FR2694751A1 - Nouveaux dérivés sulfonamides, leurs procédés de préparation et les compositions en renfermant. - Google Patents
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Abstract
La présente invention se rapporte au domaine de la chimie de synthèse et en particulier à celui de la chimie thérapeutique. Elle a plus précisément pour objet de nouveaux acides quinolone 3-carboxyliques ayant la formule générale I (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle X représente un groupe >=CHal >=COR1 dans lequel R1 est un radical alcoyle inférieur ou de l'hydrogène ou bien forme avec R l'enchainement (CF DESSIN DANS BOPI) Z représente un radical aminé choisi dans le groupe constitué par les composés de formule Z1 (CF DESSIN DANS BOPI) et les composés de formule Z2 (CF DESSIN DANS BOPI) Les composés selon l'invention sont des principes actifs de médicaments anti-bactériens.
Description
NOUVEAUX DRIVES SULFONAMIDES,
LEURS PROCEDES DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS
PHARMACEUTIQUES EN RENFERMANT
La présente invention se rapporte au domaine de la chimie thérapeutique et notamment à de nouveaux agents anti-bactériens.
LEURS PROCEDES DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS
PHARMACEUTIQUES EN RENFERMANT
La présente invention se rapporte au domaine de la chimie thérapeutique et notamment à de nouveaux agents anti-bactériens.
Elle a plus particulièrement pour objet de nouvelles aminoquinilones substituées par un radical arylsulfonylé.
Elle a spécifiquement pour objet des acides 6-fluoro 7-sulfonyl amino 1-alcoyl quinolonyl-3 carboxyliques de formule générale I
dans laquelle X représente un groupe 2CHal > COR1 dans lequel RI est un radical alcoyle inférieur ou de l'hydrogène ou bien forme avec R l'enchaiment
dans laquelle X représente un groupe 2CHal > COR1 dans lequel RI est un radical alcoyle inférieur ou de l'hydrogène ou bien forme avec R l'enchaiment
Z représente un radical aminé choisi dans le groupe constitué par les composés de formule Z1
et les composés de formule Z2
dans lesquelles Y représente de l'hydroène, un radical alcoyle inférieur, un groupe aminé ou un radical acylamino n représente 2 m représente 2 ou 3 et p représente O ou 1 et dans laquelle R représente un radical alcoyle inférieur, cycloalcoyle inférieur, (cycloalcoyl inférieur) alcoyle inférieur, alcenyle inférieur, dihalogéno alcényle, phényle, phényl substitué, benzyle ou benzyle substitué.
et les composés de formule Z2
dans lesquelles Y représente de l'hydroène, un radical alcoyle inférieur, un groupe aminé ou un radical acylamino n représente 2 m représente 2 ou 3 et p représente O ou 1 et dans laquelle R représente un radical alcoyle inférieur, cycloalcoyle inférieur, (cycloalcoyl inférieur) alcoyle inférieur, alcenyle inférieur, dihalogéno alcényle, phényle, phényl substitué, benzyle ou benzyle substitué.
Parmi les composés de formule générale I, on distinguera plus particulièrement les sous-groupes suivants - les composés de formule générale IA
pour laquelle X représente un groupe > CH et pour laquelle Z, R, n et m sont définis comme précédemment - les composés de formule générale 1B
dans laquelle X représente un groupe > C-Hal ou > C-OR1 dans lequel Hal est un atome d'halogène et R1 est un radical alcoyle inférieur et Z, R, n et m sont définis comme précédemment - les composés de formule générale Ic
dans laquelle X représente un groupe #N et n, m, R et Z sont définis comme précédemment - les composés de formule Id
dans laquelle X représente l'enchainement
et Z, n et m sont définis comme précédemment - les composés de formule générale 1E
dans laquelle R, X et Y ont les significations fournies antérieurement ainsi que leur sels d'addition avec une base minérale ou organique - les composés de formule générale If
dans laquelle les substituants R, X et Y ont les significations fournies antérieurement et leurs sels d'addition avec une base minérale ou organique
Parmi ces composés, l'élément essentiel de l'invention est la présence d'un substituant arylsulfonylé à l'azote qui confère aux molécules un degré de lipophilie plus important et qui parait être un des facteurs responsables de l'activité anti-bactérienne de ces produits.En effet, par rapport aux analogues amino quinoloniques non sulfonylés, les produits de la présente invention présentent un degré d'activité sensiblement plus élevé et en même temps un spectre d'activité sensiblement élargi.
