HU194865B - Process for producing new quinoline-carboxylic acid derivatives - Google Patents
Process for producing new quinoline-carboxylic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU194865B HU194865B HU851962A HU196285A HU194865B HU 194865 B HU194865 B HU 194865B HU 851962 A HU851962 A HU 851962A HU 196285 A HU196285 A HU 196285A HU 194865 B HU194865 B HU 194865B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- chloro
- water
- formula
- mixture
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű klnolinkarbonsav származékok, hidrátjaik, gyógyászati célra alkalmas sóik és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
Egy korábbi találmányunk, a Norfloxacin, ismertté válása napjainkra az új antibakteriális hatású kinolonszármazék alkalmazásának fellendülését hozta
Ismeretes, hogy a kinolonok gátolják a DNA topológiáját szabályozó DNA-girázt. Hatásmódjukra vonatkozó vizsgálataink során azt találtuk, hogy az antibakteriális hatás a gyógyszernek a baktériumsejt külső membránjának póru sain a sejtbe való behatolásával kapcsolatos.
A fenti ismeretek alapján arra a következtetésre jutottunk, hogy egy új antibakteriális hatású anyagnak a következő feltételeknek kell eleget tennie.
1. ) Gátolnia kell a DNA girázt.
2. ) Nagyobb áthatolóképességgel kell bírnia a baktériumsejtek pórusain az ismert szereknél.
3. ) Hatékonynak kell lennie a Gram pozitív baktériumokkal, különösképpen Staphylococ cusokkal szemben
4. ) Az ismert szerekhez hasonló antibakte riális hatással kell bírnia Gram negatív bakté riumökkal szemben
5. ) Jó aktivitást kell mutatnia Serratia sp. és Pseudomonas aeruginosa ellen, amelyek a hagyományosan alkalmazott antibiotikumokkal szemben rezisztensek.
6. ) Ugyancsak hatásosnak kell lennie anaerob baktériumokkal szemben.
7. ) Embernek ós állatnak orálisan adagolva jó felszívódásúnak és a hatékony metabolizá láshoz elengedöen stabilnak kell lennie.
8. ) Emberre és állatra az ismert szereknél alacsonyabb toxicitással kell bírnia ós mellékhatásoktól mentesnek kell lennie.
9. ) Előállításának jó hatékonysággal kell történnie
Ezeket a feltételeket a találmányunk szerint előállított (I) általános képletű vegyületek kielé gítik. Vizsgáltuk a találmány szerinti előállított vegyületek hatásmechanizmusát is
A találmány szerint előállított vegyületek a BE 899 399. számú szabadalmi leírásban meg adott vegyületek körébe tartoznak, azok szőkébb körét képezik, de abban konkrétan nincsenek megjelölve. Arra a felismerésre jutót tünk, hogy a találmányban szereplő vegyületek minimális gátló koncentrációi (MIC) számos mikroorganizmussal szemben 3-8 szorosan meghaladják a fenti anterioritás vizsgált vegyülete inek gátló koncentrációit.
Az (l) általános képletű vegyületek közös jel lemzője, hogy a kinolonváz 6 helyzetű szén atomján klóratom, 8 helyzetű szénatomján pe dig fluoratom helyettesítőt hordoznak
A korábban kifejlesztett Norfloxacin a kinő lonváz 6 helyzetű szénatomján fluoratom he lyettesítőt hordozott
Mivel a Norfloxacin a klinikai gyakorlatban igen hatásosnak bizonyult bakteriális fertőzések kezelésére, a klnolónkarbonsav-analógok terén széleskörű kutatás indult Japánban és más országokban. A kutatás a klinikai kezelésben jelentős előrelépést hozott az új kinolonoknak vagy fluor-kinolonoknak nevezett vegyü letek révén.
Kutatásaink eredményeképpen arra a felismerésre jutottunk, hogy a 8-helyzetű helyettesítő igen fontos szerepet játszik az antibakteriális spektrum terjedelmében, a gyógyszer aktivitásának és abszorbeálhatóságának növelésé ben.
Különböző, a 8-helyzetben helyettesített vegyületeket állítottunk elő, és megvizsgáltuk e vegyületek antibakteriális aktivitását Ered ményeinket a „Mennyiségi Szerkezeti Aktivitási Kapcsolatok” módszerével és más módokon elemeztük. Nem várt módon arra a felismerésre jutottunk, hogy a 8- helyzetben klóratom he lyettesítőt tartalmazó vegyület a legaktívabb.
A találmány szerint előállított, a 8-helyzetben klóratom helyettesítőt tartalmazó vegyüle tek aktivitása például Gram-pozitív és anaerob baktériumok ellen nagyobb, mint a 8-helyzet ben hidrogénatomot vagy fluoratomot tartalma zó analógoké.
A találmány szerint előállított vegyületek a Ciprofloraxinhoz hasonló aktivitással bírnak Gram-negatív baktériumokkal szemben és nagyobb aktivitással bírnak annál Serratia mar cescens és Pseudomonas aeruginosa ellen, amelyek számos antibiotikummal szemben re zisztensek. A Ciprofloraxin az ismert vegyüle tek közül a leghatásosabb Gram negatív baktériumokkal szemben.
Másrészt, a találmány szerint előállított vegyületek jó stabilitással bírnak élő szervezetek ben ós alacsony toxicitásúak állatokban.
Az (I) általános képletű vegyületeket (II) általános képletű vegyülete^ a képletben X jelentése halogénatom es R1 jelentése vagy 1 4 szénatomos alkilcsoport - (III) általános képle tű vegyületekkel — a képletben R jelentése hid rogénatóm vagy metilcsoport való reagálta tásával állítjuk elő. A reagáltatást előnyösen a két reagens melegítésével oldószeres közeg ben, például vízben, alkoholokban, acetomtriiben, dimetil formamidban, dimetil-szulfoxid bán, hexametil-foszfor triamidban, piridinben, pikolinban vagy oldószer nélkül; szükség ese tén savakceptor, például szervetlen vagy szer vés savmegkötő anyag, így alkálifém karboné tok vagy tercier aminok jelenlétében szobahőmérséklet és 200 C közötti előnyösen szoba hőmérséklet és 160 C közötti hőmérsékleten végezzük.
