FR2692577A1 - Nouvelles quinolones fluorées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant. - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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Abstract
La présente invention se rapporte au domaine de la chimie organique et plus particulièrement au domaine de la chimie thérapeutique. Elle a spécifiquement pour objet de nouveaux acides 6-fluoro 7-pipéridine quinolone 3-carboxyliques de formule générale I (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle Z représente un radical amino R1 représente de l'hydrogène, un radical (alcoyle inférieur éventuellement hydroxylé), un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique, d'un acide alcoyl carbonique, ou d'un acide aryl sulfonique, ou un radical arylamino carbonyle de la forme: (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle Ar représente un radical aromatique mono ou bicyclique éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les alcoyle inférieur, les halogènes et le trifluorométhyle T représente de l'oxygène ou du soufre et X, Y, R2 , R3 , m et n ont les significations fournies dans la description. Les composés de formule I sont des principes actifs de médicaments antibactériens.
Description
NOUVELLES QUINOLONES PLUOREES
LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET
LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN RENFERMANT
La présente invention a pour objet de nouvelles quinolones et plus particulièrement des quinolones substituées par un cycle pipéridinique.
LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET
LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN RENFERMANT
La présente invention a pour objet de nouvelles quinolones et plus particulièrement des quinolones substituées par un cycle pipéridinique.
Elle a plus particulièrement pour objet de nouveaux acides pipéridinyl quinolone 3-carboxyliques doués de propriétés antibactériennes intéressantes.
Elle a spécifiquement pour objet de nouveaux acides 6-fluoro 7-pipéridine quinolone 3-carboxyliques de formule générale I
dans laquelle
Z représente un radical amino
R1 représente de l'hydrogène, un radical (alcoyle inférieur éventuellement hydroxylé), un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique, d'un acide alcoyl carbonique, ou d'un acde aryl sulfonique, ou un radical arylamino carbonyle de la forme
dans laquelle
Ar représente un radical aromatique, mono ou bicyclique, éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les alcoyle inférieur, les halogènes et le trifluorométhyle
T représente de l'oxygène ou du soufre m est égal à O ou 1
X représente de l'hydrogène ou du fluor
Y représente de l'hydrogène ou du fluor et R3 est choisi dans le groupe constitué par un radical isopropyle, un radical terbutyle, un radical cyclopropyle, un radical (cyclopropyl)alcoyle, un radical phényle ou un radical phényl substitué par un, deux ou trois substituants définis comme précédemment
R2 représente un atome d'oxygène lié par une liaison semi-polaire et n est égal à O ou à 1.
dans laquelle
Z représente un radical amino
R1 représente de l'hydrogène, un radical (alcoyle inférieur éventuellement hydroxylé), un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique, d'un acide alcoyl carbonique, ou d'un acde aryl sulfonique, ou un radical arylamino carbonyle de la forme
dans laquelle
Ar représente un radical aromatique, mono ou bicyclique, éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les alcoyle inférieur, les halogènes et le trifluorométhyle
T représente de l'oxygène ou du soufre m est égal à O ou 1
X représente de l'hydrogène ou du fluor
Y représente de l'hydrogène ou du fluor et R3 est choisi dans le groupe constitué par un radical isopropyle, un radical terbutyle, un radical cyclopropyle, un radical (cyclopropyl)alcoyle, un radical phényle ou un radical phényl substitué par un, deux ou trois substituants définis comme précédemment
R2 représente un atome d'oxygène lié par une liaison semi-polaire et n est égal à O ou à 1.
Parmi les composés de l'invention, on distingue cinq sous-groupes - les dérivés aminé de formule 'A
dans laquelle
R1 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un hydroxyle ou un radical acyle défini comme ci-dessus
X, Y, m, R2 et n sont définis comme précédemment et R3A est un radical cyclopropyle - les dérivés aminés de formule IB
dans laquelle
R1 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, linéaire ou ramifié, éventuellement subsituté par un hydroxyle ou un radical acyle dérivé d'un acide carboxylique, carbonique ou arylsulfonique
R3B est un radical terbutyle et les substituants X, Y, R2, m et n sont définis comme précédemment - les dérivés aminés de formule IC
dans laquelle
R3C représente un radical isopropyle et les substituants R1, R2, X, Y, m et n ont les significations fournies précédemment - les dérivés aminés de formule ID
dans laquelle
R3D représente un radical phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants et les autres substituants R1, R2, X, Y, m et n ont les significations fournies précédemment - et les dérivés aminés de formule IE
dans laquelle
R3E représente un radical (cyclopropyl) alcoyle dans lequel le reste alcoyle a de 1 à 3 atomes de carbone et les substituants R1, R2, X, Y, m et n ont les significations fournies précédemment.
