CN1097418A

CN1097418A - 8-氯喹诺酮羧酸衍生物的制备方法及其用途

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Publication number: CN1097418A
Application number: CN 94101783
Authority: CN
Inventors: 李永康
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1994-02-05
Filing date: 1994-02-05
Publication date: 1995-01-18
Anticipated expiration: 2014-02-05
Also published as: CN1098839C

Abstract

一种化学通式为(I)的8-氯喹诺酮羧酸衍生物，它们的水合物以及药学上可以接受的盐的新颖制备方法，这些化合物可用作优异的抗生素并兼有镇痛作用，其中R₁为环丙基或乙基，R₂为氢或低级烷基， R₃R₄为取代(或未取代)的五元或六元杂环。

Description

本发明是关于制备一种通式（Ⅰ）的8-氯喹诺酮羧酸衍生物新颖有价值的方法，包括它的水合物或与酸或碱生成的一种可药用盐，及其作为抗生素兼镇痛的应用。

其中R₁为环丙基或乙基，R₂为氢或低级烷基，R₃R₄N为取代（或未取代）的五元或六元杂环，包括1-哌嗪基，3-甲基-1-哌嗪基，3，5-二甲基-1-哌嗪基，3-氨基-1-吡咯烷基，3-氨甲基-1-吡咯烷基，3-乙氨基甲基-1-吡咯烷基，3-甲氨基甲基-1-吡咯烷基。

其特征在于通式（Ⅰ）化合物的制备方法包括通式（Ⅱ）的化合物与亚硫酰氯（SOCl₂）反应，

其中R₁，R₂，R₃R₄N定义如上。

由于以（Ⅰ）式表示的喹诺酮羧酸衍生物抗革兰氏阳性菌具有令人激动的结果，而且抗革兰氏阴性菌的作用也不低于已有的市售喹诺酮羧酸衍生物，它们对需氧菌和厌氧菌都具有较强的活性和广谱作用，口服时，该化合物吸收充分，而且对哺乳类动物细胞的毒性又很低，因此，愈来愈受到人们的高度重视。

下面简略地讨论一下在此领域内该类化合物的制备技术。

日本专利公开134469/90，欧洲专利235762/87，医药化学杂志（J.Med.Chem），1991，34（3）：1142-52从3-氯-4-氟苯胺开始，合成8-氯-6-氟-1-乙基-7-哌嗪基-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸，至少需要13步。

中国专利86102363，日本专利46216/85，日本专利22296/86从3-氯-4-氟苯胺开始，合成8-氯-6-氟-1-环丙基-7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸，也至少需要13步。

中国专利85104693和日本专利46216/85从3-氯-4-氟苯胺或2，3，4-三氯-5-氟-硝基苯开始，合成8-氯-6-氟-1-环丙基-7-哌嗪基-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸也至少需要14步。

中国专利85109026和日本专利239124/86，中国专利86102363和日本专利46216/85，22296/86，从2，3，4-三氯-5-氟苯胺开始，合成8-氯-6-氟-1-环丙基-7-（3-氨甲基-1-吡咯烷基）-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸和8-氯-6-氟-1-环丙基-7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸，都至少需要13步。

这些合成8-氯喹诺酮羧酸衍生物的方法合成步骤多，难度大，收率低。

日本公开特许90183/89和196786/90介绍的合成8-氯-6-氟-1-环丙基-7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸的方法，工艺较为简便，但收率还不够理想。

本发明的第一个目的是提供一种制备8-氯喹诺酮羧酸衍生物（Ⅰ）的新方法;

本发明的第二个目的是提供一种治疗温血动物微生物感染并兼有镇痛的用途。

本发明的制备方法详细如下：

即：在室温下，具有结构式Ⅱ的化合物与过量的亚硫酰氯反应15-30分钟，就可以得到要合成的结构式Ⅰ化合物的盐酸盐，结构式Ⅱ的化合物与亚硫酰氯的反应最好在溶剂（如二硫化碳，二氯甲烷，三氯甲烷，石油醚，苯，无水冰醋酸）中，也可以用亚硫酰氯本身做溶剂进行反应，更详细地讲，最好使结构式Ⅱ的化合物（克）与亚硫酰氯（毫升）之比为1∶1.5-4。

若结构式Ⅰ中的R₂为低级烷基，进行水解就可以将酯转变为羧酸，水解是用碱金属氢氧化物（如氢氧化钠，氢氧化钾）溶液或无机酸（如盐酸，硫酸的水溶液，稀醇溶液）来处理结构式为Ⅰ的化合物（R₂为低级烷基）。

