol/Hex/DCE9/2/1 | 27 | 3 | 16 | 4000 | 95.6 | 95.3 | 150 |
| 16d | 38 | Tol/Hex/DCE9/2/1 | 91 | 3 | 16 | 2500 | 100 | 95.2 | 29 |
| 17 | 38 | Tol/Hept/DCE13/4/1 | 119 | 3 | 16 | 3000 | 98.8 | 95.0 | 60 |
a对于该实验，亚胺4采用步骤7方法B的方案制备，该亚胺溶液采用Na2SO4干燥。
b在该实验中，该催化剂与甲醇搅拌仅一小时(非三小时)。
c在该实验中，在从催化剂去除甲醇后，向该催化剂添加甲苯，然后将其去除。
d在该实验中，该催化剂在制备后使用之前被贮存一天。
同时进行步骤7和8。
向在乙酸乙酯中的4*甲磺酸悬浮液添加双[氯-1，5-环辛二烯-铱]、合适量的如上所述的配基B以及iPr2NEt。将该混合物升温至50℃，施加25bar H2压强。
步骤9：(1S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-异喹啉乙酸(化合物7*乙酸)的合成
方法A：
完全转化后，将溶剂转为甲苯。然后添加庚烷以使甲苯/庚烷的比例为4∶1。通过添加1.0当量乙酸，化合物7*乙酸在20℃下沉淀。将悬浮液在室温下陈化以确保完全沉淀，过滤并用庚烷洗涤。将产物在40℃真空下干燥。
方法B：
完全转化后，从该催化剂制备物蒸馏去除残留溶剂二氯甲烷和甲醇，得到胺7分别在甲苯和甲苯/庚烷混合物中的溶液。通过添加1.0当量乙酸，化合物7*乙酸在20℃下沉淀。将悬浮液在室温(0-20℃)下陈化以确保完全沉淀，过滤并分别用甲苯、甲苯/庚烷混合物洗涤。将产物在40℃真空下干燥。通过应用该方法，该产物的光学纯度可由氢化后的81％ee提高至分离材料中的99％ee。
步骤10：(1S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-异喹啉(化合物7)的合成
向化合物7*乙酸在MIBK中的悬浮液添加氢氧化钠溶液(20％)，并在室温下搅拌至沉淀物溶解。相分离后，用水洗涤有机层。共沸蒸馏从有机相去除水后，用MIBK稀释该溶液至9-16％的浓度。
步骤11：(2R)-2-{(1S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(化合物8)的合成
向化合物7在MIBK的溶液中添加1.2当量化合物6、1.1当量苛性钠和1.1当量碳酸钾，并加热至70-90℃。完全转化后，该溶液被冷却至室温，并添加水。相分离后，第二次用水洗涤该有机相，并再次相分离。
步骤12：(2R)-2-{(1S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺盐酸(化合物I)的合成
向步骤11的有机相添加1当量盐酸水溶液，然后真空共沸蒸馏去除水。在75℃下添加2-丙醇溶解沉淀物。浓缩该溶液导致结晶，然后将悬浮液冷却至室温。为了确保完全结晶，将悬浮液在室温下陈化，然后过滤，用MIBK-2-丙醇混合物洗涤。将产物在50℃真空下干燥。
Claims (12)
1.式7的化合物的制备方法
该方法包括氢化式4的化合物
该氢化在双[氯-1，5-环辛二烯-铱]、(S)-1-二环己基膦基-2-[(S)-α-(二甲氨基)-2-(二环己基膦基)苄基]-二茂铁、碘和溶剂的存在下于1-200bar的氢压下进行，以获得式7的化合物。
2.如权利要求1所述的式7的化合物的制备方法，其特征在于该式4的化合物
可通过式4*甲磺酸化合物
与碱的反应制备得到。
3.如权利要求2所述的方法，其中该碱的量介于0.9和1.5mol当量。
4.如权利要求2或3所述的方法，其中该碱为碳酸氢钠或氢氧化钠。
5.如权利要求2-4之一所述的方法，其中该式4*甲磺酸化合物与碱的反应在活性炭的存在下进行，该活性炭在反应完全后被立即去除。
6.如权利要求1-5之一所述的方法，其中碘的量相比Ir的量介于0.2和10mol当量之间。
7.如权利要求1-6之一所述的方法，其中Ir和手性配基之间的摩尔比介于0.5∶1和1∶0.5。
8.如权利要求1-7任意一项所述的方法，其中该氢压介于1和50bar。
9.如权利要求1-8任意一项所述的方法，其中在该方法中所用的双[氯-1，5-环辛二烯-铱]、(S)-1-二环己基膦基-2-[(S)-α-(二甲氨基)-2-(二环己基膦基)苄基]-二茂铁和碘的混合物预先参照如下顺序步骤制备：
a)向溶剂中的双[氯-1，5-环辛二烯-铱]溶液添加1-二环己基膦基-2-[(S)-α-(二甲氨基)-2-(二环己基膦基)苄基]-二茂铁；和
b)向步骤a)所得的混合物添加碘。
10.如权利要求9所述的方法，其中在双[氯-1，5-环辛二烯-铱]和(S)-1-二环己基膦基-2-[(S)-α-(二甲氨基)-2-(二环己基膦基)苄基]-二茂铁的混合物制备中所用的溶剂选自甲醇、二氯甲烷以及甲醇和二氯甲烷的混合物。
11.如权利要求10所述的方法，其中在双[氯-1，5-环辛二烯-铱]和(S)-1-二环己基膦基-2-[(S)-α-(二甲氨基)-2-(二环己基膦基)苄基]-二茂铁的混合物制备中所用的溶剂为甲醇。
12.如权利要求9-11任意一项所述的方法，其中该制备双[氯-1，5-环辛二烯-铱]、(S)-1-二环己基膦基-2-[(S)-α-(二甲氨基)-2-(二环己基膦基)苄基]-二茂铁和碘的混合物的方法在步骤b)之后包括如下步骤：
c)去除该溶剂。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IB2007055335 | 2007-12-28 | ||
| IBPCT/IB2007/055335 | 2007-12-28 | ||
| PCT/IB2008/055504 WO2009083899A2 (en) | 2007-12-28 | 2008-12-23 | Process for the preparation of an enantiomeric trisubstituted 3,4-dihydro-isoquinoline derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102026979A true CN102026979A (zh) | 2011-04-20 |