A (III) általános képletű amint célszerűen a (ll) általános képletű reagensre számítva enyhe, 1 5 mól feleslegben alkalmazzuk, és oldószert alkalmazunk, amelynek mennyisége a (Hl) álta lános képletű vegyület térfogatának 2 10-sze rese. Az oldószer alkalmazása biztosítja, hogy
-2194865 az elegy a (II) általános képletű vegyület felöl dása után homogén marad.
Ezt követően a reakciótermékül kapott (IV) általános képletű karbonsav észtert ismert mó dón a megfelelő karbonsavvá szappanosítjuk el.
Az elszappanosítási a (IV) általános képletű vegyületeknek alkálifém hidroxid oldattal, például nátrium hidroxid- vagy kálium hidr oxid oldattal vagy ásványi savval, például vizes hidrogén-kloriddal, vizes kénsavval vagy vizes alkoholokkal vagy vizes ecetsavval szó bahőmérséklet és az oldószer forráspontja kő zötti hőmérsékleten való reagáltatásával végezzük
A találmány szerinti eljárás kiindulási anya gául szolgáló (II) általános képletű vegyületek újak. Előállításukat az 1. ós 2. reakcivázlatok bán mutatjuk be.
Az (I) általános képletű vegyületek kívánt esetben savval kezelve a megfelelő, gyógyá szati célra alkalmas ammóniumsóikká alakítha tők. Az alkalmazott sav szerves vagy szervetlen sav, például hidrogén-klorid, kénsav, fősz forsav, ecetsav, metánszulfonsav, oxálsav vagy tejsav lehet
Az (I) általános képletű vegyületek, hidrátja ik és sóik a szokásos gyógyászati készítmények, például tabletták, kapszulák, porok, ke nőcsök, kúpok, injekciós készítmények vagy szemcseppek formájában, orális, parenterális, enterális vagy lokális kezelést alkalmazva gyógyszerként használhatók.
A következőkben a találmányt példákkal világítjuk meg. A példák nem korlátozó jellegű ek.
/. Példa
N /3 Klór 4 fluor fenill - acetamid eiő állítása
100 g 3 klór 4- fluor-anilinhez lassan hoz záadunk 200 ml ecetsavhidridet. Az elegyet 30 percig állni hagyjuk, majd 1 liter vízbe öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük és vizes etanolból átkristályosítjuk Ily módon 119,4 g cím szerinti terméket nyerünk A kapott termék olvadás pontja 118 119 C.
2. Példa
N-/3 Klór 4 fluor 6 nitro fenil/ ace! amid előállítása g N-/3 klór-4-fluor fenil/ acetamid 165 ml tömény kénsavban készült oldatához
5-10 C hőmérsékleten sós jég fürdőben keve rés közben egy óra alatt hozzácsöpögtetünk 154 ml tömény salétromsavat (d = 1,42). Az elegyet változatlan hőmérsékleten egy órán át ke verjük, majd jeges vízbe öntjük. A kapott csa padékot kiszűrjük, vízzel alaposan kimossuk, majd acetonitrilből átkristályosítjuk. Ily módon
48,9 g cím szerinti vegyületet nyerünk sárga tű kristályok formájában. A kapott termék olva dáspontja 114 115 C. Elemzési eredmények a C8H6CIFN2O3 képlet alapján:
számított. C % - 41,31, H % - 2,60, N % - 12,04, talált: C % =-41,48, H % = 2,52, N % = 12,13.
3. Példa
Klór- 4-fluor 6 ni tro-anil in előállítása
30gN-/3-klór 4 fluor 6- nitro fenil/ acet amid 50 ml tömény hidrogén kloridban és 200 ml etanolban készült oldatát 2,5 órán át visszafolyás mellett forraljuk. Ezután a reakció elegyhez 300 ml jeges vizet adunk, majd a ka pott csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon 24,9 g cím szerinti termé két nyerünk sárga tükristályok formájában. A kapott termék olvadáspontja 149,5 150 C Elemzési eredmények a C6H4CIFN2O2 képlet alapján:
számított: C 37,82, H % - 2,11, N %= 14,70, talált: C %= 37,85, H % = 2,03, N %= 14,80
4. Példa
2.3 Diklór 4 - fluor 6 nitro -anilin elöál
Utasa
14.3 g 3-klór-4-fluor 6-nitro-anilin 150 ml ecetsavban készült oldatán 18-20 C hőmér sékleten 70 percig klórgázt buborékoltatunk át. A reakcióelegyet ezután 300 ml jeges vízbe önt juk, majd a kapott csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és etanolból átkristályosítjuk. Ily mó dón 14,33 g cím szerinti vegyületet nyerünk sárga kristályok formájában. A kapott termék ol vadáspontja 161 C. Elemzési eredmények a CeHaCUFNaOa képlet alapján.
számított: C %=-32,03, H % 1,34, N%- 12,45, talált: C % = 32,17, H %-1,26, N% = 12,65.
5. Példa
2,3,4-Triklór-5 -fluor nitro-benzol előállítása
13,58 g vízmentes réz(ll)-klorid és 12,4 g tere butil nitrit 100 ml vízmentes acetonitrilben lévő elegyéhez 60 62 C hőmérsékleten, 30 perc alatt részletekben hozáadunk 18,05 g 2,3 -diklór 4-fluor-6 nitro anilint. Az elegyet 60
Con 30 percig keverjük, ezután 300 m' hűtött 10 % os hidrogén klorid oldatba öntjük és a kapott elegyet benzollal extraháljuk A szerves fázist elkülönítjük, hígított hidrogénklorid-oldattal, majd vízzel mossuk, víz mentes nátrium szulfáton szárítjuk, majd be sűrítjük. A visszamaradó anyagot desztillálással tisztítjuk. Ily módon 17,26 g cím szerinti vegyületet nyerünk. A kapott termék forrás pontja 137-142 C/3,48 kPa.
