WO1993024479A1 - Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant - Google Patents

Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant Download PDF

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WO1993024479A1
WO1993024479A1 PCT/FR1993/000505 FR9300505W WO9324479A1 WO 1993024479 A1 WO1993024479 A1 WO 1993024479A1 FR 9300505 W FR9300505 W FR 9300505W WO 9324479 A1 WO9324479 A1 WO 9324479A1
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radical
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alkyl
general formula
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PCT/FR1993/000505
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Inventor
Claude Perrin
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Bouchara S.A.
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the subject of the present invention is new quinolones and more particularly quinolones substituted by a piperidine cycle.
  • R is hydrogen or fluorine
  • R 1 represents hydrogen, a radical (lower alkyl optionally hydroxylated), an acyl radical derived from an organic carboxylic acid, an alkyl carbonic acid, or an aryl sulfonic acid, or an arylamino carbonyl radical of the form:
  • Ar represents an aromatic radical, mono or bicyclic, optionally substituted by one, two or three substituents chosen from lower alkyl, halogens and trifluoromethyl
  • T oxygen or sulfur
  • X represents hydrogen or fluorine
  • Y represents hydrogen or fluorine
  • R 3 is chosen from the group consisting of an isopropyl radical, a terbutyl radical, a cyclopropyl radical, a (cyclopropyl) alkyl radical, a phenyl radical or a phenyl radical substituted by one, two or three substituents defined as above
  • R 2 represents an oxygen atom linked by a semi-polar bond
  • n 0 or 1
  • R 1 represents hydrogen, a linear or branched lower alkyl radical, optionally substituted by a hydroxyl or an acyl radical defined as above
  • R, R 2 and n are defined as above
  • R 3 is a cyclopropyl radical, the amino derivatives of formula IB
  • R 1 represents hydrogen, a lower alkyl radical, linear or branched, optionally substituted by a hydroxyl or an acyl radical derived from a carboxylic, carbonic or arylsulfonic acid
  • R 3 is a terbutyl radical
  • R 3 represents an isopropyl radical
  • R 3 represents a phenyl radical, optionally substituted by one, two or three substituents
  • R 3 represents a (cyclopropyl) alkyl radical in which the alkyl residue has from 1 to 3 carbon atoms
  • the compounds for which ZR 1 is a ureido function are those which are currently preferred.
  • R and R 3 have the meanings previously provided
  • T oxygen or sulfur
  • W is a group ⁇ C-H or ⁇ N
  • B is hydrogen or a 5- or 6-membered aromatic structure
  • V is hydrogen, a lower alkyl radical, a radical trifluoromethyl or halogen
  • the compounds for which ZR 1 is a ureido function are those which are currently preferred.
  • the compounds according to the invention can be salified by adding a mineral or organic base.
  • the main salts which can be used are those of alkali metals, alkaline earth metals, ammonium, iron, aluminum, alkylamine salts, hydroxyalkylamine salts, phenylalkylamine salts, pyridylalkylamine salts, salts of cyclany lamines, dicyclanylalkoylamine salts ...
  • the sodium, lithium, ammonium, N.methylglucamine and tromethanol salts are those presently preferred.
  • These compounds can also be salified with a strong mineral or organic acid, when R 1 represents hydrogen, a lower alkyl radical or a lower (hydroxyalkyl) radical.
  • R 1 represents hydrogen, a lower alkyl radical or a lower (hydroxyalkyl) radical.
  • hydrochlorides, methane sulfonates, lactates or acetates are preferred examples.
  • the compounds according to the invention have very marked antibacterial properties, in particular against Gram positive bacteria. They also have the property of being moderately absorbed generally so that their elimination is essentially fecal.
  • They can therefore be used effectively as drugs for bacterial infections of the digestive tract, for the treatment of bacterial dysentery, travelers' diarrhea, or intestinal infections. They can also be used topically for the treatment of eye infections or ear canal infections.
  • the compounds according to the invention will be used in the form of pharmaceutical compositions in which the active principle of general formula I or one of its salts, is added or mixed with an excipient or an inert non-toxic pharmaceutically acceptable vehicle.
  • the most suitable pharmaceutical forms are those intended for administration by the digestive route such as oral solutions or suspensions, granules, capsules, bare or coated tablets, dragees, sachets of powdered flavored or not, sweetened or not, pills or cachets.
  • the average dosage depends mainly on the severity of the infection and the sensitivity of the microbial germ to the antibacterial agent.
