JPS62226962A - 新規キノロン誘導体、そのエステルおよびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は極めて優れた抗菌活性を示す新規キノロン誘導
体、そのエステルおよびその塩に関する。

従来の技術 ナリジクス酸が抗菌剤として有用であることが明らかに
されて以来、種々のピリドンカルボン酸系化合物が合成
され、その抗菌剤としての有効性が検討されて来た。

発明の目的 本発明は優れた抗菌作用を存する新規キノロン誘導体を
提供するものである。

発明の構成 本発明の化合物は、下記一般式 （式中、ＸｌおよびＸ２は同一または異なって水素原子
またはハロゲン原子を意味し、 Ｙは酸素原子または硫黄原子を意味し、Ｒ＋は水素原子
、低級アルキル基またはベンジル基を意味し、 Ｒ２はハロゲン原子、モノもしくはジ低級アルキルアミ
ノ基または下記式で表わされる基を意味し、ここにＺは
酸素原子、硫黄原子またはＲｇＮ−ｔ−意味し、 Ｒ４，Ｒｓ、　ＲｅおよびＲ８は同一または異なって水
素原子または低級アルキル基を意味し、Ｒ７は水素原子
、水酸基、アミノ基、モノもしくはジ低級アルキルアミ
７基、アミノ低級アルキル基、モノもしくはジ低級アル
キルアミノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基
、低級アルキルオキシ基またはハロゲン化低級アルキル
基を意味し、 Ｒ３は低級アルキル基、低級アルケニル基。

シクロアルキル基または置換基を育していてもよいフェ
ニル基を意味し、 ｎは整数３，４または５を意味する。、）で表わされる
新規キノロン誘導体、そのエステルおよびその塩である
。

本明細書において、ハロゲン原子とはフッ素。

塩素または臭素を意味し、低級アルキルとは、炭素原子
１ないし６個ををするものを意味し、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンデル等が具体例として
挙げられる。低級アルケニル基とは、炭素原子２ないし
５個を有するものを意味し、例えばビニル、アリル、１
−プロペニル、インプロペニル等が挙げられる。シクロ
アルキル基とは、炭素原子３ないし６個を存するものを
意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。また置換基
を有していてもよいフェニル基の例としては、フェニル
、４−クロロフェニル。

４−フルオロフェニル、ス４−ジフルオロフェニル、４
−トリフルオロメチルフェニル等が挙げられる。

本発明の化合物の塩は、塩酸、リン酸等の無機酸との塩
；酢酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、メタンスルホン酸
、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸等の有機酸との塩
；アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との
塩；或いは式（Ｉ）の化合物のナトリウム、カリウム、
カルシウム。

マグネシウム、亜鉛、銀等の金属塩；ジメチルアミン、
トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ベンジル
アミン等の有機塩基との塩；リジン。

アルギニン等の塩基性アミノ酸との塩である。

式（Ｉ）の化合物のエステルとは、化合物ＣＩ）のメチ
ルエステル、エチルエステル等の低級アルキルエステル
、或いは加水分解することにより又は生体内で容易に脱
離されて化合物（Ｉ）になる様な公知のエステル、例え
ばアセトキシメヂルエステル、ピバロイルオキシメチル
エステル、エトキシカルボニルオキシエチルエステル、
コリンエステル、ジメヂルアミノエヂルエステルや１−
ピペリジニルエチルエステル等のアミノエヂルエステル
類、５−インダニルエステル、フタリジルエステル等を
意味する。

本発明の化合物は、また水和物としても存在し得る。従
って、この様な形のものも当然本発明の化合物に包含さ
れる。

本発明の化合物には、その７位の置換基に不斉炭素原子
を有するものが含まれ、それらは光学活性体として存在
し得る。これらの光学活性体も本発明の化合物に包含さ
れる。

更にまた、本発明化合物の中には、その７位の置換基に
２個の不斉炭素原子を有するものがあり、それらは異な
る立体異性体（ンス型、トランス型）として存在し得る
。これらの立体異性体もまた本発明の化合物に包含され
る。

本発明の化合物の製造法につき以下に説明する。

（１）　　本発明の化合物は、下記一般式（式中、Ｘ３
はハロゲン原子を意味し、Ｘ＋、　Ｘ２゜Ｒ２およびＲ
３は前掲と同じ。） で表わされるカルボン酸またはそのエステル（好ましく
は低級アルキルエステル）と下記一般式％式％（） （式中、ＹおよびＲ＋は前掲と同じ。）で表わされる化
合物を塩基の存在下に反応させることによって製造する
ことができる。