dans laquelle
R1 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un hydroxyle ou un radical acyle défini comme ci-dessus
X, Y, m, R2 et n sont définis comme précédemment et R3A est un radical cyclopropyle - les dérivés aminés de formule IB
dans laquelle
R1 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, linéaire ou ramifié, éventuellement subsituté par un hydroxyle ou un radical acyle dérivé d'un acide carboxylique, carbonique ou arylsulfonique
R3B est un radical terbutyle et les substituants X, Y, R2, m et n sont définis comme précédemment - les dérivés aminés de formule IC
dans laquelle
R3C représente un radical isopropyle et les substituants R1, R2, X, Y, m et n ont les significations fournies précédemment - les dérivés aminés de formule ID
dans laquelle
R3D représente un radical phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants et les autres substituants R1, R2, X, Y, m et n ont les significations fournies précédemment - et les dérivés aminés de formule IE
dans laquelle
R3E représente un radical (cyclopropyl) alcoyle dans lequel le reste alcoyle a de 1 à 3 atomes de carbone et les substituants R1, R2, X, Y, m et n ont les significations fournies précédemment.
Parmi les composés de formule générale I, les composés pour lesquels ZR1 est une fonction ureido sont ceux qui sont actuellement préférés.
On mettra aussi un accent particulier sur les composés uréidiques de formule IF
dans laquelle
T représente de l'oxygène ou du soufre
W est un groupe > C-H ou > N
X, Y et R3 sont définis comme précédemment
B est de l'hydrogène ou une structure aromatique à 5 ou 6 chainons
V est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical trifluorométhyle ou un halogène et p est égal à 1, 2 ou 3.
dans laquelle
T représente de l'oxygène ou du soufre
W est un groupe > C-H ou > N
X, Y et R3 sont définis comme précédemment
B est de l'hydrogène ou une structure aromatique à 5 ou 6 chainons
V est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical trifluorométhyle ou un halogène et p est égal à 1, 2 ou 3.
Parmi les composés de formule générale I, les composés pour lesquels ZR1 est une fonction ureido sont ceux qui sont actuellement préférés.
Les composés selon l'invention peuvent être salifiés par addition d'une base minérale ou organique. Les principaux sels utilisables sont ceux de métaux alcalins, de métaux alcalinoterreux, d'ammonium, de fer, d'aluminium, les sels d'alcoylamines, les sels d'hydroxyalcoylamines, les sels de phénylalcoylamines, les sels de pyridylalcoylamines, les sels de cyclanylamines, les sels de dicyclanylalcoylamines..
Parmi les sels, les sels de sodium, de lithium, d'ammonium, de
N.méthylglucamine et de trométhanol sont ceux présentement préférés.
N.méthylglucamine et de trométhanol sont ceux présentement préférés.
Ces composés peuvent également être salifiés par un acide minéral ou organique fort, lorsque R1 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un radical (hydroxyalcoyle) inférieur. Parmi ceux-ci, les chlorhydrates1 les méthane sulfonates, les lactates ou les acétates sont les exemples préférés.
Parmi les composés de formule générale I, on citera tout particulièrement - l'acide 6,8-difluoro 1-cyclopropyl 7-(4-aminomethyl pipéridinyl-1)
quinolone 3-carboxylique et ses sels d'addition avec un acide minéral
ou organique.
quinolone 3-carboxylique et ses sels d'addition avec un acide minéral
ou organique.
- l'acide 6-fluoro 1-cyclopropyl 7-(4-aminométhyl piperidinyl-1)
quinolone 3-carboxylique et ses sels d'addition avec un acide minéral
ou organique.
quinolone 3-carboxylique et ses sels d'addition avec un acide minéral
ou organique.
Les composés selon l'invention possèdent des propriétés antibactériennes très marquées, notamment contre les bactéries Gram positif.
Ils possèdent en outre la propriété d'être modérément résorbés par voie générale de sorte que leur élimination est essentiellement fécale.
Ils peuvent donc être utilisés efficacement comme médicaments des infections bactériennes du tube digestif, pour le traitement des dysenteries bactériennes, de la diarrhée des voyageurs, ou des infections intestinales. Ils peuvent également servir par voie topique pour le traitement des infections oculaires ou des infections du conduit auditif.
A cette fin, les composés selon l'invention seront utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif de formule générale I ou un de ses sels, est additionné ou mélangé avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique pharmaceutiquement acceptable.
Les formes pharmaceutiques les plus appropriées sont celles destinées à l'administration par voie digestive comme les solutés ou suspensions buvables, les granulés, les gélules, les comprimés nus ou enrobés, les dragées, les sachets de poudre aromatisée ou non, édulcorés ou non, les pilules ou les cachets.
On peut également utiliser des solutions, des crèmes, des pommades, des sels pour l'application topique en tant qu'agent antibectérien externe.
La posologie moyenne dépend principalement de la sévérité de l'infection et de la sensibilité du germe microbien à l'agent antibactérien. La posologie unitaire s'échelonne de 100 à 600 mg par prise. La posologie journalière s'échelonne de 200 à 1200 mg répartie en 2 à 4 prises.
L'invention concerne également un procédé d'obtention des composés de formule générale I qui consiste en ce que l'on fait réagir un acide 6-fluoro 7-halogéno 1-R3 4-oxo 1,4-dihydroquinoleine 3-carboxylique de formule II
dans laquelle
Hal représente un atome d'halogène facilement échangeable et les substituants X, Y et R3 ont les significations fournies précédemment avec la 4-amino pipéridine de formule générale III
dans laquelle m est égal à O ou 1 pour former un acide 6-fluoro 1-R3 7-(4-aminométhyl pipéridinyl-1) 4-oxo 1,4-dihydroquinoleine 3-carboxylique de formule IV
dans laquelle
X, Y, R3 et m ont les significations fournies précédemment que l'on peut si désiré - salifier par addition d'une base minérale ou organique - convertir en sel d'addition par adjonction d'un acide minéral ou
organique - N-oxyder par action d'un hydroperoxyde minéral ou organique - alcoyler par action d'un halogénure d'alcoyle en milieu basique - ou acyler par réaction avec un dérivé fonctionnel d'acide
carboxylique ou sulfonique ou bien encore, avec un halogénoformiate
d'alcoyle.
dans laquelle
Hal représente un atome d'halogène facilement échangeable et les substituants X, Y et R3 ont les significations fournies précédemment avec la 4-amino pipéridine de formule générale III
dans laquelle m est égal à O ou 1 pour former un acide 6-fluoro 1-R3 7-(4-aminométhyl pipéridinyl-1) 4-oxo 1,4-dihydroquinoleine 3-carboxylique de formule IV
dans laquelle
X, Y, R3 et m ont les significations fournies précédemment que l'on peut si désiré - salifier par addition d'une base minérale ou organique - convertir en sel d'addition par adjonction d'un acide minéral ou
organique - N-oxyder par action d'un hydroperoxyde minéral ou organique - alcoyler par action d'un halogénure d'alcoyle en milieu basique - ou acyler par réaction avec un dérivé fonctionnel d'acide
carboxylique ou sulfonique ou bien encore, avec un halogénoformiate
d'alcoyle.
L'invention concerne aussi un procédé pour convertir le composé aminé de formule IV en urée ou thiourée qui consiste à soumettre le composé de formule IV à l'action d'un isocyanate ou isothiocyanate de formule Ar - N C = T dans laquelle
Ar et T ont les définitions fournies précédemment en solution dans un solvant inerte, pour obtenir le dérivé uréidique de formule V
dans laquelle X, Y, R3, T, Ar et m sont définis comme précédemment.
Ar et T ont les définitions fournies précédemment en solution dans un solvant inerte, pour obtenir le dérivé uréidique de formule V
dans laquelle X, Y, R3, T, Ar et m sont définis comme précédemment.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter
EXEMPLE I
Acide 6,8-difluoro 7-(4-aminométhyl pipéridinyl-1) 1-(eyclopropyl-1) 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl 3-carboxylique (Composé 1)
On chauffe 5 heures au reflux une solution de 3 g (0,02M) d'acide 6,8-difluoro 7-chloro 1-cyclopropyl 4-oxo 1,4-dihydroguinoleine 3-carboxylique et de 3,6 g (0,03M) de 4-aminométhyl pipéridine dans 30 ml de pyridine.
EXEMPLE I
Acide 6,8-difluoro 7-(4-aminométhyl pipéridinyl-1) 1-(eyclopropyl-1) 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl 3-carboxylique (Composé 1)
On chauffe 5 heures au reflux une solution de 3 g (0,02M) d'acide 6,8-difluoro 7-chloro 1-cyclopropyl 4-oxo 1,4-dihydroguinoleine 3-carboxylique et de 3,6 g (0,03M) de 4-aminométhyl pipéridine dans 30 ml de pyridine.
Au bout de cette période de chauffage, on reprend les cristaux formés par 50 cm3 d'éthanol et l'on essore le précipité.
Le précipité estmis en suspension dans 50 cm3 d'eau pendant 30 mn puis essoré, lavé à l'eau, à 1'méthanol et séché. On recueille ainsi 2 g de cristaux fondant (au bloc Koffler) au-dessus de 2600C (le rendement est de 50% de la théorie). Le spectre IR et la micro-analyse sont en accord avec un produit anhydre. Le chlorhydrate formé par reprise par de l'acide chlorhydrique IN (30 cm3) fond également au-dessus de 2600C (rendement 76%). Le chlorhydrate se présente sous forme de cristaux jaune pâle, modérément solubles dans liteau.
De la même façon, on a préparé - l'acide 6-fluoro 1-cyclopropyl 7-(4-aminométhyl pipéridinyl-l)
quinolone 3-carboxylique (Composé 5)
(F=2360C) avec un rendement de 75
Le chlorhydrate obtenu avec un rendement de 55% fond au-dessus de
2600C - l'acide 6,8-difluoro l-(2, 4-difluorophényl) 7-(4-aminométhyl
pipéridinyl-l) quinolone 3-carboxylique
(F > 2600C) avec un rendement de 48D
Le chlorhydrate obtenu avec un rendement de 55 fond à 2500C - l'acide 6,8-difluoro 1-(cyclopropylméthyl) 7-(4-aminométhyl
pipéridinyl-1) quinolone 3-carboxylique
(F=2650C) avec un rendement de 72%
Le chlorhydrate obtenu avec un rendement de 85% fond au-dessus de
2600C - l'acide 6-fluoro 1-terbutyl 7-(4-aminométhyl pipéridinyl-l) quinolone
3-carboxylique
(F > 2600C) avec un rendement de 24%
Le chlorhydrate obtenu avec un rendement de 66% fond au-dessus de
2600C - l'acide 6,8-fluoro 1-isopropyl 7-(4-aminométhyl pipéridinyl-l)
quinolone 3-carboxylique (Composé 7)
(F=2500C) avec un rendement de 68%
Le chlorhydrate obtenu avec un rendement de 85D fond au-dessus de
2600C
Les autres acides (amino-méthyl-4 pipéridinyl)-7 quinolone carboxyliques sont préparés par action de l'amino-méthyl-4 pipéridine sur les acides fluoro-7 quinolone carboxyliques correspondants.
quinolone 3-carboxylique (Composé 5)
(F=2360C) avec un rendement de 75
Le chlorhydrate obtenu avec un rendement de 55% fond au-dessus de
2600C - l'acide 6,8-difluoro l-(2, 4-difluorophényl) 7-(4-aminométhyl
pipéridinyl-l) quinolone 3-carboxylique
(F > 2600C) avec un rendement de 48D
Le chlorhydrate obtenu avec un rendement de 55 fond à 2500C - l'acide 6,8-difluoro 1-(cyclopropylméthyl) 7-(4-aminométhyl
pipéridinyl-1) quinolone 3-carboxylique
(F=2650C) avec un rendement de 72%
Le chlorhydrate obtenu avec un rendement de 85% fond au-dessus de
2600C - l'acide 6-fluoro 1-terbutyl 7-(4-aminométhyl pipéridinyl-l) quinolone
3-carboxylique
(F > 2600C) avec un rendement de 24%
Le chlorhydrate obtenu avec un rendement de 66% fond au-dessus de
2600C - l'acide 6,8-fluoro 1-isopropyl 7-(4-aminométhyl pipéridinyl-l)
quinolone 3-carboxylique (Composé 7)
(F=2500C) avec un rendement de 68%
Le chlorhydrate obtenu avec un rendement de 85D fond au-dessus de
2600C
Les autres acides (amino-méthyl-4 pipéridinyl)-7 quinolone carboxyliques sont préparés par action de l'amino-méthyl-4 pipéridine sur les acides fluoro-7 quinolone carboxyliques correspondants.
Ils sont isolés et testés sous forme de chlorhydrates ou de méthane sulfonate.
EXEMPLE II
Etude bactériologique des composés selon l'invention
Matériel et Méthodes
Les produits ont été testés vis-à-vis de 7 souches de référence
* 4 espèces à gram positif - Bacillus subtilis ATCC 9372 - Staphylococcus aureus ATCC 25923 - Streptococcus faecalis ATCC 8043 - Staphylococcus aureus CB 951
* 3 espèces à gram négatif - Escherichia coli ATCC 25922 - Pseudomonas aeruginosa ATCC 22853 - Acinetobacter calcoaceticus variété anitratum ATCC 17903 (* = microplaques et inoculateur Dynatech)
La mesure des concentrations minimales inhibitrices a été faite par une technique de microdilution (*) en milieu liquide (bouillon de Mueller
Hinton) sous un volume de 100 111 et pour une gamme de concentration allant de 128 à 0,06 mg/L, préparé à partir d'une solution-mère d'antibiotique titrant 512 mg/L. La préparation de ces solutions-mères effectuée a varié selon les molécules en fonction des critères de solubilité.
Etude bactériologique des composés selon l'invention
Matériel et Méthodes
Les produits ont été testés vis-à-vis de 7 souches de référence
* 4 espèces à gram positif - Bacillus subtilis ATCC 9372 - Staphylococcus aureus ATCC 25923 - Streptococcus faecalis ATCC 8043 - Staphylococcus aureus CB 951
* 3 espèces à gram négatif - Escherichia coli ATCC 25922 - Pseudomonas aeruginosa ATCC 22853 - Acinetobacter calcoaceticus variété anitratum ATCC 17903 (* = microplaques et inoculateur Dynatech)
La mesure des concentrations minimales inhibitrices a été faite par une technique de microdilution (*) en milieu liquide (bouillon de Mueller
Hinton) sous un volume de 100 111 et pour une gamme de concentration allant de 128 à 0,06 mg/L, préparé à partir d'une solution-mère d'antibiotique titrant 512 mg/L. La préparation de ces solutions-mères effectuée a varié selon les molécules en fonction des critères de solubilité.
L'inoculation se fait en ajoutant dans chaque cupule 10 ul d'une dilution en eau physiologique d'un bouillon de 18 H en bouillon coeur/cervelle telle que chaque cupule contient environ 106 bactéries/ml.
La concentration minimale inhibitrice est lue comme la première concentration d'antibiotique ne donnant pas de culture, macroscopiquement visible après 18 h d'incubation à 370.
EXEHPLE III
Comprimés de chlorhydrate de l'acide 7-(4-aminométhyl pipéridinyl-l) 6,8-difluoro l-éthyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique à 250 mg
Chlorhydrate de l'acide 7-(4-aminométhyl pipéridinyl-l) 6,8-difluoro 1-cyclopropyl 4-oxo 1, 4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique ............... 250 g
Amidon de maïs .......................... 40 g
Amidon de blé ............... 40 g
Carboxyméthyl amidon ................... 20 g
Polyvidone excipient ............... 10 g
Cellulose microcristalline ................... 30 g
Stéarate de Magnésium .............. 10 g pour 1.000 comprimés finis au poids moyen de 0,400 g.
Comprimés de chlorhydrate de l'acide 7-(4-aminométhyl pipéridinyl-l) 6,8-difluoro l-éthyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique à 250 mg
Chlorhydrate de l'acide 7-(4-aminométhyl pipéridinyl-l) 6,8-difluoro 1-cyclopropyl 4-oxo 1, 4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique ............... 250 g
Amidon de maïs .......................... 40 g
Amidon de blé ............... 40 g
Carboxyméthyl amidon ................... 20 g
Polyvidone excipient ............... 10 g
Cellulose microcristalline ................... 30 g
Stéarate de Magnésium .............. 10 g pour 1.000 comprimés finis au poids moyen de 0,400 g.
EXEMPLE IV
Gouttes ophtalmiques à base de lactate de l'acide 7-(4-aminométhyl piperidinyl-1) 6,8-difluoro 1-cyclopropyl 4-oxo 1,4-dihydro quinoleinyl-3 carboxylique
Lactacte de l'acide 7-(4-aminométhyl pipéridinyl-l) 6,8-difluoro 1-cyclopropyl 4-oxo 1,4-dihydro quinoleinyl-3 carboxylique ............... 3 g
Tétracémate disodique ................... 0,1 g
Phosphate disodique ..................... 0,05 g
Phosphate monosodique ................... 0,04 g
Hypophosphite de sodium .................. 0,02 g
Méthyl paraben ................... 0,015 g
Eau distillée q.s.p .................. 100 ml
Une goutte contient 0,005 g de principe actif.
Gouttes ophtalmiques à base de lactate de l'acide 7-(4-aminométhyl piperidinyl-1) 6,8-difluoro 1-cyclopropyl 4-oxo 1,4-dihydro quinoleinyl-3 carboxylique
Lactacte de l'acide 7-(4-aminométhyl pipéridinyl-l) 6,8-difluoro 1-cyclopropyl 4-oxo 1,4-dihydro quinoleinyl-3 carboxylique ............... 3 g
Tétracémate disodique ................... 0,1 g
Phosphate disodique ..................... 0,05 g
Phosphate monosodique ................... 0,04 g
Hypophosphite de sodium .................. 0,02 g
Méthyl paraben ................... 0,015 g
Eau distillée q.s.p .................. 100 ml
Une goutte contient 0,005 g de principe actif.
TABLEAU CONCENTRATIONS MINIMALS INHIBITRICES (CMI) ET BACTERICIDES (CMB)
(en g/ml)
(en g/ml)
<SEP> Acinetobacter <SEP> S. <SEP> aureus
<tb> Espèce <SEP> S. <SEP> aureus <SEP> S. <SEP> faecalis <SEP> E. <SEP> coli <SEP> P. <SEP> aeruginosa <SEP> Baumanii <SEP> CB-961
<tb> Bactérienne <SEP> ATCC <SEP> 25923 <SEP> ATCC <SEP> 25922 <SEP> ATCC <SEP> 25922 <SEP> ATCC <SEP> 22853 <SEP> ATCC <SEP> 17904 <SEP> (1)
<tb> Produit <SEP> CMI <SEP> CMB <SEP> CMI <SEP> CMB <SEP> CMI <SEP> CMB <SEP> CMI <SEP> CMB <SEP> CMI <SEP> CMB <SEP> CMI <SEP> CMB
<tb> Composé <SEP> 1 <SEP> 0,06 <SEP> 0,06 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> > 16 <SEP> > 16 <SEP> 0,03 <SEP> 0,03 <SEP> 0,25 <SEP> 0,25
<tb> Composé <SEP> 2 <SEP> 0,015 <SEP> 0,015 <SEP> 0,25 <SEP> 0,5 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> > 16 <SEP> > 16 <SEP> 0,003 <SEP> 0,007 <SEP> 0,03 <SEP> 0,06
<tb> Composé <SEP> 3 <SEP> > 51,2 <SEP> > 51,2 <SEP> > 51,2 <SEP> > 51,2 <SEP> > 51,2 <SEP> > 51,2 <SEP> > 51,2 <SEP> > 51,2 <SEP> > 51,2 <SEP> > 51,2
<tb> Composé <SEP> 4 <SEP> 0,06 <SEP> 0,12 <SEP> 0,12 <SEP> 0,12 <SEP> 0,06 <SEP> 0,06 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 0,12 <SEP> 0,12 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Composé <SEP> 5 <SEP> 0,25 <SEP> 0,5 <SEP> 0,25 <SEP> 0,5
<tb> Composé <SEP> 6 <SEP> 1,6 <SEP> 3,2 <SEP> 1,6 <SEP> 12,8 <SEP> 0,4 <SEP> 0,4 <SEP> 12,8 <SEP> > 51,2
<tb> Composé <SEP> 7 <SEP> 3,2 <SEP> 6,4 <SEP> 3,2 <SEP> 25,6 <SEP> 1,6 <SEP> 1,6 <SEP> 25,6 <SEP> > 51,2
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<tb> Pefloxacine <SEP> 0,12 <SEP> 0,25 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 0,06 <SEP> 0,06 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 0,06 <SEP> 0,06 <SEP> 4 <SEP> 4
<tb> (1) Staphylocoque méthicillino -- résistant
pefloxacino -- résistant