  • the unit dosage ranges from 100 to 600 mg per dose.
  • the daily dosage ranges from 200 to 1200 mg divided into 2 to 4 doses.
  • the invention also relates to a process for obtaining the compounds of general formula I which consists in reacting a 6-fluoro 7-halo 1-R 3 4-oxo 1, 4-dihydroquinoleine 3-carboxylic acid.
  • formula E
  • Hal represents an easily exchangeable halogen atom
  • R 3 and R have the meanings provided previously
  • the invention also relates to a process for converting the amino compound of formula IV into urea or thiourea which consists in subjecting the compound of formula IV to the action of an isocyanate or isothiocyanate of formula
  • R, R 3 , T and Ar are defined as above.
  • the crystals formed are taken up in 50 cm of edianol and the precipitate is filtered off.
  • the precipitate is suspended in 50 cm 3 of water for 30 min then drained, washed with water, with ethanol and dried. 2 g of melting crystals are thus collected (in the Koffler block) above 260 ° C (the yield is 50% of theory).
  • the IR spectrum and micro-analysis are in agreement with an anhydrous product.
  • the hydrochloride formed by taking up with IN hydrochloric acid (30 cm 3 ) is also above 260 ° C.
  • the hydrochloride is in the form of pale yellow crystals, sparingly soluble in water.
  • the minimum inhibitory concentrations were measured by a microdilution technique (*) in a liquid medium (Mueller-Hinton broth) in a volume of 100 ⁇ l and for a concentration range from 128 to 0.06 mg / L, prepared from a stock solution of antibiotic grading 512 mg / L.
  • the preparation of these mother solutions carried out varied according to the molecules as a function of the solubility criteria.
  • the inoculation is done by adding to each well 10 ⁇ l of a physiological water dilution of an 18 H broth in heart / brain broth such that each well contains approximately 106 bacteria / ml.
  • the minimum inhibitory concentration is read as the first concentration of non-culture-giving antibiotic, macroscopically visible after 18 H of incubation at 37 °.

Abstract

La présente invention se rapporte au domaine de la chimie organique et plus particulièrement au domaine de la chimie thérapeutique. Elle a spécifiquement pour objet de nouveaux acides 6-fluoro 7-pipéridine quinolone 3-carboxyliques de formule générale (I), dans laquelle Z représente un radical amino, R1 représente de l'hydrogène, un radical (alcoyle inférieur éventuellement hydroxylé), un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique, d'un acide alcoyl carbonique, ou d'un acide aryl sulfonique, ou un radical arylamino carbonyle de la forme (a), dans laquelle Ar représente un radical aromatique mono ou bicyclique éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi l'alcoyle inférieur, les halogènes et le tribluorométhyle, T représente de l'oxygène ou du soufre et R, R2, R3 m et n ont les significations fournies dans la description. Les composés de formule (I) sont des principes actifs de médicaments antibactériens.

Description

NOUVELLES QUINOLONES FLUOREES,
LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET
LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN RENFERMANT
La présente invention a pour objet de nouvelles quinolones et plus particulièrement des quinolones substituées par un cycle pipéridinique.
Elle a plus particulièrement pour objet de nouveaux acides pipéridinyl quinolone 3-carboxyliques doués de propriétés antibactériennes intéressantes.