| CN102026979B CN102026979B (zh) | 2013-05-08 |
Family
ID=40740011
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2008801240043A Expired - Fee Related CN102026979B (zh) | 2007-12-28 | 2008-12-23 | 对映体三取代3，4-二氢-异喹啉衍生物的制备方法 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8314238B2 (zh) |
| EP (1) | EP2227454B1 (zh) |
| JP (1) | JP5398737B2 (zh) |
| KR (1) | KR101579991B1 (zh) |
| CN (1) | CN102026979B (zh) |
| CA (1) | CA2708889C (zh) |
| DK (1) | DK2227454T3 (zh) |
| ES (1) | ES2552022T3 (zh) |
| HU (1) | HUE028226T2 (zh) |
| IL (1) | IL206571A (zh) |
| WO (1) | WO2009083899A2 (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010095106A1 (en) * | 2009-02-20 | 2010-08-26 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Solid forms of ( 2r) -2- { ( is ) -6, 7 -dimethoxy- 1- [2- (4-triflu0r0methyl-phenyl) -ethyl] -3, 4-dihydr0-1h -isoquinolin-2-yl} -n-methyl-2-phenyl-acetamide hydrochloride |
| TW201105635A (en) | 2009-06-30 | 2011-02-16 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Process for the preparation of an enantiomerically pure trisubstituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivative |
| CZ2009791A3 (cs) | 2009-11-25 | 2011-06-01 | Zentiva, K. S. | Krystalická a amorfní forma hydrochloridu (2R)-2-{(1S)-6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluoromethyl-fenyl)-ethyl]-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-N-methyl-2-fenyl-acetamidu (almorexantu) a zpusob jejich prípravy |
| CZ302637B6 (cs) | 2010-01-05 | 2011-08-10 | Zentiva, K. S | Zpusob prípravy 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu |
| AU2016316436B2 (en) * | 2015-09-01 | 2021-04-29 | Merck Patent Gmbh | Method for the production of praziquantel and precursors thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19952348A1 (de) | 1998-12-19 | 2000-06-21 | Degussa | Liganden und Komplexe zur enantioselektiven Hydrierung |
| MXPA05010137A (es) * | 2003-03-26 | 2005-11-16 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de tetrahidroisoquinolil acetamida para usarse como antagonistas del receptor de orexina. |
| AU2005250077B2 (en) * | 2004-03-01 | 2011-06-09 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives |
| TW200609239A (en) * | 2004-07-05 | 2006-03-16 | Solvias Ag | Process for preparing amines and a carboxamide thereof |
| JP5829399B2 (ja) | 2007-12-28 | 2015-12-09 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ | ３置換３，４−ジヒドロ−１ｈ−イソキノリン化合物、その製造方法及びその使用 |
-
2008
- 2008-12-23 WO PCT/IB2008/055504 patent/WO2009083899A2/en active Application Filing