NMR (CDCI3) δ· 7,65 (d, J = 7,5 Hz)
6. Példa
Klór -2,4,5- trifluor nitro benzol elöál Utása
64,9 g kálium fluorid 230 ml vízmentes dimetil szulfoxidban lévő szuszpenziójához 140 C hőmérsékleten 54,4 g 2,3,4 triklór 5 -fluor nitro benzolt adunk, és az elegyet azo nos hőmérsékleten 10 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyet 700 ml jeges vízbe öntjük, majd petroléterrel extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel, vizes kálium karbonát ol dattal, majd ismét vízzel mossuk, vízmentes nátrium szulfáton szárítjuk, majd besűrítjük A visszamaradó anyag desztillálásával 9,7 g cím szerinti terméket nyerünk A kapott termék fór ráspontja 95 108 C/3,87 kPa
-3194865
NMR (CDCI3) δ: 7,94 (ddd, J 6,7, 7,6, 9,0 Hz)
7. Példa
Klór-2-ciklopropil amino 4,5 -di fluor nitro benzol előállítása
2,8 g ciklopropil amin és 5,1 g trietil-amin 20 ml vízmentes toluolban készült oldatát 3
C hőmérsékleten, keverés mellett, 40 perc alatt hozzácsöpögtetjük 9,7 g 3 klór-2,4,5 tri fluor nitro benzol 30 ml vízmentes toluolban készült oldatához Az elegyet változatlan hőmérsékleten 3 órán át keverjük, ezután 150 ml jeges vízbe öntjük, majd diklór metánnal extra háljuk A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mos suk, vízmentes nátrium szulfáton szárítjuk, majd besűrítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk Eluensként n hexán - diklór metán elegyet alkalmazunk. Ily módon 4,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk vörös olaj formájában
NMR (CDCI3) δ- 0,5 1,0 [4H, m, (1) képletű csoport], 3,0 3,2[1H, m, (2) képletű csoport], 7,19 (1H, S, NH), 7,85 (1H, dd, J-8,2,
9,9 Hz, 5H).
8. Példa
N /2 Klór 3,4 di fluor 6 nitro teníU-N ciklopropil acetamid előállítása
4,4 g 3 klór 2 ciklopropil amino 4,5 di fluor nitro benzolhoz egyszerre hozzáadunk 15 ml ecetsavanhidridet, az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 mije ges vízbe öntjük A felesleges ecetsavanhidri det kálium karbonát porral elbontjuk, majd az elegyet éjszakán át 5 C on állni hagyjuk A ki vált csapadékot ezután kiszűrjük ésetil-acetátn hexán elegyből átkristályositjuk Ily módon
2,7 g cím szerinti vegyületet nyerünk A kapott termék olvadáspontja 98 99,5 C. Elemzési eredmények a C11H9CIF2N2O3 képlet alapján: számított. C % = 45,46, H % - 3,12, N % = 9,64; talált: C % - 45,56, H %= 3,00, N % - 9,69.
9. Példa
N 12 Klór 3,4 di fluor fenil/ N clklo propil acetamid előállítása
2,7 g N /2 klór 3,4 difluor-6 nitro fenil/N ciklopropil acetamid és 0,5 g 10 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor 50 ml etanolban lévő elegyét 40 percig 2 3 C hőmér sékleten jégfürdőben légköri nyomáson hidro génezzük Ezután a katalizátort kiszűrjük az elegyből és a szűrletet besűrítjük. A visszaírna radó kristályos anyagot vákuumban szobahő mérsékleten 10 órán át szárítjuk, majd 15 ml vízmentes dimetil· formamidban feloldjuk. Az oldatot 50 -52 C hőmérsékleten 13 perc alatt hozzácsöpögtetjük 10 ml vízmentes dimetil fór mamidban oldott 1,72 g tere butil nitráthoz. Az elegyet 50 52 C on 5 percig keverjük, majd jeges vízbe öntjük és éterrel extraháljuk A szer vés fázist vízzel, hígított hidrogén kloriddal, majd ismét vízzel mossuk, vízmentes nátrium szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk A vissza' maradó anyagot szilikagélen kromatografálva 4 tisztítjuk. Eluensként n hexán--etil acetát ele gyet alkalmazunk. A kapott anyagot petroléter bői kristályosítjuk Ily módon 0,44 g cím szerin ti vegyületet nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 60,5 61,5 C. Elemzési eredmények a C11H10CIF2NO képlet alapján:
számított: C % = 53,78, H % = 4,10, N °/o = 5,70, talált: C % = 53,87, H % = 4,02, N °/o = 5,78
10. Példa
N-Ciklopropil 2 klór 3,4 difluor anilin előállítása
0,44 gN 72 klór-3,4 difluor fenil/ N ciklo propil· acetamid 7 ml 20 % os hidrogén-klorid bán készült oldatát 6 órán át keverés mellett 80-100 “C hőmérsékleten tartjuk, majd az elegyet lehűtjük, jeges vízbe öntjük ós vizes nátri um-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A lúgos elegyet éterrel extraháljuk, majd az éteres fá zist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes nat rium szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluensként petrolétert alkalmazunk. Ily módon 100 mg cím szerinti terméket nyerünk narancssárga olaj formájában.
11. Példa
8-Klór- 1 -ciklopropil-6,7-difluor 1,4 di hidro-4 oxo kinolin 3 karbonsav etil ész tér előállítása
100 mg N ciklopropil-2-klór 3,4 difluor -anilin és 100 mg etoxi-metilén malonsav di etil észter elegyét keverés mellett W0 135 C hőmérsékleten 10,5 óránál reagáitatjuk, miköz ben a keletkező etanolt nitrogéngáz atáramo1 tatásával eltávolítjuk Az elegyet ezután lehűt jük, 1 g polifoszforsavat adunk hozzá es 125
135 C-on 3 órán át keverjük A reakcióele gyet lehűtjük és jeges vízbe öntjük, majd kloro formmal extraháljuk A szerves fázist vizes ká lium-karbonat-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium szulfáton szárítjuk, majd be pároljuk A visszamaradó anyagot szilikagélen vékonyrétegkromatográfiás eljárással tisztítjuk Eluensként étert alkalmazunk. Ily módon 11 mg cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen tűkristályok formájában. A kapott termék olvadás pontja 160 162,5 C.