Elle a spécifiquement pour objet de nouveaux acides 6-fluoro 7-pipéridine quinolone 3-carboxyliques de formule générale I
Figure imgf000003_0001
dans laquelle
R est de l'hydrogène ou du fluor
Z est un radical amino
R1 représente de l'hydrogène, un radical (alcoyle inférieur éventuellement hydroxylé), un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique, d'un acide alcoyl carbonique, ou d'un acide aryl sulfonique, ou un radical arylamino carbonyle de la forme :
Figure imgf000003_0002
dans laquelle
Ar représente un radical aromatique, mono ou bicyclique, éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les alcoyle inférieur, les halogènes et le trifluorométhyle
T représente de l'oxygène ou du soufre
m est égal à l
X représente de l'hydrogène ou du fluor
Y représente de l'hydrogène ou du fluor
et R3 est choisi dans le groupe constitué par un radical isopropyle, un radical terbutyle, un radical cyclopropyle, un radical (cyclopropyl) alcoyle, un radical phényle ou un radical phényle substitué par un, deux ou trois substituants définis comme précédemment
R2 représente un atome d'oxygène lié par une liaison semi-polaire
et n est égal à 0 ou à 1
Parmi les composés de l'invention, on distingue cinq sous-groupes :
- les dérivés aminé de formule LA
Figure imgf000004_0001
dans laquelle
R1 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un hydroxyle ou un radical acyle défini comme ci-dessus
R, R2 et n sont définis comme précédemment
et R3 est un radical cyclopropyle les dérivés aminés de formule IB
Figure imgf000004_0002
dans laquelle
R1 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un hydroxyle ou un radical acyle dérivé d'un acide carboxylique, carbonique ou arylsulfonique
R3 est un radical terbutyle
et les substituants R, R2 et n sont définis comme précédemment les dérivés aminés de formule IC
Figure imgf000005_0001
dans laquelle
R3 représente un radical isopropyle
et les substituants R, R1, R2 et n ont les significations fournies précédemment les dérivés aminés de formule ID
Figure imgf000005_0002
dans laquelle
R3 représente un radical phényle, éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants
et les substituants R1 , R2, R et n ont les significations fournies précédemment et les dérivés aminés de formule IE
Figure imgf000006_0002
dans laquelle
R3 représente un radical (cyclopropyl) alcoyle dans lequel le reste alcoyle a de 1 à 3 atomes de carbone
et les substituants R1, R2, R et n ont les significations fournies précédemment
Parmi les composés de formule générale I, les composés pour lesquels ZR 1 est une fonction ureido sont ceux qui sont actuellement préférés.
On mettra aussi un accent particulier sur les composés uréidiques de formule IF
dans laque
Figure imgf000006_0001
lle
R et R3 ont les significations fournies antérieurement
T représente de l'oxygène ou du soufre
W est un groupe≥ C-H ou≥ N
B est de l'hydrogène ou une structure aromatique à 5 ou 6 chaînons
V est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical trifluorométhyle ou un halogène
et p est égal à 1, 2 ou 3.
Parmi les composés de formule générale I, les composés pour lesquels ZR1 est une fonction ureido sont ceux qui sont actuellement préférés.
Les composés selon l'invention peuvent être salifiés par addition d'une base minérale ou organique. Les principaux sels utilisables sont ceux de métaux alcalins, de métaux alcalinoterreux, d'ammonium, de fer, d'aluminium, les sels d'alcoylamines, les sels d'hydroxyalcoy lamines, les sels de phénylalcoylamines, les sels de pyridylalcoylamines, les sels de cyclany lamines, les sels de dicyclanylalcoylamines ...
Parmi les sels, les sels de sodium, de lithium, d'ammonium, de N.méthylglucamine et de trométhanol sont ceux présentement préférés.
Ces composés peuvent également être salifiés par un acide minéral ou organique fort, lorsque R1 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un radical (hydroxyalcoyle) inférieur. Parmi ceux-ci, les chlorhydrates, les méthane sulfonates, les lactates ou les acétates sont des exemples préférés.
Parmi les composés de formule générale I, on citera tout particulièrment :
- l'acide 6,8-difluoro 1-cyclopropyl 7-(4-aminométhyl pipéridinyl-1) quinolone 3-carboxylique et ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique
- l'acide 6-fluoro 1-cyclopropyl 7 iminométhyl pipéridinyl-1) quinolone 3-carboxylique et ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique.
Les composés selon l'invention possèdent des propriétés antibactériennes très marquées, notamment contre les bactéries Gram positif. Ds possèdent, en outre, le propriété d'être modérément résorbés par voie générale de sorte que leur élimination est essentiellement fécale.
Ils peuvent donc être utilisés efficacement comme médicaments des infections bactériennes du tube digestif, pour le traitement des dysenteries bactériennes, de la diarrhée des voyageurs, ou des infections intestinales. Ils peuvent également servir par voie topique pour le traitement des infections oculaires ou des infections du conduit auditif.
A cette fin, les composés selon l'invention seront utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif de formule générale I ou un de ses sels, est additionné ou mélangé avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique pharmaceutiquement-acceptable.
Les formes pharmaceutiques les plus appropriées sont celles destinées à l'administration par voie digestive comme les solutés ou suspensions buvables, les granulés, les gélules, les comprimés nus ou enrobés, les dragées, les sachets de poudre aromatisée ou non, édulcorés ou non, les pilules ou les cachets.
On peut également utiliser des solutions, des crèmes, des pommades, des sels pour l'application topique en tant qu'agent antibactérien externe.