本反応は、溶媒中０〜１５０°Ｃにおいて、原料化合物
（ＩＩ）またはそのエステルと（ＩＩＩ）とを塩基の存
在下に１０分〜１２時間混合撹拌することにより実施で
きる。

溶媒としては、例えばトルエン、キシレン、ジオキサン
、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、水等が挙げ
られる。また原料化合物（ＩＩＩ）を過剰に用い、溶媒
としての役割を兼ねさせてもよい。塩基としては、例え
ばナトリウム、カリウム。

水素化ナトリウム等が挙げられる。

なお、本反応は、原料化合物（ＩＩＩ）と塩基が結合し
た形の試薬（例えば、ナトリウムメトキシド。

ナトリウムエトキシド、ナトリウムメタンチオラート等
）を用い、化合物（ＩＩ）またはそのエステルと反応さ
せることによっても実施できる。

原料化合物（ＩＩ）は新規化合物であり、参考例１〜５
に記載の方法或いはこれに準じた方法で製造しうる。

Ｃ；２）　　一般式（Ｉ）において、Ｒ２がハロゲン原
子以外の前記の基である本発明の化合物は、下記一般式 （式中、Ｘ４はハロゲン原子を意味し、Ｙ　Ｉ　Ｘ１ｌ
Ｘ２．　Ｒ１およびＲ３は前掲と同じ。）で表わされる
カルボン酸またはそのエステル（好ましくは低級アルキ
ルエステル）と下記一般式％式％（） （式中、Ｒ２′は前記Ｒ２の定義におけるハロゲン原子
以外の基を意味する。） で表わされる化合物を反応させることにより製造するこ
とができる。

本反応は、エタノールの如きアルコール類、ジオキサン
、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンの如
きエーテル類、ベンゼン、トルエン。

キシレンの如き芳香族炭化水素類、アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン
、水等の不活性溶媒中、１０〜１８０℃において、原料
化合物（ＩＶ）またはそのエステルと（Ｖ）とを１０分
〜２４時間混合撹拌することにより実施できる。

本反応は塩基の存在下に原料化合物（Ｖ）を原料化合物
（ＴＶ）またはそのエステルに対して当量ないじゃ＼過
剰量使用して行うのが一般的であるが、原料化合物（Ｖ
）を過剰に用いて塩基としての役割を兼ねさせてもよい
。

塩基としては、例えば水酸化ナトリウムや水酸化カリウ
ム等の水酸化物、炭酸ナトリウムや炭酸カリウム等の炭
酸塩１重炭酸ナトリウムや重炭酸カリウム等の重炭酸塩
、あるいはトリエヂルアミン、ピリジン、１，８−ジア
ザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７等のを機塩基
が挙げられる。

」１記の反応で使用される原料化合物（Ｖ）は、可能な
らば、反応に関与しないアミン基を保護した形で用い、
反応完了後常法によりその保護基を除去してもよい。保
護基としては、反応によって形成される本発明の化合物
の構造を破壊することなく除去しうるものであれば如何
なるものでもよく、ペブヂド、アミノ糖、核酸、あるい
はβ−ラクタム系化合物の化学の分野でアミノ基の保護
基として通常用いられている基が使用される。例えばホ
ルミル、アセチル、トリフルオロアセチル。

エトキシカルボニル、べ／ジルオキシカルボニル。

ｔ−ブトキシカルボニルの如き置換カルボニル基；トリ
デル基：トリメチルシリルの如きトリ低級アルキルシリ
ル基；ｐ−トルエンスルホニル基；０−ニトロフェニル
スルフェニル基；ジフェニルホスフィニル基；或いはテ
トラヒドロピラニル基等が具体例として挙げられる。好
ましいアミン保護基としては例えばアセチル、トリフル
オロアセチル、エトキシカルボニルの如き易加水分解性
基がその例として挙げられる。

原料化合物（ＩＶ）は前記の反応（１１により製造する
ことができる。

（３）　　一般式（Ｉ）においてＲ１が水素原子である
本発明の化合物はまた、ＲＩがベンジル基である式（Ｉ
）の化合物を常法により加水分解するか、あるいは加水
素分解、例えば酢酸等の溶媒中パラジウム−炭素の如き
触媒の存在下に、１０〜６０°Ｃで水素と接触させるこ
とにより製造することができる。

上記の各方法により得られる本発明の化合物がエステル
である場合、そのエステル部分を常法により加水分解す
ることによって、式（Ｉ）の化合物に変換することがで
きる。更には、必要に応じ式（Ｉ）の化合物を常法によ
りエステル化し、式（、Ｉ）の化合物のエステルに導く
とともできる。

この様にして製造される本発明の化合物は、常法に従い
単離、精製される。単離、精製条件によって、塩の形や
遊離の形で得られるが、これらは、目的に応じて相互に
変換され、目的とする形の本発明の化合物が製造される
。

本発明の化合物の立体異性体（シス型、トランス型）は
通常の方法、例えば分別結晶、クロマトグラフィ分離等
により、互いに分離することができる。尚、シス型或い
はトランス型の配置を有する原料化合物（ＩＪ）または
（Ｖ）を用い、上記各方法によってそれぞれシス型、ト
ランス型の配ａを有する本発明の化合物を製造するとと
もできる。

本発明の化合物の光学活性体は、公知の方法を適用する
ことによって、分離することが可能である。

発明の効果 かくして得られる化合物（■）、そのエステルおよびそ
の塩はいずれも新規化合物である。特に化合物（Ｉ）お
よびその塩は極めて優れた抗菌活性を示すので、抗菌剤
として価値あるものである。

化合物（Ｉ）またはその塩は、人体および動物用医薬は
勿論のこと、魚病薬、農薬、食品の保存剤等としても使
用することが可能である。また、化合物（Ｉ）のエステ
ル体は化合物（Ｉ）の合成原料として勿論価値あるもの
であるが、その他にこの化合物が生体内において容易に
化合物（Ｉ）に変換する場合には、化合物（Ｉ）と同等
の作用効果を発揮し得るので、抗菌剤としても有用な化
合物である。

次に本発明の化合物の抗菌活性について、以下にデータ
を挙げる。

（以下余白） 試験管内における抗菌作用”１ ＊１　最小発育阻止濃度（ＭＴＣ：μｇ／ｌ）はＣｈｅ
ｍｏｔｈｅｒａｐｙ、２９（１）、７［３（１９８］）
に記載の方法に準じて測定し、その結果を上記表中に示
した。

＊２　　Ａ　：　　スタフィロコッカス・アウレウス　
２０９Ｐ　　ＪＣ−１（Ｓ、　　ａｕｒｅｕｓ　　２０
９Ｐ　　ＪＣ−１）。

Ｂ　：　　ストレフトコツカス・パイオリネス　Ａ６５
（Ｓ、　　ｐｙｏｇｅｎｅｓ　　＾６５）Ｃ：　　エシ
エリシγ・コリ　ＮＩＨＪ　　ＪＣ−２（Ｅ、　　ｃｏ
ｌｉ　　ＮＩＨＪ　　ＪＣ−２）。

Ｄ　：　　ニジエリシア・コリ　Ｐ−５１２０８（Ｅ、
　　ｃｏｌｉ　　Ｐ−５１２０８）Ｅ　：　　シュート
干ナス・エルギノ−ｆ１２（Ｐ、ａｅｒｕｇ＋ｎｏｓａ
　　１２）。

′に３実施例１１の化合物を意味する（以下同じ）。

本発明化合物（Ｉ）は動物実験においても優れた抗菌活
性を示す。また本発明化合物（Ｉ）は経口投与後の吸収
性が良好で、高い血中濃度を示すと共に体内各臓器への
移行性にも優れている。

本発明の化合物をヒトに抗菌剤として使用する場合、そ
の投与量は、年令１体重、症状、投与経路等により異な
るが、１日当り５■〜５ｇを１回ないし数回に分けて投
与することが推奨される。

投与経路は経口、非経口のいずれでもよい。

本発明の化合物は原末のままでもよいが、通常製剤用担
体と共に調製された形で投与される。その具体例として
は、錠剤、液剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、
シロップ剤、注射剤、軟膏剤等が挙げられる。これらの
製剤は常法に従って調製される。経口用製剤担体として
は、デンプン。

マンニット、結晶セルロース、ＣＭＣＮａ、　水、エタ
ノール等の製剤分野において常用され、かつ本発明の化
合物と反応しない物質が用いられる。注射用担体上して
は、水、生理食塩水、グルコース溶液、輸液剤等の注射
剤の分野で常用される担体が挙げられる。

上記の液剤および軟膏剤はまた、耳鼻咽喉科や眼科にお
ける治療においても使用されうる。

次に実施例を挙げて本発明化合物の製造法を更に具体的
に説明する。

（以下余白） 参考例　１ １−シクロプロピル−５，８，７，８−テトラフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸およびそのエチルエステル：（１）　　公知化合物
ペンタフルオロベンゾイル酢酸エチル［Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃ
ｈｅｗ、、３５，９３０　（１９７０）］　２５ｇ　、
オルトギ酸エヂル２０ｇ、無水酢酸２３ｇの混合物を２
時間加熱還流したのち、反応混合物を減圧で濃縮乾固す
る。残渣をジエチルエーテル１００１に溶かし、室温で
シクロプロピルアミン５．１ｇのジエチルエーテル溶液
８０１を加えて２０分間撹拌する。反応混合物を減圧で
濃縮乾固し、得られる粗結晶をジイソプロピルエーテル
から再結晶して、２−　Ｃペア９フルオロベンゾイル）
−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチル２８ｇを
得る。ｍ、　ｐ、　８９°Ｃ。

シ）　この化合物２８ｇを無水テトラヒドロフラン１２
０１に溶かし、室温下に６０％水素化ナトリウム３．８
５ｇを加えて１０分間撹拌する。溶媒を減圧で留去し、
残渣に氷水を加えたのちクロロホルムで抽出する。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのちクロロホルム
を留去する。得られる粗結晶を酢酸エチルから再結晶し
て、１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸エチル１８．４ｇを得る。ｍ、　ｐ、　１７０
〜１７１℃。

（３）　　この化合物１０ｇ、氷酢酸６０１．水５００
ｍ　ｌ　、濃硫酸７１の混合物を３０分加熱還流する。

反応混合物を氷水に注ぎ、析出する結晶を濾別し水洗す
る。

クロロホルムから再結晶して、１−シクロプロピル−５
，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸８．７ｇを得る。ｍ
、　Ｐ、　１８１〜１Ｂ２°Ｃ０参考例　２ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−５，８，８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸：（１）１−シ
クロプロピル−５，１３，７，８−テトラフルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
１．０ｇ、　　３−アセチルアミノピロリジン０．５５
ｇ、　　ピリジン１０１の混合物を９０〜１００℃で３
０分加熱撹拌する。反応混合物を減圧で濃縮乾固し、残
渣に水を加えて析出する結晶を濾取する。

クロロホルム−エタノールから再結晶シて、７−（３−
アセデルアミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロ
ピル−５，６，８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸１．１５ｇを得る
。ｍ、　ｐ、　３００℃以上。

（２）　　このカルボン酸８００ｍｇと２０％塩酸８１
の混合物を３時間加熱還流する。反応混合物を減圧で濃
縮乾固した後残渣に水を加え、１０％アンモニア水テｐ
　Ｈ７〜８に調整する。クロロホルムで抽出Ｌ、有機層
を乾燥後クロロホルムを留去する。得られる結晶をクロ
ロホルム−エタノールから再結晶して、７−（３−アミ
ノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−５，６
，８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸５２０ｍｇを得る。ｍ、　ｐ、
　２４７〜２５０℃。

参考例２と同様にして、以下の参考例３〜５の化合物を
得る。

参考例　３ １−シクロプロピル−７−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−５，へ８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸。

ｍ、　ｐ、　２５６℃。

参考例　４ ７−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−１−シ
クロプロピル−５，８，８−トリフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、　ｍ、
　ｐ、　２１５〜２１８℃。

参考例　５ ｌ−（４−フルオロフェニル）−７−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−５，６，８−トリフルオｏ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、　
ｍ、　ｐ、　２７８〜２７９℃。

実施例　１ ５−ベンジルオキシ−１−シクロプロピル−６゜７．８
−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
／−３−カルボン酸エチルエステルおよびべ／ジルエス
テル： １−シクロプロピル−５，８，７，８−テトラフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸エチル３０ｇ、ベンジルアルコール１０．８ｇおよ
びトルエン３００　ｍｌの混合物を水冷下に撹拌しなが
ら、これに６０％水素化ナトリウム４．０ｇを少量ずつ
添加する。室温で３０分撹拌した後、６０℃で２．５時
間加熱撹拌する。不溶物を濾去した後、濾液を減圧で濃
縮乾固し、残渣にエタノールを加える。析出する結晶を
濾取し、エタノールから再結晶して、５−ベンジルオキ
シ−１−シクロプロピル−６、７，８−トリフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸のエチルエステル（ｍ、　Ｉ）、　１６３〜１６４℃
）とベンジルエステル（ｍ、　ｐ、　１４３〜１４６℃
）の混合物２３．５ｇを得る。

実施例　２ １−シクロプロピル−５−ヒドロキン−６、７，８−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸： ５−ベンジルオキシ−１−シクロプロピル−６゜７．８
−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ンー３−カルボン酸のエチルエステルとベンジルエステ
ルの混合物２１ｇに氷酢酸１４０１および濃硫酸１７１
を加え、１１０〜１２５°Ｃで３時間加熱撹拌する。冷
後水を加え、析出する結晶を濾取し、水およびエタノー
ルで順次洗浄した後乾燥する。クロロホルム−エタノー
ルから再結晶シテ、１−シクロプロピル−５−ヒドロキ
シ−Ｅｆ、　７．８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１４ｇを得る。

ｍ、　ｐ、　２１８°Ｃ１実施例　３ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−６，８−ジフルオロ−５−メトキシ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸ニ ア−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−５，６，８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸０．５ｇ、ナト
リウムメトキシド０．３ｇおよびアセトニトリル５１の
混合物を５０〜５５°Ｃで１時間加熱撹拌する。反応液
を減圧で濃縮乾固し、残渣を１０％酢酸水溶液に溶かし
、活性炭で処理する。溶液を１０％アンモニア水溶液で
弱アルカリ性とし、析出する結晶を濾取し水洗する。エ
タノールから再結晶して、７−（３−アミノ−１−ピロ
リジニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−５−メトキシ用、４−ジヒドロー４−オキソキノリン
−３−カルボ／酸０．２４ｇを得る。

ｍ、　ｐ、　１９９〜２０２℃。

実施例　４ ■−ジシクロプロピル−６８−ジフルオロ−５＝メトキ
シ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸： １−シクロプロピル−７−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−５，６，８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸０．４ｇ、ナト
リウムメトキシドの２８％メタノールＭ液１．２ｇおよ
びアセトニトリル４■１の混合物を６０℃で１０分間加
熱撹拌する。反応液を減圧で濃縮乾固し、残渣に水を加
えてクロロホルムで抽出する。抽出液を乾燥した後、ク
ロロホルムを！去し、得うレる結晶をクロロボルムから
再結晶して、１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−５−メトキシ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル
）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸０．２５ｇを得る。ｍ、　９．２２０〜２２１°
Ｃ１実施例　５ ７−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−１−シ
クロプロピル−ａ８−ジフルオロ−５−メトキシ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸ニ ア−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−１−シ
クロプロピル−５，６，８−トリフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸４００　
ｍｇ、ナトリウムメトキシドの２８％メタノール溶液１
．２ｇおよびアセトニトリル６１の混合物を室温で３０
分間撹拌する。以下実施例４と同様に処理して、７−（
３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−６，８−ジフルオロ−５−メトキシ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸２１０
■ｇを得る。クロロホルム−エタノールから再結晶する
。

ｍ、　ｐ、　１９３〜１９５℃。

実施例　６ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−６，８−ジフルオロ−５−メヂルチオ用、４−
ジヒドロー４−オキソキノリン−３−カルボン酸ニ ア−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−５，６，８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸０．５ｇ、　１
５％ナトリウムメタンヂオラート水溶液２．５　ｍｌお
よびアセトニトリル１０１の混合物を６０〜６５°Ｃで
２時間加熱撹拌する。反応液を減圧で濃縮乾固し、残渣
に１０％酢酸水溶液を加える。活性炭で処理した後、１
０％アンモニア水を加えてアルカリ性とする。析出する
結晶を濾取し、水、エタノールで順次洗浄し乾燥して、
７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−６゜８−ジフルオ０−５−メチルチオ−１，４
−ジヒドロー４−オキソキノリン−３−カルボン酸０．
３ｇを得る。ｍ、　Ｐ、　２１１〜２１４°Ｃ８実施例
　７ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−５−メチルヂオ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸： １−シクロプロピル−７−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−５，Ｅｉ、８−）リフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸５００　ｍｇ
、　１５％ナトリウムメタンチオラート水溶液３ｇおよ
びアセトニトリル５１の混合物を６０℃で１０分間加熱
撹拌する。反応液を減圧で濃縮乾固し、残渣に水を加え
てクロロホルムで抽出する。抽出液を乾燥した後濃縮し
て、１−シクロプロピル＝６．８−ジフルオロ−７−（
４−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリ７−３−ｈルボン酸４１０画ｇヲ得る
。クロロボルム−エタノールから再結晶する。

ｍ、　ｐ、　２５８〜２６１℃。

実施例　８ ８、８−　ジフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）
−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−メチル
チオ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボ／酸： １−（４−フルオロフェニル）−７−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−５，６，８−）リフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリ／−３−カルボン酸５０
０　ｍｇと１５％ナトリウムメタンチオラート水溶液５
．４ｇを、実施例７と同様に反応処理して、６，８−ジ
フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−７−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−５−メチルチオ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸４０
３　ｍｇを得る。酢酸エチルから再結晶する。ｍ、　ｐ
、　２５４〜２５５°Ｃ０実施例　９ ５−ベンジルオキシ−１−シクロプロピル−６゜８−ジ
フルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１
，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
： １−シクロプロピル−７−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−５，６，８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸４５９　ｍｇ、
ベンジルアルコール０．ｌ１３ｇおよび乾燥ジメチルホ
ルムアミド５１の混合物を水冷下に撹拌しながら、これ
に６０％水素化ナトリウム０．１１ｇを添加する。室温
で２時間撹拌した後、減圧で濃縮乾固する。残渣に水を
加えて活性炭で処理した後、１０％塩酸で酸性とする。

これに温時１０％アンモニア水を加えて弱アルカリ性と
し、析出する結晶を冷後濾取する。結晶を水洗した後ク
ロロホルム−エタノールから再結晶して、５−ベンジル
オキシ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７
−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボンｆｆ１１３２１
ｇを得る。ｍ、　ｐ、　２１４〜２１５℃、実施例　１
０ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−５−ヒドロ
キシ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸： ５−ベンジルオキシ−１−シクロプロピル−６゜８−ジ
フルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１
，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
２００　ｍｇを氷酢酸１０−１に溶かし、５％パラジウ
ム−炭素２０−ｇの存在下に室温で接触還元する。反応
終了後触媒を濾去し、濾液を減圧で濃縮乾固する。残渣
に水を加え、１０％アンモニア水で弱アルカリ性にした
後クロロホルムで抽出する。抽出液を乾燥後溶媒を留去
し、得られる結晶をクロロホルム−エタノールから再結
晶して、１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−５
−ヒドロキシ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸１４４閣ｇを得る。ｍ、　ｐ、　２３０〜２３２℃
。

実施例　１１ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−５−ヒドロ
キシ−７−（１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸：１−シクロプロ
ピル−５−ヒドロキシ−６、７，８−トリフルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
０．８ｇ　、無水ピペラジン０．９２ｇおよびピリジン
４１の混合物を１００〜１１０°Ｃで３時間加熱撹拌す
る。反応液を減圧で濃縮乾固した後残渣にエタノールを
加え、結晶を濾取する。

結晶を３０％酢酸水溶液に加熱溶解し、活性炭で処理し
た後、温時濃アンモニア水で弱アルカリ性とする。析出
する結晶を濾取し、水、エタノールで順次洗浄した後乾
燥して、１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−５
−ヒドロキシ−７−（１−ピペラジニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸０．３５
ｇを得る。

ｍ、　ｐ、　２５９〜２６２℃（分解）。

実施例　１２ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−５−ヒドロ
キシ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル’）　−１
，、４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸： １−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−６、７，８＝ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸０．８ｇ、　　２−メチルピペラジン１
．１ｇおよびピリジン４１の混合物を９０〜＋００°Ｃ
で１時間加熱撹拌する。反応液を減圧で濃縮乾固し、残
渣に水を加える。析出する結晶を濾取し、水、エタノー
ルで順次洗浄した後、クロロホルム−エタノールから再
結晶して、１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
５−ヒドロキシ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル
）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸０．３ｇを得る。ｍ、　ｐ、　２７７〜２８０℃
（分解）。