NMR (CDCI3) δ: 1,0 1,5 [4H, m, (1) képletű csoporti, 1,40 (3H, t, J — -7,0 Hz, CH3), 4,1 4,4 [1H, m, (2) kepletű cső port], 4,38 (2H,q, J =7,0 Hz.
CH2-CH3), 8,22 (1H. dd. J = 8.8, 9,7 Hz, 5-H). 8,66 (1H, s, 2 H).
12. Példa
2,3,4 Triklór 5 fluor anilin előállítása
54,6 g vaspor 60 ml vízben lévő szuszpen ziójához erős keverés mellett 50 60 C hőmér sékleten lassan hozzáadunk 6,7 ml tömény híd rogén kloridot Ezután 150 ml etanolt keverünk hozzá, majd a szuszpenzióhoz részletekben
75,1 g 2,3,4 triklór 5 fluor nitro benzolt adunk 60 70 C hőmérsékleten 1 óra alatt Ez után a reakcióelegyet egy órán át 80 C on ke
-4194865
Ί verjük, majd a meleg reakcióelegyet szűr jük, és a fennmaradó oldhatatlan anyagot víz zel, 100 ml meleg etanollal, majd 300 ml ben zollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadéko kát egyesítjük, majd jeges vízzel elegyítjük. Az elegyet szétválasztjuk, a vizes fázist 200 ml benzollal extraháljuk, majd az egyesített szerves fá zisokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium szül fáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamara dó anyagot n hexánból kristályosítjuk. Ily mó dón 58,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk hal ványbarna tükristályok formájában A kapott termék olvadáspontja 118-120 C
13. Példa
2,3,4-Triktór-5-fluor-benzonitril előállítása
43,8 g 2,3,4 triklór 5 fluor aniiin 300 ml tömény hidrogén kloridban készült szuszpenziójához erős keverés mellett -2-0 C hőmérsékleten 20 perc alatt hozzáadunk 50 ml vízben ol dott 21,1 g nátrium nitritet. Az elegyet 30 percig keverjük, majd 67,2 g nátrium tetrafluoroborátot tartalmazó 300 ml jeges vízbe öntjük, erősen keverjük, majd 30 percig jégfürdőben állni hagyjuk A kiváló csapadékot kiszűrjük hütött vízzel, majd hűtött éterrel mossuk Ezt a halványsárga csapadékot 30 perc alatt részletekben hozáadjuk 36,5 g réz(l) cianid, 53,0 g kálium cianid és 11.1 g nátrium karbonát 300 ml o vízben készült oldatához Az oldatot az adagolás alatt erősen keverjük és szobahőmérsékleten tartjuk. A szuszpenziót 30 percig keverjük, majd 300 ml benzolt adunk hozzá és még 15 percig keverjük Az oldatlan anyagot ezután ki szűrjük belőle, majd a csapadékot 150 ml benzollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, majd 20 %-os vizes kálium cianid-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot n- hexánból kristályosítjuk. Ily módon 27 g cím szerinti terméket nye rünk halványbarna tűkristályok formájában. A kapott termék olvadáspontja 97 99 C
14. Példa
Klór -2,4,5-trifluor-benzonitril előállt tasa
100 ml dimetil szulfoxidban oldott 31,7 g ká lium -fluoridhoz keverés közben 130 C-on hoz záadunk 15 g 2,3,4- triklór 5-fluor benzonitrilt, és az elegyet 1,5 órán át 140 C-on keverjük. Ezután az elegyet lehűtjük, 300 ml jeges vízbe ‘ öntjük, majd diklór metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátri um- szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Ily mó dón 11,9 g cím szerinti vegyületet nyerünk hal ványbarna olaj formájában.
15. Példa
Klór 2,4,5 trifluor benzamid előállt tása
11,9 g 3 klór-2,4,5-trifluor benzonitril 150 ml 30 % os ecetsavas hidrogén-bromidban készült oldatát 80 percig visszafolyás mellett forraljuk, majd 350 ml jeges vízbe öntjük és éter rel extraháljuk. Az éteres fázist elkülönítjük, 1 n kálium hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk.
vízmentes nátrium -szulfáton szárítjuk, majd be pároljuk A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként n hex an etil acetát elegyet alkalmazunk Ilymódon
3,97 g cím szerinti vegyületet nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 110 113,5 C.
16. Példa
Klór 2,4,5 trifluor benzoesav előállt tása
3,97 g 3- klór -2,4,5 trifluor -benzamid és 20 ml 18 n kénsav elegyét 125- 135 C hőmér sókleten 9 órán át keverjük, majd 100 ml jeges vízbe öntjük. Az elegyet éjszakán át állni hagy juk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük belőle Az anyalúgot éterrel extraháljuk, majd az été rés fázist vízmentes nátrium szulfáton szárit juk, bepároljuk ós a visszamaradó anyagot a csapadékhoz keverjük. Ezt az elegyet 150 ml diklór metánban oldjuk, celit ágyon megszűr jük, majd a szűrletet bepároljuk. Ily módon
2,38 g cím szerinti vegyületet nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 115 116,5 C. Elemzési eredmények a C7H2CIF3O2 képlet alapján: számított: C % = 39,93, H % = 0,96; talált: C %-40,18, H %= 0,80
7. Példa
3-Kfór-2,4,5-trifluor benzoil klorid elő állítása
2,38 g 3-klór-2,4,5 trifluor benzoesav 10 ml tionil - kloridban készült oldatál 2,5 órán áf visszafolyás mellett forraljuk, majd bepároljuk A visszamaradó anyagot nitrogénatmoszférá bán végzett desztillálással tisztítjuk. Ily módon
1,99 g cím szerinti vegyületet nyerünk A kapott termék forráspontja 88 C/2,50 kPa.