- 2008-12-23 CN CN2008801240043A patent/CN102026979B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-12-23 KR KR1020107016880A patent/KR101579991B1/ko active IP Right Grant
- 2008-12-23 EP EP08867945.1A patent/EP2227454B1/en not_active Not-in-force
- 2008-12-23 JP JP2010540201A patent/JP5398737B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-12-23 HU HUE08867945A patent/HUE028226T2/en unknown
- 2008-12-23 CA CA2708889A patent/CA2708889C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-12-23 US US12/810,176 patent/US8314238B2/en active Active
- 2008-12-23 DK DK08867945.1T patent/DK2227454T3/en active
- 2008-12-23 ES ES08867945.1T patent/ES2552022T3/es active Active
-
2010
- 2010-06-23 IL IL206571A patent/IL206571A/en active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR101579991B1 (ko) | 2015-12-23 |
| EP2227454B1 (en) | 2015-09-30 |
| DK2227454T3 (en) | 2015-11-02 |
| EP2227454A2 (en) | 2010-09-15 |
| US8314238B2 (en) | 2012-11-20 |
| IL206571A (en) | 2014-08-31 |
| JP5398737B2 (ja) | 2014-01-29 |
| IL206571A0 (en) | 2010-12-30 |
| WO2009083899A2 (en) | 2009-07-09 |
| CA2708889A1 (en) | 2009-07-09 |
| HUE028226T2 (en) | 2016-12-28 |
| WO2009083899A3 (en) | 2009-08-20 |
| US20100305325A1 (en) | 2010-12-02 |
| CA2708889C (en) | 2016-05-10 |
| JP2011507943A (ja) | 2011-03-10 |
| ES2552022T3 (es) | 2015-11-25 |
| KR20100108411A (ko) | 2010-10-06 |
| CN102026979B (zh) | 2013-05-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102026979B (zh) | 对映体三取代3，4-二氢-异喹啉衍生物的制备方法 | |
| CN101233099B (zh) | 使用醛亚胺或其衍生物制造单取代烷基化化合物的方法 | |
| CN104487430B (zh) | 用于制造羟基化的环戊基嘧啶化合物的方法 | |
| US9796678B2 (en) | Method for manufacturing optically active compound | |
| CN102083796B (zh) | 三取代3,4-二氢-1h-异喹啉化合物，其制备方法，及其用途 | |
| CN103153956A (zh) | 制备丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺的新方法 | |
| CN1993314B (zh) | 非对映异构选择性还原胺化方法 | |
| GB2224277A (en) | Chiral 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid and l-phenylalanine derivatives | |
| CN103068815A (zh) | 制备2-(环己基甲基)-n-{2-[(2s)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的方法 | |
| CN102120742B (zh) | 一种丁苯那嗪的制备方法 | |
| WO2007020221A2 (en) | Amino-phosphinoalkyl-ferrocenes and their use as ligands in catalysts for asymmetric reactions | |
| CN104592222B (zh) | 抗血小板药物azd6482的制备方法 | |
| CN109721630A (zh) | 一种Ugi′s胺及其衍生物的合成方法 | |
| CN102659761A (zh) | 盐酸贝西沙星的制备方法 | |
| CN111825508B (zh) | 一种二氢化9-菲胺类化合物的制备方法及其制得的手性产品 | |
| EP1671968A1 (en) | Process for obtaining enantiomers of thienylazolylalcoxyethanamines | |
| CN115894365A (zh) | 一种四氢异喹啉类化合物及其中间体的合成方法 | |
| Cassar | Synthesis of Functionalised Cobalt Sandwich Complexes for Application in Asymmetric Catalysis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130508 Termination date: 20191223 |