pour laquelle X représente un groupe > CH et pour laquelle Z, R, n et m sont définis comme précédemment - les composés de formule générale 1B
dans laquelle X représente un groupe > C-Hal ou > C-OR1 dans lequel Hal est un atome d'halogène et R1 est un radical alcoyle inférieur et Z, R, n et m sont définis comme précédemment - les composés de formule générale Ic
dans laquelle X représente un groupe #N et n, m, R et Z sont définis comme précédemment - les composés de formule Id
dans laquelle X représente l'enchainement
et Z, n et m sont définis comme précédemment - les composés de formule générale 1E
dans laquelle R, X et Y ont les significations fournies antérieurement ainsi que leur sels d'addition avec une base minérale ou organique - les composés de formule générale If
dans laquelle les substituants R, X et Y ont les significations fournies antérieurement et leurs sels d'addition avec une base minérale ou organique
Parmi ces composés, l'élément essentiel de l'invention est la présence d'un substituant arylsulfonylé à l'azote qui confère aux molécules un degré de lipophilie plus important et qui parait être un des facteurs responsables de l'activité anti-bactérienne de ces produits.En effet, par rapport aux analogues amino quinoloniques non sulfonylés, les produits de la présente invention présentent un degré d'activité sensiblement plus élevé et en même temps un spectre d'activité sensiblement élargi.
C'est ainsi que les dérivés aryl sulfonylés de la Ciprofloxacine manifestent, par rapport au produit de référence, une activité in vitro et in vivo sensiblement plus importante et surtout considérablement élargie notamment vis-à-vis des bactéries Gram positif.
Le radical arylsulfonyle peut être un radical phénylsulfonyle mais il sera avantageusement un radical (phényl substitué) sulfonyle comme par exemple un radical toluène sulfonyle (Y = CH3) ou p.amino phénylsulfonyle (Y = NH2) ou p.acetamidophényl sulfonyle (Y = NHCOCH3).
Le groupement azoté en 7 est le plus souvent une pipérazine, une homopipérazine, une amino piperidine de formule avec p = 1
ou bien
avec p = O
La longueur de la chaine joue un rôle important pour l'activité et les composés pour lesquels p = O sont souvent plus actifs que les composés pour lesquels p = 1, qui restent cependant à un niveau d'activité important.
ou bien
avec p = O
La longueur de la chaine joue un rôle important pour l'activité et les composés pour lesquels p = O sont souvent plus actifs que les composés pour lesquels p = 1, qui restent cependant à un niveau d'activité important.
Pour les composés de formule générale I, la nature du substance à l'azote en position 1 joue également un grand rôle. Les composés éthylés ou allylés sont bien actifs mais les dérivés cyclopropylés sont sensiblement plus actifs, notamment sur les bactéries Gram-négatif. On pourra également noter le bon niveau d'activité des dérivés N-benzylés ou N-benzyl substitué comme par exemple les dérivés o-chlorobenzyle, o.fluorobenzyle ou dichlorobenzyle ou encore diméthoxybenzyle.
Les dérivés N-difluorovinyliques ou dichlorovinyliques présentent également un intérêt certain.
Le groupement carboxylique reste normalement libre. Toutefois, il peut s'avérer justifié de salifier cette fonction par une base minérale ou organique, de façon à obtenir des dérivés plus solubles dans l'eau, paramètre important de leur aptitude à diffuser. On pourra citer, à cet égard, les sels avec une base minérale comme les sels de métal alcalin, d'ammonium, de métal alcalino-terreux, d'Aluminium, de fer ou de bismuth. On pourra citer également les sels avec une base organique comme une alcoylamine, une alcanolamine, un sucre aminé, une cycloalcoylamine, un acide aminé, un sel d'ammonium quaternaire ou un sel d'aryl-ou d'hetéroarylamine.
Parmi les sels, on citera tout particulièrement les sels de sodium, de potassium, de lithium, d'ammonium ou de calcium; les sels de triéthylamine, de diéthanolamine, de trométhamine, de dicyclopropylamine, de glucosamine, de sarcosine, d'arginine, de pyridyl-2 éthylamine > de xylidine, de toluidine, de diphénylamine ou de
N-méthylglucamine.