8. Példa
Klór 2,4,5 trifluor benzoil malonsav -dietil észter előállítása
1,5 ml abszolút etanolba 0,22 g magnézium forgácsot és 0,1 ml szén tetrakloridot adunk A szuszpenzióhoz keverés közben 47 60 C hő mérsékleten 28 perc alatt hozzácsöpögtetjük
1,4 g malonsav-dietil észter és 2 ml abszolút etanol 6 ml toluolban készült oldatát Az elegyet 80 percig keverjük, majd aceton szárazjég für dőbe hütjük és 12~ 8'C hőmérsékleten 13 perc alatt hozzácsöpögtetjük 1,99 g 3-klór
2,4,5 trifluor benzoil klorid 2 ml vízmentes toluolban készült oldatát Az elegyet 2 órán át — 5 C hőmérsékleten keverjük, éjszakán át, szobahőmérsékleten állni hagyjuk majd 0,4 ml tömény kénsavat tartalmazó 6 ml jeges vízzel elegyítjük. A fázisokat szétválasztjuk a vizes fázist toluollal mossuk, az egyesített szer vés fázisokat vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium szulfáton szárítjuk és bepároljuk Ily módon 3,05 g cím szerinti vegyületet nyerünk nalványsárga olaj formájában.
9. Példa
Któr-2,4,5 trifluor benzoil ecetsav etil észter előállítása
3,05 g 3 klór 2,4,5 trifluor-benzoil maion sav dietil észter 4 ml vízben készült emulzió jához 4 mg p toluolszulfonsaval adunk és az elegyet erős keverés mellett 4 órán át visszafo
-5194865 lyás mellett forraljuk Ezután az elegyet lehűt jük, és diklór metánnal extrahaljuk A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium szül fáton szárítjuk, majd bepároljuk A visszamara dó anyagot éter n-hexán elegyből kristályo sítjuk Ily módon 1,22 g cím szerinti vegyületet nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 80
C Elemzési eredmények a C11H8CIF3O3 képlet alapján számított: C % =» 47,08, H %=. 2,87, talált C % s 46,96, H % - 2,77
20. Példa
2-/3 Klór 2,4,5 -trif luor-benzoll/ 3 eto xi-akritsav -étit észter előállítása
0,97 g etil-ortoformiát, 1,22 g 3-klór-2,4,5trifluor-benzoil-ecetsav-etil-észter és 1,12 g ecetsavanhidrid elegyét 3 órán át 118-143 C hőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. Ily módon 1,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk sárga olaj formájában.
21. Példa
2-/3-Klór-2,4,5-tri fluor benzoil/-3-ciklopropil amino akrilsav-etil-észter előáll! tasa
1,4 g 2/3 klór-2,4,5 trifluor benzoil/-3etoxi akrilsav-etil-észter 3 ml abszolút etanolban készült oldatához 5 10 C hőmérsékleten 15 perc alatt hozzáadjuk 0,26 g ciklopropilamin 2 ml abszolút etanolban készült oldatát Az elegyet 5 C on 1,5 órán át állni hagyjuk, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kapott csapadékot kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, majd a csapadékkal egyesítjük és pet roléterből kristályosítjuk. Ily módon 1,09 g cím szerinti vegyületet nyerünk A kapott termék olvadáspontja 84-85 C
Elemzési eredmények a C15H13CIF3NO3 képlet alapján.
számított C %- 51,81, H % = 3,77, N % - 4,03; tatait C % - 51,76, H % - 3,74, N % - 4,03.
22. Példa
Klór 1 ciklopropil-6,7-difluor 1,4-di hidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-eti/-észter előállítása
1,09 g 2-/3 klór 2,4,5-trifluor-benzoil/-3ciklopropil-amino akrilsav-etil-észter 5 ml vízmentes dimetil-formamidban készült oldatához 0,21 g nátrium-fluoridot adunk. Az elegyet 130-156 C-on 3,5 órán át keverjük, majd 50 ml jeges vízbe öntjük. A kapott csapadékot kiszűrjük az elegyből, vízzel mossuk, majd etil acetátból kristályosítjuk Ily módon 0,96 g cím szerinti vegyületet nyerünk A kapott termék olvadáspontja 158 159 “C Elemzési eredmények a C15H12CIF2NO3 képiét alapján.
számított: C % - 54,98, H % = 3,69, N % = 4,27; talált C %= 54,96, H % = 3,57, N % = 4,25.
23. Példa
Klór- 1-ciklopropH-6,7-difluor 1,4-dih/dro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállttáSct
0,24 g 8-klór-1—ciklopropil 6,7—difluor—
1,4-dihidro-4-oxo kinolin-3-karbonsav-etil—észter, 2 ml ecetsav, 1,5 ml víz és 0,25 ml tömény kénsav elegyét egy órán át visszafolyás mellett forraljuk, majd jeges vízbe öntjük. A ka pott csapadékot kiszűrjük és vízzel, majd éter rel mossuk. Ily módon 0,17 g cím szerinti vegyü letet nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 194-195 “C. Elemzési eredmények a C13H8CIF2NO3 képlet alapján:
számított: C % — 52,11, H % = 2,69, N % = 4,67; talált: C % = 52,00, H % = 2,53, N % = 4,64.