実施例　１３ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−５−ヒドロ
キシ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−８−カルボン酸： １−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−６、７，８−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸０．６ｇ、　４−メチルピペラジン０．
９１およびアセトニトリル１２１の混合物を４時間加熱
還流する。冷後析出する結晶を濾取し、水洗し乾燥する
。クロロホルム−エタノールから再結晶して、■−フシ
クロプロピル−６８−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−７
−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸０．３ｇを得
る。

ｍ、　ｐ、　２３０〜２３２℃。

実施例１３と同様にして、以下の実施例１４〜１６の化
合物を得る。

実施例　１４ １−シクロプロピル−へ８−ジフルオロ−５−ヒドロキ
シ−７−（１−ピロリジニル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸。

ｍ、　ｐ、　３００℃以上（再結晶溶媒：クロロホルム
−エタノール）。

実施例　１５ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−５＝ヒドロ
キシ−７−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１
，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
、　ｍ、　ｆ）、　２９１〜２９５℃（分解）（再結晶
溶媒：クロロホルム−エタノール）。

実施例　１６ １−シクロプロピル−６，８＝ジフルオロ−５−ヒドロ
キシ−７−モルホリノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリ／−３−カルボン酸。

ｍ、　Ｉ）、　２８０〜２８２°Ｃ（再結晶溶媒：りｏ
ｏホルム−エタノール）。

実施例　１７ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−６，８−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−１，４
−ジヒドロ−４−オキツキ／リン−３−カルボン酸： １−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−６、７，８−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボ／酸０．８ｇ、　　３−アミノピロリジン０
．９２ｇおよびアセトニトリル１６１の混合物を４時間
加熱還流する。反応液を減圧で濃縮乾固し、残渣にエタ
ノールを加えて析出する結晶を濾取する。この結晶を３
０％酢酸水溶液に溶かし、活性炭で処理した後、温時濃
アンモニア水で弱アルカリ性とする。析出する結晶を濾
取し、水２エタノールで順次洗浄した後乾燥して、７−
　（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロ
ピル−６，８−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ／酸０．４
ｇを得る。ｍ、　１１）、　２８８〜２９２℃（分解）
。

実施例１７と同様にして、以下の実施例１８〜２０の化
合物を得る。

実施例　１８ ７−（３−アミノ−３−メチル−１−ピロリジニル）−
１−シクロプロピル−８＋８−ジフルオロ−５−ヒドロ
キシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸。

ｍ、　９．２７３〜２７５℃（分解）。

実施例　１９ ７−（トランス−３−アミン−４−メヂルー１−ピロリ
ジニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
５−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸。

ｍ、　ｐ、　２９４〜２９７”Ｃ（分解）。

実施例　２０ ７−（３−アミツメデル−１−ピロリジニル）−１−シ
クロプロピル−６，８−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−
１，４−ジしドロー４−オキソキノリン−３−カルボン
酸、　ｍ、　ｐ、　２５４〜２５７℃（分解）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１およびＸ＿２は同一または異なって水素
   原子またはハロゲン原子を意味し、 Ｙは酸素原子または硫黄原子を意味し、 Ｒ＿１は水素原子、低級アルキル基またはベンジル基を
   意味し、 Ｒ＿２はハロゲン原子、モノもしくはジ低級アルキルア
   ミノ基または下記式で表わされる基▲数式、化学式、表
   等があります▼または▲数式、化学式、表等があります
   ▼ を意味し、ここにＺは酸素原子、硫黄原子またはＲ＿８
   −Ｎを意味し、 Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６およびＲ＿８は同一または異な
   って水素原子または低級アルキル基を意味し、 Ｒ＿７は水素原子、水酸基、アミノ基、モノもしくはジ
   低級アルキルアミノ基、アミノ低級アルキル基、モノも
   しくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、ヒドロキ
   シ低級アルキル基、低級アルキルオキシ基またはハロゲ
   ン化低級アルキル基を意味し、 Ｒ＿３は低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロア
   ルキル基または置換基を有していてもよいフェニル基を
   意味し、 ｎは整数３、４または５を意味する。） で表わされる新規キノロン誘導体、そのエステルおよび
   その塩。