SE444566B

SE444566B - 7-DIALKYLAMINE-6-HALOGEN-4-OXO-1,4-DIHYDROQINOLINE-3-CARBOXYLIC ACID, PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF AND PHARMACEUTICAL PREPARATION OF THEREOF

Info

Publication number: SE444566B
Application number: SE7809411A
Authority: SE
Inventors: M Pesson
Original assignee: Bellon Labor Sa Roger; Dainippon Pharmaceutical Co
Priority date: 1977-09-20
Filing date: 1978-09-07
Publication date: 1986-04-21
Also published as: NL190520C; NL190520B; NL7809591A; FR2498931A1; DE2840910A1; FR2403339B1; FR2403339A1; SE7809411L; FR2498931B1; ES473486A1

Description

7809411-7 2 Ändamålet med föreliggande uppfinning är sålunda att åstadkomma sådana derivat samt farmaceutiska preparat och .innefattande åtminstone ett sådant derivat och ett förfarande för framställning av kinolinderivate-t. The object of the present invention is thus to provide such derivatives as well as pharmaceutical preparations and comprising at least one such derivative and a process for the preparation of quinoline derivatives.

Uppfinningens ändamål uppnås genom ett derivat enligt patentkravets 1 kännetecknande. del, ett farmaceutiskt preparat enligt patentkravets 4 känne- tecknande del och ett förfarande enligt patentkravets 8 kännetecknande del.The object of the invention is achieved by a derivative according to the characterizing part of claim 1. part, a pharmaceutical composition according to the characterizing part of claim 4 and a method according to the characterizing part of claim 8.

Närmare bestämt utgöres gkinolinderivatet enligt uppfinningen av ß-halogen-l-substituerad-7-substituerad-amixio-ﬂl-oxo-l Jl-dihydro-kinolin-ß- karboxylsyra med formeln I: COOH (I) i vilken RI är en lägre alkyl, en benzyl, vinyl, allyl, en lägre hydroxialkyl eller en lägre halogenalkylgrupp, var och en av Rz och R3 är en lägre alkyl- grupp, varvid benämningen "lägre alkyl" betecknar en, alkylgrupp med 1 till 5 kolatomer, företrädesvis 1 till 2 kolatomer, eller också kan Rz och R3 tagna till- sammans med den kväveatom, vid vilken de är bundna, bilda en heterocyklisk ring, innehållande kväveatomen och vald ur följande grupp: pyrrolídin, piperidin, hydroxipiperidin, morfolin eller fl-substituerad piperazinyl med formeln / \ N- n-n» , i vilken R är en metyl, allyl, fenyl, benzyl, ß-hydroxietyl eller formyl X är en klor-, fluor- eller bromatom H2, H3 också kan tillsammans med kväveatomen, vid vilken de är bundna, bilda en 1-piperazinylgrupp, varvid X är en klor- eller bromatom, och dessas farma- ceutiskt acceptabla, ej giftiga syresatta salter. s 7809411-7 Förfarandet är avsett för framställning av föreningar med formeln I, i vilken X är en fluoratoml och Rl är en vinylradikal och k ä n n e t e c k - n a s d ä r a v, att det innefattar följande steg: , _ a) alkylering av klor-7-etoxikarbonyl-3-fluor-6-oxo-4-díhydro-l,4-kino1in O , ” F cooczns (lv) c1//“/ n medelst en halogen-Z-etanol X-CHZ-CH ZOH (där X är en halogenatom) i närvaro av en bas för bildande av klor-7-etoxikarbonyl-ß-fluor-G- (hydroxi-2-etyl)- l-oxo-ßl-dihydro- 1 , ll-kinolin O h V - L//cooc2a5__ f \ \ _ (v) N/ cnz-cnzou b) behandling av den sålunda erhållna estern enligt formeln V med ett kloreringsmedel, företrädesvis tionylklorid, för bildande av klor-7- (ß-kloretyD- 1-etoxilcarbonyl-3-fluor-6-oxo-4-dihydro-1 A-kinolin COOCZHS (VI) Cl N Cl CH2CH2 d.. .ewﬂonaaavwæd-.wwl..uemuzf 7809411-7 c) förtvålning av föreningen VI med. ett överskott på akalihydroxid i en' hydroalkoholisk lösning följt av neutralisering för bildande av klor-7-flur-6-oxo-4-vinyl- l-díhydro- 1 , ll-kirlolin-S-karboxylsyra: F O COOH (v11) ÅCH=CHZ \. dﬂcondensation av föreningen enligt formel VII mek en sekundär amin med formeln ,-"R2\NH (11) / . RB för erhållande av den önskade föreningen.More particularly, the gquinoline derivative of the invention is β-halogen-1-substituted-7-substituted-amixio-ﬂ 1-oxo-1,1'-dihydro-quinoline-β-carboxylic acid of formula I: COOH (I) in which R 1 is a lower alkyl , a benzyl, vinyl, allyl, a lower hydroxyalkyl or a lower haloalkyl group, each of R 2 and R 3 is a lower alkyl group, the term "lower alkyl" denoting one, alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, preferably 1 to 2 carbon atoms, or R 2 and R 3 taken together with the nitrogen atom to which they are attached may form a heterocyclic ring containing the nitrogen atom and selected from the following group: pyrrolidine, piperidine, hydroxypiperidine, morpholine or fl-substituted piperazinyl of the formula / \ N- nn », in which R is a methyl, allyl, phenyl, benzyl, β-hydroxyethyl or formyl X is a chlorine, fluorine or bromine atom H2, H3 can also together with the nitrogen atom to which they are attached form a 1-piperazinyl group, wherein X is a chlorine or bromine atom, and their fa rmacetically acceptable, non-toxic oxygenated salts. The process is intended for the preparation of compounds of formula I, in which X is a fluorine atom and R1 is a vinyl radical and is characterized in that it comprises the following steps: a) alkylation of chloro-7 -ethoxycarbonyl-3-fluoro-6-oxo-4-dihydro-1,4-quinoline O, "F cocozns (lv) c1 //" / n by means of a halogen-Z-ethanol X-CH 2 -CH ZOH (where X is a halogen atom) in the presence of a base to form chloro-7-ethoxycarbonyl-β-fluoro-G- (hydroxy-2-ethyl) -1-oxo-β1-dihydro-1,11-quinoline O h V - L b) treatment of the ester of formula V thus obtained with a chlorinating agent, preferably thionyl chloride, to give chloro-7- (β-chloroethyl-1-ethoxylcarbonyl-3) -fluoro-6-oxo-4-dihydro-1A-quinoline COOCZHS (VI) Cl N Cl CH2CH2 d .. .ew ﬂ onaaavwæd-.wwl..uemuzf 7809411-7 c) saponification of compound VI with. an excess of alkali hydroxide in a hydroalcoholic solution followed by neutralization to give chloro-7-fluoro-6-oxo-4-vinyl-1-dihydro-1,11-kirlolin-5-carboxylic acid: FO COOH (v11) ÅCH = CHZ \. d ﬂ condensation of the compound of formula VII with a secondary amine of the formula, - "R 2 \ NH (11) /. RB to give the desired compound.

Substitutionsreaktionen är selektiv och äger företrädesvis rum vid klor- atomen i 'I-position. När X = Cl leder i själva verket syrorna (I), underkastade katalytisk hydrering i alkalisk miljö i närvaroav palladixierat kol, uteslutande till bildning av motsvarande alkyl-l-diallcylamino-'I-oxo-ll-diliydro-lA-kinolin-S- karboxylsyror. i lReaktionen mellan dihalogensyran (Ill) och amínerna (II) utföres företrä- desvis genom uppvärmning av de två reagerande föreningarna, som får deltaga i åtminstone molekulära proportioner i närvaro av en acceptor för den under reak- tionen bildade hydraciden. _ Som hydracidacceptorer kan man antingen använda oorgaziiska acceptorer, som t ex karbonater av alkalimetaller, eller företrädesvis, organiska acceptorer såsom tertiära alkylaminer, exempelvis trietylamin eller tributylamin. I detta fall har man för en molekyl av dihalogensyra (III) ett ringa överskott (1,1 till 1,5' molekyler) på sekundär amin och ett avsevärt överskott på tertiär amin (2 till 10 molekyler). i s 7809411-7 Hydracidens acceptor kan likaledes vara .ett överskott på den sekundära basen, som deltager i reaktionen: för en molekyl av dihalogensyran (lll) kan. man t ex använda från 2 till 10 molekyler av sekundär amin R2R3NH.The substitution reaction is selective and preferably takes place at the chlorine atom in the 'I' position. In fact, when X = Cl conducts the acids (I), catalytic hydrogenation in alkaline environment in the presence of palladixed carbon, exclusively to form the corresponding alkyl-1-dialkylamino-1-oxo-11-diliydro-1A-quinoline-S- carboxylic acids. The reaction between the dihalic acid (III) and the amines (II) is preferably carried out by heating the two reacting compounds, which are allowed to participate in at least molecular proportions in the presence of an acceptor of the hydracide formed during the reaction. As hydracid acceptors, one can either use transitional acceptors, such as carbonates of alkali metals, or preferably, organic acceptors such as tertiary alkylamines, for example triethylamine or tributylamine. In this case, for one molecule of dihalic acid (III), there is a slight excess (1.1 to 1.5 'molecules) of secondary amine and a significant excess of tertiary amine (2 to 10 molecules). The acceptor of the hydracide may likewise be an excess of the secondary base which participates in the reaction: for one molecule of the dihaloacid (III) may. for example, use from 2 to 10 molecules of secondary amine R2R3NH.

Eftersom kloratomen i 7-position i dihalogensyran är förhållandevis lite reaktiv, så är det för att reaktionshastigheten skall bli. tillräckligt stor, önsk- värt att arbeta vid temperaturer liggande mellan 100 och 200°C, företrädesvis mellan 110 och 150°C.Since the chlorine atom in the 7-position of the dihalo acid is relatively slightly reactive, it is for the reaction rate to be. large enough, desirable to operate at temperatures between 100 and 200 ° C, preferably between 110 and 150 ° C.

Det är önskvärt för reaktionens förlopp att arbeta i ett lösningsmedel av sådant slag, att efter- dihalogensyrans upplösning miljön förblir homogen. Prov-- tagníng medger mätning av den bildade joniserade kloren liksom en bestämning _av processens förlopp. För detta ändamål använder man företrädesvis lösnings- medel, vars kokpunkt åtminstone är lika med 100°C. Bland dem, som motsvarar detta villkor, kan nämnas: alifatiska alkoholer, glykol, gykoletrars oxider (som t exvmetylglykol), dinzetylformamid, dimetylacetamid och dimetylsulfoxid. ' När reaktionen äger rum med piperazin för att erhålla ett monosubstitu- tionsderivat av detta sistnämnda (R4 = H, n = 0), är det nödvändigt, när man V använder de ovan Omnämnda lösningsmedlen, att använda ett betydande överskott på piperazin (6 till 10 moler per mol dihalogensyra). Trots detta försiktighets- mått bildas det alltid mer eller mindre betydande mängder av disubstituerat N,N'- derivat av piperazin, vilket minskar utbytet av önskat monosubstituerat- derivat. och gör dess isolering och- rening svårare. i i Enligt uppfinningen har man funnit, att reaktionens selektivitet i hög grad kan förbättras genom att man som lösningsmdedel använder pyridin. eller dess metylderivat (picolin, lutidin, collidin). Användningen företrädesvis av pyridin tillåter inte bara att bildningen av disubstituerat NJW-piperazinderivat kan redu- ceras, utan även att man ej behöver använda alltför stort överskott av piperazin. l detta lösningsmedel tillåter 2 till 5 moler piperazin per mol av alkyl-l-halogeno- 6-klor-7-oxo-4-dihydro-1,4-ldnolin-3-karboxylsyra en fullständig reaktion på 4 till 10 timmar under temperaturförhållanden, somovanangivits. På samma sätt utgör, när man arbetar med andra sekundära aminer, i synnerhet N-substituera- de piperaziner, pyridinetett fördelaktigt lösningsmedel, som medger att man und- viker alltför stort överskott =på basiskt reagerande medel och befordrar reaktio- nen, som med samma temperatur och lika stora koncentrationer av reagerande föreningar försiggår snabbare än i de ovannämnda lösningngsmedlen. _ Vad dessutom beträffar pyridinets förhållandevis låga kokpunkt, så är det lättare att avlägsna det ur reaktionsmiljön, vilket underlättar reaktionspro- i duktens isolering, som oftast erhålles med ett gott utbyte. ' Man kan likaledes använda blandningar av de ovannämnda lösningsmedlen. 7809411-7 v o _ I detta fall, då den använda aminen har, en lägre kokpunkt än den tem- peratur, som.är nödvändig för reaktionen, kan denna försiggå i autoklav.It is desirable for the course of the reaction to work in a solvent of such a nature that the solution of the post-dihaloacid environment remains homogeneous. Sampling allows measurement of the formed ionized chlorine as well as a determination of the course of the process. For this purpose, solvents whose boiling point is at least equal to 100 ° C are preferably used. Among those corresponding to this condition are: aliphatic alcohols, glycol, oxides of glycol ethers (such as methylglycol), dinzetylformamide, dimethylacetamide and dimethylsulfoxide. When the reaction takes place with piperazine to obtain a monosubstitution derivative of the latter (R4 = H, n = 0), it is necessary, when using the above-mentioned solvents, to use a significant excess of piperazine (6 to 10 moles per mole of dihalic acid). Despite this precautionary measure, more or less significant amounts of disubstituted N, N 'derivative of piperazine are always formed, which reduces the yield of the desired monosubstituted derivative. and makes its insulation and purification more difficult. According to the invention, it has been found that the selectivity of the reaction can be greatly improved by using pyridine as solvent. or its methyl derivatives (picoline, lutidine, collidine). The preferred use of pyridine not only allows the formation of disubstituted NJW-piperazine derivative to be reduced, but also the need to use an excessive excess of piperazine. In this solvent, 2 to 5 moles of piperazine per mole of alkyl-1-halo-6-chloro-7-oxo-4-dihydro-1,4-indoline-3-carboxylic acid allow a complete reaction of 4 to 10 hours under temperature conditions. somovanangivits. In the same way, when working with other secondary amines, in particular N-substituted piperazines, pyridine-tight advantageous solvent, which allows to avoid excessive excess = of basic reacting agent and promotes the reaction, which with the same temperature and equal concentrations of reacting compounds proceed more rapidly than in the above-mentioned solvents. In addition to the relatively low boiling point of pyridine, it is easier to remove it from the reaction medium, which facilitates the isolation of the reaction product, which is usually obtained in a good yield. Mixtures of the above solvents can also be used. 7809411-7 v o _ In this case, when the amine used has a lower boiling point than the temperature necessary for the reaction, this can take place in an autoclave.

De använda kvantiteterna av lösningsmedlen (eller blandningar-av dem) är sådana, att koncentrationen av de deltagande substanserna utgör mellan 10 och 30%. _ .The quantities of solvents used (or mixtures of them) are such that the concentration of the participating substances is between 10 and 30%. _.

För reaktionstemperaturer liggande mellan 110 och 150°C beror reaktio- nens varaktighet på basens reaktionsförmåga. Allteﬁter omständigheterna avlägs- nas åtminstone 9096 av halogenen i joniserad form .under uppvärmningstider' varie- rande mellan 2 och 20 timmar. ' Reaktionsproduktens isolering beror på dess egna fysiska och kemiska egenskaper och på egenskaperna hos lösningsmedlet eller lösningnsmedlen, som använts. Beroende på dessa faktorer kan man skilja mellan följande fall: a) efter de reagerande ämnenas upplösning utfälles reaktionsprodukten under uppvärmningsförloppet, b) reaktionsprodukten kristalliserar i reaktionsmiljön efter det att tempe- “ raturen återgått till rumstemperatur.For reaction temperatures ranging between 110 and 150 ° C, the duration of the reaction depends on the reactivity of the base. Depending on the circumstances, at least 9096 of the halogen is removed in ionized form during heating times varying between 2 and 20 hours. The isolation of the reaction product depends on its own physical and chemical properties and on the properties of the solvent or solvents used. Depending on these factors, a distinction can be made between the following cases: a) after the dissolution of the reactants, the reaction product precipitates during the heating process, b) the reaction product crystallizes in the reaction environment after the temperature has returned to room temperature.

I dessa båda fall avkyles blandningen och eventuellt utspädes den med vatten eller en lägreåalkohol och den fasta beståndsdelen lufttorkas. c) produkten förblir i upplöst tillstånd efter avkylningen. I detta fall' I koncentreras blandningen till torrhet. Till återstoden sättes vatten, vilket oftast medför en delvis utfällning av produkten. Den starkt alka- liska blandningen bringas upp till ett pH-värde av 7 - 7,5 genom till- sättning av en oorganisk eller organisk syra, och utfällningen luft- - torkas. ß i Enligt en variant av förfarandet upplöses reaktionsprodukten fullständigt efter den ovannämnda koncentrationen och tillsatsen av vatten genom att man tillsätter en lösning av en alkalimetallhydroxid.. Den sålunda erhållna lösningen kan ibland uppvisa en lätt grumlighet framkallad av närvaron av icke sura ämnen, som avlägsnas genom filtrering, eventuellt i närvaro av benkol, eller också genom extraktion medelst ett lämpligt lösningsmedel. Den alkaliska lösningen bringas upp til1.ett pH av 7 - 7,5, och reaktionsprodukten isoleras på sätt, som i det föregående angivits. ' i De fasta beståndsdelarna kan eventuellt efter iieutraliseringan extraheras medelst ett lämpligt lösningsmedel. Efter koncentration av extraktet får man då en råprodukt, som i likhet med föregående fallrenas' genom omkristallisering i ett lämpligt lösningsmedel. ' l När i den allmänna formeln (I) RI representerar en vinylradikal, kan för- eningarna enligt uppfinningen framställas enligt två förfaranden, allteftersom vinylsubstituenden-i 1-position bildats i början av syntesförfarandet (förfarande ,7i 7809411-7 A) eller i slutet av nämnda förfarande (förfarande B). Det 'efterföljande reak- tíonsschemat schematiserar de olika stegen i dessa två förfaranden i,det fall, där X i den. allmänna formeln (I) är en fluoratom. Dessa två metoder använder klor-7-etoxíkarbonyl-S-fluor-G-(hydroxy-2-Éetyl)-l-oxo-ll-diliydro-l A-kinolin (V) som medium. _ Mediet (V) erhålles genom alkylering av klor-7-etoxikarbonyl-3-fluor-6- oxo-ll-dihydro-IA-kinoün (IV) med hjälp av en halogeno-Z-etanol XCH2~CH2OH, (där X representerar en halogenatom) i närvaro av ett basiskt verkande medel, t ex ett neutralt karbonat av en alkalimetall. Reaktionen försiggår företrädesvis i D.M.F. (dimetylformamid) vid en temperatur liggande mellan IOOAoch 120°C.In both cases the mixture is cooled and optionally diluted with water or a lower alcohol and the solid component is air dried. c) the product remains in a dissolved state after cooling. In this case, the mixture is concentrated to dryness. Water is added to the residue, which usually results in a partial precipitation of the product. The strongly alkaline mixture is brought up to a pH value of 7 - 7.5 by adding an inorganic or organic acid, and the precipitate is air-dried. According to a variant of the process, the reaction product is completely dissolved after the above-mentioned concentration and the addition of water by adding a solution of an alkali metal hydroxide. The solution thus obtained can sometimes show a slight turbidity caused by the presence of non-acidic substances filtration, possibly in the presence of carbon monoxide, or also by extraction by means of a suitable solvent. The alkaline solution is brought up to a pH of 7 to 7.5, and the reaction product is isolated in the manner indicated above. The solids may optionally be extracted after neutralization by means of a suitable solvent. After concentration of the extract, a crude product is then obtained, which, like the previous one, is purified by recrystallization from a suitable solvent. When in the general formula (I) RI represents a vinyl radical, the compounds of the invention can be prepared by two methods, since the vinyl substituent in the 1-position is formed at the beginning of the synthesis process (process, 7i 7809411-7 A) or at the end of said method (method B). The following reaction scheme schematizes the different steps of these two processes in the case where X in it. general formula (I) is a fluorine atom. These two methods use chloro-7-ethoxycarbonyl-S-fluoro-G- (hydroxy-2-ethyl) -1-oxo-11-diliydro-1A-quinoline (V) as the medium. The medium (V) is obtained by alkylation of chloro-7-ethoxycarbonyl-3-fluoro-6-oxo-11-dihydro-1A-quinoline (IV) using a halogeno-Z-ethanol XCH 2 -CH 2 OH, (where X represents a halogen atom) in the presence of a basic active agent, for example a neutral carbonate of an alkali metal. The reaction preferably takes place in D.M.F. (dimethylformamide) at a temperature between 100 ° C and 120 ° C.

För en mol av estern (IV) i en lösning av 5 till 10 gånger dess vikt D-NLF. an- vänder man företrädesvis ett överskott på alkalikarbonat (2 till 3 moler) och ett överskott på halogenetanol (4 moler). Reaktionen avslutas, när pH-miljön blivit neutral, vilket i det fall, då man använder brometanol, uppnås efter 4 timmars uppvärmning. När man använder kloretanol som alkyleringsmedel, föreligger in- tresse att påskynda reaktionen vid arbete i närvaro av en alkalibromid t ex ka- liumbromid, som användes i en proportion 0,1 mol till 1 mol för varje mol av klor- Z-etanol. Efter koncentration under vakuum och utspädning med vatten utfälles estern (V) (smältpunkt 202°C). Den lufttorkas och omkristalliseras i ett lämpligt lösningsmedel. ' cooczss xcuzcuzoﬂ ---9 on' i s 4~44---~ -'i'“"*2ï«'*w 'M ,., h V ï V' .P . _. 7809411-7 Förfarande A :7 o F / cooczus Cl \ gå -c c1 (vi) H2 H2 ou' Förfarande B 0 F / v ,coon c1 \ É/ u -c ou (nu 2 H2 9 7809411-7 Enligt förfarande A leder den behandlade estern.(V) enligt ett i och för sig känt förfarande medelst ett halogeniserande medel, företrädesvis tionylklorid, till bild- ningen av klor-7-(ß-kloretyD-l-etoxikarbonyl-S-fluor-6-oxo-4-dihydro-l,4-kino- lin (VI), smältpunkt 22200. Den sistnämnda, uppvärmd med ett överskott av en alkalimetallhydroxid i hydroalkalisk lösning, ger efter surgörning klor-7-fluor-6- oxo-zi-vinyl-i-dihyaro-ifi-kmonn-s-karboxyisyra (v11), smäizpunk: 21o°c. Genom uppvärmning under tidigare beskrivna förhållanden med i: sekundär amin RIRZNH föreningarna (VIII) enligt uppfinningen, i vilka RI = yl, och vilka isoleras och renas enligt de metoder, som nämnts ovan.For one mole of the ester (IV) in a solution of 5 to 10 times its weight D-NLF. an excess of alkali carbonate (2 to 3 moles) and an excess of haloethanol (4 moles) are preferably used. The reaction is terminated when the pH environment has become neutral, which in the case where bromethanol is used is achieved after 4 hours of heating. When using chloroethanol as the alkylating agent, there is an interest in accelerating the reaction when working in the presence of an alkali bromide, for example potassium bromide, which is used in a proportion of 0.1 mol to 1 mol for each mole of chloro-Z-ethanol. After concentration in vacuo and dilution with water, the ester (V) precipitates (m.p. 202 ° C). It is air dried and recrystallized from a suitable solvent. 'cooczss xcuzcuzo ﬂ --- 9 on' is 4 ~ 44 --- ~ -'i '“" * 2ï «' * w 'M,., h V ï V' .P. _. 7809411-7 Procedure A: 7 o F / cooczus Cl \ gå -c c1 (vi) H2 H2 ou 'Procedure B 0 F / v, coon c1 \ É / u -c ou (now 2 H2 9 7809411-7 According to method A, the treated ester leads. (V) according to a process known per se by means of a halogenating agent, preferably thionyl chloride, for the formation of chloro-7- (β-chloroethyl-1-ethoxycarbonyl-S-fluoro-6-oxo-4-dihydro-1 , 4-quinoline (VI), m.p. 22200. The latter, heated with an excess of an alkali metal hydroxide in hydroalkaline solution, gives after acidification chlor-7-fluoro-6-oxo-zi-vinyl-i-dihyaro-ifi- kmonn-s-carboxyic acid (v11), melting point: 21 ° C. By heating under previously described conditions with i: secondary amine the RIRZNH compounds (VIII) according to the invention, in which RI = yl, and which are isolated and purified according to the methods mentioned above.