24. Példa
Klór-1-ciklopropil 6-fluor-1,4 dihidro - 4 -oxo-7-/1 -piperazinil/-kinolin- 3 karbonsav-etii-észter előállítása
0,39 g vízmentes piperazin dimetil-szulfoxidos oldatához 0,30 g 8—klór—1 -ciklopropil -6,7- difluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-etil-észtert adunk, és az elegyet 50 60 C-on 75 percig keverjük. Az elegyet ezután lehűtjük, 10 ml kloroformmal ós vizes kálium-karbonát oldattal elegyítjük. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist háromszor 5 ml kloroformmal extraháljuk Az egyesített szerves fázisokat háromszor 5 ml 3 %-os hidrogón-klorid oldattal extraháljuk. A vizes fázist vizes nátrium hidroxid-oldattal pH 10-11-re lúgosítjuk és kloroformmal gyorsan extraháljuk A kloroformos fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk A visszamaradó anyagot 10 ml acetonnal eldörzsöljük, és a kapott csapadékot kiszűrjük Ily módon 0,08 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen tűkristályok formájában A kapott termék olvadáspontja 184 186 C. Elemzési eredmények a C19H21CIFN3O3 képlet alapjan: számított: C % = 57,94, H %~ 5,37, N % s 10.67; talált: C %- 57,85, H %= 5,20 N % = 10,58
25. Példa
Klór -1 -ciklopropil-6 fluor-1,4-dihidro-4 oxo-7-/ 1-piperazinifl-kinolin-3-karbonsav és hidrogén-kloridjának előállítása
70mg8-klór-1 ciklopropil-6-fluor 1,4 dihidro 4-oxo 7 /1 piperazinil/-kinolin-3-kar bonsav-etil észter 1,5 ml 1 n nátrium-hidroxidban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 80-85 C őri 30 percig keverjük. A kapott forró oldatot aktív szénnel kezeljük, majd szűrjük A szürletet ecetsavval semlegesítjük, majd éjszakán át állni hagyjuk A kivált csapadékot kiszűrjük. így 42 mg cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen prizmák formájában A kapott termék olvadáspontja 244,5 246,5 ”C (bomlik). Elemzési eredmények a C17H17CIFN3O3 h2Ó képiét alapján:
számított: C % =· 53,20, H % r 4,99, N %i 10.95 talált: C %-= 53,29, H %= 4,70, N% = 10.88
A fenti anyalughoz 5 csepp tömény hidro gén-kloridot adunk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, hütött vízzel, majd éterrel mossuk Ily módon 13 mg cím szerinti hidrogén-klorid sót nyerünk színtelen prizmák formájában. A ka pott termék olvadáspontja 260 C (bomlik)
Elemzési eredmények a Ci 7+ 7CIFN3O3 HC' képlet alapján:
számított: C% = 50,76, H%-= 4,51, N%-10,45 talált: C% = 50.66, H% = 4,55;N% -1037-6194865
26. Példa
Klór 1 ciklopropil-6 fluor 1.4 dihid ro- 7-/4 -metil 1 piperazimi/ 4 oxo kinolin karbonsav etil észter előállítása
0,30 g 8 klór 1 ciklopropil 6,7 difluor-1,4- dihidro 4 oxo kinolin 3- karbonsav etil-észtert 0,19 g N- metil piperazlnnal reagáltatunk a 24. példában ismertetetthez hasonló módon Ily módon 0,12 g cím szerinti vegyületet nyerünk világosbarna tükristályok formájában. A nyersterméket etil-acetátból átkristályosítjuk Az így kapott termék olvadáspontja 197 198 Ό. Elemzési eredmények a C20H23CIFN3O3 képlet alapján:
számított: C %= 58,90, H % = 5,68, N % = 10,30; talált: C % =58,84, H % = 5,67, N % = 10,24.
27. Példa
8-Klór -1 - ciklopropil-6-fluor-1,4 -dihidro- 7- /4-metii- l-piperaziniU-4-oxo-kinoiin-3-karbonsav és hidrogén-klorid-sójának előállítása
110 mg 8-klór -1-ciklopropil-6-fluor-1,4dihidro 7 /4 metil1 -piperazinil/-4-oxo-kinolin-3-karbonsav etil-észtert a 25. példában ismertetetthez hasonló módon elszappanosítva és a csapadékot a semlegesített reakcióelegyből kiszűrve 2 mg cím szerinti vegyületet nyerünk halványbarna tűkristályok formájában Tö megspektrum (m/e): 381 (IvT -t-2), 379 (M+), 335, 299.
Táblázat
A fenti anyalúghoz néhány csepp tömény hidrogén-kloridot adunk. így 79 mg cím szerinti hidrogén klorid sót nyerünk színtelen tűkristályok formájában. A kapott termék olvadás5 pontja 218 C (bomlik) Elemzési eredmények a C18H19CIFN3O3 . HCI . 4/5 H2O képlet alapján: Számított: C % = 50,20, H % = 5,05, N % = 9,76; talált: C % = 50,13, H % = 4,75, N % = 9,79.
1. Vizsgálati példa
Az antibakteriális spektrum vizsgálata
Az antibakteriális aktivitást a Japán Kemoterápiás Társaság által ajánlott szabványos mó dón, a Chemothe rapy, 22 1126 (1974) szakirodalmi helyen ismertetett eljárással vizsgáljuk.
Eredményeinket az 1. táblázatban ismertetjük A zárójelben közölt értékek az adott vegyület aktivitásának a Ciprofloxacin aktivitásához viszonyított arányát jelentik.
A találmány szerint előállított, a 25. és 27.
példák szerinti vegyületek jóval nagyobb aktivitást mutatnak az obiigát anaerob Gram-pozitív baktériumokkal szemben, mint a megfelelő, a kinolinváz 8 helyzetében helyettesítőként hidrogénatomot (Ciprofloxacin) vagy fluorato mot (1. és 2 referencia példa) tartalmazó ve gyületek.
A találmány szerint előállított vegyületek ki váló aktivitással bírnak a Gram-negatív bakté riumokkal, köztük a Serratia marcescensszel és a Pseudomonas aeruginoseval szemben is.