La posologie moyenne dépend principalement de la sévérité de l'infection et de la sensibilité du germe microbien à l'agent antibactérien. La posologie unitaire s'échelonne de 100 à 600 mg par prise. La posologie journalière s'échelonne de 200 à 1200 mg répartie en 2 à 4 prises.
L'invention concerne également un procédé d'obtention des composés de formule générale I qui consiste en ce que l'on fait réagir un acide 6-fluoro 7-halogéno 1-R3 4-oxo 1 ,4-dihydroquinoleine 3-carboxylique de formule E
Figure imgf000009_0001
dans laquelle
Hal représente un atome d'halogène facilement échangeable
et les substituants R et R3 ont les significations fournies précédemment
avec la 4-aminométhyl pipéridine de formule III
Figure imgf000009_0002
pour former un acide 6-fluoro 1-R3 7-(4-aminométhyl pipéridinyl-1) 4-oxo 1,4-dihydroquinoleine 3-carboxylique de formule IV
Figure imgf000009_0003
dans laquelle
R3 et R ont les significations fournies précédemment
que l'on peut si désiré :
- salifier par addition d'une base minérale ou organique
- convertir en sel d'addition par adjonction d'un acide minéral ou organique
- N-oxyder par action d'un hydropéroxyde minéral ou organique
- alcoyler par action d'un halogénure d'alcoyle en milieu basique
- ou acyler par réaction avec un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique ou sulfonique ou bien encore, avec un halogénoformiatc d'alcoyle L'invention concerne aussi un procédé pour convertir le composé aminé de formule IV en urée ou thiourée qui consiste à soumettre le composé de formule IV à l'action d'un isocyanate ou isothiocyanate de formule
Ar - N = C = T dans laquelle
Ar et T ont les définitions fournies précédemment
en solution dans un solvant inerte, pour obtenir le dérivé uréidique de formule V
(
dans laquelle
Figure imgf000010_0001
R, R3, T et Ar sont définis comme précédemment.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter :
EXEMPLE X
Acide 6,8-difluoro 7-(4-aminométhyl) pipéridinyl-1) 1-(cyclopropyl-1) 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl 3-carboxyIique (Composé 1)
On chauffe 5 heures au reflux une solution de 3 g (0,02M) d'acide 6,8-difluoro 7-chloro 1 -cyclopropyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleine 3-carboxylique et de 3,6 g (0,03M) de 4-aminométhyl pipéridine dans 30 ml de pyridine.
Au bout de cette période de chauffage, on reprend les cristaux formés par 50 cm d'édianol et l'on essore le précipité. Le précipité est mis en suspension dans 50 cm3 d'eau pendant 30 mn puis essoré, lavé à l'eau, à l'éthanol et séché. On recueille ainsi 2 g de cristaux fondant (au bloc Koffler) au-dessus de 260°C (le rendement est de 50% de la théorie). Le spectre IR et la micro-analyse sont en accord avec un produit anhydre. Le chlorhydrate formé par reprise par de l'acide chlorhydrique IN (30 cm3 ) font également au-dessus de 260°C
(rendement 76%). Le chlorhydrate se présente sous forme de cristaux jaune pâle, modérément solubles dans l'eau.
De la même façon, on a préparé :
- l'acide 6-fluoro 1-cyclopropyl 7-(4-aminométhyl pipéridinyl-1) quinolone 3-carboxylique (composé 5) - (F = 236°C) avec un rendement de 75%
Le chlorhydrate obtenu avec un rendement de 55% fond au-dessus de 260°C
- l'acide 6,8-difluoro 1-(2,4-difluorophényl) 7-(4-aminométhyl pipéridinyl-1) quinolone 3-carboxylique - (F > 260°C) avec un rendement de 48%
Le chlorhydrate obtenu avec un rendement de 55% fond à 250°C
- l'acide 6,8-difluoro l-(cyclopropylméthyl) 7-(4-aminométhyl pipéridinyl-1) quinolone
3-carboxylique - (F = 265°C) avec un rendement de 72%
Le chlorhydrate obtenu avec un rendement de 85% fond au-dessus de 260°C
- l'acide 6-fluoro 1-terbutyl 7-(4-aminométhyl pipéridinyl-1) quinolone 3-carboxylique - (F > 260°C) avec un rendement de 24%
Le chlorhydrate obtenu avec un rendement de 66% fond au-dessus de 260°C
- l'acide 6,8-fluoro 1-isopropyl 7-(4-aminométhyl pipéridinyl-1) quinolone 3-carboxylique (composé 7) - (F = 250°C) avec un rendement de 68%
Le chlorhydrate obtenu avec un rendement de 85% fond au-dessus de 260°C.