I motsats till vad som tidigare beskrivits för derivat med den allmänna formeln (I), där RI är en lägre alkyl, är överföringssteget (VID-å (VIII) här mer komplicerat. Den bildade kvantiteten av joniserad klor överskrider oavsett reaktionsfórhållandena sällan 60% av det teoretiskt möjliga, och reaktionsproduk- tema (VIII) fås blott med ett relativt ringa utbyte. - Enligt förfarande B ger estern (V) efter förtvälning medelst en alkalihydroxid följt av surgörning klor-7-fluor-6-(ß-hydroxietyD-l-oxo-ll-dihydro-l.ll-kinolin-ß- karboxylsyra (IX), smältpunkt 266°C. Den sistnämnda behandlad (med ett över- skott på en sekundäramin HNR2R3 under de i det föregående beskrivna villkoren ger en dialkylamino-7-fluor-6-(ß-hydroxietyD-l-oxo-II-dihydro-lA-kinolin-S-kar- boxylsyra (X). En syravav denna typ behandlad i en återflödesprocess med tio- nyllclorid under 2 till 4 timmar ger efter avdunstning av överskottet på reageran- de medel och upptagning av återstoden i etanol en dialkylamino-'l-etoxilcarbonyl- 3-(ß-kloretyD-l-fluor-B-oxo-ll-dihydro-lA-kinolin (XI). Förtvålningen av estrar- na (XI) med en alkalimetallhydroxid i en alkoholhaltig vattenlösning. ger efter neutralisering föreningarna (VIII) enligt uppfinningen, i vilka substitution till en vinylradikal skett på bindningsstället 1. _ Förfarandet A är avsett för de fall, då'R2R3N-radikalen uppvisar funk- tioner som är känsliga för tionylkloriden, som används i steget (X)-9(XI) i förfarandet B.In contrast to what has been previously described for derivatives of the general formula (I), in which RI is a lower alkyl, the transfer step (VID-å (VIII) is more complicated here, the quantity of ionized chlorine formed, seldom exceeding 60% of the reaction conditions. the theoretically possible, and the reaction products (VIII) are obtained only with a relatively low yield.- According to process B, the ester (V) after digestion gives by means of an alkali hydroxide followed by acidification chlor-7-fluoro-6- -oxo-11-dihydro-1,11-quinoline-β-carboxylic acid (IX), m.p. 266 DEG C. The latter treated (with an excess of a secondary amine HNR2R3 under the conditions described above gives a dialkylamino-7). -fluoro-6- (β-hydroxyethyl) -1-oxo-II-dihydro-1A-quinoline-S-carboxylic acid (X) An acid of this type treated in a reflux process with thionyl chloride for 2 to 4 hours gives after evaporation of the excess reactant and taking up the residue in ethanol a dialkylamino-1-ethoxylcarb onyl-3- (β-chloroethyl-1-fluoro-β-oxo-11-dihydro-1A-quinoline (XI). The saponification of the esters (XI) with an alkali metal hydroxide in an alcoholic aqueous solution. after neutralization, the compounds (VIII) according to the invention, in which substitution for a vinyl radical has taken place at the binding site 1. Process A is intended for those cases in which the R 2 R 3 N radical has functions which are sensitive to the thionyl chloride used in step ( X) -9 (XI) in Method B.

Följande »exempel av icke begränsande natur ges för att belysa uppfin- ningen. _ , De angivna smältpunkterna har bestämts på ett Kofler-'block för tempera- turer nnderstigande 260°C och 'på ett Maquenne-block för temperaturer översti- gande 2eo°c.The following »examples of a non-limiting nature are given to illustrate the invention. The melting points given have been determined on a Kofler block for temperatures below 260 ° C and on a Maquenne block for temperatures exceeding 2 ° C.

Såvida intet annat angives, har de meddelade analyserna utförts på reak- tionsproclukter, som torkats vid 150°C under vakuum (5 mm HG). v- 7so9411~7 16 Exempel 1 .Unless otherwise indicated, the reported analyzes have been performed on reaction products which have been dried at 150 ° C under vacuum (5 mm HG). v- 7so9411 ~ 7 16 Example 1.

Klor-6-etyl- 1- (metyl-ll-piperazinyl)-7-oxo-4-dihydro-1 A-kinolinß-karboxylsyra 4,3 g av diklor-ß,'Y-etyl-l-oxo--l-dihydro-l/l-kinolin-S-karboxylsyra och -9 g av metyl-l-piperazin löst i 45 cm3 dimetylsulfoxid (D.VM.S.O) omskakas och värmes vid 110°C. En kvantitativ analys av Cl--jonerna i reaktionsmiljön visar, att efter 4 timmars uppvärmning 80% av den teoretiska mängden halogen (för av- lägsnande av en kloratom) uppträder i joniserad form. Uppvärmningen och om- skakningen fortsättes under ytterligare 3 timmar. Reaktionsprodukten utkristalli- seras genom avkylning. Den lufttorkas, tvättas med etanol och rekristalliseras i 40 'm3 metyiglykøl. .Chloro-6-ethyl-1- (methyl-11-piperazinyl) -7-oxo-4-dihydro-1A-quinoline / carboxylic acid 4.3 g of dichloro-β, γ-ethyl-1-oxo-1 -dihydro-1/1-quinoline-5-carboxylic acid and -9 g of methyl-1-piperazine dissolved in 45 cm 3 of dimethyl sulfoxide (D.VM.SO) are shaken and heated at 110 ° C. A quantitative analysis of the Cl - ions in the reaction environment shows that after 4 hours of heating, 80% of the theoretical amount of halogen (to remove a chlorine atom) appears in ionized form. The heating and shaking are continued for another 3 hours. The reaction product crystallizes out by cooling. It is air-dried, washed with ethanol and recrystallized from 40 m3 of methyl glycol. .

Man erhåller 2,7 g klor-G-etyl-l-(metyl-fl-piperazinyD-7-oxo-4-dihydro- lA-kinolín-B-karboxylsyra, smältpunkt 26000. e I Analys av C17H2oC1N3O3 (molekylvikt 349,8) Kalkylerat värde 96 C 58,36 H 5,76 N 12,01 Cl 10,13 Erhållet värde 96 C 58,12 H 5,70* N 12,00 Cl 10,48 Kontrollförsök _ 1,75 g av ifrågavarande syra upplöses i 30 cm3 70-procentig etanol med tillsats av .5 cma N natriumhydroxid..Man tillför 1,4 cm3 trietylamin. Den sålunda erhållna lösningen omskakas i vätgasaunosfär med aunosfärtryck och vid rums- temperatur»(23°) i närvaro av 0,8 g 5-procentigt palladierat kol, som dessför- innan blivit mättat i närvaro av 5 cma etanol. Absorptionen (135 cm3 teoretisk vølym för 1 moi = 121 m3) upphör efter, 2 am. ao mm. Lösningen finrems och koncentreras till torrhet under vakuum. återstoden upplöses i 20 cm3 vatten och 0,3-cm3 ättiksyra tillsättes. Fällnixigen (hydroklorid) rekristalliseras i 100 cma av med natriumacetat mättad vattenlösning. De fasta beståndsdelarna luft- toz-kas och rekristalliseras i metylglykol. Man erhåller 0,65 g etyl-l-(metyl-ßl-pi- perazinyl)-7-oxo-4-dihydro-1,4-kinolin-3-karbo:rylsyra, smältpunkt 21500, iden- tisk (smältpunkt, infrarött spektrum).med den produkt, som erhållits genom kon- densation av metyl-l-piperazín och klor-7-ety1-1-oxo-4-dihydro-1,4-kinolin-3-kar- boxylsyra. - i' Exempel 2 4,3 g (0,0l5 mol) av diklor-ö,'I-etyl-l-oxo-ll-díhydro-l/l-kinolin-S-kar- boxylsyra och 9 g av metyl-l-piperazin löst i en blandning av metylglykol (45 cm3) och dimetylformamid (10 cms) värmes under kondensåterﬂöde. Efter 6 tim- mar har 75% av den teoretiska mängden joniserad klor frigjorts i blandningen.2.7 g of chloro-G-ethyl-1- (methyl-η-piperazinyl-7-oxo-4-dihydro-1A-quinoline-β-carboxylic acid, m.p. 26,000 are obtained. E I Analysis of C17H20ClN3O3 (molecular weight 349.8 Calculated value 96 C 58.36 H 5.76 N 12.01 Cl 10.13 Obtained value 96 C 58.12 H 5.70 * N 12.00 Cl 10.48 Control experiments _ 1.75 g of the acid in question are dissolved in 30 cm 3 of 70% ethanol with the addition of .5 cm 3 of N sodium hydroxide. 1.4 cm 3 of triethylamine are added. The solution thus obtained is shaken in a hydrogen atmosphere with an atmospheric pressure and at room temperature »(23 °) in the presence of 0.8 g 5% palladiated carbon, which has previously been saturated in the presence of 5 cm 3 of ethanol Absorption (135 cm 3 theoretical voile volume for 1 moi = 121 m 3) ceases after .2 cm 3 ao mm. The solution is finely ground and concentrated to dryness under vacuum. The residue is dissolved in 20 cm3 of water and 0.3-cm3 of acetic acid is added.Fallnixigen (hydrochloride) is recrystallized in 100 cm 3 of aqueous solution saturated with sodium acetate.The solids are aerated and rec. is crystallized from methyl glycol. 0.65 g of ethyl 1- (methyl-β-piperazinyl) -7-oxo-4-dihydro-1,4-quinoline-3-carboxylic acid are obtained, m.p. 21,500, identical (m.p., infrared spectrum) with the product obtained by condensation of methyl 1-piperazine and chloro-7-ethyl-1-oxo-4-dihydro-1,4-quinoline-3-carboxylic acid. Example 2 4.3 g (0.05 mol) of dichloro-1,1-ethyl-1-oxo-11-dihydro-1/1-quinoline-5-carboxylic acid and 9 g of methyl 1-Piperazine dissolved in a mixture of methyl glycol (45 cm 3) and dimethylformamide (10 cm 3) is heated under condensation. After 6 hours, 75% of the theoretical amount of ionized chlorine has been released into the mixture.

Uppvärmningen får pågå ytterligare 2 timmar. Lösningen koncentreras till torr- het under vakuum. De fasta beståndsdelarna lufttorkas och rekristalliseras i me- tylglykol och ger 2,78 g av klor-6-etyl-1-(metyl-4-piperazinyD-7-oxo-4-dihydro- IA-kinolin-S-karboxylsyra, smältpunkt 260°C, identisk med föreningen beskri- ven i Exempel 1. f. w-seæ. _ _;~._J~==;f=1~,:>~'-¿f:'~=~*:-- _..- _~_-j;. v,- ¿-.- “.l. -¿.-;.:.,-..1_, «,_;.f__ -__~,«4 _«~;..~._,, ¿-;_ _. . i _ S ._>.__.._,-_...,......«~w.,_...-........,..H.......__.. H t ,........-.qa.-..~a.a»ms.smsm.-wm\=u.w. m. 11” -7809411-7 Exemgel 3 I , . , ~ Klor-6-etyl-l-oxo-ll-píperazixiyl-7-dihydro-1 A-kinolin-S-karboxylsyra . 2,86 g av diltlor-Gﬂ-etyl-l-oxo-ll-dihydro-lA-ldnolin-S-karboxylsyra och 10 g píperazin i 30 cm3 dimetylsulfoxid omskakas och' värmes vid 1100C. Efter 2 timmar är reaktionen fullständig. Efter avdunstning av lösningsmedlet under starkt vakuum tages återstoden upp i 20 cm3 vatten. De fasta beståndsdelarna, som faller ut, lufttorkas och rekristalliseras i 50 cm3 av en blandning av etanol (1 volymsenhet) och metylglykol (1 volymsenhet), vilket möjliggör avlägsnandet av en olöslig förorening, som avskiljes genom filtrering av den varma lösningen.The heating may last for another 2 hours. The solution is concentrated to dryness under vacuum. The solids are air dried and recrystallized from methyl glycol to give 2.78 g of chloro-6-ethyl-1- (methyl-4-piperazinyl-7-oxo-4-dihydro-1 H -quinoline-5-carboxylic acid, m.p. 260 ° C, identical to the compound described in Example 1. f. W-seæ. _ _; ~ ._J ~ ==; f = 1 ~,:> ~ '-¿f:' ~ = ~ *: - _..- _ ~ _-j ;. v, - ¿-.- “.l. -¿ .-;.:., - .. 1_,«, _ ;. f__ -__ ~, «4 _« ~; .. ~ ._ ,, ¿-; _ _.. I _ S ._> .__.._, -_..., ...... «~ w., _...- ........, .. H .......__ .. H t, ........-. Qa .- .. ~ aa »ms.smsm.-wm \ = 11m-7809411-7 Example 3 3 Chloro-6-ethyl-1-oxo-11-piperazixyl-7-dihydro-1A-quinoline-5-carboxylic acid 2.86 g of diltlor-G -ethyl-1-oxo-11-dihydro-1A-indoline-S-carboxylic acid and 10 g of piperazine in 30 cm 3 of dimethyl sulfoxide are shaken and heated at 110 DEG C. After 2 hours the reaction is complete. After evaporation of the solvent under high vacuum, the residue is taken up. The solid constituents which precipitate are air dried and recrystallized in 50 cm3 of a mixture of ethanol (1 unit by volume) and methyl glycol (1 unit of volume), which allows the removal of an insoluble impurity, which is separated by filtration of the hot solution.

Kristallerna» som utfälles genom avkylning, lufttorkas och rekristalliseras i san:- ma lösningsblandning. Man erhåller 1,2 g klor-6-ety1-1-oxo-4-piperazinyl-7-di-_ hydro-1A-lcinolin-S-karboxylsyra, smältpunkt 228 - 23200.The crystals »which precipitate by cooling, are air dried and recrystallized in the same solution mixture. 1.2 g of chloro-6-ethyl-1-oxo-4-piperazinyl-7-dihydro-1A-lcinoline-5-carboxylic acid are obtained, m.p. 228-23200.

Analys av Clöl-llaClNsOs, (molekylvikt 335,8) Kalkylerat värde % C 57,22 H 5,40 N 12,51 Cl 10,56 Erhållet värde 96 C 56,99 H 5,57 N 12,611 Cl 10,79 Denna produkt är hygroskopisk. I fuktig atmosfär tar den upp vatten ' 0 i och övergår till ett dihydrat, som förlorar sitt kristallvatten mellan 100 och 150 C. smänpunk: (nanm-iden) 228 + zso°c.Analysis for Cl 2 -IIaClN 3 O 5, (molecular weight 335.8) Calculated value% C 57.22 H 5.40 N 12.51 Cl 10.56 Obtained value 96 C 56.99 H 5.57 N 12.611 Cl 10.79 This product is hygroscopic. In a humid atmosphere it absorbs water '0 in and turns into a dihydrate, which loses its crystal water between 100 and 150 C. melting point: (nanm-iden) 228 + zso ° c.

Anaiys av cmnlscmsošs, 2 H20 (moiekyivm: 371,8) -Kallcylerat värde 96 C 51,68 ll 5,96 N 11,30 Erhäner värde 96 c 51,48 H 5,71 N 11,11 Exemgel 4 Klor-ß-etyl-l- ( B-hydroxietyl)-4-piperazinyl- 7-oxo-4-dihydro- 1 , 4-kinolin-3-kar- pgxylsyra.Analysis of cmn 3 cm 3, 2 H 2 O (molecular weight: 371.8) -Calcylated value 96 C 51.68 ll 5.96 N 11.30 Retains value 96 c 51.48 H 5.71 N 11.11 Exemgel 4 Chloro-ß- ethyl 1- (B-hydroxyethyl) -4-piperazinyl-7-oxo-4-dihydro-1,4-quinoline-3-carboxylic acid.

På sätt som beskrivits i Exempel 1 värmes 4,3 g diklor-öﬁ-etyl-l-oxo- 4-dihydro-1A-kinolin-B-karboxylsyra och 10,6_g av ß-hydroxietyl-l-piperazin i 45 cm3 D.M.S.O. (dimetylsulfoxid) under 3 timmar vid 110°C. Efter avdunstning av lösningsmedlet under starkt vakuum tages den viskosa återstoden upp i 20 cma isopropanol. Blandningen omskakas och uppvärmes under kondensåterflöde under 20 minuter. Efter att ha fått stå över en natt vid 406, lufttorkas de fasta beståndsdelarna och tvättas med etanol samt rekristalliseras i metylglykol (15 cma). Man- erhåller 3,5 g klor-ö-'etyl-1-(ß-hydroxietyl-ll-piperazirxyl)-7-oxo-4--di- nyam-i.ekinonn-s-karbøxynyra, smäitpunk: z1s°c.In the manner described in Example 1, 4.3 g of dichloro-α-ethyl-1-oxo-4-dihydro-1A-quinoline-β-carboxylic acid and 10.6 g of β-hydroxyethyl-1-piperazine are heated in 45 cm 3 of D.M.S.O. (dimethyl sulfoxide) for 3 hours at 110 ° C. After evaporation of the solvent under high vacuum, the viscous residue is taken up in 20 cm 3 of isopropanol. The mixture is shaken and heated under condensate reflux for 20 minutes. After standing overnight at 406, the solids are air dried and washed with ethanol and recrystallized from methyl glycol (15 cm 3). 3.5 g of chloro-β-ethyl-1- (β-hydroxyethyl-11-piperazirxyl) -7-oxo-4-dinyamin-i.quinone-5-carboxyic acid are obtained, melting point: 25 ° C .

Analys av (31811220111304 (molekylvikt 425,9) Kalkylerat värde 96 C 56,91 H_5,84 N 11,06 Cl 9,33 Erhållet värde 96 C 57,18 H 5,91 “N 11,27 Cl 9,18 Exemgel 5 ' - (Benzyl-ll-piperazinyb-7-klor-6-ety1-1-oxo-4- dihydro-1 ,4-kinolin-3-karboxylsyra .Analysis of (31811220111304 (molecular weight 425.9) Calculated value 96 C 56.91 H_5.84 N 11.06 Cl 9.33 Obtained value 96 C 57.18 H 5.91 “N 11.27 Cl 9.18 Example 5 '- (Benzyl-11-piperazinyl-7-chloro-6-ethyl-1-oxo-4-dihydro-1,4-quinoline-3-carboxylic acid.

I 4,3 g av diklor-ö",7-ety1-1-oxo-4-diliydro-1A-kinolin-ß-karboxylsyra och 10,5 g av benzyl-l-piperazin löst i 45 cm3 D.M.S.O. omskakas och värmes vid r 7809411-7 _ H o _ 110 C. Efter 2 timmar motsvarar antalet Cl -joner i blandningen 94% av den kal- kylerade mängden för eliminering av en halogenatom. Efter avdunstning av lös- - ningsmedlet isoleras reaktionsprodukten på samma sätt som i föregående exempel.In 4.3 g of dichloro-β, 7-ethyl-1-oxo-4-dihydro-1A-quinoline-β-carboxylic acid and 10.5 g of benzyl-1-piperazine dissolved in 45 cm 3 of DMSO are shaken and heated at After 80 hours, the number of Cl - ions in the mixture corresponds to 94% of the calculated amount to eliminate a halogen atom. After evaporation of the solvent, the reaction product is isolated in the same manner as in the previous example.

Den renas genom rekristallisering i metylglykol. Man erhåller 3,2 g (benzyl-fl- piperazinyl)-7-klor-6-etyl-l-oxo-fl-dihydro-lA-kinolin-S-karboxylsyra, smältpunkt v . _ 228 C.It is purified by recrystallization from methyl glycol. 3.2 g of benzyl-β-piperazinyl) -7-chloro-6-ethyl-1-oxo-β-dihydro-1A-quinoline-S-carboxylic acid are obtained, m.p. _ 228 C.

Analys nv o23r124c11~13o3 (nnlekylvikr 425,9) Kalkylerat värde 9., C 64,85 H 5,68 N 9,86 Cl 8,32 srnännm van-an e, c 54,75 a 5,52 N 9,57 c1 5,39 Exemgelmﬁ Klor-ß-etyl-l-(formyl-4-piperazinyD-7-oxo-4-dihydro-1A-kinolin-S-karboxylsyra. 4,3 g av diklor-ö,7-ety1-1-oxo-4-dihydro-1,4-kinolin-3-karboxylsyra, 10 g formyl-bpiperazin och 45 cm3 D.M.S.O. värmes under 3 timmar' vid 110 - IZOOC.Analysis nv o23r124c11 ~ 13o3 (nnlekylvikr 425.9) Calculated value 9., C 64.85 H 5.68 N 9.86 Cl 8.32 srnännm van-an e, c 54.75 a 5.52 N 9.57 c1 5.39 Example gel Chloro-β-ethyl-1- (formyl-4-piperazinyl-7-oxo-4-dihydro-1A-quinoline-5-carboxylic acid 4.3 g of dichloro-β, 7-ethyl) -1 -oxo-4-dihydro-1,4-quinoline-3-carboxylic acid, 10 g of formyl-bipiperazine and 45 ml of DMSO are heated for 3 hours at 110 DEG-120 DEGC.