结构式Ⅱ可以通过结构式Ⅲ与R₃R₄NH反应得到，

式中R₁，R₂，R₃R₄N定义如上，X为卤素。

本发明的优点在于：

1、工艺简便，易于工业化生产，

2、因反应的副产物为气态的二氧化硫，简化了分离和纯化，

3、氯代，成盐一步完成，

4、收率高（85%-95%）。

实施例一

8-氯-6-氟-1-乙基-7-哌嗪基-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸

将2克的6-氟-1-乙基-7-哌嗪基-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯，加氯仿10毫升，然后与7毫升亚硫酰氯室温下反应20分钟，减压蒸去剩余的亚硫酰氯和氯仿，用4%的氢氧化钠20毫升加热水解至全溶，用1M的盐酸调PH＝5-6，过滤，用乙醇重结晶，得浅黄色结晶的标题化合物（1.75克），熔点：202-206℃。

元素分析（%）：C₁₆H₁₇ClFN₃O₃，计算值（测定值）：C，54.26（54.14）;H，4.80（4.57）;N，11.87（11.79）

质谱（m/e）：FAB 354（M⁺+1），EI 353（M⁺）311、273、267、56、36

核磁共振（NaOD/D₂，δ）：8.38（1H，S，C₂-H），7.80（1H，dd，C₅-H），4.43-4.70（2H，m，-CH₂CH₃），2.87-3.15（8H，t，-N（CH₂CH₂）₂N-），1.28-1.42（3H，t，-CH₃）

实施例二

8-氯-6-氟-1-环丙基-7-哌嗪基-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯

将1克的6-氟-1-环丙基-7-哌嗪基-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯加在氯仿5毫升和亚硫酰氯3毫升的混合液中，室温反应20分钟，蒸去氯仿和剩余的亚硫酰氯，残留物用1M的氢氧化钠液1毫升洗涤后，再用丙酮重结晶，得淡黄色针状标题化合物0.95克，熔点185-187℃。

元素分析（%）：C₁₉H₂₁ClFN₃O₃，计算值（测定值）：C，57.94（57.81）;H，5.37（5.17）;N，10.67（10.51）

实施例三

8-氯-6-氟-1-环丙基-7-哌嗪基-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸盐酸盐

将0.5克的8-氯-6-氟-1-环丙基-7-哌嗪基-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯加在5毫升4%的氢氧化钠液中，加热水解至全溶。用1M的盐酸调PH＝6，过滤，沉淀用2毫升浓盐酸加热溶解，然后蒸干，残留物用丙酮重结晶，得淡黄色结晶的标题化合物0.46克，熔点：245-248℃（分解）。

元素分析（%）：C₁₇H₁₇ClFN₃O₃·HCl，计算值（测定值）：C，50.76（50.68）;H，4.51（4.55）;N，10.45（10.34）

质谱（m/e）：FAB 366（M⁺+1），EI 365（M⁺）321、285、56、36

核磁共振（NaOD/D₂O，δ）：9.51（1H，C₂-H），8.34（1H，C₅-H）

实施例四

8-氯-6-氟-1-环丙基-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸盐酸盐

100毫克的6-氟-1-环丙基-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸与3毫克的石油醚和0.4毫升的亚硫酰氯混合液室温反应20分钟，放置3小时，沉淀用盐酸-乙醇（2%）重结晶，得淡黄色的标题化合物结晶89毫克，熔点：250-255℃（分解）。

质谱（m/e）：FAB 380（M⁺+1），EI 379（M⁺）、355、299、36

核磁共振（NaOD/D₂O，δ）：9.45（1H，C₂-H），8.29（1H，C₅-H）

实施例五

8-氯-6-氟-1-环丙基-7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸盐酸盐

将200毫克的6-氟-1-环丙基-7-（3-氨基-1-吡咯烷基）-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸加在3毫升的石油醚和0.8毫升的亚硫酰氯混合液中，室温反应20分钟，放置待石油醚和亚硫酰氯挥干后，沉淀用盐酸-乙醇（2%）重结晶，得淡黄色的标题化合物棱晶191毫克，熔点263-265℃（分解）。

元素分析：C₁₇H₁₇ClFN₃O₃·HCl，计算值（测定值）：C，50.76（50.52）;H，4.51（4.43）;N，10.45（10.36）

质谱（m/e）：FAB 366（M⁺+1），EI 365（M⁺）、321、285、36

核磁共振（NaOD/D₂O，δ）：9.46（1H，C₂-H），8.17（1H，C₂-H）

实施例六

8-氯-6-氟-1-环丙基-7-（3-乙氨基甲基-1-吡咯烷基）-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸

将200毫克的6-氟-1-环丙基-7-（3-乙氨基甲基-1-吡咯烷基）-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸加在3毫升的石油醚和0.7毫升的亚硫酰氯混合液中，室温反应20分钟，放置待石油醚和亚硫酰氯挥干后，用4%的氢氧化钠5毫升溶解，用盐酸调PH＝5-6，过滤，用乙醇重结晶，得淡黄色的标题化合物棱晶189毫克，熔点250～253℃（分解）。

元素分析C₂₀H₂₃ClFN₃O₃· 1/2 H₂O，计算值（测定值），C，57.62（57.44），H，5.80（5.58），N，10.08（10.04）

质谱（m/e）：FAB 408（M⁺+1），EI 407（M⁺）、363、327、36

核磁共振（NaOD/D₂O，δ）：9.42（1H，C₂-H），8.12（1H，C₅-H）

实施例七

8-氯-6-氟-1-环丙基-7-（3，5-二甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸盐酸盐

将200毫克的6-氟-1-环丙基-7-（3，5-二甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸加在3毫升的石油醚和0.7毫升的亚硫酰氯混合液中，室温反应20分钟，放置待石油醚和亚硫酰氯挥干后，沉淀用盐酸-乙醇（2%）重结晶，获淡黄色标题化合物棱晶188毫克，熔点246-249℃（分解）。

质谱（m/e）：FAB 394（M⁺+1），EI 393（M⁺）、349、313、36

核磁共振（NaOD/D₂O，δ）：9.36（1H，C₂-H），8.17（1H，C₅-H）

实验一体外抗菌试验

采用试管两倍稀释法已对本品抗菌活性进行了研究，确定了本化合物的最低抑菌度（MIC），结果见表1，本化合物比参考化合物具有更强的抗厌氧菌和革兰氏阳性需氧菌的能力。

实验二对小白鼠体内系统感染的抗菌作用

向腹膜内注射细菌悬液引起感染，注射后1小时口服各化合物，每一个剂量都用5只雄性（昆明种）小白鼠试验，通过剂量和存活率的关系，测定50%的有效量（ED₅₀），它表示保护50%的动物免于感染死亡的化合物有效剂量，本化合物与参考化合物效果的比较列于表2。本化合物抗细菌引起的感染比参照化合物效果更好，特别是对肺炎链球菌感染有显效。

实验三小鼠镇痛试验

采用小白鼠扭体法，每只小白鼠腹腔注射0.6%的醋酸溶液0.2毫升，引起深部大面积而持久的疼痛刺激，致使小白鼠产生“扭体”反应，观察给予刺激15分钟内发生“扭体”反应的小白鼠数或各小白鼠发生的“扭体”次数，结果发现：给小白鼠以40-100毫克/公斤的剂置静脉注射后，本化合物全部镇痛有效。

表1 体外抗菌试验（标准菌株）

微生物（10⁶细胞／毫升）	革兰氏	最低抑菌浓度MIC（微克／毫升）
										氟哌酸	例一	例三	例四	例五	例六	例七	盐酸环丙沙星
		金黄色葡萄球菌26003	+	0.78	0.78	0.39	0.2	0.05	0.39									0.39	0.39
藤黄八迭球菌28001	+									16	2	0.25	0.125	0.06	0.25	0.25	1
		肺炎链球菌31001	+	12.5	0.78	0.39	0.2	0.1	0.39									0.39	1.56
乙型溶血型链球菌32210	+									4	0.39	0.2	0.1	0.1	0.20	0.2	0.78
		大肠杆菌44103	-	0.06	0.06	0.008	0.008	0.004	0.008									0.008	0.008
绿脓杆菌10104	-									1.56	1.56	0.39	0.78	0.20	0.39	0.78	0.39
		枯草芽胞杆菌63501	-	0.78	0.78	0.025	0.025	0.025	0.05									0.05	0.05
脆弱类杆菌10067	-									32	4	0.25	0.25	0.125	0.25	0.25	4
		艰难梭菌11204	+	128	2	0.5	0.25	0.125	0.25									0.25	16

表2 在小白鼠体内对系统感染的抗菌活动

化合物	ED50（毫克／公斤）
				金黄色葡萄球菌26003	肺炎链球菌31001	大肠杆菌44103
	实例三	2.4	2.0				0.45
实例五				1.2	3.1	0.43
	盐酸环丙沙星	12.8	＞100				0.75

Claims

1、制备通式(Ⅰ)化合物以及它的水合物或与酸(或碱)生成的一种可药用盐的方法，其特征在于通式(Ⅰ)的8位为氯原子，

式中R₁为环丙基或乙基，R₂为氢或低级烷基，R₃R₄N为取代(或未取代)的五元或六元杂环，包括1-哌嗪基，3-甲基-1-哌嗪基，3，5-二甲基-1-哌嗪基，3-氨基-1-吡咯烷基，3-乙氨甲基-1-吡咯烷基，3-甲氨基甲基-1-吡咯烷基，3－乙氨基甲基－1－吡咯烷基。

2、权利要求1中的通式（Ⅰ）化合物的制备方法，其特征是该制备方法包括通式（Ⅰ）的化合物与亚硫酰氯（SOCl₂）反应，

式中R₁、R₂、R₃R₄N定义如上。

3、权利要求1规定的通式（Ⅰ）中R₂为氢原子时化合物的制备方法，该方法为水解通式（Ⅰ）中R₂为低级烷基的化合物。

4、权利要求1所定义的化合物用于抗生素兼镇痛的用途。