Les autres acides (aminométhyl-4 pipéridinyl)-7 quinolone carboxyliques sont préparés par action de l'aminométhyl-4 pipéridine sur les acides fluoro-7 quinolone carboxyliques correspondants. Ils sont isolés et testés sous forme de chlorhydrates ou de méthane sulfonate. EXEMPLE II
Etude bactériologique des composés selon l'invention
Matériel et Méthodes :
Les produits ont été testés vis-à-vis de 7 souches de référence
* 4 espèces à grain positif :
- Bacillus subtilis ATCC 9372
- Straphylococcus aureus ATCC 25923
- Streptococcus faecalis ATCC 8043
- Staphylococcus aureus CB 951
* 3 espèces à grain négatif :
- Escherichia coli ATCC 25922
- Pseudomonas aeruginosa ATCC 22853
- Acinetobacter calcoaceticus variété anitratum ATCC 17903
(* = microplaques et inoculateur Dynatech)
La mesure des concentrations minimales inhibitrices a été faite par une technique de microdilution (*) en milieu liquide (bouillon de Mueller-Hinton) sous un volume de 100 μl et pour une gamme de concentration allant de 128 à 0,06 mg/L, préparé à partir d'une solution mère d'antibiotique titrant 512 mg/L. La préparation de ces solutions mères effectuée a varié selon les molécules en fonction des critères de solubilité.
L'inoculation se fait en ajoutant dans chaque cupule 10 μl d'une dilution en eau physiologique d'un bouillon de 18 H en bouillon coeur/cervelle telle que chaque cupule contient environ 106 bactéries/ml.
La concentration minimale inhibitrice est lue comme la première concentration d'antibiotique ne donnant pas de culture, macroscopiquement visible après 18 H d'incubation à 37°. EXEMPLE III
Comprimés de chlorhydrate de l'acide 7-(4-aminométhyI pipéridinyl-1)
6,8-difluoro 1-éthyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyI-3 carboxylique à 250 mg
. Chlorhydrate de l'acide 7-(4-aminométhyl pipéridinyl-1)
6,8-difluoro 1 -cyclopropyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3
carboxylique 250 g
. Amidon de maïs 40 g
. Amidon de blé 40 g
. Carboxyméthyl amidon 20 g
. Poly vidone excipient 10 g
. Cellulose microcristalline 30 g
. Stéarate de Magnésium 10 g pour 1.000 comprimés finis au poids moyen de 0,400 g
EXEMPLE IV
Gouttes ophtalmiques à base de lactate de l'acide 7-(4-aminométhyl pipéridinyl-l)
6,8-difluoro 1 -cyclopropyl 4-oxo l,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique
. Lactate de l'acide 7-(4-aminométhyl pipéridinyl-1)
6,8-difluoro 1 -cyclopropyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3
carboxylique 3 g
. Tétracémate disodique 0,1 g
. Phosphate disodique 0,05 g
. Phosphate monosodique 0,04 g
. Hypophosphite de sodium 0,02 g
. Méthyl paraben 0,015 g
. Eau distillée q.s.p 100 ml
Une goutte contient 0,005 g de principe actif. ι
Figure imgf000014_0001

Claims

R E V E N D I C A T I O N S
L'invention a pour objet :
1°- De nouveaux acides 6-fluoro 7-pipéridine quinolone 3-carboxyliques de formule générale I
Figure imgf000015_0001
dans laquelle
Z représente un radical amino
R1 représente de l'hydrogène, un radical (alcoyle inférieur éventuellement hydroxyle), un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique, d'un acide alcoyl carbonique, ou d'un acide aryl sulfonique, ou un radical arylamino carbonyle de la forme :
Figure imgf000015_0002
dans laquelle
Ar représente un radical aromatique mono ou bicyclique éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les alcoyle inférieur, les halogènes et le trifluoro méthyle
T représente de l'oxygène ou du soufre
n est égal à 0 ou 1
R représente de l'hydrogène ou du fluor
R3 est choisi dans le groupe constitué par un radical isopropyle, un radical terbutyle, un radical cyclopropyle, un radical (cyclopropyl) alcoyle, un radical phényle ou un radical phényl substitué
et R2 représente un atome d'oxygène lié par liaison semi-polaire 2°- Un composé selon la revendication 1° répondant à la formule IA ^
Figure imgf000016_0001
dans laquelle
R1 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un hydroxyle ou un radical acyle défini comme ci-dessus
R2 et n sont définis comme précédemment
et R3 est un radical cyclopropyle 3°- Un composé selon la revendication 1° répondant à la formule EB
Figure imgf000016_0002
dans laquelle
R1 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un hydroxyle ou un radical acyle dérivé d'un acide carboxylique, carbonique ou arylsulfonique
R3 est un radical terbutyle
et les substituants R, R2 et n sont définis comme précédemment 4º- Un composé selon la revendication 1 ° répondant à la formule générale IC
Figure imgf000017_0001
dans laquelle
R3 représente un radical isopropyle
et les substituants R1, R2, R et n ont les significations fournies précédemment 5°- Un composé selon la revendication 1° répondant à la formule générale ID
Figure imgf000017_0002
dans laquelle
R3 représente un radical phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants
et les autres substituants R1, R2, R et n ont les significations fournies précédemment 6°- Un composé selon la revendication 1° répondant à la formule générale IE
Figure imgf000017_0003
dans laquelle R3 représente un radical (cyclopropyl) alcoyle dans lequel le reste alcoyl a de 1 à
3 atomes de carbone
et les substituants R1, R2, X, Y, m et n ont les significations fournies précédemment Un composé selon la revendication 1° répondant à la formule générale IF
Figure imgf000018_0001
dans laquelle
T représente de l'oxygène ou du soufre
W est un groupe≥C-H ou≥N
R et R3 sont définis comme précédemment
B est de l'hydrogène ou une structure aromatique à 5 ou 6 chaînons
V est de l'hydrogène, un radical inférieur, un radical trifluorométhyle ou un halogène
et p est égal à 1, 2 ou 3
Compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé de formule générale I
Figure imgf000018_0002
dans laquelle
Z représente un radical amino
R1 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur éventuellement hydroxyle, un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique, d'un acide alcoyl carbonique, ou d'un acide aryl sulfonique, ou un radical arylamino cr bonyle de la forme :
Figure imgf000019_0001
dans laquelle
Ar représente un radical aromatique, mono ou bicyclique, éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les alcoyle inférieur, les halogènes et le trifluorométhyle
T représente de l'oxygène ou du soufré
R3 est choisi dans le groupe constitué par un radical isopropyle, un radical terbutyle, un radical cyclopropyle, un radical (cyclopropyl)alcoyle, un radical phényle ou un radical phényl substitué par un, deux ou trois substituants définis comme précédemment
R2 représente un atome d'oxygène lié par une liaison semi-polaire
et n est égal à 0 ou à 1
en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique, pharmaceutiquement-acceptable. 9°- Une composition pharmaceutique selon la revendication 8° dans laquelle la dose unitaire de composé de formule I s'échelonne de 100 à 600 mg. 10°- Un procédé d'obtention des composés de formule générale I qui consiste en ce que l'on fait réagir un acide 6-fluoro 7-halogéno 1-R3 4-oxo 1,4-dihydroquinoleine 3-carboxylique de formule II
Figure imgf000020_0003
dans laquelle
Hal représente un atome d'halogène facilement échangeable
et les substituants R et R3 ont les significations fournies précédemment avec la 4-amino méthyl pipéridine de formule III
Figure imgf000020_0002
pour former un acide 6-fluoro 1-R3 7-(4-aminométhyl pipéridinyl-1) 4-oxo 1,4-dihydroquinoleine 3-carboxylique de formule IV
Figure imgf000020_0001
dans laquelle
R et R3 ont les significations fournies précédemment,
que l'on peut si désiré :
- salifier par addition d'une base minérale ou organique
- convertir en sel d'addition par adjonction d'un acide minéral ou organique
- N-oxyder par action d'un hydropéroxyde minéral ou organique
- alcoyler par action d'un halogénure d'alcoyle en milieu basique
- ou acyler par réaction avec un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique ou sulfonique ou bien encore, avec un halogénoformiate d'alcoyle Un procédé de préparation des composés ureidiques de formule IV selon la revendication 10° qui consiste en ce que l'on soumet un composé de formule générale IV, à l'action d'un isocyanate ou isothiocyanate de formule Ar- N = C = T dans laquelle
Ar et T ont les définitions fournies précédemment
en solution dans un solvant inerte, pour obtenir le dérivé uréidique de formule V
Figure imgf000021_0001
dans laquelle
R, R3 , T et Ar sont définis comme précédemment.
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