N-méthylglucamine.
Parmi les composés de formule générale I, on pourra citer les composés suivants, actuellement préférés - l'acide 6,8-difluoro 1-éthyl 7-(p.aminophényl sulfonyl aminométhyl
pipéridinyl-l) quinolone 3-carboxylique - l'acide 6,8-difluoro 1-éthyl 7-[(p.aminophényl sulfonylamino)
pipéridinyl-l J quinolone 3-carboxylique - l'acide 6,8-difluoro 1-éthyl 7-[4-p.aminophényl sulfonyl
pipérazinyl-ll quinolone 3-carboxylique - l'acide 6-fluoro 7-(4-p.aminophényl sulfonyl pipérazinyl-l)
1-cyclopropyl quinolone 3-carboxylique - l'acide 6-fluoro 1-éthyl 7-(4-p.aminophényl sulfonyl pipérazinyl-l)
quinolone 3-carboxylique - l'acide 6-fluoro 1-cyclopropyl 7-[(4-p.aminophényl sulfonyl)
pipérazinyl-1] quinolone 3-carboxylique - l'acide 6,8-difluoro 1-cyclopropyl 7-[(4-(p.aminophényl sulfonyl
aminométhyl) pipéridinyl-1] quinolone 3-carboxylique - l'acide 6,8-difluoro 1-cyclopropyl 7-[(4-(p.aminophényl sulfonyl)
piperazinyl-1] quinolone 3-carboxylique - l'acide 6,8-difluoro 1-isopropyl 7-[4-(p.aminophényl sulphonyl
aminométhyl) pipéridinyl-l] quinolone 3-carboxylique - l'acide 6-fluoro 1-éthyl 7-[4(p.aminophényl sulfonyl) pipérazinyl-l]
4-oxo naphtyridine 3-carboxylique - l'acide 6-fluoro 1,8-(2-méthyl tétrahydro oxazinyl) 7-[4(p.amino
phényl sulfonyl) pipérazinyl-l] quinolone 3-carboxylique - l'acide 6-fluoro 7-(4(p.aminophényl sulfonyl aminométhyl)
pipéridinyl-1] 1,8-(2-méthyl tétrahydro oxazinyl) quinolone
3-carboxylique - l'acide 6,8-difluoro 1-cyclopropyl 7-[4-(p.amino phenylsulfonyl
amino) pipéridinyl-ll quinolone 3-carboxylique - l'acide 6,8-difluoro 1-cyclopropyl 7-[4-(p.amino phenyl sulfonyl)
perhydrodiazepinyl-1] quinolone 3-carboxylique
Dans ce qui suit, le terme alcoyle inférieur désigne un radical hydrocarboné ayant de 1 à 6 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée comme un méthyle, un éthyle, un isopropyle, un sec-butyle, un terbutyle, un neopentyle ou un n-hexyle.
pipéridinyl-l) quinolone 3-carboxylique - l'acide 6,8-difluoro 1-éthyl 7-[(p.aminophényl sulfonylamino)
pipéridinyl-l J quinolone 3-carboxylique - l'acide 6,8-difluoro 1-éthyl 7-[4-p.aminophényl sulfonyl
pipérazinyl-ll quinolone 3-carboxylique - l'acide 6-fluoro 7-(4-p.aminophényl sulfonyl pipérazinyl-l)
1-cyclopropyl quinolone 3-carboxylique - l'acide 6-fluoro 1-éthyl 7-(4-p.aminophényl sulfonyl pipérazinyl-l)
quinolone 3-carboxylique - l'acide 6-fluoro 1-cyclopropyl 7-[(4-p.aminophényl sulfonyl)
pipérazinyl-1] quinolone 3-carboxylique - l'acide 6,8-difluoro 1-cyclopropyl 7-[(4-(p.aminophényl sulfonyl
aminométhyl) pipéridinyl-1] quinolone 3-carboxylique - l'acide 6,8-difluoro 1-cyclopropyl 7-[(4-(p.aminophényl sulfonyl)
piperazinyl-1] quinolone 3-carboxylique - l'acide 6,8-difluoro 1-isopropyl 7-[4-(p.aminophényl sulphonyl
aminométhyl) pipéridinyl-l] quinolone 3-carboxylique - l'acide 6-fluoro 1-éthyl 7-[4(p.aminophényl sulfonyl) pipérazinyl-l]
4-oxo naphtyridine 3-carboxylique - l'acide 6-fluoro 1,8-(2-méthyl tétrahydro oxazinyl) 7-[4(p.amino
phényl sulfonyl) pipérazinyl-l] quinolone 3-carboxylique - l'acide 6-fluoro 7-(4(p.aminophényl sulfonyl aminométhyl)
pipéridinyl-1] 1,8-(2-méthyl tétrahydro oxazinyl) quinolone
3-carboxylique - l'acide 6,8-difluoro 1-cyclopropyl 7-[4-(p.amino phenylsulfonyl
amino) pipéridinyl-ll quinolone 3-carboxylique - l'acide 6,8-difluoro 1-cyclopropyl 7-[4-(p.amino phenyl sulfonyl)
perhydrodiazepinyl-1] quinolone 3-carboxylique
Dans ce qui suit, le terme alcoyle inférieur désigne un radical hydrocarboné ayant de 1 à 6 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée comme un méthyle, un éthyle, un isopropyle, un sec-butyle, un terbutyle, un neopentyle ou un n-hexyle.
Un radical cycloalcoyle inférieur est un radical hydrocarboné cyclique ayant de 3 à 7 atomes de carbone comme un cyclopropyle, un cyclobutyle, un cyclopentyle ou un cyclohexyle.
Un radical alcenyle inférieur est un radical mono-insaturé ayant de 2 à 6 atomes de carbone comme un vinyle, un allyle, un butenyle, un crotyle, un dimétylallyle ou un méthallyle.
Lorsque le radical phényle en 1 ou le radical benzyle en 1 sont substitués, ils portent de 1 à 3 substituants sur le cycle benzénique choisis dans le groupe constitué par un alcoyle inférieur, un halogène, un alcoxy inférieur, un trifluorométhyle, un trifluorométhoxy ou un alcoylthio.
L'invention a également pour objet un procédé d'obtention des composés de formule générale I
dans laquelle X, Z et R sont définis comme précédemment qui consiste en ce que l'on fait réagir une 6-fluoro 7-halogéno quinolone de formule générale II
dans laquelle R et X ont les significations fournies précédemment et Hal est un atome de fluor ou de chlore avec un compoé aminé de formule générale III
dans laquelle Z représente > CH-(CH2)p-NH2 ou > NH pour former une quinolone de formule générale IV
dans laquelle R, X et Z sont définis comme précédemment que l'on fait réagir avec un dérivé fonctionnel d'acide arylsulfonique
dans laquelle Y représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical amino ou un radical acylamino et R2 représente un atome d'halogène ou un alcoyle inférieur pour obtenir le dérivé sulfonylé correspondant de formule générale I.
dans laquelle X, Z et R sont définis comme précédemment qui consiste en ce que l'on fait réagir une 6-fluoro 7-halogéno quinolone de formule générale II
dans laquelle R et X ont les significations fournies précédemment et Hal est un atome de fluor ou de chlore avec un compoé aminé de formule générale III
dans laquelle Z représente > CH-(CH2)p-NH2 ou > NH pour former une quinolone de formule générale IV
dans laquelle R, X et Z sont définis comme précédemment que l'on fait réagir avec un dérivé fonctionnel d'acide arylsulfonique
dans laquelle Y représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical amino ou un radical acylamino et R2 représente un atome d'halogène ou un alcoyle inférieur pour obtenir le dérivé sulfonylé correspondant de formule générale I.
La réaction de sulfonylation a lieu en milieu azoté polaire comme le diméthylformamide, la 4-diméthylamino pyridine, le diméthyl acétamide, lthexaphosphorotriamide, éventuellement en mélange avec un solvant polaire aprotique comme le diméthylsulfoxyde ou l'acétonitrile.
Le dérivé fonctionnel d'acide arylsulfonique est de préférence un halogénure d'acide comme un chlorure ou un ester d'alcoyle inférieur.
D'une manière tout à fait préférée, on utilise le chlorure d'acide p.toluène sulfonique ou le chlorure d'acide p.aminobenzène sulfonique.
Les composés de formule générale I peuvent être salifiés par addition d'une base minérale ou organique.
Lorsque Y est égal à NH2, les composés de formule générale I peuvent être acylés par un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique ayant de 1 à 10 atomes de carbone.