Mikroorganizmus (. 106 sejt/ml) Gram Minimális gátlókoncentráció („g/ml)
CFLX·1 | 1. Referencia'2 | 25. Példa | 2. Referencia'3 | 27. Példa | ||
Bacillus subtilis PCI 219 | 0.05 (1) | 0.025 (2) | 0.0125 (4) | 0.05 (1) | 0.0125 (4) | |
Staphylococcus aureus 209 R | - | 0.39 (1) | 0.20 (2) | 0.05 (8) | 0.10 (4) | 0.10 (4) |
S aureus IID 670 (Terajima) | - | 0.39 (1) | 0,20 (2) | 0.10 (4) | 0.20 (2) | 0.10 (4) |
S. epidermidis IID 866 | - | 0.39 (1) | 0.20 (2) | 0,05 (8) | 0,20 (2) | 0.10 (4) |
Streptococcus pyogenes IID 692 | - | 0.78 (1) | 0,78 (1) | 0,39 (2) | 0.78 (1) | 0.20 (4) |
S pyogenes IID 689 (S-8) | - | 0.39 (1) | 0.39 (1) | 0.20 (2) | 0.78 (0.5) | 0.20 (2) |
S faecalis HD 682 | - | 0.78 (1) | 0.78 (1) | 0,20 (4) | 0,78 (1) | 0.39 (2) |
S pneumoniae 2054 | - | 1.56 (1) | 0.78 (2) | 0.39 (4) | 0.78 (2) | 0.39 (4) |
E coli NIHJ JC-2 | - | 0.006 (1) | <0,006 (1) | S 0.006 (1) | 0.0125 (0.5) | £0.006 (1) |
E coli ATCC 10536 | - | 0.0125 (1) | 0.0125 (1) | < 0,006 (2) | 0.0125 (1) | 0.0125 (1) |
Proteus vulgáris IFO 3167 | - | 0,006 (1) | <0,006 (1) | <0 006 (1) | 0.025 (0.25) | 0.0125 (0,5) |
P. mirabilis IID 994 | - | 0.0125 (1) | < 0.006 (2) | 0.0125 (1) | 0.025 (0.5) | 0.025 (0,5) |
P. morganii IID 602 | - | 0.05 (1) | 0,025 (2) | 0.0125 (4) | 0,05 (1) | 0.05 (1) |
Klebsiella pneumoniae KY 6445 | - | 0.0125 (1) | 0.0125 (1) | 0.0125(1) | 0,0126 (1) | 0,025 (0.5) |
Enterobacter cioacae IID 977 | - | 0.05 (1) | 0,025 (2) | 0.025 (2) | 0,05 (1) | 0,05 (1) |
Citrobacter freundii IID 976 | - | 0,006 (1) | 0.0126 (0,5) | 0.0125 (0,5) | 0.025 (0,25) | 0.025 (0,25) |
Serratia marcescens IID 618 | - | 0.39 (1) | 0.10 (4) | 0.025 (16) | 0,39 (1) | 0.05 (8) |
Shigella sonnei IID 969 | - | 0.006 (1) | s 0,006 : 1) | s 0.006 (1) | 0.0125 (0,5) | 0.0125 (0.5) |
Salmonella enteritidis IID 604 | - | 0.025 (1) | 0.012E (2) | 0.0125 (2) | 0.05 (0.5) | 0,05 (0,5) |
Pseudomonas aeruginosa V-1 | - | 0.20 (1) | 0,20 (1) | 0.05 (4) | 0,39 (0.5) | 0.20(1) |
Pseudomonas aeruginosa | ||||||
IFO 12689 | - | 0.39 (1) | 0,39 (1) | 0.39 (1) | 0.39 (1) | 1.56 (0.25) |
Yersinia enterocolitica IID 981 | - | 0.05 (1) | 0.025 <2) | 0.025 (2) | 0.05 (1) | 0.05 (1) |
Acinetrobacler anitratus IID 876 | - | 0.025 (1) | 0,0125 (2) | 0.05 (.0,5) | 0.0125 (2) | 0.025 (1) |
Alcaligenes faecalis 0104002 | - | 0.39 (1) | 0.020 |2) | 0.020 (2) | 0.020 (2) | 0.39 (1) |
Bacteroides fragilis GM 7000 | - | 3.13 (1) | 1.66 (2) | 0,39 (8) | 0.78 (4) | 020 (16) |
Bacteroides fragilis 0558 | - | 3.13 (1) | 0,78 (4) | 0.20 (16) | 0.39 (8) | 0.10 (32) |
Bacteroides fragilis 25285 | - | 3.13 (1) | 0.78 (4) | 0,20 (16) | 0.39 (8) | 0.10 (32) |
1' CFLX: 1-Ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-/1-piperazinil/-kinolin-3-karbonsav |Ciprofloxacin. (V) képletű vegyület]
2' 1. Referencia: 1 -Ciklopropil 6 8-difluor-1,4 -dihidro 4-oxo-7 ,'1-piperazinil/ kinolin -3-karbonsav [(VI) képletű vegyület]
3‘ 2. Referencia: 1-Ciklopropll-6.8-difluor-1,4-dihidro-7-/1 -metil-1-pioerazinil/-4-oxo-kinolin-3-karbonsav [(VII) képletű vegyület]
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1.) Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport —, hidrátjaik és gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (ll) általános képletű vegyületet — a képletben R1 jelentése 1 4 szénatomos alkilcsoport és X jelentése halogén atom — egy (III) általános képletű szekunder aminnal — a képletben R jelentése a tárgyi kör 65 ben megadott — kondenzáltatunk, majd az így 7-7194865 nyert (IV) általános képletű kondenzációs terméket elszappanosítjuk, majd kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sójává alakítjuk.
- 2.) Eljárás antibakteriális hatású gyógyásza 5 ti készítmények előállítására, azzal jellemez14 ve, hogy hatóanyagként legalább egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — a helyettesítők jelen tóseaz 1. igénypontban megadott — közömbös, gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal elegyítünk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60046216A JPS61205258A (ja) | 1985-03-08 | 1985-03-08 | キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT38337A HUT38337A (en) | 1986-05-28 |
HU194865B true HU194865B (en) | 1988-03-28 |
Family
ID=12740905
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU851962A HU194865B (en) | 1985-03-08 | 1985-05-23 | Process for producing new quinoline-carboxylic acid derivatives |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0195841A1 (hu) |
JP (1) | JPS61205258A (hu) |
KR (1) | KR860007244A (hu) |
CN (1) | CN1010778B (hu) |
AU (1) | AU4282985A (hu) |
DK (1) | DK241585A (hu) |
ES (1) | ES8606330A1 (hu) |
FI (1) | FI852172L (hu) |
GR (1) | GR851299B (hu) |
HU (1) | HU194865B (hu) |
MX (1) | MX159506A (hu) |
NO (1) | NO852076L (hu) |
NZ (1) | NZ212239A (hu) |
PH (1) | PH20703A (hu) |
PT (1) | PT80546B (hu) |
ZA (1) | ZA853954B (hu) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3420743A1 (de) * | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
US4977154A (en) * | 1985-12-12 | 1990-12-11 | Warner-Lambert Company | 5-amino and 5-hydroxy-6-fluoroquinolones as antibacterial agents |
US4668680A (en) * | 1985-12-12 | 1987-05-26 | Warner-Lambert Company | 5-amino-6,8-difluoroquinolones as antibacterial agents |
DE3705621C2 (de) * | 1986-02-25 | 1997-01-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate |
DE3635218A1 (de) * | 1986-10-16 | 1988-04-21 | Bayer Ag | 7-amino-1-cyclopropyl-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
DE3641312A1 (de) * | 1986-12-03 | 1988-06-09 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren |
US5563138A (en) * | 1987-04-16 | 1996-10-08 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Benzoheterocyclic compounds |
US4851418A (en) * | 1987-08-21 | 1989-07-25 | Warner-Lambert Company | Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent |
EP1015445B1 (en) * | 1997-09-15 | 2009-02-25 | The Procter & Gamble Company | Antimicrobial quinolones, their compositions and uses |
EP1262477B1 (en) * | 2000-02-09 | 2008-09-03 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Anti-acid-fast bacterial agents containing pyridonecarboxylic acids as the active ingredient |
SMP200800058B (it) | 2006-03-28 | 2009-09-07 | Procter & Gamble | Sali e polimorfi malati di un acido (3s, 5s) -7- [3-ammino-5-metilpiperidinil]-1-ciclopropil-1,4-diidro-8-metossi-4-osso-3-chinolincarbossilico |
US7456279B2 (en) | 2006-03-28 | 2008-11-25 | The Procter & Gamble Company | Coupling process for preparing quinolone intermediates |
CN103709100A (zh) * | 2013-12-31 | 2014-04-09 | 南京工业大学 | 一种8-氯代喹诺酮衍生物的制备方法 |
CN114790133B (zh) * | 2021-01-26 | 2024-06-18 | 江苏中旗科技股份有限公司 | 一种以2-氯-4-氨基苯腈为原料合成2-氯-4-氟苯甲酸的方法 |
CN114790139B (zh) * | 2021-01-26 | 2024-06-18 | 江苏中旗科技股份有限公司 | 一种以2-氯-4-氨基溴苯为原料合成2-氯-4-氟苯甲酸的方法 |
CN114716373B (zh) * | 2022-04-14 | 2023-01-10 | 内蒙古源宏精细化工有限公司 | 一种加替沙星环合酯的制备方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5630964A (en) * | 1979-08-22 | 1981-03-28 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation |
JPS60123837A (ja) * | 1983-12-09 | 1985-07-02 | Mitsubishi Paper Mills Ltd | ハロゲン化銀写真乳剤 |
DE3420743A1 (de) * | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
-
1985
- 1985-03-08 JP JP60046216A patent/JPS61205258A/ja active Pending
- 1985-05-23 NO NO852076A patent/NO852076L/no unknown
- 1985-05-23 HU HU851962A patent/HU194865B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-05-23 AU AU42829/85A patent/AU4282985A/en not_active Abandoned
- 1985-05-23 PH PH32303A patent/PH20703A/en unknown
- 1985-05-24 ZA ZA853954A patent/ZA853954B/xx unknown
- 1985-05-27 GR GR851299A patent/GR851299B/el unknown
- 1985-05-29 EP EP85106626A patent/EP0195841A1/en not_active Withdrawn
- 1985-05-29 NZ NZ212239A patent/NZ212239A/en unknown
- 1985-05-29 PT PT80546A patent/PT80546B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-05-29 KR KR1019850003710A patent/KR860007244A/ko not_active Application Discontinuation
- 1985-05-30 DK DK241585A patent/DK241585A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-05-30 FI FI852172A patent/FI852172L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-05-30 ES ES543686A patent/ES8606330A1/es not_active Expired
- 1985-05-31 MX MX205477A patent/MX159506A/es unknown
- 1985-06-19 CN CN85107319A patent/CN1010778B/zh not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN85104693A (zh) | 1986-09-03 |
GR851299B (hu) | 1985-11-25 |
HUT38337A (en) | 1986-05-28 |
PH20703A (en) | 1987-03-24 |
FI852172A0 (fi) | 1985-05-30 |
ZA853954B (en) | 1986-01-29 |
AU4282985A (en) | 1986-09-11 |
PT80546B (en) | 1986-12-15 |
FI852172L (fi) | 1986-09-09 |
NO852076L (no) | 1986-09-09 |
CN1010778B (zh) | 1990-12-12 |
DK241585A (da) | 1986-09-09 |
KR860007244A (ko) | 1986-10-10 |
ES543686A0 (es) | 1986-04-01 |
MX159506A (es) | 1989-06-21 |
DK241585D0 (da) | 1985-05-30 |
NZ212239A (en) | 1988-02-12 |
JPS61205258A (ja) | 1986-09-11 |
PT80546A (en) | 1985-06-01 |
EP0195841A1 (en) | 1986-10-01 |
ES8606330A1 (es) | 1986-04-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5043450A (en) | 8-alkoxyquinolonecarboxylic acid and salts thereof | |
HU194865B (en) | Process for producing new quinoline-carboxylic acid derivatives | |
US4894458A (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation | |
KR940007305B1 (ko) | 8-위치에서 치환된 퀴놀론카복실산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
HU184817B (en) | Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives | |
DK173185B1 (da) | 1-Cyclopropyl-7-[3-(substitueret amino)methyl-1-pyrrolidinyl]-6-flour-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrederivater, fr | |
FR2499990A1 (fr) | Procede de preparation de derives d'acides quinoleinecarboxyliques, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation comme agents antibacteriens | |
JPH06279411A (ja) | キノリンカルボン酸誘導体 | |
KR930011036B1 (ko) | 퀴놀론카복실산 유도체의 제조방법 | |
JPH07316109A (ja) | フルオロシクロプロピルアミノアクリル酸エステル誘導体 | |
HU195495B (en) | Process for the production of new derivatives of kynolincarbonic acid and medical preparatives containing them | |
US4826982A (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives | |
US4791118A (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation | |
JPH0564955B2 (hu) | ||
KR970001159B1 (ko) | 신규 1,8-나프티리딘 유도체 및 그의 제조방법 | |
CN114539213A (zh) | 一种氟喹诺酮类化合物及其制备方法和应用 | |
KR960001919B1 (ko) | 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체와 그의 제조방법 | |
JPS6272686A (ja) | キノリン誘導体 | |
WO1991001308A1 (fr) | Derives de l'acide quinolonecarboxylique | |
KR950005200B1 (ko) | 퀴놀론카복실산 유도체 | |
JPH0692937A (ja) | 選択毒性に優れた8−アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |