HUT67679A

HUT67679A - Novel fluorinated quinolones, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing same

Info

Publication number: HUT67679A
Application number: HU9400211A
Authority: HU
Inventors: Claude Perrin
Original assignee: Bouchara Sa
Priority date: 1992-05-26
Filing date: 1993-05-25
Publication date: 1995-04-28
Also published as: OA09881A; WO1993024479A1; FR2692577B1; EP0598089A1; US5478841A; JPH06509589A; FI940357A; FR2692577A1; NO940250D0; CA2114132A1; FI940357A0; HU9400211D0; NO940250L

Description

A találmány tárgyát új kinolonok képezik, közelebbről piperidingyűrűvel helyettesített kinolonok.

A találmány tárgya közelebbről egy új piperidinil-kinolon-3-karbonsav, amely hasznos antibakteriális tulajdonságokkal bír.

A találmány tárgyát az (I) általános képletű új 6-fluor-7-piperidin-kinolon-3-karbonsav-származékok képezik - a képletben

R jelentése hidrogén- vagy fluoratom,

Z jelentése aminocsoport,

Rj jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxiIáit rövid szénláncú alkilcsoport, szerves karbonsavból, alkil-szénsavból vagy aril-szulfonsavból származó acilcsoport vagy

T

II

Ar-NH-Cáltalános képletű aril-amino-karbonil-csoport,

Ar jelentése mono- vagy biciklusos aromás csoport, amely adott esetben 1, 2 vagy 3 helyettesítőt hordoz, a helyettesítők jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, halogénatom és trifluor-metil-csoport,

T jelentése oxigén- vagy kénatom, m értéke 1,

R3 jelentése izopropilcsoport, terc-butil-csoport, ciklopropilesöpört, ciklopropil-alkil-csoport, fenilcsoport vagy 1, 2 vagy 3 helyettesítőt hordozó fenilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott,

· ·· · • « · · · • 4 4 · · • · · • · «··« <

- 3 R₂ jelentése szemipoláris kötéssel kapcsolódó oxigénatom, és n értéke 0 vagy 1.

A találmány szerinti vegyületek körén belül öt alcsoportot különböztetünk meg:

- az (1^) általános képletű aminoszármazékokat - a képletben

Rl jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú rövid szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben egy hidroxilcsoporttal vagy egy az előzőekben megnevezett acilcsoporttal helyettesített lehet,

R, R₂ és n jelentése az előzőekben megadott, és

R3 jelentése ciklopropilcsoport;

- az (Ιβ) általános képletű aminoszármazékok - a képletben

Rl jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú rövid szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben egy hidroxilcsoporttal vagy egy karbonsavból, szénsavból vagy aril-szulfonsavból származó acilcsoporttal helyettesített lehet,

R₃ jelentése terc-butil-csoport és

R, R₂ és n jelentése az előzőekben megadott;

- az (Iq) általános képletű aminoszármazékok - a képletben

R₃ jelentése izopropilcsoport,

R, Rí, R₂ és n jelentése az előzőekben megadott;

- az (Ιβ) általános képletű aminoszármazékok - a kép- letben ··♦ « · · · · • · · · · ♦ • · · · • · · * · · · *·» ·

- 4 R3 jelentése adott esetben egy vagy két helyettesítővei helyettesített fenilcsoport és

R, R]_, R₂ és n jelentése az előzőekben megadott, és

- az (Ιβ) általános képletű aminoszármazékok - a képletben

R3 jelentése (ciklopropil)-alkil-csoport, amelynek alkil egysége 1-3 szénatomos, és

R, Rí, R₂ és n jelentése az előzőekben megadott.

Az (I) általános képletű vegyületek körén belül jelenleg előnyösnek tartjuk azokat a vegyületeket, amelyekben a -ZRj csoport egy ureido funkciós csoport.

Különös jelentőséggel bírnak az ureidocsoportot tartalmazó vegyületek körén belül az (Ip) általános képlettel leírható vegyületek - a képletben

R és R3 jelentése az előzőekben megadott,

T jelentése oxigén- vagy kénatom,

W jelentése >CH- vagy >N-,

B jelentése hidrogénatom vagy 5- vagy 6-tagú aromás szerkezet,

V jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom, és p értéke 1, 2 vagy 3.

Az (I) általános képletű vegyületek körén belül jelenleg előnyösnek tartjuk azokat a vegyületeket, amelyekben

-ZRí egy ureido funkciós csoport.

A találmány szerinti vegyületek ásványi vagy szerves bázisok alkalmazásával sóvá alakíthatók. A találmány szerinti vegyületek legfontosabb sói például az alkálifém-, alkáliföldfém-, ammónium-, vas-, alumínium- és alkil-aminsók, továbbá a hidroxi-alkil-amin-sók, fenil-alkil-amin-sók, piridil-alkil-amin-sók, ciklanil-amin-sók és diciklanil-alkil-amin-sók.

A sók közül jelenleg előnyösnek tartjuk a nátrium-, lítium-, ammónium-, N-metil-glukamin- és trometanolsókat.

A találmány szerinti vegyületek Rj hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy hidroxi-(rövid szénláncú alkil)-csoport jelentése esetén erős ásványi vagy szerves savval is sóvá alakíthatók. Ezek köréből előnyösek például a hidrogén-klorid-sók, a metánszulfonátsók, a laktátsók és az acetátsók.

Az (I) általános képletű vegyületek körén belül név szerint említjük az alábbiakat:

- 6,8-difluor-l-ciklopropil-7-(4-amino-metil-l-piperidinil) -kinolon-3-karbonsav és ásványi vagy szerves savakkal alkotott addiciós sói,

- 6-fluor-l-ciklopropil-7-(4-amino-metil-l-piperidinil)-kinolon-3-karbonsav és ásványi vagy szerves savakkal alkotott addiciós sói.

A találmány szerinti vegyületek jelentős antibakteriális tulajdonságokkal bírnak, különösen Gram pozitív baktériumokkal szemben hatásosak.

Ezen kívül azzal a tulajdonsággal bírnak, hogy mérsékelten szívódnak fel az általános úton, ily módon kiválasztódásuk lényegében a széklettel történik.

Ezért ezek a vegyületek hatékonyan használhatók a tápcsatorna bakteriális fertőzéseinek gyógyszereiként, pél • · · · ·»· * ♦ · ···» dául bakteriális dizentéria vagy utazók hasmenésének vagy bélfertőzéseinek kezelésére. Helyi alkalmazással felhasználhatók szem fertőzéseinek és a külsó hallójáratoknak a kezelésére is.

Erre a célra a találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítmények formájában alkalmazzuk, amely készítmények hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat tartalmazzák, és ezekkel elegyítve gyógyászati szempontból elfogadható nem-toxikus inért segédanyagot vagy hordozóanyagot tartalmaznak.

Legalkalmasabbak azok a gyógyászati készítmények, amelyek az emésztőcsatornán át adagolhatok, például oldatok vagy iható szuszpenziók, granulumok, kapszulák, bevonat nélküli vagy bevont tabletták, cukor bevonató pilulák, ostyatokos porok, ízesített vagy ízesítetlen, édesített vagy édesítetlen pilulák vagy kapszulák.

Külsőleg alkalmazandó antibakteriális szerekként alkalmazhatók oldatok, krémek, lemosószerek és sók is.

Az átlagosan alkalmazott dózis elsősorban a fertőzés súlyosságától és a mikroorganizmus csíra antibakteriális szerre való érzékenységétől függ. Az egységdózis adagonként 100-600 mg. A napi dózis 200-1200 mg, amelyet 2-4 adagra osztunk el.

A találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárása is, amely abban áll, hogy egy (II) általános képletű 6-fluor-7-halogén-l-R3-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat - a képletben Hal jelentése könnyen kicserélhető halogénatom és az R és R3 helyet tesítők jelentése az előzőekben megadott - a (III) képletű

4-amino-metil-piperidinnel reagáltatjuk, majd az így kapott (IV) általános képletű 6-fluor-l-R₃-7-(4-amino-metil-l-piperidinil)-4-oxo-l,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat - ahol R₃és R jelentése az előzőekben megadott - kívánt esetben

- ásványi vagy szerves bázis alkalmazásával sóvá alakítjuk,

- ásványi vagy szerves sav hozzáadásával sóvá alakítjuk,

- ásványi vagy szerves hidrogén-peroxid alkalmazásával N-oxidáljuk,

- alkil-halogeniddel lúgos közegben alkiláljuk, vagy

- egy karbonsav vagy egy szulfonsav funkciós származékával vagy egy alkil-halogén-formiáttal reagáltatva aciláljuk.

A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás a (IV) általános képletű aminoszármazékok karbamid- vagy tiokarbamid-származékká való alakítására, amely eljárás abban áll, hogy egy (IV) általános képletű vegyűletet egy

Ar-N=C=T általános képletű izocianát vagy izotiocianát hatásának teszünk ki - a képletben Ar és T jelentése az előzőekben megadott -, a reagáltatást inért oldószerben készült oldatban hajtjuk végre, így az (V) általános képletű ureidoszármazékot nyerjük, ahol R, R₃, T és Ar jelentése az előzőekben megadott.

A következőkben a találmányt példákkal mutatjuk be a korlátozás szándéka nélkül.

I. példa

6,8-difluor-7- (4-amino-metil) -1-piperidinil) -1- (1-ciklopropil)-4-oxo-l, 4-dihidrokinolinil-3-karbonsav (1. vegyület) ·· g, 0,02 mól 6,8-difluor-7-klór-l-ciklopropil-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav és 3,6 g, 0,03 mól 4-amino-metil-piperidin 30 ml piridinben készített oldatát visszafolyató hűtő alatt 5 órán át forraljuk. Ezt követően a képződött kristályokat 50 ml etanolban vesszük fel, és a csapadékot kiszűrjük. A csapadékot 50 ml vízben 30 percig szuszpendáljuk, majd elkülönítjük, vízzel, majd etanollal mossuk és szárítjuk. Ily módon 2 g kristályt nyerünk, amely Koffler blokkon 260 °C feletti hőmérsékleten olvad. A hozam 50 %-os. Az IR-spektrum és a mikroanalízis a vízmentes terméknek megfelelő. A terméket 30 ml In hidrogén-kloridban felvéve hidrogén-klorid-sót képzünk 76 %-os hozammal. A só olvadáspontja ugyancsak 260 °C feletti. A hidrogén-klorid-só halványsárga kristályos anyag, amely vízben mérsékelten oldódik.

Azonos módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

6-f luor-l-ciklopropil-7- (4-amino-metil-l-piperidinil) -kinolon-3-karbonsav (5. vegyület), (op. = 236 °C) , 75 %-os hozam.

A hidrogén-klorid-só hozama 55 %, olvadáspontja >260 °C.

6.8- difluor-1-(2,4-difluor-fenil)-7-(4-amino-metil-l-piperidinil)-kinolon-3-karbonsav, (op. >260 °C) , 48 %-os hozam.

A hidrogén-klorid-só hozama 55 %, olvadáspontja 250 °C.

6.8- dif luor-1- (ciklopropil-metil) -7- (4-amino-metil-l-piperidinil)-kinolon-3-karbonsav, (op. = 265 °C) , 72 %-os hozam.

A hidrogén-klorid-só hozama 85 %, olvadáspontja>260 ’C.

»«ι· « « t • I

6— fluor-l-terc-butil-7-(4-amino-metil-l-piperidinil) -kino- lon-3-karbonsav, (op. >260 °C), 24 %-os hozam.

A hidrogén-klorid-só hozama 66 %, olvadáspontja?260 °C.

6,8-dif luor-l-izopropil-7- (4-amino-metil-l-piperidinil) -ki- nolon-3-karbonsav (7. vegyület), (op. = 250 °C), 88 %-os hozam.

A hidrogén-klorid-só hozama 85 %, olvadáspontja>260 °C.

Más 7- (4-amino-metil-piperidinil) -kinolon-karbonsavakat állítunk elő 4-amino-metil-piperidin és a megfelelő

7- fluor-kinolonkarbonsav reagáltatásával.

Ezeket a vegyületeket hidrogén-klorid- vagy metánszulfonátsó formájában különítjük el, és vizsgáljuk.

II. példa

A találmány szerinti vegyületek bakteriológiai hatásának vizsgálata

Anyagok és módszerek:

A termékeket 7 referenciatörzzsel szemben vizsgáljuk, ezek körébe tartozik gram pozitív törzs *

- Bacillus subtilis ATCC 9372

- Staphylococcus aureus ATCC 25923

- Streptococcus feacalis ATCC 8043

- Staphylococcus aureus CB 951 és 3 gram negatív törzs *

- Escherichia coli ATCC 25922

- Pseudomonas aeruginosa ATCC 22583

- Acinetobacter calcoaceticus variety anitratum ATCC 17903 «*•44 ·· ··· • ♦ 9 ·« t« * · · ·· · * • · · « · ··· · ♦· ····4 . >/ ( = Dynatech mikrolemezes inokulátor).

A minimális gátló koncentrációk mérését mikrohígításos eljárással (*) végezzük folyékony tápközegben (Mueller-Hinton tápközeg), 100 μΐ térfogatban, 128 és 0,6 mg/1 közötti koncentrációsorral, amelyet 512 mg/l-es antibiotikum titerű törzsoldatból készítünk. A törzsoldat készítése az adott molekula oldhatósági körülményeitől függően változó.

A beoltást úgy végezzük, hogy minden edénybe 18 órás szív/agy tápközeges tenyészet fiziológiás vízben készült hígítását adjuk olyan mennyiségben, hogy egy-egy edény 10⁶baktériumot tartalmazzon ml-ként.

A minimális gátló koncentrációt az a legalacsonyabb antibiotikum koncentráció jelenti, amelynél 18 órás 37 °C hőmérsékleten végzett tenyésztés után már makroszkóposán nem észlelhető tenyészet.

III. példa

250 mg 7-(4-amino-metil-l-piperidinil)-6,8-difluor-l-etil—4—oxo—1,4—díhidrokinolinil—3—karbonsav-hidrogén—kloridot tartalmazó tabletták

7-(4-amino-metil-l-piperidinil)-6,8-difluor-l-ciklopropil-4-oxo-l,4-dihidrokinolinil-3-kar- bonsav-hidrogén-klorid250 g kukorica keményítő 40g búza keményítő 40g karboxi-metil-keményítő 20g polividon 10g mikrokristályos cellulóz 30 g magnézium-sztearát 10 g

A fenti összetevőkből 1000 db, egyenként 0,400 g átlagos tömegű tablettát készítünk.

IV. példa

7-(4-amino-metil-l-piperidinil)-6,8-difluor-l-ciklopropil

-4-oxo-l,4-dihidrokinolinil-3-karbonsav-laktát tartalmú szemcseppek

7-(4-amino-metil-l-piperidinil)-6,8-difluor-

-l-ciklopropil-4-oxo-l,4-dihidrokinolinil-3-karbonsav-laktát dinátrium-tetracemát dinátrium-foszfát mononátrium-foszfát nátrium-hipofoszfit metil-parabén g

o,i g

0,05 g

0,04 g

0,02 g

0,015 g desztillált víz kiegészítésül 100 ml-re.

csepp 0,005 g hatóanyagot tartalmaz.

ι ι ι in cm ι .t *·*«.·

I » «4« · » · · · ·· « · ·· ···«

- 12 Minimális gátló koncentrációk (MIC) és minimális baktericid koncentrációk (MBC) (Mg/ml)

ι ω

rd I

U 1

CM

o

- CM

Ί· 1

1

3

1

cn

1

K

«Κ

rd

1

Φ

1

£

1

o

in

1

rd

1

Λ

1

3

in

•

1

1 1

<0

cn 1

1 1

m

cn

CM

1 1

1

*

n

1

o

1

CN

o

«Κ

CN

1

ω

u

1

H

1

k.

K

rd

1

s

1

o

in

1

A

1

^4

|

1

φ

|

1

r-

1

+>

Ή

í

1

m

o

CM

IO

\0

1

□

•rd

M·

1

υ

1

o

rd

o

1

c

O

1

cn

1

K

Ki

κ

K.

1

I

Λ

05

σι

1

S

•

o

í

|

0

&

|

1

|

4->

3

rd

1

|

1

Φ

05

|

í

ΓΊ

1

c

cn

Ό

1

cn

o

CN

Ό

1

•H

O

1

υ

1

o

r-d

o

O

1

0

H

1

H

1

K

K.

Ki

K

1

£

1

o

1

<0

1

U)

1

CM

CN

rd

1

0

cn

1

Ki

K

CM

1

c

in

|

u

1

in

ι—1

rd

K.

CM

1

•H

co

1

cn

1

rd

in

o

1

I

»

£

1

A

Λ

A

1

3

CM

1

L

1

|

1

Φ

u

|

CM

co

lO

CN

1

I

05

υ

1

K

«Κ

rd

1

H

1

o

1

<o

10

f—1

rd

CM

in

K.

CN

1

•

1

H

1

rd

in

rd

CM

o

1

£

1

Λ

A

1

Γ

1

CM

vő

o

IO

1

CM

|

1

K

o

in

’Φ

10

o

|

1

CM

1

o

1

rd

K

K>

Ki

K.

K

f

|

•M

σι

|

CQ

1

(M

in

o

rd

o

1

rd

in

|

£

1

A

1

•

0

CM

1

»

1

|

0

|

1

CN

O

in

o

|

1

U

1

K,

O

CM

<£>

o

1

•

U

1

U

1

rd

K.

K

K>

K.

K

1

M

H

1

H

1

CN

in

o

rd

o

1

ω ω

1

S

1

A

1

c c

1

I

1

φ Φ

1

•P +>

1

10

1

CN

1

Ν N

1

♦H

CM

1

κ

CN

co

ID

in

1

<0 (0

1

rd

CM

1

in

rd

K

%

CM

1

•Η ·Η

1

(0

σ

|

u

1

rd

K

in

K.

CM

in

K

rd

1

Ν N

|

0

in

1

cn

1

o

A

o

rd

CM

o

1

φ Φ

1

w

CN

1

s

1

ii P

1

(0

1

CM

1

<W

u

1

in

K

CM

in

1

C C

1

o

1

u

1

CM

rd

CN

CM

1

•Η ·Η

1

•

H

1

H

1

r-H

K

in

K

«Κ

rd

1

rH 0

1

ω

1

£

I

o

A

o

rd

cn

o

1

r-l 05

1

Η X

1

in

CN

1

0 0

1

cn

1

10

rd

Ki

CM

in

1

•H rd

1

(0

CM

1

U

1

o

rd

in

CM

'J·

CM

1

+> <H

1

3

σ>

1

cn

1

K

in

K

Ki

K>

«Κ

K

1

Φ Φ

1

<υ

in

1

s

1

o

A

o

cn

lű

o

1

β &

1

ρ

CN

1

3

1

in

CM

1

ΰ)

1

05

u

1

Ό

rd

K

kD

in

CN

1

3

1

o

1

o

1

o

rd

o

CN

10

CN

rd

1

υ

1

•

H

1

H

1

K

in

K

K.

K

1

υ

1

ω

<

1

£

1

o

A

o

rd

cn

o

1

0

1

υ

(

1

0

1

P

+J

4->

-P

-P -P

P

1

rd

1

Φ

1

c

|

>1

1

g

1

rd

X

•H

1

Λ

1

3

1

:3 =3

:3

=3

:3

o

υ

1

<Χ

1

•H

1

05

1

05

1

f

Ö'Ö'Ö'Ö'Ö'Ö'tJ'M-i

X

1

4J

1

'Φ

•o

1

'Φ

1

Φ

o

0

1

W

1

•P

(0

1

6

1

>

c

rd

1

*

<4-1

1

M

1

QcH

<P

1

χ^κ

1

05

1

Φ

1

•rd

υ

Φ

1

rd

1

flQ

1

H

1

rd

CM

cn

in

lO

C'

u

05

cu

1

Ν.Ζ

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Új (I) általános képletű 6-fluor-7-piperidin-ki- nolon-3-karbonsav-származékok - a képletben

R jelentése hidrogén- vagy fluoratom,

Z jelentése aminocsoport,

Rl jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxilált rövid szénláncú alkilcsoport, szerves karbonsavból, alkil-szénsavból vagy aril-szulfonsavból származó acilesöpört vagy

T

II

Ar-NH-Cáltalános képletű aril-amino-karbonil-csoport,

Ar jelentése mono- vagy biciklusos aromás csoport, amely adott esetben 1, 2 vagy 3 helyettesítőt hordoz, a helyettesítők jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, halogénatom és trifluor-metil-csoport,

T jelentése oxigén- vagy kénatom, m értéke 1,

R3 jelentése izopropilcsoport, terc-butil-csoport, ciklopropilcsoport, ciklopropil-alkil-csoport, fenilcsoport vagy helyettesített fenilcsoport,

R2 jelentése szemipoláris kötéssel kapcsolódó oxigénatom, és n értéke 0 vagy 1.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tarto- zó (I&) általános képletű vegyület - a képletben • «·υ« ···· *· · ·· c · * · ··· · • · 99 ··· ♦ e· ···· jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú rövid szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben egy hidroxilcsoporttal vagy egy az 1. igénypontban megnevezett acilcsoporttal helyettesített,

R₂ és n jelentése az 1. igénypontban megadott,

R₃ jelentése ciklopropilcsoport.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (I_B) általános képletű vegyület - a képletben

Rj jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú rövid szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben egy hidroxilcsoporttal vagy egy karbonsavból, szénsavból vagy aril-szulfonsavból származó acilcsoporttal helyettesített,

R₃ jelentése terc-butil-csoport és az R, R₂ és n helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (lg) általános képletű vegyület - a képletben

R₃ jelentése izopropilcsoport, és az R, Rj, R₂ és n helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (Ιβ) általános képletű vegyület - a képletben

R₃ jelentése adott esetben 1, 2 vagy 3 helyettesítővel helyettesített fenilcsoport,

R₃, R₂, R és n jelentése az 1. igénypontban megadott.
6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (lg) általános képletű vegyület - a képletben

R3 jelentése ciklopropil-alkil-csoport, amelynek alkil egysége 1-3 szénatomos,

Rj, R₂, m és n jelentése az 1. igénypontban megadott.
7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (Ip) általános képletű vegyület - a képletben

T jelentése oxigén- vagy kénatom,

W jelentése >CH- vagy >N-,

R és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott,

B jelentése hidrogénatom vagy 5- vagy 6-tagú aromás szerkezet,

V jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom, és p értéke 1, 2 vagy 3.
8. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet, és ezzel elegyítve egy gyógyászati szempontból megfelelő, nem-toxikus, inért segédanyagot vagy hordozóanyagot tartalmaznak - az (I) általános képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott.
9. A 8. igénypont szerinti gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy bennük az (I) általános képletű hatóanyag dózisa 100-600 mg.
10. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű 6-fluor-7-halogén-l-R3-4-oxo-l,4-dihidrokinolin-karbonsavat - a képletben Hal jelentése könnyen kicserélődő halogénatom, R és R₃ jelentése az 1. igénypontban megadott - egy (III) általános képletű 4-amino-metil-pipe- ridinnel reagáltatunk, majd a kapott (IV) általános képletű 6-fluor-l-R₃-7-(4-amino-metil-l-piperidinil)-4-oxo-l, 4-dihidrokinolin-3-karbonsavat - a képletben R és R₃ jelentése az 1. igénypontban megadott - kívánt esetben

i) ásványi vagy szerves bázissal sóvá alakítjuk, ii) ásványi vagy szerves savval sóvá alakítjuk, iii) ásványi vagy szerves hidrogén-peroxiddal N-oxidáljuk, iv) alkil-halogeniddel bázikus közegben alkiláljuk vagy

v) egy karbonsav vagy szulfonsav funkciós származékával vagy továbbá alkil-halogén-formiáttal aciláljuk.
11. Eljárás az (V) általános képletű ureidoszármazékok előállítására - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott -,azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet egy

Ar-N=C=T általános képletű vegyülettel - ahol R, R₃, Ar és T jelentése az 1. igénypontban megadott - inért oldószeres oldatban reagáltatunk.