Reaktionsprodukten isoleras och renas på samma sätt som i föregående exempel. _Man erhåller 2 g av klor-ö-etyl-l-(formyl-Il-piperazinyß-7-oxo-4-dihydro-1,4- kínolin-ß-karboxylsyra, som under sönderdelning' smälter vid cirka 30000.The reaction product is isolated and purified in the same manner as in the previous example. 2 g of chloro-β-ethyl-1- (formyl-II-piperazinyl) -7-oxo-4-dihydro-1,4-quinoline-β-carboxylic acid are obtained, which melts with decomposition at about 30,000.

Analys av C17l-I18C1N3O4 (molekylvilct 363,79) Kalkylerat värde 95 C 56,12 H 4,98 N 11,55 Cl 9,74 Erhållet värde 95 C 56,13 H 5,19 N 11,42 Cl 9,70 Exemgel 7 ' Klor-B-etyl- 1-morfolin-7-oxo-4-dihydro- 1 , ll-kinolin-S-karboxylsyra .Analysis for C17-118ClN3O4 (molecular weight 363.79) Calculated value 95 C 56.12 H 4.98 N 11.55 Cl 9.74 Obtained value 95 C 56.13 H 5.19 N 11.42 Cl 9.70 Example gel 7 'Chloro-β-ethyl-1-morpholine-7-oxo-4-dihydro-1,11-quinoline-S-carboxylic acid.

Under samma förhållanden som i Exempel 6 värmes den dihalogeniserade syran (4,3 g) och morfolin (10 cm3) _i D.M.S.O. (45 cm3) under 3 timmar vid' 11000. Genom avkylning bringas reaktionsprodukten att kristallisera. Den luft- torkas och rekristalliseras i 40 cm3 av en blandning av D.M.F. (dimetylformamid) (1 volymsenhet) och metylglykol (1 volymsenhet). Man erhåller 3,3 gav klorg-Gë- etyl-1-morfolin-7-oxo-4-dihydro-1A-ldnolin-S-karboxylsyra, smältpunkt 266 C.Under the same conditions as in Example 6, the dihalogenated acid (4.3 g) and morpholine (10 cm 3) are heated in D.M.S.O. (45 cm 3) for 3 hours at 11000. By cooling, the reaction product is crystallized. It is air dried and recrystallized in 40 cm 3 from a mixture of D.M.F. (dimethylformamide) (1 unit by volume) and methyl glycol (1 unit by volume). 3.3 g of chloro-Ge-ethyl-1-morpholine-7-oxo-4-dihydro-1A-indoline-5-carboxylic acid are obtained, m.p. 266 DEG C.

Analys av C15H17C1N2O4 (molekylvikt 336,8) Kalkylerat. värde 95 C 57,05 H 5,08 .N 8,32 Cl 10,52 Ernäneçi värde 96 c 55,82 H 5,31 N 8,59 c1 10,74 Exemgel 8 mnr-e-ncyl-1-nx0-4-piperidin-v-d1hydrn-1A-kmnnn-s-knrbnxylsyrn 4,3 g av diklor-G,7-etyl-1-oxo-4-dihydro-lA-kinolin-ß-karboxylsyra och 5,5 m3 .piperidin 1zss: i en blnnaning av 20 m3 D.M.F. nen zo nns nezylglyknl, värmes under 5 timmar vid IIOOC. Efter koncentration under vakuum upptages återstoden i 50 cms isopropanol. De fasta beståndsdelarna lufttorkas och rekris- talliserras i metylglykol (50 cm3). Man erhåller 2,4 g av klgr-ß-etyl-1-oxo-4-piper- idin-7-dihydro-1A-kinolin-S-karboxylsyra, smältpunkt 230 C. ~ 13 7809411-*7 Analys av C17H19C1N2O3 (molekylvikt 334,8) Keikyleret värde 2; c 60,98 . H 5,72 N 8,37 Erhånet värde a, c 60,97 H 5,81 N 8,21 Exempel 9 _ ' ~ _K¿»r-ö-etyl-l-oxo-ll-pyrrolidin-'I-dihydroé-1/l-kinolin-ß-karboxylsyra En blandning av diklor-G,'Z-etyl-l-oxo-Il-dihydro-lA-ldnolin-ß-karboxyl- syra (4,3 g)°, pyrrolidin (10 cms) och D.M.S.O. (45 ams) värmes under 2 tim- mar vid 110 C. Reaktionsprodukten utfälles delvis. Efter avkylning lufttorkas den och rekristalliseras i D.M.F. (50 cm3). Man erhåller 3 g klor-S-etyl-l-oxo-ll pyrrolidin-7-dihydro-1/bkinolinëiš-karboxylsyra, smältpunkt 32500.Analysis for C 15 H 17 ClN 2 O 4 (molecular weight 336.8) Calculated. value 95 C 57.05 H 5.08 .N 8.32 Cl 10.52 Ernäneçi value 96 c 55.82 H 5.31 N 8.59 c1 10.74 Exemgel 8 mnr-e-ncyl-1-nx0- 4-Piperidine-N-dihydrin-1A-amino-s-carboxylic acid 4.3 g of dichloro-7,7-ethyl-1-oxo-4-dihydro-1A-quinoline-β-carboxylic acid and 5.5 m3 of piperidine 1zss: in a mixture of 20 m3 DMF nen zo nns nezylglycnl, heated for 5 hours at 100 ° C. After concentration in vacuo, the residue is taken up in 50 cm 3 of isopropanol. The solids are air dried and recrystallized from methyl glycol (50 cm 3). 2.4 g of K1gr-β-ethyl-1-oxo-4-piperidine-7-dihydro-1A-quinoline-S-carboxylic acid are obtained, m.p. 230 DEG C. Analysis of C17 H19 ClN2 O3 (molecular weight 334.8) Keicylated value 2; c 60.98. H 5.72 N 8.37 Recipient value α, c 60.97 H 5.81 N 8.21 Example 9 N-O-ethyl-1-oxo-11-pyrrolidine-1-dihydro -1 / 1-quinoline-β-carboxylic acid A mixture of dichloro-G, 2-ethyl-1-oxo-11-dihydro-1A-indinoline-β-carboxylic acid (4.3 g), pyrrolidine (10 g) cms) and DMSO (45 ams) is heated for 2 hours at 110 ° C. The reaction product is partially precipitated. After cooling, it is air dried and recrystallized from D.M.F. (50 cm3). 3 g of chloro-5-ethyl-1-oxo-11-pyrrolidine-7-dihydro-1 H -quinolinecarboxylic acid are obtained, m.p. 32500.

Analys av C16H17ClN2O3 (molekylvikt 320,8) Kelkyleret värde 96 c 59,90 H 5,34 N 8,73 c1 11,05 Erhåuer värde 96 c 59,93 H 5,43 N 8,70 c1 10,90 Exempel” m ~ i Klor-S-dimfgylamin-7-etyl-1-oxo-4-dihydro-1 A-kinolin-B-karboxylsyra 13 g dimezyiemin nppiöeee i en blandning ev 11.111: (20 ens) - neryl- glykel (20 ena). men ﬁueäuer 4,3 g dﬂder-s,'z-eryi-i-exe-a-dihydre-a,4-1n:ne- lin-S-karboxylsyra och blandningen värmes under omrörning i en autoklav vid 120 - 13000 under 7 timmar. Efter avkylning koncentreras lösningen till torrhet under vakuum, och återstoden tages upp i 20 cm3 vatten. De fasta bestånds- delarna lufttorkas och rekristalliseras imetylglykol (30 cma). Man erhåller 3,9 g av klor-6-dimetylamin-'Z-etyl-l-oxo-Il-díhydro-1A-kinolin-ß-karboxylsyra, smält- punk: 21o°c. _ 'Analys ev (11411150111203 (meiekyivikr 294,7) Kalkylerat värde Q; C 57,05 H 5,13 N 9,51 Erhållet värde 96 C 57,60 H 5,14 N 9,22 Exempel 11 v (Allyl-ll-piperazinyl)-7-klor-6-etyl-1-oxo-4-dihydro-1A-kinolinß-karboxylsyra I 2 gav diklor-ß,7-ety1-1-oxo-4-dihydro-1/il-lcinolin-S-karboxylsyy-a, 3,8 g av allyl-l-piperazin och 20 cm3 pyridin värmes under kondensåterflöde. Efter 2 timmar är syrans upplösning fullständig. Efter 11 timmar visar en kvantitativ analys av--den-joniserade kloren (93 95 av det teoretiskt möjliga) att reaktionen Cl 10,59 Cl 10,79 Cl 12,03 Cl 11,82 är praktiskt taget fullständig. Lösningen koncentreras till torrhet under vakuum. Återstoden tages upp i vatten' (20 erna) och suspensionen bringas under omrör- ning upp till ett pH-värde av 7,5 genom att ättikssyra tillsättes. Fällningen luft- torkas, tvättas i vatten och rekristalliseras i metylglykol. Man erhåller 72,05 g (allyl-4-piperazinyD- 7-klor-6-etyl-l-oxo--fl-dihydro-l A-kinolin-ß-karboxylsyra , smältpunlct 21206. 7809411-7 14 Analys av C19H22ClN3O3 (molekylvikt 375,85) Kalkylerat värde % C'60,71 H 5,90 ' N 11,18 Cl 9,43 Erhållet värde 96 C 60,47 H 5,99 ~ N 11,07- Cl 9,29 Exempel 12 Klor-G-etyl-l-oxo-ll-(fenyI-Il-piperazinyD-7-dihydro-1 ,4-kinolin-3-karboxylsyra 2,15 g av diklor-öﬂ-etyl-l-oxo-/l-dihydro-1A-kinolin-S-karboxylsyra, 6,5 g av fenyl-l-piperazin och 20 cm3 pyridin värmes underlß timmar under kondensäterflöde. lösningsmedlet avlägsnas under vakuum och återstoden tages upp i 20 cm3 vatten. Den" erhållna suspensionen omröres och bringas upp till pH-värdet 7 genom tillsats av ättikssyra. De fasta beståndsdelarna lufttorkas och rekristalliseras i metylglykol. Man erhåller 1,7 g klor-G-etyl-l-oxo--i-(fenyl- fi-piperezinyn-'z-dihydre-iA-idnenn-s-kerbexyleyre, emänpunk: 234 - zss°c.Analysis of C 16 H 17 ClN 2 O 3 (molecular weight 320.8) Chelked value 96 c 59.90 H 5.34 N 8.73 c1 11.05 Elevated value 96 c 59.93 H 5.43 N 8.70 c1 10.90 Example "m Chloro-5-dimethylamine-7-ethyl-1-oxo-4-dihydro-1A-quinoline-β-carboxylic acid 13 g of dimethylamine nppieeeee in a mixture of 11,111: (20 units) - neryl glycol (20 units) . but 4.3 g of d-der-s, 'z-eryi-i-exe-a-dihydre-a, 4-1n: nelin-S-carboxylic acid and the mixture is heated with stirring in an autoclave at 120 - 13000 for 7 hours. After cooling, the solution is concentrated to dryness under vacuum, and the residue is taken up in 20 cm 3 of water. The solids are air dried and recrystallized from methyl glycol (30 cma). 3.9 g of chloro-6-dimethylamine-2'-ethyl-1-oxo-11-dihydro-1A-quinoline-β-carboxylic acid are obtained, melting point: 21 ° C. Analysis ev (11411150111203 (methyl radical 294.7) Calculated value Q; C 57.05 H 5.13 N 9.51 Obtained value 96 C 57.60 H 5.14 N 9.22 Example 11 v (Allyl-II -piperazinyl) -7-chloro-6-ethyl-1-oxo-4-dihydro-1A-quinoline-carboxylic acid I 2 gave dichloro-β, 7-ethyl-1-oxo-4-dihydro-1-yl-quinoline- S-carboxylic acid, 3.8 g of allyl-1-piperazine and 20 cm 3 of pyridine are heated under condensate reflux. After 2 hours the dissolution of the acid is complete. After 11 hours a quantitative analysis of - the deionized chlorine (93 95 of theoretically possible) that the reaction Cl 10.59 Cl 10.79 Cl 12.03 Cl 11.82 is practically complete. The solution is concentrated to dryness under vacuum. The residue is taken up in water (the 20s) and the suspension is stirred. up to a pH of 7.5 by adding acetic acid. The precipitate is air dried, washed in water and recrystallized from methyl glycol. 72.05 g of allyl-4-piperazineD-7-chloro-6-ethyl acetate are obtained. 1-oxo-fl-dihydro-1A-quinoline-β-carboxylic acid, m.p. 2120 Analysis of C 19 H 22 ClN 3 O 3 (molecular weight 375.85) Calculated value% C'60.71 H 5.90 'N 11.18 Cl 9.43 Obtained value 96 C 60.47 H 5.99 ~ N 11 .07-Cl 9.29 Example 12 Chloro-G-ethyl-1-oxo-11- (phenyl-11-piperazinyl-7-dihydro-1,4-quinoline-3-carboxylic acid 2.15 g of dichloro-β- ethyl 1-oxo- / 1-dihydro-1A-quinoline-5-carboxylic acid, 6.5 g of phenyl-1-piperazine and 20 cm 3 of pyridine are heated for under hours under condensate ether flow. the solvent is removed in vacuo and the residue is taken up in 20 cm 3 of water. The resulting suspension is stirred and brought up to pH 7 by the addition of acetic acid. The solids are air dried and recrystallized from methyl glycol. 1.7 g of chloro-G-ethyl-1-oxo-1- (phenyl) are obtained. -piperezinyn-'z-dihydre-iA-idnenn-s-kerbexyleyre, emänpunk: 234 - zss ° c.

Analys av C22H22C1N3O3 (molekylvikt 441,88) Kalkylerat värde 96 - C 64,15 H 5,38 ' N 10,20 Cl 8,61 Erhållet värde 96 C 63,81 H 5,57 N 9,95 Cl 8,74 ' Exempel 13 17,2 g av diklor-ﬁ,7-etyl-l-oxo-4-dihydro-lA-kinolin-ß-karboxylsyra, 160 cms pyridin och 26 cma metyl-l-piperazin värmes under kondensåterflöde och omrörningf Efter 14 timmar motsvarar den kvantítatívt analyserade mängden evaeedeedad me: se: av de: :ewamic mange.Analysis for C 22 H 22 ClN 3 O 3 (molecular weight 441.88) Calculated value 96 - C 64.15 H 5.38 'N 10.20 Cl 8.61 Obtained value 96 C 63.81 H 5.57 N 9.95 Cl 8.74' Example 13 17.2 g of dichloro-ﬁ, 7-ethyl-1-oxo-4-dihydro-1A-quinoline-β-carboxylic acid, 160 cm 3 of pyridine and 26 cm 3 of methyl 1-piperazine are heated under condensate reflux and stirring. corresponds to the quantitatively analyzed amount evaeedeedad me: se: av de:: ewamic mange.

Lösningsmedlet avdunstas 'under vakuum. Äterstoden tages upp i 300 cm vatten. Suspensionen omskakas och man tillsätter en till hälften utspädd lösning av Ettíkßyn, ända tills att pH-värdet i blandningen ligger mellan 7,5 och 8.The solvent is evaporated off under vacuum. The residue is taken up in 300 cm of water. The suspension is shaken and a half diluted solution of Ettíkßyn is added, until the pH of the mixture is between 7.5 and 8.

Blandningen får sedan stå över en natt vid 4062 De fasta beståndsdelarna luft- torkas, tvättas i vatten och därpå i alkohol samt rekristalliseras i 200 cma metyl- 3 ' glykol. Man erhåller 17,2 g klor-6-etyl-1-(metyl-fl-piperazinyß-7-oxo-4-dihydro- o . 1,4-kinenn-s-kerbexyleyre,' emäupunk: zso c, identisk: like med produkten be- skriven i Exempel 1.The mixture is then allowed to stand overnight at 4062. The solids are air dried, washed in water and then in alcohol and recrystallized from 200 cm 3 of methyl 3 'glycol. 17.2 g of chloro-6-ethyl-1- (methyl-β-piperazinyl) -7-oxo-4-dihydro-o, 1,4-quinine-s-kerbexylic acid, emupoint: zso c, identical: with the product described in Example 1.

Exempel 14 14,3 g_ av diklor-ö,7-etyl-1-oxo-4-dihvdro-1,4-kinolin-3-karboxylsyra, 17,2 g av piperazinanhydríd och 150 cms pyridin värmas under kondensåterílöde och omrörning=under~6 timmar. Från och med den första kvarts timmen är lös- ningen homogen. Efteromkring 1 .timma och 30 minuter observerar man bildning- en av en fällning (klorhydrat av reaktionsprodukten). Efteravkylning utspädes blandningen med 80 cm3 vatten och lösningen koncentreras till torrhet under vakuum. Återstoden tages upp i 100 cm3 vatten. “Den erhållna suspensionen' om- skakas och bringas upp till ett pl-I-värde av 7,5 på sätt som beskrivits i före- gående exempel. Fällningen lufttorkas och tvättas i vatten, varefter den rekris- talliseras i en blandning av metylglykol (1 volymsenhet) -etanol (1 volymsenhet).Example 14 14.3 g of dichloro-β, 7-ethyl-1-oxo-4-dihydro-1,4-quinoline-3-carboxylic acid, 17.2 g of piperazine anhydride and 150 cm 3 of pyridine are heated under condensate and stirring = under ~ 6 hours. From the first quarter of an hour, the solution is homogeneous. After about 1 hour and 30 minutes, the formation of a precipitate (hydrochloride of the reaction product) is observed. After cooling, the mixture is diluted with 80 cm 3 of water and the solution is concentrated to dryness under vacuum. The residue is taken up in 100 cm3 of water. The resulting suspension is shaken and brought up to a pI-I value of 7.5 in the manner described in the previous example. The precipitate is air dried and washed in water, after which it is recrystallized from a mixture of methyl glycol (1 unit volume) -ethanol (1 unit volume).

:FJ »f fffﬁ' i 1s 7809411-7 Man erhåller 15 g av klor-S-etyl-l-oxo-/l-piperaáinyl-'Z-dihydro-l/l-kinolin-B-kar- boxylsyra, smältpunkt 228 - 232°C, identisk med produkten i exempel 3.: 15 g of chloro-S-ethyl-1-oxo- / 1-piperaaminyl-2'-dihydro-1/1-quinoline-β-carboxylic acid, m.p. 228 DEG-9809411-7 232 ° C, identical to the product of Example 3.

Exempel* 15 Klor-G-metyl-l-(metyl-4-piperazinyD-7-oxo-4-diliydro-l A-kinolin-S-karboxylsyra 2,18. g av diklor-G,7-metyl-l-oxo-4-díhydro-1A-lcinolinß-karboxylsyra, 3,5 cm3 metyl-l-piperazin och 25 cm3 dimetylsulfoxid värmes vid 110°C under 3 timmar. Lösningsmedlet avdunstas under vakuum och återstoden tages upp i 100 cm3 vatten. Suspensionen omskakas och tillsättes med 20 cm3 AN soda. Den erhåll- na lätt grumliga lösningen omskakas med benkoloch filtreras, varefter dess pH- värde bringas upp till 7,5 genom tillsats av ättiksyra. Fällningen lufttorkas, tvät- tas med vatten och rekristalliseras imetylglykol. Man erhåller 1 g klor-ö-metyl- 1-(metyl-4-piperaziny1)-7-oxo-4-dihydro-l/l-lcinolin-ß-karboxylsyra, smältpunkt 286°C.Example * Chloro-G-methyl-1- (methyl-4-piperazinyl-7-oxo-4-dihydro-1A-quinoline-S-carboxylic acid 2.18 g of dichloro-G, 7-methyl-1- oxo-4-dihydro-1A-quinolinyl-carboxylic acid, 3.5 cm 3 of methyl-1-piperazine and 25 cm 3 of dimethyl sulfoxide are heated at 110 DEG C. for 3 hours, the solvent is evaporated off in vacuo and the residue is taken up in 100 cm @ 3 of water. The resulting slightly cloudy solution is shaken with bone charcoal and filtered, after which its pH is brought to 7.5 by the addition of acetic acid, the precipitate is air-dried, washed with water and recrystallized from methyl glycol. g chloro-β-methyl-1- (methyl-4-piperazinyl) -7-oxo-4-dihydro-1 H -lcinoline-β-carboxylic acid, m.p. 286 ° C.

Analys av C16H18C1N3O3 (molekylvilct 335,78), Kalﬂkylerat värde 96 C 57,22 H 5,40 N 12,51 Erhållet värde 96 C 57,51 H 5,98 . N 12,65 'Exempel 16 Klor-öfmetyl-1-morfolin-7-oxo-4-dihydro-1 /l-lcinolinß-lcarboxylsyra 2,18 g diklor-Sﬂ-metyl-l-oxo-ll-dihydro-l,4-kínolin-3-karboxylsvra, 3 m3 morfoun och ao m3 n.M.s.o. vämes under s rimmar vid 125 - 1so°c. :nu fullständiga upplösningen av den dihalogeniserade syran tar ungefär 3 timmar, varefter reaktionsprodukten utfälles i blandningen. Sedan temperaturen nedbragts till rumstemperatur, utspädes blandningen med 30 cms vatten. Fällningen luft- torkas, tvättas med vatten och rekristalliseras i en blandning av D.M.F. (en volymsenhet) och metylglykol (1 volymsenhetﬂ Man erhåller 1,68 g klor-G-metyl-l- morfolin-7-oxo-4-dihydro-l A-kinolin-ß-karboxylsyra, smältpunkt 334°C.Analysis for C 16 H 18 ClN 3 O 3 (molecular weight 335.78), Calculated value 96 C 57.22 H 5.40 N 12.51 Obtained value 96 C 57.51 H 5.98. N 12.65 'Example 16 Chloro-methyl-1-morpholine-7-oxo-4-dihydro-1H-quinolinyl-carboxylic acid 2.18 g of dichloro-5-methyl-1-oxo-11-dihydro-1, 4-quinoline-3-carboxylic acid, 3 m3 morphone and ao m3 nMso vämes under s rimmar at 125 - 1so ° c. : now complete dissolution of the dihalogenized acid takes about 3 hours, after which the reaction product precipitates in the mixture. After the temperature is lowered to room temperature, the mixture is diluted with 30 cm 3 of water. The precipitate is air dried, washed with water and recrystallized from a mixture of D.M.F. (one unit by volume) and methyl glycol (1 unit by volume 1, 1.68 g of chloro-G-methyl-1-morpholine-7-oxo-4-dihydro-1A-quinoline-β-carboxylic acid are obtained, m.p. 334 ° C.