<tb> Espèce <SEP> S. <SEP> aureus <SEP> S. <SEP> faecalis <SEP> E. <SEP> coli <SEP> P. <SEP> aeruginosa <SEP> Baumanii <SEP> CB-961
<tb> Bactérienne <SEP> ATCC <SEP> 25923 <SEP> ATCC <SEP> 25922 <SEP> ATCC <SEP> 25922 <SEP> ATCC <SEP> 22853 <SEP> ATCC <SEP> 17904 <SEP> (1)
<tb> Produit <SEP> CMI <SEP> CMB <SEP> CMI <SEP> CMB <SEP> CMI <SEP> CMB <SEP> CMI <SEP> CMB <SEP> CMI <SEP> CMB <SEP> CMI <SEP> CMB
<tb> Composé <SEP> 1 <SEP> 0,06 <SEP> 0,06 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> > 16 <SEP> > 16 <SEP> 0,03 <SEP> 0,03 <SEP> 0,25 <SEP> 0,25
<tb> Composé <SEP> 2 <SEP> 0,015 <SEP> 0,015 <SEP> 0,25 <SEP> 0,5 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> > 16 <SEP> > 16 <SEP> 0,003 <SEP> 0,007 <SEP> 0,03 <SEP> 0,06
<tb> Composé <SEP> 3 <SEP> > 51,2 <SEP> > 51,2 <SEP> > 51,2 <SEP> > 51,2 <SEP> > 51,2 <SEP> > 51,2 <SEP> > 51,2 <SEP> > 51,2 <SEP> > 51,2 <SEP> > 51,2
<tb> Composé <SEP> 4 <SEP> 0,06 <SEP> 0,12 <SEP> 0,12 <SEP> 0,12 <SEP> 0,06 <SEP> 0,06 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 0,12 <SEP> 0,12 <SEP> 2 <SEP> 2
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<tb> Composé <SEP> 7 <SEP> 3,2 <SEP> 6,4 <SEP> 3,2 <SEP> 25,6 <SEP> 1,6 <SEP> 1,6 <SEP> 25,6 <SEP> > 51,2
<tb> Cyprofloxacine <SEP> 0,25 <SEP> 0,25 <SEP> 0,25 <SEP> 0,25 <SEP> 0,007 <SEP> 0,007 <SEP> 0,12 <SEP> 0,21 <SEP> 0,06 <SEP> 0,06 <SEP> 4 <SEP> 4
<tb> Pefloxacine <SEP> 0,12 <SEP> 0,25 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 0,06 <SEP> 0,06 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 0,06 <SEP> 0,06 <SEP> 4 <SEP> 4
<tb> (1) Staphylocoque méthicillino -- résistant
pefloxacino -- résistant
Claims (1)
100 à 600 mg.
10 - Un procédé d'obtention des composés de formule générale I qui
consiste en ce que l'on fait réagir un acide 6-fluoro 7-halogéno
1-R3 4-oxo 1,4-dihydroquinoleine 3-carboxylique de formule II
dans laquelle
Hal représente un atome d'halogène facilement échangeable et les substituants X, Y et R3 ont les significations fournies précédemment avec la 4-amino pipéridine de formule générale III
dans laquelle m est égal à O ou 1 pour former un acide 6-fluoro i-R3 7-(4-aminométhyl pipéridinyl-l) 4-oxo 1,4-dihydroquinoleine 3-carboxylique de formule IV
dans laquelle
X, Y, R3 et m ont les significations fournies précédemment
que l'on peut si désiré
- salifier par addition d'une base minérale ou organique
- convertir en sel d'addition par adjonction d'un acide minéral ou
organique
- N-oxyder par action d'un hydroperoxyde minéral ou organique
- alcoyler par action d'un halogénure d'alcoyle en milieu basique
- ou acyler par réaction avec un dérivé fonctionnel d'acide
carboxylique ou sulfonique ou bien encore, avec un
halogénoformiate d'alcoyle 11 - Un procédé pour convertir des composés aminés de formule IV selon
la revendication 100 en urée ou thiourée qui consiste en ce que
l'on soumet un composé de formule générale IV à l'action d'un
isocyanate ou isothiocyanate de formule
Ar - N = C = T
dans laquelle
Ar et T ont les définitions fournies précédemment
en solution dans un solvant inerte, pour obtenir le dérivé
uréidique de formule V
dans laquelle X, Y, R3, T, Ar et m sont définis comme précédemment
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