Analys av C15H15C1N2O4 (molekylvikt 322,74) Kalkylerat värde 96 C 55,82 H 4,68 N 8,68 Ernäue: värde .96 'c 55,72 H 4,65 N 8,35 Exempel 17 Klor-ö-metyl-l-oxo-4-piperazinyl-7- dihydro-l A-lcinolin-S-karboxylsyra 2,45 g av diklor-ö,7-metyl-1-oxo-4-dihvdro-1A-kinolin-ß-karboxylsyra, 3,1 g piperazin och 30 cm3 pyridin värme-s under 8 timmar under kondensåter- flöde. Den dihalogeniserade syran igår snabbt i lösning. Efter 5 timmar uppkom- mer en fällning huvudsakligen bildad av reaktionsproduktens klorhydrat. Lös- ningsmedlet avdunstas och återstoden tages upp i 100 cm3 vatten, varefter 20 cm3 N soda sättes till blandningen. Den lätt grumliga lösningen bringas till pH-värdet lkinolin-3-karboxylsyra, smältpunkt 288°C. enheter). Man erhåller 1,32 g lclor-ﬁ-metyl-l-oxo-ll-píperazínyl-7-díhydro-1,4- Analys av ClslímClNsOa (molekylvíkt 321,76) _ Kalkylerat värde _95 C 55,98 H 5,01 N 13,06 Erhållet värde 95 C 56,04 H 5,22_ N 12,80 Exemgel 18 Brom-ö-etyl-I-(metyl-fl-piperazínyD-7-oxo-4-díhydro-l , 4-kínolin-3-karboxylsyra 3,3 g av brom-ö-klor-7-ety1-1-oxo-4-díhydro-lA-kinolin-ß-karboxylsyra a (0,01 mol) och 4,5 cm3 metyl-l-píperazín (0,04 mol) upplöst i 30 cm3 dimetyl- sulfoxíd värmes under 4 timmar vid 1l0°C. Efter avkylníng utspädes *lösningen med 250 cma vatten. Den bildade fällnízagen lufttorkas, tvättas med vatten och rekristallíseras i 50 cm3 metylglykol. Man erhåller 1,3 g brom-ö-etyl-l-(metyl-ll- píperazinyD-7-oxo-4-dihydro-1,4-kinolin-3-karboxvlsyra, smältpunkt 290°C (sön- derdelníng).Analysis for C 15 H 15 ClN 2 O 4 (molecular weight 322.74) Calculated value 96 C 55.82 H 4.68 N 8.68 Value: 96 ° C 55.72 H 4.65 N 8.35 Example 17 Chloro-α-methyl- 1-oxo-4-piperazinyl-7-dihydro-1A-lcinoline-5-carboxylic acid 2.45 g of dichloro-7,7-methyl-1-oxo-4-dihydro-1A-quinoline-β-carboxylic acid, 3 , 1 g piperazine and 30 cm3 pyridine are heated for 8 hours under condensate reflux. The dihalogenated acid yesterday quickly in solution. After 5 hours, a precipitate mainly formed by the hydrochloride of the reaction product appears. The solvent is evaporated off and the residue is taken up in 100 cm3 of water, after which 20 cm3 of N soda are added to the mixture. The slightly cloudy solution is brought to pH quinoline-3-carboxylic acid, m.p. 288 ° C. units). 1.32 g of chloro-ﬁ-methyl-1-oxo-11-piperazinyl-7-dihydro-1,4-Analysis of ClslimClNsOa (molecular weight 321.76) - Calculated value _95 C 55.98 H 5.01 N 13.06 Value obtained 95 C 56.04 H 5.22_N 12.80 Example gel 18 Bromo-β-ethyl-1- (methyl-β-piperazinyl-7-oxo-4-dihydro-1,4-quinoline-3 carboxylic acid 3.3 g of bromo-β-chloro-7-ethyl-1-oxo-4-dihydro-1A-quinoline-β-carboxylic acid a (0.01 mol) and 4.5 cm 3 of methyl-1-piperazine ( 0.04 mol) dissolved in 30 cm 3 of dimethyl sulfoxide is heated for 4 hours at 110 DEG C. After cooling, the solution is diluted with 250 cm @ 3 of water. 3 g of bromo-β-ethyl-1- (methyl-11-piperazinyl-7-oxo-4-dihydro-1,4-quinoline-3-carboxylic acid, m.p. 290 ° C (dec.).

- Analys av C17H2oBrN2O3 (molekylvíkt 394,26) Kallcylerat värde 96 C 51,78 ll 5,11 N 10,65 Br.20,26 Erhållet värde 95 C 51,72 H 5,36 N 10,56 Br 20,24 Brom-ö-klor-7-etyl-1-oxo-4-díhydro-1A-kinolín-ß-karboxylsyra framställes enligt ett :l och för sig känt förfarande, varvid man utgår från klor-3-brom-4- anilin. e _ _ - 23 g klor-3-brom-4 anilin' och 23 g etoximetylenmalonat av etyl värmes vid 1l0°C i en glaskolv försedd med en nedåtlutande kondenskylare, som tillåter tíllvaratagandet av den bildade alkoholen. Reaktíonen avslutas efter 2 timmars uppvärmning. »Efter avkylnmg rekrístallíseras de fasta beståndsdelarna i cyklo- hexan. Man erhåller 33 g (8896 utbyte) av klor-3-brom-Il-anilizametylenmalonat av etyl, smältpunkt 86 - 87°C. ' i p -~ 33 g av sistnämnda förening tillsättes med 50 cm3 Dowtherm uppvärmt till 250°C och omskalcas i en glaskolv försedd med en nedåtlutande kylanordning, som tillåter tillvaratagandet av den under reaktionen bildade alkoholen. Reaktíon- en avslutas efter 15 minuters uppvärmning. Efter avkylníng upptages kolvens innehåll i 200 cms etylacetat. De fasta beståndsdelarna lufttorkas och rekrístal- liseras idímetylformamid. Manerhåller 27,9 g av brom-ö-klor-'ï-etoxílcarbonyl-ß- hydroxi-ßl-kinolin, smältpunkt 368 '-~ 370°C (sönderdelníng). , , y. 'a M_E' I 'r 170 0 7809411-7 - _13 g av brom-B-klor-'I-etoxikarbonyl-Brhydroxi-ll-kínolin, 11 g kalium- karbonat och 101-. :m3 dimetylíormamid värmes under 1 timma vid 110°C under omrörning. efter avkymmg :in so°c :insättas :andningen med 16 :m3 eryijodia, varefter den värmas vid 110°C under!! timmar. Efter koncentration under va- kuum tages återstoden upp i 200 cm3 vatten. Blandningen extraherasl med kloro- form (3 x 100 cm3),_de organiska lösningarna tvättas tillsammansi vatten, tor- kas (MgSO4) och koncentreras till torrhet. Återstoden rekristalliserasi 95 cm3 isopropanol och ger 10 g brom-B-ltlor-'I-etyl-1-oxo~4-dihydro-1A-etoxilcarbonyl-B- kinolin, smältpunkt l66°C. V - 10 g av sistnämnda ester sättes till en hydroalkoholisk lösning av kaustiksoda (NaOH: 2,25 g, vatten 50 cm3, etanol: 100 cms). Blandningen värmes under 30 minuter under kondensåterflöde. “ Lösningen koncentreras till torrhet under vakuum. Återstoden löses i 100 cm vatten. Lösningen surgöres genom tillsats av 3,4 cma ättiksyra. De fasta beståndsdelarna lufttorkas och re- kristalliseras i D.M.F. (90 m3). Man erhåller 8,1 g (89%) av brom-6-klor-7-etyl- 3 v? š 1-oxo-4- ; , -dilijrdro-lA-lcinplinß-karboxylsyra, smältpunkt 320°C (sönderdelning). i Exemgel 19 u Brom-6-etyl-1-morfolin-7-oxo-4- dihydro-l A-kinolin-S-karboxylsyra 3,3= g. av i brom-6-klor-7-etyl-l-oxo-ll-dihydro-l/l-kinolin-ß-karboxylsyra och 3,5 g morfolin löst i 30 ams D.M.S.O. värmes under 6 *timmar vid 110°C.Analysis of C17H20BrN2O3 (molecular weight 394.26) Cold-cyclized value 96 C 51.78 ll 5.11 N 10.65 Br.20.26 Obtained value 95 C 51.72 H 5.36 N 10.56 Br 20.24 Bromine δ-chloro-7-ethyl-1-oxo-4-dihydro-1A-quinoline-β-carboxylic acid is prepared according to a method known per se, starting from chloro-3-bromo-4-aniline. 23 g of chloro-3-bromo-4-aniline and 23 g of ethoxymethylene malonate of ethyl are heated at 10 DEG C. in a glass flask equipped with a downwardly sloping condenser, which allows the alcohol formed to be taken up. The reaction is terminated after 2 hours of heating. »After cooling, the solids are recrystallized from cyclohexane. 33 g (8896 yield) of chloro-3-bromo-II-anilizamethylene malonate of ethyl are obtained, m.p. 86 DEG-87 DEG. In p - ~ 33 g of the latter compound is added with 50 cm 3 of Dowtherm heated to 250 ° C and rescaled in a glass flask equipped with a downwardly sloping cooling device which allows the recovery of the alcohol formed during the reaction. The reaction is terminated after 15 minutes of heating. After cooling, the contents of the flask are taken up in 200 cm 3 of ethyl acetate. The solids are air dried and recrystallized from idimethylformamide. Contains 27.9 g of bromo-β-chloro-β-ethoxylcarbonyl-β-hydroxy-β1-quinoline, m.p. 368 DEG-70370 ° C (dec.). 13 g of bromo-B-chloro-1-ethoxycarbonyl-brhydroxy-11-quinoline, 11 g of potassium carbonate and 101-. : m3 of dimethylormamide is heated for 1 hour at 110 ° C with stirring. after cooling down: in so ° c: insert: the breath with 16: m3 eryijodia, after which it is heated at 110 ° C below !! hours. After concentration in vacuo, the residue is taken up in 200 cm3 of water. The mixture is extracted with chloroform (3 x 100 cm 3), the organic solutions are washed together with water, dried (MgSO 4) and concentrated to dryness. The residue is recrystallized from 95 cm 3 of isopropanol to give 10 g of bromo-B-chloro-1-ethyl-1-oxo-4-dihydro-1A-ethoxylcarbonyl-β-quinoline, m.p. 166 ° C. V - 10 g of the latter ester are added to a hydroalcoholic solution of caustic soda (NaOH: 2.25 g, water 50 cm 3, ethanol: 100 cm 3). The mixture is heated for 30 minutes under condensate reflux. “The solution is concentrated to dryness under vacuum. The residue is dissolved in 100 cm of water. The solution is acidified by the addition of 3.4 cm 3 of acetic acid. The solids are air dried and recrystallized in D.M.F. (90 m3). 8.1 g (89%) of bromo-6-chloro-7-ethyl-3-yl are obtained. š 1-oxo-4-; , -dilirhydro-1A-lcinplinic carboxylic acid, m.p. 320 ° C (dec.). in Exemgel 19 u Bromo-6-ethyl-1-morpholine-7-oxo-4-dihydro-1A-quinoline-S-carboxylic acid 3.3 = g. of in bromo-6-chloro-7-ethyl-1- oxo-11-dihydro-1/1-quinoline-β-carboxylic acid and 3.5 g of morpholine dissolved in 30 ams DMSO heated for 6 * hours at 110 ° C.

Efter avkylning utspädes blandningen med 200 cma vatten ._ Fällningen luft- torkas, tvättas i vatten och rekristalliseras i metylglykol (50 cma). Man erhåller 2,4 g (utbyte 6396) av.brom-ö-etyl-1-morfo1in-7-oxo-4-dihydro-1A-kinolin-ß-kar- boxylsyra, smältpunkt 266°C. l Analys av Cml-lﬂBrNzOli (molekylvikt 380,5) Kalkylerat värde 96 C 50,50 H 4,50 N 7,36 Erhâllet värde 96 C 50,38 H 4,68 N 7,09' Eztemgel 20 Etyl- l-fluor-ß- (metyl-éf-piperazingyb-7-oxo-4-dihydro- 1 , ll-kinolin-S-karboxylsyra . 113 g.(0,42 mol) av ldor-'ï-fluor-B-etyl-l-oxo-ll-diliydro-lA-kinolin-S--kar- boxylsyra, -170 g- ("1,68 mol) av metyl-l-piperazin och 600 cm3 D.M.S.O. omska- kas och värmes vid 110°C under 7 timmar och 30 minuter.After cooling, the mixture is diluted with 200 cm 3 of water. The precipitate is air dried, washed in water and recrystallized from methyl glycol (50 cm 3). 2.4 g (yield 6396) of bromo-6-ethyl-1-morpholine-7-oxo-4-dihydro-1A-quinoline-β-carboxylic acid are obtained, m.p. 266 ° C. Analysis of Cml-1 ﬂ BrNzOli (molecular weight 380.5) Calculated value 96 C 50.50 H 4.50 N 7.36 Obtained value 96 C 50.38 H 4.68 N 7.09 'Eztemgel 20 Ethyl-1-fluorine -β- (methyl-ε-piperazingyb-7-oxo-4-dihydro-1,11-quinoline-5-carboxylic acid. 113 g. (0.42 mol) of ldor-β-fluoro-β-ethyl-1 -oxo-11-diliydro-1A-quinoline-S-carboxylic acid, -170 g- ("1.68 mol) of methyl-1-piperazine and 600 cm 3 of DMSO are shaken and heated at 110 ° C for 7 hours. hours and 30 minutes.

Lösningsmedlet avlägsnas genom destillation under vakuum. Återstoden tages upp i 1300 cm3 a,v en tioprocentig ättiksyrelösning. Blandningen omskakas och värmas vid 6900. Den svagt grumliga lösningen tillsättes med 10 g benkol och omröres under en halvtimme vid samma temperatur. Efter filtrering och avkyl-V ning bringas lösningen till pH-värdet 7,5 under intensiv omrörning genom tiil- sats av en lösning aVcNaOI-l (SN). Efter att ha .fått stå över en natt vid 4 C karbonat vlirmes under omrörning i' en glaskolv försedd med en kylanordning 'flöde under 1 timma och 30 minuter i en hydroalkoholisk sodalösning (NaOH: »30 g, 7809411-7 fw temperatur lufttorkas fällningen, tvättas i vatten och torkas. Råprodukten (85 g) rekristalliseras i 500 cm3 D.M.F. Man erhåller 80 g etyl-l-fluor-ö-(metylell-pi- perazínyl)-7-oxo-4-dihydro-1/l-kinolínß-karboxylsyra, smältpunkt 270 - 27200 (sön derdelning) . - g Analys av C17l-I20FN3O3 (molekylvikt 333,35) g Kalkylerat värde få ' C 61,26 H 6,00 N 12,61 Erhâllet värde Q; C 60,94 H 5,93 á N 12,75 Klor-'I-fluor-G-etyl-l-oxo-ll-dihydro-lA-kinolin-ß-karboxylsyra, som an- vändes som råvara, har framställts med ett i och för sig känt förfarande: - 165 g av klor-3-fluor-i-4-anilin och 254 g av etoximalonat av etyl omska- kas och värmes vid 130°C. Den underlreaktionens förlopp bildade alkoholen upp- samlas medelst destillation. Reaktionen avslutas om en timme och 30 minuter.The solvent is removed by distillation under vacuum. The residue is taken up in 1300 cm3 a, v a ten percent acetic acid solution. The mixture is shaken and heated at 6900. The slightly cloudy solution is added with 10 g of charcoal and stirred for half an hour at the same temperature. After filtration and cooling, the solution is brought to pH 7.5 with vigorous stirring by adding a solution of αVcNaOI-1 (SN). After being allowed to stand overnight at 4 DEG C. carbonate is stirred while stirring in a glass flask equipped with a cooling device. Flow for 1 hour and 30 minutes in a hydroalcoholic soda solution (NaOH: 30 g, 7809411-7 fw temperature). The crude product (85 g) is recrystallized from 500 ml of DMF. 80 g of ethyl 1-fluoro-β- (methyl or piperazinyl) -7-oxo-4-dihydro-1/1-quinoline are obtained. -carboxylic acid, melting point 270 - 27200 (decomposition) - g Analysis of C17-120FN3O3 (molecular weight 333.35) g Calculated value get 'C 61.26 H 6.00 N 12.61 Obtained value Q; C 60.94 H 5.93 á N 12.75 Chloro-1'-fluoro-G-ethyl-1-oxo-11-dihydro-1A-quinoline-β-carboxylic acid, which was used as a raw material, has been prepared with a known method: - 165 g of chloro-3-fluoro-i-4-aniline and 254 g of ethoximalonate of ethyl are shaken and heated at 130 [deg.] C. The alcohol formed in the course of the sub-reaction is collected by distillation. one hour and 30 minutes.

Reaktionsprodukten kristalliseras genom avkylning, smältpunkt 68 - 69°C. 0- 119 g lckšr-3-f1uor-4-aniliiimetylenmaloxåat av etyl löst vid en temperatur av 100 C i 200 cm Dowtherm sättes till 200 cm av samma lösningsmedel, omröres kraftigt och värmes vid 25000 i en glaskolv försedd med en nedåtlutande kon- denskylare. Efter tillsättningen vidmakthålles denna temperatur och omrörningen linda tills den under reaktionen bildade alkoholen har slutat att destillera över, vilket tar ungefär 45 minuater. Efter avkylning lufttorkas den bildade fällningen, den tvättas i aceton och torkas återigen i luften. Man erhåller 91 g av klor-7- etoxikarbonyl-ß-fluor-ß-hydroxi-ll-kiziolin, smältpunkt 33500 (sönderdelning). - 80,845 g av sistnämnda ester, 500 cms dimetylformamid och 82,8 g kalium- för kondensåterflöde under 1 timma vid IIOOéC. Under denna tidsrymd går råma- terialet i lösning. Efter avsvalning till 60, C tillsätter man fortfarande under oin- tensiv omrörning, 187 g etyljodid". Blandningen omskakas och värmes vid 110 C, linda tills lösningen enligt pH-papperets indikation är praktiskt taget neutral, vilket tar en tid av 5 till 6 timmar i anspråk. Efter koncentration under vakuum tages återstoden upp i 250 cms vatten och blandningen extraheras med kloroform (2 x 300 cm3)'._ Den organiska lösningen tvättas med vatten, torkas (MgSO4), och koncentreras därefter till torrhet under vakuum. Återstoden rekristalliseras i isopropanol (100 cm:3).-Man erhåller 83 g k1or-7-etoxilcarbonyl-S-etyl-i-fluor-ﬁ- oxo-ll-dihydro-IA-kinolin, som smälter i två oomgângar, först vid 14500 följt av stelning och sedan smältning återigen vid 162 C. - 113 g av denna ester förtvâlas genom uppvärmning under kondensäter- vatten: 300 m3. etanol: 100 ams). Vid slutet av den alkaliserande behandlingen tillsättes lösningen med 10 g benkol, filtreras och neutraliseras genom tillsats av 46 cm3 ättiksyra. Fällningen lufttorkas, tvättas med vatten och rekristalliseras i - p; 7809411--7 19 D.M.F. (550 cma). Man erhåller 95 g klor-7-f1uor-6-ety1-1-oxo-4-dihydro-1,4- kinolin-B-karboxylsyra, smältpunkt 227°C.The reaction product is crystallized by cooling, mp 68-69 ° C. 0-199 g of ethyl 3-fluoro-4-anilymethylene maloxate of ethyl dissolved at a temperature of 100 DEG C. in 200 cm 3. Dowtherm is added to 200 cm @ 3 of the same solvent, stirred vigorously and heated at 25 DEG C. in a glass flask equipped with a downwardly inclined condenser. . After the addition, this temperature is maintained and the stirring is continued until the alcohol formed during the reaction has stopped distilling over, which takes about 45 minutes. After cooling, the precipitate formed is air-dried, washed with acetone and dried again in the air. 91 g of chloro-7-ethoxycarbonyl-β-fluoro-β-hydroxy-11-quizioline are obtained, m.p. 33500 (dec.). - 80.845 g of the latter ester, 500 cm 3 of dimethylformamide and 82.8 g of potassium for condensation reflux for 1 hour at 200 ° C. During this time, the raw material dissolves. After cooling to 60 DEG C., 187 g of ethyl iodide are still added with intense stirring. The mixture is shaken and heated at 110 DEG C., wrapped until the solution according to the indication of the pH paper is practically neutral, which takes a time of 5 to 6 hours. After concentration in vacuo, the residue is taken up in 250 cm 3 of water and the mixture is extracted with chloroform (2 x 300 cm 3). The organic solution is washed with water, dried (MgSO 4) and then concentrated to dryness in vacuo. in isopropanol (100 cm: 3) .- 83 g of chloro-7-ethoxylcarbonyl-S-ethyl-1-fluoro-ﬁ-oxo-11-dihydro-1A-quinoline are obtained, which melts in two batches, first at 14,500 followed of solidification and then melting again at 162 DEG C. - 113 g of this ester are sealed by heating under condensate water: 300 m3. ethanol: 100 .mu.m) At the end of the alkalizing treatment the solution is added with 10 g of carbon dioxide, filtered and neutralized by addition of 46 cm3 of food tiksyra. The precipitate is air dried, washed with water and recrystallized in - p; 7809411--7 19 D.M.F. (550 cm2). 95 g of chloro-7-fluoro-6-ethyl-1-oxo-4-dihydro-1,4-quinoline-β-carboxylic acid are obtained, m.p. 227 ° C.

Exempel 21 53,9 g av klor-7-f1uor-6-etyl-1-oxo-4-dihydro-1A-kinolin-ß-karboxylsyra och 80 g metyl-l-piperazin i suspension i 300 c1n3pyridin uppvärmes under om- rörning och med kondensåterflöde under 16 timmar. Efter omkring 1 timmes upp- _ värmning går syran i lösning, och reaktionsprodukten börjar delvis utfällas ef- ter den andra timmen. Efter 14 timmar uppträder 93% av den teoretiska klormäng- deni joniserad form. - Efter avkylning tillsättes blandningen med A250 cm vatten och koncentre- ras till torrhet underïvakuum (15 minuter vid 100°C) för att så fullständigt som möjligt avlägsna pyridinet och överskottet på metylpiperazin. Återstoden upptages i 800 cm3 vatten, blandningen omröres starkt och tillsättes med ättiksyra (55 cm3) för att lösa upp de fasta. beståndsdelarna. Den svagt grumliga lösningen tillsättes med 5 g benkol, omröres under 30 minuter, filtreras och bringas där- efter till pH-väret 7 genom tillsats av NaOH (SN), Efter att ha fått stå över en natt vid 4°C temperatur, lufttorkas fällningen, samt tvättas med vatten och med 3 alkohol., Man erhåller 43,7' g etyl-l-fluor-B-(metyl-ll-piperazinyl)-7-oxo-4-dihydro- 1,4-kinolin-3~karboxylsyra, identisk med rektionsprodukten i exempel 20.Example 21 53.9 g of chloro-7-fluoro-6-ethyl-1-oxo-4-dihydro-1A-quinoline-β-carboxylic acid and 80 g of methyl 1-piperazine in suspension in 300 ml of pyridine are heated with stirring. and with condensate reflux for 16 hours. After about 1 hour of heating, the acid goes into solution, and the reaction product begins to partially precipitate after the second hour. After 14 hours, 93% of the theoretical amount of chlorine in the ionized form appears. After cooling, add the mixture with A250 cm of water and concentrate to dryness under vacuum (15 minutes at 100 ° C) to remove the pyridine and excess methylpiperazine as completely as possible. The residue is taken up in 800 cm3 of water, the mixture is stirred vigorously and added with acetic acid (55 cm3) to dissolve the solids. the ingredients. The slightly cloudy solution is added with 5 g of bone char, stirred for 30 minutes, filtered and then brought to pH 7 by adding NaOH (SN). After standing overnight at 4 ° C temperature, the precipitate is air dried , and washed with water and with 3 alcohol. 43.7 g of ethyl 1-fluoro-β- (methyl-11-piperazinyl) -7-oxo-4-dihydro-1,4-quinoline-3 carboxylic acid, identical to the reaction product of Example 20.

Metansulfonat 3,33 g av sistnämnda syra (0,01 mol) suspenderas i 50 cms etanol, bland- ningen värmes under kondensäterflöde och man tillsätter 1 g (0,011 mol) mm sulfonsyra. Rävaran går i lösning och sedan sker en utfällning av saltet. Efter 5 minuter kyles blandningen ner till 0°C, de fasta beståndsdelarna lufttorkas och rekristalliseras sedan i metanol. Man erhåller på detta sätt 3,8 g metansulfo- nat, smältpunkt 284 - 286°C (sönderdelning). ~ - Analys av C17H20FN3O3, HO3SCH3 (molekylvikt 429) Kalkylerat värde 96 C 50,03 H 5,63 N 9,78 erhåller väi-ae % c 50,49 H 6,04 N 9,55 S 7,45 S 7,39 7 8 0 9 4 1 1 - 7 z ° _ Exempel 23 (Allyl-ll-piperazinyl)-7-ety1-l-fluor-B-oxo-Il-dihydro-l A-kinolin-ß-karboxylsyra 27 g (0,1 mol) av klor-'I-etyl-l-fluor-B-oxo-ll-dihydro-lA-kinolin-S-kar- boxylsyra, 50 g allyl-l-piperazin (0,4 mol) och 150 cm3 D.M.S.O. omröres och värmes vid 110°C under 8 timmar, under vars förlopp'reaktionsprodukten delvis utfälles.Methanesulfonate 3.33 g of the latter acid (0.01 mol) are suspended in 50 cm 3 of ethanol, the mixture is heated under condensate ether flow and 1 g (0.011 mol) of mm sulfonic acid is added. The fox goes into solution and then the salt precipitates. After 5 minutes, the mixture is cooled down to 0 ° C, the solids are air dried and then recrystallized from methanol. 3.8 g of methanesulfonate are obtained in this way, m.p. 284 DEG-286 DEG C. (decomposition). Analysis of C 17 H 20 FN 3 O 3, HO 3 SCH 3 (molecular weight 429) Calculated value 96 C 50.03 H 5.63 N 9.78 gives vei ae% c 50.49 H 6.04 N 9.55 S 7.45 S 7, Example 23 (Allyl-11-piperazinyl) -7-ethyl-1-fluoro-β-oxo-11-dihydro-1A-quinoline-β-carboxylic acid 27 g ( 0.1 mol) of chloro-1-ethyl-1-fluoro-β-oxo-11-dihydro-1A-quinoline-5-carboxylic acid, 50 g of allyl-1-piperazine (0.4 mol) and 150 g cm3 DMSO is stirred and heated at 110 ° C for 8 hours, during which the reaction product partially precipitates.

Efter avkylning tages det hela upp i 300 cm tvättas med vatten och rekristalliseras i 220 :m3 metylglykol.After cooling, the whole is taken up in 300 cm 3, washed with water and recrystallized from 220 m3 of methyl glycol.

Man erhåller 20,5 g (ally1-4-piperzinyD-7-ety1-l-fluor-ö-oxo-ll-dihydro- 1,4-kinolin-3-karboxylsyra, smältpunkt 236°C. < Analys av C19H22FN3O3 (molekylvikt 359) Kalkylerat värde 52; C 63,50 H 6,13 arhänez vände 96 c sans H 6,22 Efterfdljande tabell I' ger konstanterna för de föreningar, som erhållits genom de i exemplen 21 - 23 beskrivna förfarandena; 3 vatten, fällningen lufttorkas, N 11,69 N 11,12 Exempel'31. lfluor-ß-metyl- 1- (metyl-4-piperazinyl)-7-oxo-4-dihydrol- 1 , 4-kinolin-3-karboxylsyra 2,55 g (0,01 mol) klor-'ï-fluor-B-metyl-1-oxo-4-dihydro-1A-kinolin-S-kar- boxylsyra, 4,5 m3 mecyl-i-piperazm (p,o11 mel) och az m3 n.M.s.o. värmas under 4 timmar vid 110°C. Efter avkylning upptages blandningen i 150 erna-vat- ten, Den kxistalliniska fällningen lufttorkas, tvättas och rekristalliseras i 100 cm3 metylglykol. Man erhåller 1,3 g av fluor-6-metyl-1-(metyl-4-piperazinyl)-74 oxo-4-dihydro-1A-kinolin-ß-karboxylsyra, smältpunkt 304°C (sönderdelxiing).20.5 g of allyl-4-piperzinyl-7-ethyl-1-fluoro-β-oxo-11-dihydro-1,4-quinoline-3-carboxylic acid are obtained, m.p. 236 DEG C. <Analysis of C19 H22 FN3O3 (molecular weight 359) Calculated value 52; C 63.50 H 6.13 arhanez turned 96 c sans H 6.22 The following Table I 'gives the constants of the compounds obtained by the procedures described in Examples 21-23; 3 water, the precipitate is air dried N, 11.69 N 11.12 Example 31. Fluoro-β-methyl-1- (methyl-4-piperazinyl) -7-oxo-4-dihydrol-1,4-quinoline-3-carboxylic acid 2.55 g (0.01 mol) chloro-1'-fluoro-β-methyl-1-oxo-4-dihydro-1A-quinoline-S-carboxylic acid, 4.5 m3 mecyl-1-piperazine (p, o11 ml) and az m 3 nM 50 is heated for 4 hours at 110 [deg.] C. After cooling, the mixture is taken up in 150 nah of water. The crystalline precipitate is air-dried, washed and recrystallized from 100 cm @ 3 of methyl glycol to give 1.3 g of fluoro-6-methyl. -1- (methyl-4-piperazinyl) -74 oxo-4-dihydro-1A-quinoline-β-carboxylic acid, m.p. 304 ° C (dec.).

Analys av C16H18FN3O3 (molekylvikt 319,32) Kalkylerat värde 96 C 60,18 H 5,68 .N 13 ,16i Erhället värde 9:, n C 60,58 H 5,85 .N 12,99 Klor-'l-ﬂuor-ﬁ-metyl-1-oxo-4-dihydro-l A-kínolin-Zš-karboxylsyran , som använts för denna syntes har framställts utgående från lclor-Y-etoxilcarbonyl-Ii- fluor-G-kinolin beskriven i exempel 20. _ - 14 g av klor-7-etoxikarbonyl-B-fluor-S-kinolin, 14 g av kaliumkarbonat och 180 cms av D.M.F. omröres och värmes vid 110°C under 1 timma i en kolv försedd med anordning för kondensåterﬂöde genom kylning. Efter avsvalning till 50°C tillsätter man droppvis 30 cma metyljodid. Blandningen omröres och värmes vid 70 - 80°C temperatur ända tills den blivit neutral, vilket tar omkring 8 tim- mar i anspråk. Efter koncentration till torrhet under vakuum tages återstoden upp i 100 cm3 vatten. Blandningen extraheras med kloroform (3 x 50 cm3), den organiska lösningen torkas (MgSO4) och koncentreras till torrhet under vakuum. Återstoden rekristalliseras i etanol (200 cm3), Man erhåller 13,5 g av klor-7- etoxikarbonyl-S-fluor-S-metyl-1-oxo-4-dihydro-1A-kinolín, smältpunkt 220°C._ 3* 7809411-7 - 5 g _av denna ester förtvålas genom att under 30 minuter under kon- densåterflöde uppvärmás med en hydroalkoholisk lösning (NaOH: 1,4 g, vatten: 50 cm3, etanol: 50 cms). Lösningen neutralíseras med ättiksyra (2 cm3). Fäll- ningen lufttorkas, tvättas med vatten och rekristalliseras i I).M.F-. (55 omg).Analysis for C 16 H 18 FN 3 O 3 (molecular weight 319.32) Calculated value 96 C 60.18 H 5.68 .N 13.16. Obtained value 9: .n C 60.58 H 5.85 .N 12.99 Chloro-'l- ﬂ uor The 1-methyl-1-oxo-4-dihydro-1A-quinoline-2H-carboxylic acid used for this synthesis was prepared from chloro-Y-ethoxylcarbonyl-1-fluoro-G-quinoline described in Example 20. 14 g of chloro-7-ethoxycarbonyl-β-fluoro-S-quinoline, 14 g of potassium carbonate and 180 cms of DMF Stir and heat at 110 ° C for 1 hour in a flask equipped with a condensate condenser. After cooling to 50 ° C, 30 cm 3 of methyl iodide are added dropwise. The mixture is stirred and heated at 70 - 80 ° C temperature until it becomes neutral, which takes about 8 hours. After concentration to dryness under vacuum, the residue is taken up in 100 cm 3 of water. The mixture is extracted with chloroform (3 x 50 cm 3), the organic solution is dried (MgSO 4) and concentrated to dryness under vacuum. The residue is recrystallized from ethanol (200 cm @ 3), 13.5 g of chloro-7-ethoxycarbonyl-S-fluoro-S-methyl-1-oxo-4-dihydro-1A-quinoline, m.p. 220 DEG C. 7809411-7 - 5 g of this ester are saponified by heating for 30 minutes under condensate reflux with a hydroalcoholic solution (NaOH: 1.4 g, water: 50 cm 3, ethanol: 50 cm 3). The solution is neutralized with acetic acid (2 cm3). The precipitate is air dried, washed with water and recrystallized from I) .M.F-. (55 rounds).

'Man erhåller 4,05 g lclor-'I-fluor-ö-metyl-1-oxo-4-dihydro-1A-kinolin-S-karboxyl- syra, smältpunkt 342°C .4.05 g of chloro-1-fluoro-β-methyl-1-oxo-4-dihydro-1A-quinoline-5-carboxylic acid are obtained, m.p. 342 ° C.

Exemgel 33 Fluor-ö-metyl-l-morfolin-'Z-oxo-ll-dihydro- 1 A-kínolinl-ß-karboxylsyra 2,55 g (0,01 'mol) av klor-7-fluor-6-mety1-l-oxo-fl-dihydro-1,,4~1tino1in-3- karboxylsyra, 3,5 cm3 morfolin (0,01 mol) och 34 cm3 D.M.S.O. värmes under 7 timmar vid l10°C under omrörning. Reaktionsprodukten utfälles efter 5 timmars uppvärmning. Efter avkylning utspädes blandningen med vatten (100 cms) och de fasta beståndsdelarna lufttorkas, tvättas med vatten och rekristalliseras i D.M.F. (45 cma). Man erhåller ﬂuor-G-'metyl-l-morfolin-'l-oxo--i-dihydro-lA-kíno- lin-ß-karboxylsyra, smältpunkt 316°C (sönderdelning). " Analys av C15H15FN2O (molekylvilct 306,3) Kalkylerat värde 96 C 58,78 H 4,93 Erhâllet värde 95 C 58,42 H 5,17 ggremgel 34 Allyl- 1 -fluor-ö- (metyl-ßl-yiperazinyD- 7-oxo-4- dihydro- 1 , 4-ldnolin-3-karboxylsyra N 9,14 N 9,29 1,4 g av allyl-l-lclor-7-fluor-6-oxo-4-dihydro-lA-kinolin-ß-karboxylsyra (0,005 mol), 2,5 cm3 metyl-l-piperazin (0,02 mol) och 21 cm3 pyridin värmesr under 20 timmar under kondensåterflöde. Lösningsmedlet avdrives under vakuum (15 mm Hg) vid 10000. Återstoden tages upp i 25 cma vatten, suspensionen om- röres och dess pil-värde bringas till 7,5 genom tillsats av ättilcsyra. Blandningen extraheras med kloroform (4 x 10 cms), den organiska lösningen torkad i närvaro av MgSOå avdunstas till torrhet och återstoden rekristalliseras i 10 cm3 isopro- panol.Example Gel 33 Fluoro-β-methyl-1-morpholine-2-oxo-11-dihydro-1α-quinoline-β-carboxylic acid 2.55 g (0.01 mol) of chloro-7-fluoro-6-methyl -1-oxo-β-dihydro-1,4,4-quinoline-3-carboxylic acid, 3.5 cm 3 of morpholine (0.01 mol) and 34 cm 3 of DMSO heated for 7 hours at 110 ° C with stirring. The reaction product precipitates after 5 hours of heating. After cooling, the mixture is diluted with water (100 cm 3) and the solids are air dried, washed with water and recrystallized from D.M.F. (45 cm). Or-Fluoro-G-methyl-1-morpholine-1-oxo-1-dihydro-1A-quinoline-β-carboxylic acid, m.p. 316 DEG C. (decomposition) is obtained. Analysis for C 15 H 15 FN 2 O (molecular weight 306.3) Calculated value 96 C 58.78 H 4.93 Obtained value 95 C 58.42 H 5.17 g / gel 34 Allyl-1-fluoro-β- (methyl-β-yiperazinyD-7 -oxo-4-dihydro-1,4-indinoline-3-carboxylic acid N 9.14 N 9.29 1.4 g of allyl-1-chloro-7-fluoro-6-oxo-4-dihydro-1A-quinoline -β-Carboxylic acid (0.005 mol), 2.5 cm3 of methyl-1-piperazine (0.02 mol) and 21 cm3 of pyridine are heated for 20 hours under condensate reflux, the solvent is evaporated off under vacuum (15 mm Hg) at 10000. The residue is taken up in 25 cm 3 of water, the suspension is stirred and its arrow value is brought to 7.5 by adding acetic acid, the mixture is extracted with chloroform (4 x 10 cm 3), the organic solution dried in the presence of MgSO 4 is evaporated to dryness and the residue is recrystallized from 10 cm 3 of isopropanol.

Man erhåller 1 g av allyl-l-fluor-B-(metyIA-piperazinyD-7-oxo-4-dihydro- iækmonn-s-karboxylsyra, smänpunk: 2os°c.1 g of allyl-1-fluoro-B- (methyl-piperazinyl-7-oxo-4-dihydroquinone-s-carboxylic acid are obtained, m.p .: 20 ° C.

Analys av CwlizgFNßOß (molekylvikt 345 ,36) Kalícyierat värde å; C 62,50 H 5,84 N' 12,17 Erhållet värde % C 62,28 H 6,00 N 12,15 Allyl-l-lclorl 7-fluor-6-oxo-4-dihydro-l , ll-kinolin-ß-karboxylsyran , som an- vänts i detta 'exempel och i de följande, har framställts utgående från klor-UZ- etoxilxarbonyl-ß-ﬂuor-ö-hydroxi-fl-kinolin. - , ' - 13,5 g av klor-7-etoxikarbonyl-Zš-fluor-ö-hydroxi-ßl-ltinolin och 13,8 g kaliumkarbonat i 160 cm3 D.M.F. omröres och värmas vid 11000 under l timme i en kolv 'försedd med en kylningsanordning för kondensåterflöde._ Efter avsval- ,, ,,.._..-.-..--,1-~..~_....._...,.._,..._..._. __" _ 22 7809411-7 . 0 ' ning till 60 C tillsättes lösningen med 24 g allylbromid. Blandningen omröres och värmes vid 100°C ända tills den blivit neutral (vilket tar cirka 6 timmar). Lös- níngsmedlet avdunstas under vakuum, återstoden tages upp i 300 cms vatten och reaktionsprodukten extraheras med kloroform (3 x 100 cm3). De organiska lösningarna tvättas tillsammans i vatten, torkas i närvaro av MgSO4 och avduns- tas till torrhet. Återstoden rekristalliseras i 72 cm3 isopropanol. Man erhåller 12 g allyl-l-klox*7-etoxilzarbonyl-ß-ﬂuor-6-oxo-4-dihydro-1A-kinolin, smältpunkt 162 ~l1s4°c. ' ^ - 9 g av denna ester fórtvålas genom värmning under 1 timma under kon- densåterflöde meden hydroalkoholisk sodalösning (NaOl-I: 2,9 g, vatten: 40 cm3, etanol: 70 cms). Lösningen "surgöres medan den ännu är varm genom tillsats av ättiksyra (2,9 cm3). Efter avkylning lufttorkas de fasta beståndsdelarna, tvättas med vatten och rekristalliseras i 40 cms av en blandning av D.M.F. (1 volyms- enhet) och etanol (1. volymsenhet).Analysis of CwlizgFNßOß (molecular weight 345, 36) Calcified value å; C 62.50 H 5.84 N '12.17 Value obtained% C 62.28 H 6.00 N 12.15 Allyl-1-chloro-7-fluoro-6-oxo-4-dihydro-1,11-quinoline The β-carboxylic acid used in this example and in the following has been prepared from chloro-UZ-ethoxylxarbonyl-β-fluorine-hydroxy-fl-quinoline. 13.5 g of chloro-7-ethoxycarbonyl-Z6-fluoro-β-hydroxy-β1-quinoline and 13.8 g of potassium carbonate in 160 cm 3 of D.M.F. Stirred and heated at 11,000 DEG C. for 1 hour in a flask equipped with a condensate reflux refrigeration apparatus. After cooling, 1- ~ .. ~ _... .._..., .._, ..._..._. The solution is added to 60 DEG C. with 60 g of allyl bromide. The mixture is stirred and heated at 100 DEG C. until neutral (which takes about 6 hours). The solvent is evaporated off under vacuum, the residue taken up in 300 cm 3 of water and the reaction product extracted with chloroform (3 x 100 cm 3) The organic solutions are washed together in water, dried in the presence of MgSO 4 and evaporated to dryness, the residue is recrystallized from 72 cm 3 of isopropanol to give 12 g of allyl -1-clox * 7-ethoxylzarbonyl-β-fluoro-6-oxo-4-dihydro-1A-quinoline, m.p. 162 DEG-14 DEG-4 DEG C. 9 g of this ester are saponified by heating for 1 hour under reflux. while hydroalcoholic soda solution (NaOl-I: 2.9 g, water: 40 cm 3, ethanol: 70 cm 3). The solution is "acidified while still hot by the addition of acetic acid (2.9 cm 3). After cooling, the solids are air dried, washed with water and recrystallized in 40 cm 3 from a mixture of D.M.F. (1 volume unit) and ethanol (1st volume unit).

Man erhåller 6,5 g av allyl-1-klor-7-fluor-6-oxo-4-dihydro-1A-kinolin-S- karboxylsyra, smältpunkt 23400.6.5 g of allyl-1-chloro-7-fluoro-6-oxo-4-dihydro-1A-quinoline-S-carboxylic acid are obtained, m.p. 23400.

Exemgel 36 - Allyl-l-fluor-B- (ß-hydroxietyl-Ilgniperazinyl)-7-oxo-4-diliydro-1 , 4-kinolin-3- karboxglsyra Denna syra erhålles med samma tillvägagångssätt, som beskrivits 1' Exem- pel 35, genom att 'man byter utpiperazin mot en ekvivalent kvantitet ß-hydroxi- etyl-l-piperazirå (5,2Acm3). Råprodukten rekristalliseras i 20 cma isopropanol, smältpunkt 171 C. Utbyte: 1,5 g.Example Gel 36 - Allyl-1-fluoro-β- (β-hydroxyethyl-Igniperazinyl) -7-oxo-4-dihydrohydro-1,4-quinoline-3-carboxylic acid This acid is obtained by the same procedure as described in Example 1. By exchanging utpiperazine for an equivalent quantity of β-hydroxyethyl-1-piperazine (5.2Acm3). The crude product is recrystallized from 20 cm 3 of isopropanol, m.p. 171 DEG C. Yield: 1.5 g.

Analys av C19H22FN3O4 (molekylvikt- 375,38) Kalkylerat värde 95 C 60,80 H 6,18 N 11,13 Ernåner värde 95 c 60,92 H 6,15 N 1o,9'z zs 78094110-7 Exemgel 37 ' _ ~ Ally1-1-(allyl-ll-p-iperazinjl)-7-f1uor-6-oxo-4-dihydro-l ,4-kinolin-3-karbo'xy1s yra Denna syraframställes med det i Exempel 35 beskrivna tillvägagångssät- tet genom att man byter ut piperazin mot en ekvivalent kvantitet (6,05 g) av allyl-l-piperazin. Råprodukten rekristalliseras i etanol (20 cm3). Utbyte: 1,5 gf smänpunkr 1ss°c.Analysis for C 19 H 22 FN 3 O 4 (molecular weight 375.38) Calculated value 95 C 60.80 H 6.18 N 11.13 Ernåner value 95 c 60.92 H 6.15 N 10.9 gz 78094110-7 Example gel 37 Allyl-1- (allyl-11-p-Iperazinyl) -7-fluoro-6-oxo-4-dihydro-1,4-quinoline-3-carboxylic acid This acid is prepared by the procedure described in Example 35. by exchanging piperazine for an equivalent quantity (6.05 g) of allyl-1-piperazine. The crude product is recrystallized from ethanol (20 cm 3). Yield: 1.5 gf melting point 1ss ° c.

' Anmys av c201122FN3o3 (molekylvmr 371) , Kalkylerar värde % (t 64,67 H 5,96 N 11,15 Erhållet värde 95 C 64,90 H 6,14 , N 11,28 Exemgel 38 Allyl- 1- (benzy1-4-piperaziny1)-7-fluor-6-oxo-4-dihydro-1 A-kinolin-ß-karboxylsyra 2,8 g ' (0,01 mol) av allyl-l-klor-'I-fluor-6-oxo-4-dihydro-lA-kinolin-ß-karboxylsyra, 7,2 g (0,04 mol) benzyl-l-piperazin och 15 cma D.M.S.O. omröres och värmes under 6 timmar vid IIOOC. Iösningsmedlet avlägsnas genom destillation under' vakuum. Återstoden upptages i 40 cmsvatten. Suspensionen bringas till ett pH-värde av 7,3 genom tillsats av ättiksyra. Fällningen extraheras med kloroform (4 x 20 cm3). Den organiska lösningen tvättas med vatten och får därefter avdunsta till torrhet.C201122FN3O3 (molecular number 371), Calculates value% (t 64.67 H 5.96 N 11.15 Obtained value 95 C 64.90 H 6.14, N 11.28 Exemgel 38 Allyl- 1- (benzy1- 4-piperazinyl) -7-fluoro-6-oxo-4-dihydro-1A-quinoline-β-carboxylic acid 2.8 g '(0.01 mol) of allyl-1-chloro-1-fluoro-6- oxo-4-dihydro-1A-quinoline-β-carboxylic acid, 7.2 g (0.04 mol) of benzyl-1-piperazine and 15 cma of DMSO are stirred and heated for 6 hours at 100 DEG C. The solvent is removed by distillation under vacuum. The residue is taken up in 40 cm 3 of water, the suspension is brought to a pH of 7.3 by the addition of acetic acid, the precipitate is extracted with chloroform (4 x 20 cm 3), the organic solution is washed with water and then allowed to evaporate to dryness.

Kvar blir en viskös återstod, som kristalliserar genom blandning med 10 cms iso- propanol. De fasta beståndsdelarna lufttorkas och rekrístallíseras i metylglykol (30 ams). Man ernåner 1,5 g syra, smältpunk: 2o3°c.A viscous residue remains, which crystallizes by mixing with 10 cm 3 of isopropanol. The solids are air dried and recrystallized from methyl glycol (30 .mu.m). 1.5 g of acid are obtained, melting point: 2 ° C.

Analys av C24H24FN3O3 (molekylvikt 421,45) Kalkylerat värde 96 C 68,42 H 5,73 N 9,97 Erhållet värde 91; C 68,58 H 5,91 N 9,90 Exemgel 39 .Analysis for C 24 H 24 FN 3 O 3 (molecular weight 421.45) Calculated value 96 C 68.42 H 5.73 N 9.97 Obtained value 91; C 68.58 H 5.91 N 9.90 Example 39.

Allyl-l-fluor-B-morfolin-'I-oxo-ll-dihydro-l , ll-kinolin-S-karboxylsyra 1,4 g (0,005 mol) av allyl-l-lclor-'I-fluor-G-oxo-ll-dihydro-1A-kinolin- S-karboxylsyra och 1,75 cm3 morfolin i 22 cms pyridin värmes under kondensåter- flöde under 20 timmar. Reaktionsprodukten isoleras på sätt, som beskrivits i Exempel 35. Den renas genom rekristallisation i metylglykol (25 cm3), utbyte: 1 g (63%) smältpunkt 210 C. .Allyl-1-fluoro-β-morpholine-1-oxo-11-dihydro-1,11-quinoline-5-carboxylic acid 1.4 g (0.005 mol) of allyl-1-chloro-1-fluoro-G- oxo-11-dihydro-1A-quinoline-5-carboxylic acid and 1.75 cm 3 of morpholine in 22 cm 3 of pyridine are heated under condensate reflux for 20 hours. The reaction product is isolated as described in Example 35. It is purified by recrystallization from methyl glycol (25 cm 3), yield: 1 g (63%) mp 210 ° C.

-~ »Analys av c171117FN2o4 (mølekynwix: 332,33) Kalkylerat värde 96 C 61,43 H 5,15 N 8,43 Erhållet värde 95 C 61,45 H 5,24 N 8,29 Exemgel 40 _ _ Benzyl-l-fluor-ö-(metyl-ll-piperazinyl)-7-oxo-4-dihj¿dro-lgl-kinolin-S-karboicylsyra 1,65 g (0,005 mol) av benzyl-l-klor-7-f1uor-6-oxo-4-dihydro-1,4-kinolin-3- karboxylsyra, 2,5 cms metyl-l-piperazin och 12 cm3 pyridin värmes under 9 tim- mar under kondensåterflöde. Reaktionsprodukten isoleras på sätt, som beskri- '* i I ' = 7809411-7 vits i Exempel 35. Den renas genom rekristallisation i metylglykol (20 cm3). Man erhåller l g av benzyl-l-fluor-ö-(metyl-4-piperaziny1)-7-oxo-4-dihydro-1,4-kino- lin-Zl-karboxylsyra, smältpunkt' 26600 i Analys av czznæx-*Nsog (molekyivikr 384,32) Kalkylerat värde % C 66,83 H 5,56 N 10,68 Erhället värde 96 C 66,95 H 5,85 N 10,33 Benzyl-1-klor-'l-fluor-B-oxo-/l-dihydro-1A-kinoliri-S-karboxylsyran fram- ställes utgående från klor-7-etoxikarbony1-3-fluor-6-hydroxi-4-flcinolin; ' - 16,2 g av klor-7-etoxikarbony1-34f1uor-6-hydroxi-4-kinolin, 16,8 g ka- liumkarbonat och 150 cma D.M.F. värmes under omrörning under 1 timme i en kolv, försedd med en kylanordning för kondensåterflöde. Man tillsätter 27,5 cm3 benzylklorid och fortsätter med uppvärmningen och omrörningen tills blandning- ens pH-värde blivit neutralt, vilket tar cirka 2 timmar i anspråk. Det mesta av lösningsmedlet avlägsnas genom destillation under vakuum (15 mm Hg) vid 10000. Återstoden tages upp i 300 cm3 vatten. Blandningen extraheras med 3 x 100 cm tkloroform. Det organiska extraktet tvättas med vatten i närvaro av MgSOQ och avdunstas till torrhet. Ãterstoden rekrístalliseras i metylglykol. Man erhåller 17,5 g (81 96) av benzyl-1-klor-7Äetoxikarbony1-3-fluor-6-kinolin, smältpunkt 211 - 212°c. ' 17,5 g av denna ester förtvålas genom uppvärmning och omrörning under 1 timma med om hydroalkoholísk sodalösning (NaQH: 3,9 g, vatten: 75 cmê, etanol: 50 cm3).“ Saltet, som delvis utfällts, upplöses genom tillsats av 150 cm vatten. Lösningen tillsättes med 6 cm3 ättiksyra. _ i Fällningen lufttorkas, tvättas med vatten och rekristalliseras i 170 cm metylglykol. Man erhåller 15,4 g benzyl-1-klor-7-fluor-6-oxo-4-dihydro-1,4-kino- lin-Il-karboxylsyra, smältpunkt 250°C.Analysis of c171117FN2O4 (milling index: 332.33) Calculated value 96 C 61.43 H 5.15 N 8.43 Obtained value 95 C 61.45 H 5.24 N 8.29 Example gel 40 _ _ Benzyl-1 -fluoro-β- (methyl-11-piperazinyl) -7-oxo-4-dihydro-1β-quinoline-5-carboicylic acid 1.65 g (0.005 mol) of benzyl-1-chloro-7-fluoro-6 -oxo-4-dihydro-1,4-quinoline-3-carboxylic acid, 2.5 cm 3 of methyl-1-piperazine and 12 cm 3 of pyridine are heated for 9 hours under condensate reflux. The reaction product is isolated in the manner described in Example 35. It is purified by recrystallization from methyl glycol (20 cm 3). 1g of benzyl-1-fluoro-β- (methyl-4-piperazinyl) -7-oxo-4-dihydro-1,4-quinoline-Z1-carboxylic acid are obtained, m.p. 26600 in Analysis of c (molecular weight 384.32) Calculated value% C 66.83 H 5.56 N 10.68 Obtained value 96 C 66.95 H 5.85 N 10.33 Benzyl-1-chloro-1-fluoro-β-oxo - [1-Dihydro-1A-quinoline-5-carboxylic acid is prepared from chloro-7-ethoxycarbonyl-3-fluoro-6-hydroxy-4-quinoline; 16.2 g of chloro-7-ethoxycarbonyl-34-fluoro-6-hydroxy-4-quinoline, 16.8 g of potassium carbonate and 150 cm 3 of D.M.F. heated with stirring for 1 hour in a flask equipped with a condenser for condensate reflux. 27.5 cm3 of benzyl chloride are added and the heating and stirring are continued until the pH of the mixture becomes neutral, which takes about 2 hours. Most of the solvent is removed by distillation under vacuum (15 mm Hg) at 10,000. The residue is taken up in 300 cm 3 of water. The mixture is extracted with 3 x 100 cm 3 of chloroform. The organic extract is washed with water in the presence of MgSO 4 and evaporated to dryness. The residue is recrystallized from methyl glycol. 17.5 g (81,96) of benzyl-1-chloro-7-ethoxycarbonyl-3-fluoro-6-quinoline are obtained, m.p. 211 DEG-212 DEG. 17.5 g of this ester are saponified by heating and stirring for 1 hour with hydroalcoholic soda solution (NaQH: 3.9 g, water: 75 cm 3, ethanol: 50 cm 3). The partially precipitated salt is dissolved by adding 150 cm of water. The solution is added with 6 cm3 of acetic acid. In the precipitate, air is dried, washed with water and recrystallized from 170 cm 3 of methyl glycol. 15.4 g of benzyl-1-chloro-7-fluoro-6-oxo-4-dihydro-1,4-quinoline-II-carboxylic acid are obtained, m.p. 250 ° C.

Exempel 41 Fluor-ö- (metyl-fl-piperaziziyl)-7-oxo-4-vixiylf 1- dihydro- 1 , 4-kinolin-3-karboxy1syra gFörfarande A 2 i .1,3 g .av klor-7-f1uor-6-oxo-4-vinyl-Ifdihydro-1,4-kinolin-3-karboxylsyra och~2,5 cma metyl-l-*piperazirx i lösning i 13 cms värmes under 17 timmar under kondensåterflöde. Efter koncentration under vakuum till torrhet, tas åter- stoden upp i 10 cm3 NaOH N.. Lösningen, som är starkt brunfärgad, uppvärmes och omröres tillsammans med benkol (0,5g). Efter filtrering bringas den till ett pl-I-värde av 7 genom tillsats av ättiksyra, varefter den extraheras med kloroform (4 x 10 m3). De organiska extrakten avdunstas tillsammans till torrhet, och återstoden rekristalliseras i etanol. Den erhållna fluor-ö-(mety1-4-piperazinyD-7- oxo-»l-vinyl-l-dihydro-l,4-lcinolin-3-karboxylsyran har en smältpunkt på' 242°C. 3 25 7809411-7 Analys av C17H18FN3O3 (molekylvikt 331,3) Kalkylerat värde % C 61,59 H 5,47 N 12,68 Erhållet värde V 95 C 61,38 H 5,66 N 12,51 IGor-7-fluor-6-oxo-4-vinyl-l-dihydro-l,4~kinolin-3-karboxylsyran, som är I nödvändig för denna syntes, erhålles som beskrivits genom följande steg: ' i -- 8,1 g av k1or-7-etoxikarbonyl-3-fluor-6-oxo-4-dihydro-1A-kinolin, 8,2 g kaliumkarbonat och 70 cm3 D.M.F. omröres och värmes vid 110°C under 1 tim- me. Efter avsvalning till 60°C tillsättes blandningen med 15 g brom-2-etanol, varefter den omröres och värmes vid 110°C under 4 timmar. Efter avdunstning av lösningsmedlet under vakuum tillsättes 100 cm3 vatten till återstoden, varefter extraktion göres med kloroform (4 x 100 cma). De organiska extrakten tvättas tillsammans i vatten (2 x 100 cms), torkas i närvaro av Na2S04, filtreras och koncentreras sedan till torrhet. Äterstoden rekristallíseras i etanol (150 cmß).Example 41 Fluoro-β- (methyl-β-piperazizyl) -7-oxo-4-dioxyl-1-dihydro-1,4-quinoline-3-carboxylic acid Process A 2 in 1.3 g of chloro-7-fluorine -6-Oxo-4-vinyl-1-dihydro-1,4-quinoline-3-carboxylic acid and 2,52.5 cm 3 of methyl-1- * piperazine in solution in 13 cm 3 are heated for 17 hours under condensate reflux. After concentration in vacuo to dryness, the residue is taken up in 10 cm 3 of NaOH N .. The solution, which is strongly browned, is heated and stirred together with charcoal (0.5 g). After filtration, it is brought to a pI-I value of 7 by the addition of acetic acid, after which it is extracted with chloroform (4 x 10 m 3). The organic extracts are evaporated together to dryness, and the residue is recrystallized from ethanol. The resulting fluoro-β- (methyl- 4-piperazinyl-7-oxo-1,1-vinyl-1-dihydro-1,4-lcinoline-3-carboxylic acid has a melting point of '242 ° C. 3 7809411-7 Analysis of C17H18FN3O3 (molecular weight 331.3) Calculated value% C 61.59 H 5.47 N 12.68 Obtained value V 95 C 61.38 H 5.66 N 12.51 IGor-7-fluoro-6-oxo-4 -vinyl-1-dihydro-1,4-quinoline-3-carboxylic acid necessary for this synthesis is obtained as described by the following steps: i - 8.1 g of chloro-7-ethoxycarbonyl-3-fluoro -6-oxo-4-dihydro-1A-quinoline, 8.2 g of potassium carbonate and 70 cm 3 of DMF are stirred and heated at 110 ° C for 1 hour After cooling to 60 ° C, the mixture is added with 15 g of bromo-2- ethanol, after which it is stirred and heated at 110 DEG C. for 4 hours After evaporation of the solvent in vacuo, 100 cm3 of water are added to the residue, after which extraction is carried out with chloroform (4 x 100 cm @ 3), the organic extracts are washed together in water (2 x 100 cm 3), dried in the presence of Na 2 SO 4, filtered and then concentrated to dryness. the toden is recrystallized from ethanol (150 cm 3).

Man erhåller 6,75 g (utbyte: 6795) av klor-'I-fluor-ö-etoxilcarbonyl-'3-(ß-hydroxi- ety1)-1-oxo-4-dihydro-1A-kinolin, smältpunkt 202°C. l - 27 g av sistnämnda ester sättes i omgångar till en omskakad och avkyld lösning av pyridin (8,1 cma) i tionylklorid (54 cmß). Tillsättningen sker med en sådan hastighet, att temperaturen i blandningen förblir mellan 0° och 5°C. Efter återgång till rumstemperatur värmes lösningen under 1 timme under kondensäter- flöde, överskottet på reagens avlägsnas genom destillation under vakuum. Äter- stoden hälles under omrörning ned i 100 cm3 iskallt vatten. Suspensionen neut- 'raliseras genom tillsats av en tioprocentig lösning av NazCOs. Fällniiigen luft- torkas, tvättas med vatten och rekristalliseras i etanol (480 cm3). Man erhåller 22,4 g (utbyte: 80%) av klor-'I-(ß-kloretyD-1-etoxikarbonyl-3-f1uor-6-oxo-4-dihyd- ro-1 A-kinolin, smältpunkt 222°C. ~ - 5,9 g av denna ester sättes till en hydroalkoholisk sodalösning (NaQH: 8,5 g, vatten: 80 cms, etanol: 30 cm3). Blandningen värmes under 2 timmar un- der kondensåterflöde. Efter esterns upplösning utfaller det bildade natriumsaltet.6.75 g (yield: 6795) of chloro-1'-fluoro-β-ethoxylcarbonyl-3- (β-hydroxyethyl) -1-oxo-4-dihydro-1A-quinoline, m.p. 202 ° C . 1- 27 g of the latter ester are added in batches to a shaken and cooled solution of pyridine (8.1 cm 3) in thionyl chloride (54 cm 3). The addition takes place at such a rate that the temperature of the mixture remains between 0 ° and 5 ° C. After returning to room temperature, the solution is heated for 1 hour under condensate ether stream, the excess reagent is removed by distillation under vacuum. While stirring, the residue is poured into 100 cm3 of ice-cold water. The suspension is neutralized by the addition of a 10% solution of NazCOs. The precipitate is air dried, washed with water and recrystallized from ethanol (480 cm 3). 22.4 g (yield: 80%) of chloro-1- (β-chloroethyl-1-ethoxycarbonyl-3-fluoro-6-oxo-4-dihydro-1A-quinoline are obtained, m.p. 222 ° C 5.9 g of this ester are added to a hydroalcoholic soda solution (NaQH: 8.5 g, water: 80 cm 3, ethanol: 30 cm 3). the sodium salt.

Det upplöses under kondensåterflöde genom tillsats av vatten (50 cm3); Lösningen surgöres genom saltsyra, fällnirigen lufttorkas, tvättas med vatten och sedan ' med etanol. Man erhåller 4,8 g av klor-7-fluor-6-oxo-4-vmyl-l-dihydro-l,4-kino- lin-B-karboxylsyra, smältpunkt 210°C. - Exempel 42 Fluor-6-morfolin-7-oxo-4-viny1-1-dih y dro-1 A-kinolin-S-karboxylsyra 2,6 g av lclor-7-ﬂuor-6-oxo-4-vixxyl-hdihydro-lA-kinolin-S-karboxylsyra, 3,5 cxna morfolin och 30 cm3 D.M.S.O. värmes under 15 timmar (under kondens- ' återflöde. Lösningsmedlet avlägsnas genom destillation under vakuum och åter- stoden tages upp i 20 cma etanol. De olösliga fasta beståndsdelarna lufttorkas 7809411-7 26 s och rekristalliseras i 8 cznß 1' en blandning av metylglykol (1 volymsenhet) -etanol (1 volymsenhet). Man erhåller 0,4 g fluor-G-morfolin-7-oxo-4-viny1-1-dihydro-l,4- kinolin-Il-karboxylsyra, smältpunkt 218-- 220°C. i Analys av C16l-I15FlJ2O4 (molekylvikt 318,29) - Kalkylerat värde 5% C 60,37 H 4,75 N 8,79 Erhållet värde 95 C 60,37 TH 4,98 i N 8,62 Exempel 43 ,.It is dissolved under condensate reflux by adding water (50 cm 3); The solution is acidified by hydrochloric acid, the precipitate is air-dried, washed with water and then with ethanol. 4.8 g of chloro-7-fluoro-6-oxo-4-ylmyl-1-dihydro-1,4-quinoline-β-carboxylic acid are obtained, m.p. 210 ° C. Example 42 Fluoro-6-morpholine-7-oxo-4-vinyl-1-dihydro-1A-quinoline-5-carboxylic acid 2.6 g of chloro-7-fluoro-6-oxo-4-vixyl- dihydro-1A-quinoline-S-carboxylic acid, 3.5 cm 3 of morpholine and 30 cm 3 of DMSO heated for 15 hours (under condensate reflux. The solvent is removed by distillation in vacuo and the residue is taken up in 20 cm 3 of ethanol. The insoluble solids are air dried and recrystallized in 8 c 1 unit of volume) -ethanol (1 unit of volume) 0.4 g of fluoro-G-morpholine-7-oxo-4-vinyl-1-dihydro-1,4-quinoline-11-carboxylic acid are obtained, m.p. 218 DEG-220 DEG. C. in Analysis of C161-115FlJ2O4 (molecular weight 318.29) - Calculated value 5% C 60.37 H 4.75 N 8.79 Obtained value 95 C 60.37 TH 4.98 in N 8.62 Example 43, .

Fluor-6-(metyI-ll-piperazixiyl)-7-oxoë4-wrinylfl-dihydro-l A-kinolin-ß-karboxylsyra gFörfarande Bl s* a) 28 g av klor-7-ﬂuor-6-(ß-hydroxiety1)-l-oxo-fl-dihydro-lA-kinolin-S- karboxylsyra, 40 g metyl-l-piperazin och 200 cm3 pyridin värmes under 18 tim- mar under kondensäterflöde. Lösningsmedlet avdrives genom destination under vakuum. Återstoden tages upp i 100 cm3 vatten, blandningen omröres och bringas till ett pH-värde av 6,8 genom tillsats av ättiksÉIra. De fasta beståndsdelarna lufttorkas, tvättas med vatten och rekristalliseras i D.M.F. Man erhåller 24 g av fluor-B-(ß-hydroxietyD-l-(metyl-4+piperaziny1)-'l-oxo-Q-dihydro-lA-lcinolin-ßi- karboxylsyra, smältpunkt 270°C. _ ' Analys av C17H20FN3O4 (molekylvikt 349,35) Kalkylerat värde fi; C 58,44 H 5,76 * N 12,02 Erhâuet värde æ, c 58,58 H 5,95 N 11,91 b) 8,75 g (0,025 mol) av den föregående syran sättes ismå portioner till 75 cma tionylklorid, som omröres och kyles utifrân. Tillsättningen göres på sä- dant sätt, att blandningens temperatur hålles mellan 0 och 5°C. Man tillsätter 2 cm3 (0,025 mol) pyridin. Efter återgång till rumstemperatur värmes blandningen under 5 timmar under kondensåterflöde. Överskottet av tionylklorid avlägsnas genom avdunstning under vakuum. Återstoden sättes till 60 cma etanol. Lösningen omröres under 15 minuter vid rumstemperatur. Lösningsmedlet avdunstas under vakuum. Äterstoden tages upp i 100 cms vatten. Blandningen bringas under om- . rörning till ett pH-värde av 7 genom tillsats av en tioprocentig lösning av NazCOs.Fluoro-6- (methyl-11-piperazixyl) -7-oxo-4-wrinyl-dihydro-1A-quinoline-β-carboxylic acid -1-Oxo-β-dihydro-1A-quinoline-S-carboxylic acid, 40 g of methyl 1-piperazine and 200 cm 3 of pyridine are heated for 18 hours under condensate ether flow. The solvent is evaporated off by distillation under vacuum. The residue is taken up in 100 cm3 of water, the mixture is stirred and brought to a pH of 6.8 by the addition of acetic acid. The solids are air dried, washed with water and recrystallized from D.M.F. 24 g of fluoro-β- (β-hydroxyethyl) -1- (methyl-4 + piperazinyl) -1-oxo---dihydro-1H-quinoline-β-carboxylic acid, m.p. 270 DEG C., are obtained. C 17 H 20 FN 3 O 4 (molecular weight 349.35) Calculated value fi; C 58.44 H 5.76 * N 12.02 Elevated value æ, c 58.58 H 5.95 N 11.91 b) 8.75 g (0.025 mol) of the preceding acid, small portions are added to 75 cm 3 of thionyl chloride, which is stirred and cooled from the outside. The addition is made in such a way that the temperature of the mixture is kept between 0 and 5 ° C. 2 cm 3 (0.025 mol) of pyridine are added. After returning to room temperature, the mixture is heated for 5 hours under condensate reflux. The excess thionyl chloride is removed by evaporation in vacuo. The residue is added to 60 cm 3 of ethanol. The solution is stirred for 15 minutes at room temperature. The solvent is evaporated off under vacuum. The residue is taken up in 100 cm 3 of water. The mixture is brought under re-. stirring to a pH of 7 by adding a ten percent solution of NazCOs.

Fällningenlufttorkas, tvättas i iskallt vattenoch torkas under vakuum. Man er- håller 7 g (utbyte 7095) av (ß-kloretyD*l-etozdkarbonyl-S-fluor-ö-(metyl-á-piper- azinyD-'I-oxo-4-dihydro-1A-kinolin. Produkten renas genom rekristallisation i 80 cm3 av en blandning: etanol (1 volymsenhet) - .isopropyloxid (l volymsenhet), smältpunkt 208°C. - K I fuktig luft tar denna ester uPP å molekyl vatten. . 'ü . v* .r 27 7809411-7 Analys av C19Hz3ClFN3O3, 95 H20 (molekylvikt 404,86) C 56,38 H 5,93 N 10,38 Kalkylerat värde 95 Erhållet värde % 55,95 H 5,69 N 10,02 c) 6 g av den i b) beskrivna estern sättes till en hydroalkoholisk soda- lösning (NaOH 6,5 g, vatten: 45 cm3, etanol: 25 ams). Blandningen värmes under 2 timmar underkondensåterflöde. Natriumsaltet i reaktionsprodukten ut- fälles delvis. Lösningsmedlen avlägsnas under vakuum. Återstoden tages upp i 50 cma vatten. Suspensionen bringas under stark omrörning till ett pH-värde av 6,8 genom tillsats av ättiksyra. Efter att ha fått stå över en natt vid 4°C tvät- tas de utfällda fasta beståndsdelarna i iskallt vatten och torkasi närvaro av fos- forsyreanhydrid under vakuum. Man erhåller 4 g (utbyte: 80%) av f1uor-6- (metyl-4-piperaziny1)-7-oxo-4-vinyl-1-dihydro-1A-kinolin-S-karboxylsyra, renad genom rekristallisation i 100 cm3 metylglykol, smältpunkt 242°C, identisk med produkten beskriven i exempel 21.The precipitate is air-dried, washed in ice-cold water and dried under vacuum. 7 g (yield 7095) of (β-chloroethyl) -1-ethoxycarbonyl-5-fluoro-β- (methyl-α-piperazinyl) -1-oxo-4-dihydro-1A-quinoline are obtained. by recrystallization in 80 cm3 of a mixture: ethanol (1 unit by volume) - .isopropyl oxide (1 unit by volume), melting point 208 [deg.] C. - In moist air, this ester takes up uPP per molecule of water. ''. u * .r 27 7809411- Analysis for C 19 H 23 ClFN 3 O 3 .95 H 2 O (molecular weight 404.86) C 56.38 H 5.93 N 10.38 Calculated value 95 Obtained value% 55.95 H 5.69 N 10.02 c) 6 g of the ib) described ester is added to a hydroalcoholic soda solution (NaOH 6.5 g, water: 45 cm 3, ethanol: 25 ams). The mixture is heated for 2 hours under condensate reflux. The sodium salt in the reaction product is partially precipitated. The solvents are removed in vacuo. The residue is taken up in 50 cm 3 of water. The suspension is brought under vigorous stirring to a pH of 6.8 by the addition of acetic acid. After standing overnight at 4 ° C, the precipitated solids are washed in ice-cold water and dried in the presence of phosphoric anhydride under vacuum. 4 g (yield: 80%) of fluoro-6- (methyl-4-piperazinyl) -7-oxo-4-vinyl-1-dihydro-1A-quinoline-5-carboxylic acid are obtained, purified by recrystallization from 100 ml of methyl glycol. , melting point 242 ° C, identical to the product described in Example 21.

Föreningarnas enligt uppfinningen antíbakteriella verkan har undersökts "in vitro" med avseende på gramposítiva och gramnegativa bakterier medelst ett_ näringsunderlag med agar-agar (N .A.), vars sammansättning svarar mot följande formel: Köttextrakt '3 g Pepton i 5 g Agar-agar 15 g 3 Vatten q.s.p. 1000 cm Efter sterilisering vid 120°C är pH-värdet 6,8.The antibacterial activity of the compounds of the invention has been investigated "in vitro" with respect to gram-positive and gram-negative bacteria by means of a nutrient medium with agar-agar (N.A.), the composition of which corresponds to the following formula: Meat extract 3 g Peptone in 5 g Agar agar 15 g 3 Water qsp 1000 cm After sterilization at 120 ° C, the pH is 6.8.

De minsta inhiberande koncentrationerna (C.M.l.) bestämmas genom ut- spädning av. produkterna i denna miljö, där gränsvärdena sträcker sig från 0,05 p/cms till 100 p/cma isen geometrisk progression med en faktor 2. _ lnympning i skålar utföres med hjälp av en multipelympningsanordning för ympningsmaterialet, som utgöres av bakteriekulturer i en utspädning av 10'3, som fått utvecklasunder 18 timmar i buljong.The minimum inhibitory concentrations (C.M.l.) are determined by diluting. products in this environment, where the limit values range from 0.05 p / cms to 100 p / cma ice geometric progression by a factor of 2. Grafting in bowls is performed by means of a multiple grafting device for the grafting material, which consists of bacterial cultures in a dilution of 10'3, which has been developed for 18 hours in broth.

Skålarna placeras i ett värmeskåp vid 37°C temperatur, och avläsningarna göres efter en inkubationstid av 18 timmar. Den svagaste koncentrationen, som kan inhibera en kultur, dvs minsta inhiberande koncentration, benämnas M.I.C. (niminum inhibitory concentrations). ' Den efterföljande tabellen II ger M.I.C.-värdena för de produkter enligt uppfinningen, som har en kloratom vid position 6, och vilka är de mest aktiva, när det gäller de 5 grampositiva bakterierna (från 1 till 5) och de 17 gramnega- eva bakterierna (från s en 22). i h ' För vissa av de studerade föreningarna, speciellt dem från exemplen 1 till 4, har man som referens medtagit M.I.C.-värdena för de motsvarande syror, 7809411-7 28 som icke har någon halogen vid positionßö. Värdena för dessa jämförelseobjekt -äterfinnes under respektive Tl och T4.The dishes are placed in a heating cabinet at 37 ° C temperature, and the readings are made after an incubation time of 18 hours. The weakest concentration that can inhibit a culture, ie the least inhibitory concentration, is called M.I.C. (niminum inhibitory concentrations). The following Table II gives the MIC values for the products of the invention which have a chlorine atom at position 6, and which are the most active, in the case of the 5 gram-positive bacteria (from 1 to 5) and the 17 gram-negative bacteria. (from p. 22). For some of the compounds studied, especially those from Examples 1 to 4, the M.I.C. values for the corresponding acids, which have no halogen at position β, have been incorporated by reference. The values for these comparison objects are found under T1 and T4, respectively.

En studie av tabell II visar betydelsen av kloratomen för föreningarnas enligt uppfinningen verkan och dessas sistnämndas överlägsenhet över deras icke-halogeniserade motsvarigheter.A study of Table II shows the importance of the chlorine atom for the action of the compounds of the invention and the superiority of the latter over their non-halogenated counterparts.

Följande föreningar har speciellt utvalts med hänsyn till deras breda ak- tivitetsspektrum såsom lämpliga för terapeutisk användning inom medicinen för människor eller djur.The following compounds have been specially selected for their broad spectrum of activity as suitable for therapeutic use in human or animal medicine.

Exempel l Klor-6-ety1-1-(metyl-Il-piperazinyl)-7-oxo-4-dihydro-1 ,4-kinolin- 3-karboxylsyra _ Exempel 3 ' Klor-ß-etyl-1-oxo-4-piperaziny1-'l-dihydro-1Ql-ltinolin-ß-karboxyl- syra. i De fluorhaltiga föreningarna beskrivna i exemplen 20 till 42 har vid un- dersökningar "in vitro" visat sig ha ännu mer markerade antibakteriella egenka- per än sina klorerade motsvarigheter såsom framgår av efterföljande tabell III, i vilken de mest aktiva syrornas ”verkningar jämför-es med den oxoliniska syrans.Example 1 Chloro-6-ethyl-1- (methyl-11-piperazinyl) -7-oxo-4-dihydro-1,4-quinoline-3-carboxylic acid Example 3 'Chloro-β-ethyl-1-oxo-4 -piperazinyl-1-dihydro-10-quinolinol-β-carboxylic acid. The fluorine-containing compounds described in Examples 20 to 42 have been shown in "in vitro" studies to have even more marked antibacterial properties than their chlorinated counterparts, as shown in the following Table III, in which the effects of the most active acids are compared. es with the oxolinic acid.

Det framgår likaledes av denna tabell, att de syror, som har en fluoratom vid position 6, i hör till dem, som uppvisar ett brett antibakteriellt spektrum, speciellt, när det gäller Proteus, Klebsiella, Senatia och Providentia, varför de kan vara av intresse inom medicinen för människor och djur. _ Produkterna från de följande exemplen förtjänar speciellt framhållas: Exempel 20 Etyl-l-fluor-B-(metyl-ll-piperazinyD-7-oxo-4-diliydro-lA-kinolin- -__ 3-karboxylsyra. . - Exempel 23 (Allyl-fl-piperazinyl)-7-etyl-l-fluor-6-oxo-4-dihydro-1A-kinolin-B- karboxylsyra . ' Exempel 41 Fluor-ﬁ-(metyl-4-piperazinyl)-7-oxo-4-vinyl-l-díhydro-l /l-kinolin- 3-karboxylsyra. ” Dessa föreningar, och speciellt de i exemplen 20, 22, 23-är anmärknings- värt litet toxiska, såsom framgår av efterföljande' tabell IV, där de dödliga doser- na 50 (DLSO) för möss finns angivna för ingivande på intravenös väg (I.V.) eller viamunnen (P.C.).It is also apparent from this table that the acids having a fluorine atom at position 6 are among those having a broad antibacterial spectrum, especially in the case of Proteus, Klebsiella, Senatia and Providentia, so they may be of interest. in medicine for humans and animals. The products of the following examples deserve special mention: Example 20 Ethyl-1-fluoro-B- (methyl-11-piperazinyl-7-oxo-4-dihydro-1A-quinoline-3-carboxylic acid. - Example 23 ( Allyl-β-piperazinyl) -7-ethyl-1-fluoro-6-oxo-4-dihydro-1A-quinoline-β-carboxylic acid Example 41 Fluoro-ﬁ- (methyl-4-piperazinyl) -7-oxo- 4-Vinyl-1-dihydro-1/1-quinoline-3-carboxylic acid. "These compounds, and especially those in Examples 20, 22, 23, are remarkably low in toxicity, as shown in the following Table IV, in which they lethal doses 50 (DLSO) for mice are indicated for intravenous (IV) or via oral administration (PC).

Man har undersökt föreningarnas enligt uppfinningen verkan på hela orga- nismen avseende infektioner hos möss framkallade av stafylococcus 50.774, strep-- tococcus pyogenes A 65, Pseudomonas aeruginosa No. 12 och Escherichia coli P 5101 . pension av den bakteriekultur, som' varit föremål för studium. Produkterna har lnfektionerna har framkallats genom injektion genom bukhinnan av en sus- 29 M 7809411-7 ingivits via munnen' i samma ögonblick, som infekteringen skett, och 6 timmar senare. Dödligheten har observerats under 14 dagar, beträffande Stafylococcus aureus, och under 7 dagar, när det rört sig om de andra bakterierna.The effects of the compounds of the invention on the whole organism for infections in mice induced by staphylococcus 50,774, streptococcus pyogenes A 65, Pseudomonas aeruginosa no. 12 and Escherichia coli P 5101. pension of the bacterial culture, which 'has been the subject of study. The products The infections have been induced by injection through the peritoneum by a suspension administered orally at the same moment as the infection, and 6 hours later. Mortality has been observed for 14 days, in the case of Staphylococcus aureus, and for 7 days, in the case of the other bacteria.

Sålunda har man bestämt den effektiva dosen 50 (DESO), som skyddar 50% av djuren från att dö .på grundav infektionen, liksom dosen DESO, som skyd- dar 90% av djuren. Den oxoliniska syran har använts som referenssubstans.Thus, the effective dose 50 (DESO), which protects 50% of the animals from dying due to the infection, has been determined, as well as the dose DESO, which protects 90% of the animals. The oxolinic acid has been used as a reference substance.

Vid dessa försök har fluor-ö-syrorna visat sig vara de effektivaste, och bland dem företrädesvis de enligt exemplen 20, 22 och 23, som framgår av efter- följande tabell IV, i vilken också de minsta inhiberande koncentrationerna M.I.C. för var och en av föreningarna angives fór de bakterier, som använts vid de experimentella infekteringarna. Dessa tre produkter är påfallande mycket mer verksamma än oxolinsyran i de experiment som studerats.In these experiments, the fluoro-island acids have been found to be the most effective, and among them preferably those of Examples 20, 22 and 23, as shown in the following Table IV, in which also the minimum inhibitory concentrations of M.I.C. for each of the compounds, the bacteria used in the experimental infections are indicated. These three products are strikingly much more effective than the oxolinic acid in the experiments studied.

Föreningen enligt exempel 20, etyl-1-fluor-6-(metyl-ll-piperazinyb-7-oxo- ll-dihydro-lJl-kinolin-S-karboxylsyra förefaller särskilt intressant på grund av dess goda bakteriologiska verkan och mycket ringa toxicitet. Hos en hund vid ingivning via munnen fördrages denna produkt mycket väl. Ingivning av en dos på 50 mg/kg förorsakar inga matsmältningsbesvär eller besvär i det centrala nerv- systemet. . .The compound of Example 20, ethyl 1-fluoro-6- (methyl-11-piperazinyb-7-oxo-11-dihydro-11H-quinoline-5-carboxylic acid, seems particularly interesting because of its good bacteriological action and very low toxicity. In a dog when administered orally, this product is very well tolerated and administration of a dose of 50 mg / kg does not cause indigestion or central nervous system problems.

När försök av denna typ pågick, togs under en tid prover på blodet från tre hundar (A, B, C), som via munnen fått ovannämnda dos, och halten av verk- samt ämne bestämdes 'under en tidsperiod genom bakteriologisk dosering med Ba- cillus Subtilis A.T.C.C. 6,633. Efterföljande tabell V ger besked om de funna koncentrationerna liksom även dem för ett djur (D), som likaledes via munnen fått mottaga 25 mg/kg av föreningen i exemplet 20. _ Som ofta är fallet vid denna typ av undersökningar, märks individuella variationer alltefter djurens konstitution, men i samtliga fall var de observerade plasmakoncentrationerna under åtminstone de första sex timmarna förenliga med behandlingen av en åkomma på organismen framkallad av av de flesta studerade sjukdomsalstrarnal I » Under 24 timmar uppsamlad urin från de tre djuren (A, B, C) uppvisade likaledes koncentrationer (c), som var mycket större än de minsta inhiberande koncentrationerna: A (c = 54,4 pg/cma), B (c = 72 PE/Cm3), C (c i 61 pg/cms). i sammanfattningen av dessa resultat medger, att man kan förvänta sig en _ god terapeutisk verkan av föreningarna i exemplen 20, 22, 23 och 41, speciellt då den första: 'etyl-l-fluor-ö-(metyi-fl-piperazinyß-7-oxo-4-dihydro-1 ,4-kinolín-3- karboxylsyran . v - i Föreningarna enligt uppfinningen kan komma till användning hos männi- skor eller djur för behandling av iiifektionssjukdomar, som berör 'hela organismen eller bara är av lokal natur, t ex sådana som 'infektioner i urinvägarnaeller gall- - gångarna. ' t 7809411-7 30 I allmänhet kan en daglig dosering av 1D till 60 mg av. den aktiva före- ningen per kg av respektive individs vikt och per' dag rekommenderas för be- handling av infektioner framkallade av de känsliga bakterierna.When experiments of this type were taking place, for a time samples of the blood were taken from three dogs (A, B, C), which had been given the above-mentioned dose by mouth, and the content of active substance was determined for a period of time by bacteriological dosing with Ba- cillus Subtilis ATCC 6,633. The following table V gives information about the concentrations found as well as those for an animal (D), which also received orally 25 mg / kg of the compound in Example 20. As is often the case with this type of examination, individual variations are noticed as constitution of the animals, but in all cases the observed plasma concentrations for at least the first six hours were consistent with the treatment of a disorder of the organism induced by most of the studied pathogens I »For 24 hours collected urine from the three animals (A, B, C) similarly showed concentrations (c) which were much higher than the minimum inhibitory concentrations: A (c = 54.4 pg / cma), B (c = 72 PE / Cm3), C (ci 61 pg / cms). in the summary of these results it is possible to expect a good therapeutic effect of the compounds of Examples 20, 22, 23 and 41, especially when the first: ethyl-1-fluoro-β- (methyl-1-piperazinyl) 7-Oxo-4-dihydro-1,4-quinoline-3-carboxylic acid The compounds of the invention may be used in humans or animals for the treatment of infectious diseases which affect the whole organism or are only of a local nature. , such as urinary tract or bile duct infections. In general, a daily dose of 1D to 60 mg of the active compound per kg of the weight of each individual and per day may be recommended for treatment of infections caused by the sensitive bacteria.

Den dagliga dosen kan fördelas på två, tre eller fyra intagningar. Före- ningarna kan ges via munnen eller genom injektion och i kvantiteter, som ligger inom de ovan angivna gränserna. Man kan låta doseringen variera alltefter den behandlade sjukdomens svårighetsgrad, liksom låta den vara i beroende av ålder, kön, kroppsvikt och det djurslag som det gäller. " _ Man kan använda de nya föreningarna i form av farmaceutiska preparat i fri form eller eventuellt i form av sina icke toxiska salter i blandning med ett bindemedel i fast eller ﬂytande form av ett farmaceutiskt acceptabelt organiskt eller oorganiskt material, lämpligt att intagas via munnen eller injiceras. För att framställa dessa preparat användes material, som icke reagerar med de nya före- ningarna, och som exempel kan anföras vatten, gelatin, mjölksocker, stärkelse, stearylalkohol, magnesiumstearat, talk, vegetabiliska oljor, benzylalkoholer, gummi, propylenglykoler, vaselin och andra farmaceutiskt kända bindemedel.The daily dose can be divided into two, three or four intakes. The compounds can be administered orally or by injection and in quantities which are within the limits set forth above. The dosage can be varied according to the severity of the disease being treated, as well as depending on the age, sex, body weight and the species concerned. The new compounds may be used in the form of pharmaceutical preparations in free form or optionally in the form of their non-toxic salts in admixture with a binder in solid or liquid form of a pharmaceutically acceptable organic or inorganic material, suitable for oral administration or To prepare these preparations, materials which do not react with the new compounds are used, such as water, gelatin, milk sugar, starch, stearyl alcohol, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, rubber, propylene glycols, petroleum jelly and other pharmaceutically known binders.

Föreningarna enligt uppfinningen lämpar sig "särskilt för intagning via munnenf tnex i form av tabletter, dragéer, kapslar, piller eller suspensioner. I fast form, som t ex kapslar och tabletter, innehåller varje enhet från 0,2 g till 0,5 g av den verksamma substansen, och 0,1 till 0,5 g av ett ur farmakologisk synpunkt neutralt bindemedel. För tabletterna kan man t ex använda mjölksocker, stärkelse, talk, gelatin, magnesiumstearat etc.The compounds of the invention are particularly suitable for oral administration in the form of tablets, dragees, capsules, pills or suspensions. In solid form, such as capsules and tablets, each unit contains from 0.2 g to 0.5 g of the active substance, and 0.1 to 0.5 g of a pharmacologically neutral binder.For the tablets, for example, milk sugar, starch, talc, gelatin, magnesium stearate, etc. may be used.

De vattenhaltiga suspensionerna innehåller företrädesvis från 20 till 100 mg av den verksamma substansen per cma. För Stabilisering av suspensionerna kan man använda vattenlösliga substanser med hög molekylvikt som t ex cellulosa- estrar eller polyetylenglykoler. Man kan tillsätta substanser för sötning, aromgiv- ning eller färgämnen, som är förenliga med den farmaceutiska användningen.The aqueous suspensions preferably contain from 20 to 100 mg of the active substance per cm 3. For stabilizing the suspensions, high molecular weight water-soluble substances such as cellulose esters or polyethylene glycols can be used. Substances for sweetening, flavoring or coloring purposes which are compatible with the pharmaceutical use may be added.

De injicerbara formerna av produkterna enligt uppfinningen framställes företrädesvis utgående från farmaceutiskt godtagbara salter, vilka bríngas i lös- 3 " ning i destillerat vatten i sådana koncentrationer, att 5 m3 eller 10 cm av den slutliga lösningen innehåller från 0,2 till 1 g av den verksamma substansen. Even- tuellt kan man till dessa lösningar sätta erforderlig kvantitet natriumkloxid för att göra dem isotoniska. Dessa lösningar kan fyllas på ampuller med 5 eller '10 cms innehåll, vilka steriliseras i autoklav. Man kan likaledes eftersteril filtrering fylla dessa lösningar på ampuller med 5 eller 10 cm3 innehåll, vilka vederbörligen steriliserats, och där lösningarna underkastas frystorkning enligt kända tekniska förfaranden. g Dessutom kan lösningarna som ovan beskrivits användas förlokala behand- lingar vid öron-, näs- och halssjukdomar och ögonsjukdomar. De steriliseras då ...v 31 i 7809411-7 och kan innehålla medverkande medel såsom konservermgsmedel, vätmedel, emul- geringsmedel, lösningsbefrämjande medel, stabilisatorer, salter för att ändra det osmotiska trycket och tamponger.The injectable forms of the products of the invention are preferably prepared from pharmaceutically acceptable salts which are dissolved in 3 "solution in distilled water in such concentrations that 5 m3 or 10 cm of the final solution contains from 0.2 to 1 g of the The required amount of sodium oxide may be added to these solutions to make them isotonic. These solutions can be filled into ampoules with 5 or 10 cms contents, which are sterilized in an autoclave. Post-sterile filtration can also be filled into ampoules. with 5 or 10 cm3 contents, which have been duly sterilized, and where the solutions are subjected to freeze-drying according to known technical procedures g In addition, the solutions described above can be used for local treatments for ear, nose and throat diseases and eye diseases. v 31 of 7809411-7 and may contain contributing agents such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents. solvents, stabilizers, stabilizers, osmotic pressure salts and tampons.

De nya föreningarna kan också finna användning inom veterinärmedicinen, t ex i någon av de ovannämnda formerna eller som komplement till boskapsdjurs foder. ___., w )®.¿;æf¿v@ﬁJm1ﬁx _ 7899411-7 w 'TABELL I O F / COOH Rf\N \\ / èzﬁs “z Exeﬁpel R1RáN F C . Lösningsmedel och nr ____ reaktionstid 24 A o' L- 259-260 a) Pyridin â (14 t) zs “s°e'°“z'"\ I J* 214 , b) n.M.s.o (a t) Q _ 10 7 Z *1050-052! 'k- â zso e) V n.M.s-.o. (s t) \ 27 ' h- 348-350' d) n.M.s.o. ( s t) za Q- zoe a) n.M.s.o. ( s t) ' H 29 2 , ',N- z1s d) I Pyriain (9 t) í~s so one-ri ) h» zss-zsi c) n.M.s.o. ( s t) Lösníngsmedel för rekrístallisatíon a) D.M.F. ; b) etanol (10 volymsenheter) - D.M.F. Clvolymsenhet c) etano1.(10 vblymsenheter) - D.M.F. (1 volymsenhe d) etanol 7809411-7 33 OJO H.N H.N O.H N.O C.O O.C-N.O OCN .< HHOONHOO .HO NN C.H N.C Om H.N N.O H.N O.O-O.O NHZ CHHHOOHHO .~H.HN C.O N.O CN O.H N.O H.N O.H-C.C NO-NH mHH~CH=> .NO ON C.C O.H N.O O.C N.O O.H O.O»N.O .w.O.~ HOOOOO .OO OH OCH A Om OOHN CN H.N-O.H OCH O.NH-H.N ONNO OHO=«OH>OHO OH O.O H.N OOHO ON m.NH-H.N O.NH. H.N-O.H OHOOHOOO NH O.H H.N C.NH O.H N.C O.H O.O-N.O HHN.C OOONH»< OH OCH A OCH A OOHA ON O.NH-N.O _OCH^n ON-m.NH OOOH NNOOOOHOCHO .C CH H.N N.O m.~H H.N N.O H.N C.H-<.O NWOOOO CHOHHHHOHOC .w CH H.N N.O CN H.N N.O H.N O.H-O.O HOOO.HOO»~ .OHOO NH N.C O.O H.N CNC NNCN C.O N.O HNO.OH .EOOOO .COOHM NH H.O H.N NNC HHH NNO O.H O.O-N.O Om HHH HHC» .Ouwm HH H.N N.O NCO. H.N N.O O.H. O.O-N.O w.z.O NNH.Cm HHC» .numm OH O.H H.m N.C O.H N.O O.O O.O-O.O .z.w.H OO HHOU .numm O N.C CN OCH OHNH H.N-O.H m.NH N.O-H.N CON.NO ONOOHNOHOC »mm w O.NH CN COH O.NH H~O-O.H m.NH N.O|H.N NN.< OCOOHNOHOO .mm N m.NH C.NH OOHM. N.O m.NH-NHC HON N.O-O.H NHO.O .mH=u=OHO .OHOO O N.O CNC H.N“ NNC O.O-NHC O.H O.O-N.O . OHHHHOOC .O O Om N.O OOH_ N.O H.N-C~H Om H.N-O.H OH .zwq OHOQHHO O OCH N.O OCH N.O .N.O Om Om-m.NH HOC < OHOQHHO N O.C O.C H.NW C.O O.O N.O O.H-C.O OOHO..OOOHm N N.C N.O N.O_ O.O . O.O|O.O H.N 0.0 O OON .gqwum H N. Hmmeøxm w Hømemxm FH. T Hømaøxwïm Humëoxm HH H Hmaaoxm HNn.w.»H»:.OO.HH,HHmO 34 7809411-7 XSFUFIFXO N_O N.o mO.Q N.°-mQ.@ N.o N.= N.= N.o @.N mc.Q @.N-N.° N.Q «.= N.°-«.o NQ.Q N.= mQ.Q N.Q N.o N.° N.°-N.° N.° N.o N.= ~.o N.= «.=-N.@ N.@-N.° NN NN N.o m.NN @.N @.N|N.° N.@-@.N N.O N.N N.Q N.o-mQ.Q N.= N.° mN=.= N.o N.c N.° N.= N.Q N.o-N.= N.°-N.= NN _=QN @.N .m.NN m.NN m.~vN.@ m.NN-N.@ N.@ @.N N.Q N.o-N.° N.° N.= «.° N.= N.° N.o N.° N.° <.° N,=-N.° N.o N.Q N.° N.° N.= N.= .N.=-N.° N.o N.° N.= _ N.= N.= N.° N.=-N.= N.o N.° N.= N.Q N.= N.° N.=-N.° N.o N.° N.= N.° N.° N.° «.°-N.= N.@ N.@ N.° N.N NN.N-N.° @.N NN.» m.NN N.N N.° N.N NN.N-N.= @.N NN.N-@NN N.N m.NN @.N N.@ mN.@ mN.@ NN.N@ N.° N.= N.° N.° N.= N.= N.=-N.= NN m.NN N.N m.NN-N.@ m.NN N.@|N.N mN.N-N.= NN m.NN om m.NN-N.@ m.NN N.@|N.N NN.N-@.N N.° @.N N.o @.N N.° N.= . N.= N.@. N.@ N.° N.° N.= «.° N.pwN»° ß NN .Km NN .Nm Nm..»m....NN.»«m.;..Nm»»«m=..;mN~uw; l 8 Nmsu\wn »N»:.uN.NNN NNmm§H.The new compounds may also find use in veterinary medicine, for example in any of the above forms or as a supplement to livestock feed. ___., w) ®.¿; æf¿v @ ﬁ Jm1 ﬁ x _ 7899411-7 w 'TABLE I O F / COOH Rf \ N \\ / èz ﬁ s “z Exe ﬁ pel R1RáN F C. Solvent and No. ____ reaction time 24 A o 'L- 259-260 a) Pyridine â (14 t) zs „s ° e' °“ z '"\ IJ * 214, b) nMso (at) Q _ 10 7 Z * 1050-052! 'K- â zso e) V nMs-.o. (St) \ 27' h- 348-350 'd) nMso (st) za Q- zoe a) nMso (st)' H 29 2, ', N- z1s d) I Pyriain (9 t) í ~ s so one-ri) h »zss-zsi c) nMso (st) Solvent for recrystallization a) DMF; b) ethanol (10 volume units) - DMF Cl volume unit c ) ethano1. (10 volumetric units) - DMF (1 volume unit d) ethanol 7809411-7 33 OJO HN HN OH NO CO OC-NO OCN. <HHOONHOO .HO NN CH NC Om HN NO HN OO-OO NHZ CHHHOOHHO. ~ H. HN CO NO CN OH NO HN OH-CC NO-NH mHH ~ CH => .NO ON CC OH NO OC NO OH OO »NO .wO ~ HOOOOO .OO OH AND A Om OOHN CN HN-OH AND O.NH- HN ONNO OHO = «OH> OHO OH OO HN OOHO ON m.NH-HN O.NH. HN-OH OHOOHOOO NH OH HN C.NH OH NC OH OO-NO HHN.C OOONH» <OH OCH A OCH A OOHA ON O.NH-NO _OCH ^ n ON-m.NH OOOH NNOOOOHOCHO .C CH HN NO m. ~ H HN NO HN CH - <. O NWOOOO CHOHHHHOHOC .w CH H. N NO CN HN NO HN OH-OO HOOO.HOO »~ .OHOO NH NC OO HN CNC NNCN CO NO HNO.OH .EOOOO .COOHM NH HO HN NNC HHH NNO OH OO-NO Om HHH HHC» .Ouwm HH HN NO NCO. H.N N.O O.H. OO-NO wzO NNH.Cm HHC ».numm OH OH Hm NC OH NO OO OO-OO .zwH OO HHOU .numm O NC CN AND OHNH HN-OH m.NH NO-HN CON.NO ONOOHNOHOC» mm w O. NH CN COH O.NH H ~ OO.H m.NH NO | HN NN. <OCOOHNOHOO .mm N m.NH C.NH OOHM. N.O m.NH-NHC HON N.O-O.H NHO.O .mH = u = OHO .OHOO O N.O CNC H.N “NNC O.O-NHC O.H O.O-N.O. OHHHHOOC .OO Om NO OOH_ NO HN-C ~ H Om HN-OH OH .zwq OHOQHHO O AND NO OCH NO .NO Om Om-m.NH HOC <OHOQHHO N OC OC H.NW CO OO NO OH-CO OOHO. .OOOHm N NC NO N.O_ OO. O.O | O.O H.N 0.0 O OON .gqwum H N. Hmmeøxm w Hømemxm FH. T Hømaøxwïm Humëoxm HH H Hmaaoxm HNn.w. »H»:. OO.HH, HHmO 34 7809411-7 XSFUFIFXO N_O No mO.Q N. ° -mQ. @ No N. = N. = No @ .N mc. Q @ .NN. ° NQ «. = N. ° -«. O NQ.Q N. = mQ.Q NQ No N. ° N. ° -N. ° N. ° No N. = ~ .o N. = «. = - N. @ N. @ - N. ° NN NN No m.NN @ .N @ .N | N. ° N. @ - @. N NO NN NQ No-mQ.Q N. = N . ° mN =. = No Nc N. ° N. = NQ No-N. = N. ° -N. = NN _ = QN @ .N .m.NN m.NN m. ~ VN. @ M.NN -N. @ N. @ @ .N NQ No-N. ° N. ° N. = «. ° N. = N. ° No N. ° N. ° <. ° N, = - N. ° No NQ N. ° N. ° N. = N. = .N. = - N. ° No N. ° N. = _ N. = N. = N. ° N. = - N. = No N. ° N. = NQ N. = N. ° N. = - N. ° No N. ° N. = N. ° N. ° N. ° «. ° -N. = N. @ N. @ N. ° NN NN. NN. ° @ .N NN. » m.NN NN N. ° NN NN.NN. = @ .N NN.N-@NN NN m.NN @ .N N. @ mN. @ mN. @ NN.N @ N. ° N. = N. ° N. ° N. = N. = N. = - N. = NN m.NN NN m.NN-N. @ M.NN N. @ | NN mN.NN. = NN m.NN om m.NN -N. @ M.NN N. @ | NN NN.N - @. N N. ° @ .N No @ .N N. ° N. =. N. = N. @. N. @ N. ° N. ° N. = «. ° N.pwN» ° ß NN .Km NN .Nm Nm .. »m .... NN.» «M.; .. Nm» »« m = ..; mN ~ uw; l 8 Nmsu \ wn »N»:. uN.NNN NNmm§H.

N.°-N.= NNN .< NN=NNN°E .NN NN «.°-N.° wNz WNNNNNNNE .NN NN N.=|N.= Nm-NN wNN~NN=> .NN ON N...?N=.= .wxNN NEES .ä NN @.N-N.° NNNC ~NN=@wN>°NN NN N.° . ~NN~NN@m NN N.°-N.= NNN.w m=°NNN< QN N.N NQQN wN=»n»N=~N° .w NN NÅTHS Nmæcmn mwwmumnoucu .m Nå N.= , NQNQ NN@»N..aN~w NN N.=-m°.= NN°.°N .sauna .mN»NN NN .N.=-m=.= NN NNN NNQU .Nuwm NNN . N.= .mNﬁoNNN.Nm NNOU .Nuwm ON N.= .:.w.N mm NNQU .numm N . N.° mNN.NN «m°=NN:N»~ .NN N wå ~.~..< mmoøﬁwsnom .mm N.N. ° -N. = NNN. <NN = NNN ° E .NN NN «. ° -N. ° wNz WNNNNNNNE .NN NN N. = | N. = Nm-NN wNN ~ NN => .NN ON N. ..? N =. = .WxNN NEES .ä NN @ .NN. ° NNNC ~ NN = @ wN> ° NN NN N. °. ~ NN ~ NN @ m NN N. ° -N. = NNN.wm = ° NNN <QN NN NQQN wN = »n» N = ~ N ° .w NN NÅTHS Nmæcmn mwwmumnoucu .m Now N. =, NQNQ NN @ »N..aN ~ w NN N. = - m °. = NN °. ° N .sauna .mN» NN NN .N. = - m =. = NN NNN NNQU .Nuwm NNN. N. = .mN ﬁ oNNN.Nm NNOU .Nuwm ON N. =.:. W.N mm NNQU .numm N. N. ° mNN.NN «m ° = NN: N» ~ .NN N wå ~. ~ .. <mmoø ﬁ wsnom .mm N.

N.N»N.= NN@.N.wN=u=°Np .wN°m w N.=-m°.= mNNNNN=w .N m_ @.N|N.= mN .:.nWo«@«NNw N N.N-N.° NNN < °N@»NNw N N.° N.° N NQN .NN~Nw N oﬂﬂqxmﬂ. . . . , . . I , meU\wa ~.o waU\w: m.~ﬂ_ _ _meu\w=.=QH _ mEU\w= @m.H .H.=.u M _ CDON V om ﬁ-1---- -------.------- ------L----|--- -»----------|--- ------- ->m_ nﬂ ßßﬁ U >H o.~H H.m< H.°~ ~«H_ OCH _=@H^ ~.mm ß.°HH Mwwqﬁﬂﬂxo H __ _ _ _ _ _ _ __ _ __ _ _ _ Mm meu\m= @m.= mau\wa m~.@ maU\wa mH.m mau\w= @m.o _.H.:.u MW COQN Å om .------.-------.------- «L---------«--- 1------J|------ -------- .vf ßßﬁ U >H m.~ ~.m n.m~ m.@~ ß.«@ @.@~H ~.m ßﬁ WN. 5 _ . .. . 3 msﬂšwn Üo mefàn ømÄ mënïwâ mïm mﬁu\wn mmåo .H.2.u 2.3 A om iii..-2.3.1-..ifiﬁﬁ||.i:-|.._||||||...||W...{.í|||!.-||»|...i- _ omm u >H w.H w.~ w.ß m.HH mw ».m=~ m.~ n.m _ ON cmm Qmm .omm =mm_ ømm Qmm cmm omm Eåwë _ ._ _ _ ._ .NN »N. = NN @ .N.wN = u = ° Np .wN ° mw N. = - m °. = MNNNNN = w .N m_ @ .N | N. = mN.:. NWo« @ «NNw N NN-N. ° NNN <° N @ »NNw N N. ° N. ° N NQN .NN ~ Nw N o ﬂﬂ qxm ﬂ. . . . ,. . I, meU \ wa ~ .o waU \ w: m. ~ Fl_ _ _meu \ w =. = QH _ mEU \ w = @mH .H. =. U M _ CDON V om ﬁ-1 ---- - ------.------- ------ L ---- | --- - »---------- | --- ----- - -> m_ n ﬂ ßß ﬁ U> H o. ~ H Hm <H. ° ~ ~ «H_ OCH _ = @ H ^ ~ .mm ß. ° HH Mwwq ﬁﬂﬂ xo H __ _ _ _ _ _ _ _ __ _ __ _ _ _ _ Mm meu \ m = @ m. = Mau \ wa m ~. @ MaU \ wa mH.m mau \ w = @mo _.H.:.u MW COQN Å om. ------ .-- -----.------- «L ---------« --- 1 ------ J | ------ ------- - .vf ßß ﬁ U> H m. ~ ~ .m nm ~ m. @ ~ ß. «@ @. @ ~ H ~ .m ß ﬁ WN. 5 _. ... 3 ms ﬂ šwn Üo mefàn ømÄ mënïwâ mïm m ﬁ u \ wn mmåo .H.2.u 2.3 A om iii ..- 2.3.1 - .. ifi ﬁﬁ ||. I: - | .._ |||||| ... || W ... {. Í |||| .- || »| ... i- _ omm u> H wH w. ~ W.ß m.HH mw» .m = ~ m. ~ Nm _ ON cmm Qmm .omm = mm_ ømm Qmm cmm omm Eåwë _ ._ _ _...

Om ﬁwﬁwwwv ñwwåwæw ﬁmwﬁuav «wM~wwv xm .E ﬁﬁou .m mmonwwänmm .m mmnmmohà .mønuw msøhsm. .nmmuw >H.. .AHNQP .Om ﬁ w ﬁ wwwv ñwwåwæw ﬁ mw ﬁ uav «wM ~ wwv xm .E ﬁﬁ ou .m mmonwwänmm .m mmnmmohà .mønuw msøhsm. .nmmuw> H .. .AHNQP.

H.= @.H ß- H.« _ ~.@. =1m.@ =. .w.ß. ~.ß @.~ Q wx\ws m~ æ.° ~.@ «.@H «.@ﬁ: ~.~H. ~.HH «.« . U m.o m.< . w.w ~.wH æﬁ @.°~. «.m~ _ ~.mH @.« m w«\we om N ﬂ.m n.@ «.@ w.w @.°H ~.~ «.w @.~ < .æ på på pw «ø:.u+::en, »N »H wmá .o.@ "ampwu mémmﬂm >m .mEuÉä .m cowunåucuunom wcwnwmcn 7 _ _ 1 41 .H. = @ .H ß- H. «_ ~. @. = 1m. @ =. .w.ß. ~ .ß @. ~ Q wx \ ws m ~ æ. ° ~. @ «. @ H«. @ ﬁ: ~. ~ H. ~ .HH «.«. U m.o m. <. w.w ~ .wH æ ﬁ @. ° ~. «.M ~ _ ~ .mH @.« Mw «\ we om N ﬂ. M n. @«. @ Ww @. ° H ~. ~ «.W @. ~ <.Æ på på pw« ø :. u + :: en, »N» H wmá .o. @ "ampwu mémm ﬂ m> m .mEuÉä .m cowunåucuunom wcwnwmcn 7 _ _ 1 41.

Aw _ Mw . > @qmm oo 4 ff f, = 7 x 1Aw _ Mw. > @qmm oo 4 ff f, = 7 x 1

Claims

w 7809411-7 PATENT REQUIREMENTS

Quinoline derivative, characterized in that it is δ-halogen--substituted-7-substituted-amino-β-oxo-1,11-dihydro-quinoline-β-carboxylic acid of the formula I: coon (I ) in which R 1 is a lower alkyl, a benzyl, vinyl, allyl, a lower hydroxyalkyl or a lower haloalkyl group, each of R 2 and H 3 is a lower alkyl group, the term "lower alkyl" denoting an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, preferably 1 to 2 carbon atoms, or R or 11-substituted piperazinyl of the formula in which R is a methyl, allyl, phenyl, benzyl, β-hydroxyethyl or formyl X is a chlorine, fluorine or bromine atom H 2, R 5 may also together with the nitrogen atom to which they are attached, to form a 1-piperazinyl group, wherein X is a chlorine or bromine atom, and their pharma - pharmaceutically acceptable, non-toxic oxygenated salts. 7809411-7 sa

Derivatives according to claim 1, characterized in that they are of the formula: in which B1 is a methyl, ethyl, vinyl or allyl group.

A derivative according to any one of the preceding claims, characterized in that it is a G-fluoro-1-ethyl-7- (4-methyl-1-piperazinyl-4-oxo-1,11-dihydro-quinoline -3-carbolic acid and its physiologically acceptable oxygenated salts.

A pharmaceutical composition, characterized in that it comprises at least one derivative according to any one of claims 1-3 and an inert physiologically acceptable carrier.

A composition according to claim 4, characterized in that it forms a dose arranged for oral administration with each dosage unit comprising from 0.1 to 0.5 g of the active derivative or derivatives.

A composition according to claim 4, characterized in that they take the form of a medicinal dose suitable for parenteral administration with each dosage unit comprising from 0.2 to 1 g of the active derivative or derivatives.

A composition according to any one of claims 4 to 6, characterized in that the active derivative is δ-fluoro-1-ethyl-1- (11-methyl-1-piperazinyl) -l-oxo-1, 4-Dilxydro-quinoline-β-carbolic acid.

A process for the preparation of compounds of formula I according to claim 1, in which X is a fluorine atom and B1 is a vinyl radical, characterized in that it comprises the following steps: a) alkylation of chloro-7- ethoxylcarbonyl-β-fluoro-6-oxo-4-dihydro-1A-quinoline o F cooc a / 25 i (ml ci /: rr-Z _ .. \ ._. ethanol X-CHE-CH 2 OH (where X is a halogen atom) in the presence of a base to form chloro-1-ethoxycarbonyl-S-fluoro-β- (hydroxy- B) treatment of the thus obtained ester of formula V with a chlorinating agent, preferably thionyl chloride, to form chloro-. 7- (β-Chloroethyl-1-ethoxycarbonyl-β-fluoro-6-oxo-4-dihydro-1H-quinoline O 2 F - CoO 2 C 5 N 2 C 2 N 2) c) saponification of compound VI with a excess alkali hydroxide in a hydroalcoholic solution followed by neutralization to give chloro-1-fluoro-G-oxo-11-vixuyl-1-dihydro-1 / bkixxolin-B-ka rboxylic acid: COOH O I C1-8C1C1 i d) condensation of the compound of formula VII with a secondary amine of the formula fn i ': 2 \\ NH (II) L. _...: ...._.... __.._ .. ,, ._._.__..___._...-, .... i .., _, .- .-., _ ._ _ ___. 7809411-7 M

A process for the preparation of compounds of formula I according to claim 1, 1 'which X is a fluorine atom and R 1 is a vinyl radical, characterized in that it comprises the following steps: 51 a) alkylation of chlorine. -ethoxycarbonyl-3-fluoro-6-oxo-4-dihydro-1,4-quinoline: by means of a halogen-ZA-ethanol C-CH 2 -CH 2 OH (where X is a halogen atom) 1 'presence of a base to form chlorine -1'-ethoxycarbonyl-3-fluoro-6- (hydroxy-2-ethyl) -1-oxo-11-dihydro-1,1-L-quinoline: 0. F COOCZHS (V) G1 / Euznzou b) saponification of the compound of formula V with an alkali hydroxide followed by acidification to give chloro-7-fluoro-6- (β-hydroxyethylD-1-oxo-4-dihydro-1, c) Condensation of the compound of formula IX with a secondary amine of the formula: XR - (II) 41 7809411-7 to give dialkylamino-fluoro-G- (β-hydroxyethyl) -1-oxo-1-dihydro-1,4-quinoline-3-carboxylic acid: - or | coon \. (x).-R = .'_ 25 NN cnzcnzon d) treatment of the acid of formula X with a chlorinating agent, preferably thionyl chloride, under condensate reflux, evaporation of excess reagent and uptake of the residue in ethanol to obtain dialkylamine-7 -ethoxylcarbonyl-3- (β-chloroethyl-1-fluoro-G-oxo-11-dihydro-1,1-quinoline: CH 2 -CH 2 Cl / e) saponification of the compound of formula X1 with a hydroalcoholic solution of an alkali hydroxide followed by neutralization to obtain the desired compound.