Le radical acyle peut dériver d'un acide alcoyl carboxylique, d'un acide aryl carboxylique ou le radical aryl' est un composé monocyclique ou bien encore d'un acide aralcoyl carboxylique.
Les composés de formule générale I sont utilisés comme médicaments antibactériens sous forme de compositions pharmaceutiques destinées à l'administration par voie générale ou par voie topique. Ils peuvent donc être utilisés sous forme de comprimés nus, de dragées, de gélules, de tablettes, de comprimés enrobés, de poudres, de granulés, de sirops, de suspensions buvables, de pommades, de crèmes, de gels, d'ovules, de capsules vaginales, de suppositoires ou de collyres.
La posologie unitaire s'échelonne de 0,050 g à 0,500 g et de préférence de 0,100 g à 0,250 g selon la voie d'administration.
La posologie journalière dépend du poids et de l'âge du sujet, de la sévérité et de la nature de l'infection bactérienne. Elle s'échelonne de 0,200 g à 2 g.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter
EXEMPLE I
Acide 1-cyclopropyl 6-fluoro 7-L(4-iéthyl phenyl sulfonyl)-4 pipérazinyl-ll quinolone 3-carboxylique Composé la
On dissout 0,5 g d'acide 1-cyclopropyl 6-fluoro 7-(pipérazinyl-l) quinolone 3-carboxylique dans 20 ml de soude 1N à 40'C. On ajoute 0,6 g de chlorure de p.toluène sulfonyle et on maintient 90 mn sous bonne agitation à la même température. On ramène ensuite le pH à 5 par addition d'acide acétique. L'acide recherché précipite, on le sépare par filtration, on l'essore, on le lave par filtration, on l'essore, on le lave à l'eau puis on le reprend 30 ml d'éthanol bouillant, on filtre l'insoluble et on le sèche. On recueille 0,65 g de produit pur PFK > 260 C (Rdt = 73%).
EXEMPLE I
Acide 1-cyclopropyl 6-fluoro 7-L(4-iéthyl phenyl sulfonyl)-4 pipérazinyl-ll quinolone 3-carboxylique Composé la
On dissout 0,5 g d'acide 1-cyclopropyl 6-fluoro 7-(pipérazinyl-l) quinolone 3-carboxylique dans 20 ml de soude 1N à 40'C. On ajoute 0,6 g de chlorure de p.toluène sulfonyle et on maintient 90 mn sous bonne agitation à la même température. On ramène ensuite le pH à 5 par addition d'acide acétique. L'acide recherché précipite, on le sépare par filtration, on l'essore, on le lave par filtration, on l'essore, on le lave à l'eau puis on le reprend 30 ml d'éthanol bouillant, on filtre l'insoluble et on le sèche. On recueille 0,65 g de produit pur PFK > 260 C (Rdt = 73%).
L'acide 1-cyclopropyl 6,8-difluoro 7[(4-méthyl phényl sulfanoyl) aminométhyl-4] pipéridinyl-l quinolone 3-carboxylique est préparé de la même façon avec un rendement de 68% (PFK = 2220) - Composé 1b
Les composés suivants ont été préparés de la même façon
2. l'acide 6,8-difluoro 7-[(p.aminophényl sulfonylamino methyl)
pipéridinyl-l] 1-éthyl quinolone 3-carboxylique fondant à 2600C
(Rdt = 70X)
3. l'acide 6,8-difluoro 7-[4-p.aminophényl sulfanoyl) pipérazinyl-l]
1-éthyl quinolone 3-carboxylique fondant au-dessus de 2600C (Rdt =
81%)
4. l'acide 6,8-difluoro 7-(4-p.aminophényl sulfanoylamino)
pipérazinyl-l) 1-éthyl quinolone 3-carboxylique fondant à 2240C
(Rdt = 38%)
5. l'acide 6-fluoro 7-(4-p.aminophényl sulfonyl pipérazinyl-1)
1-cyclopropyl quinolone 3-carboxylique fondant au-dessus de 2600C
(Rdt = 70%)
6. Acide 6-fluoro 7-[(4-p.aminophényl sulfonyl) pipérazinyl-1]
1-éthyl quinolone 3-carboxylique fondant au-dessus de 2600C (Rdt =
79%)
7. l'acide 6-fluoro 7-[(4-(p.aminophényl sulfamoyl methyl)
pipérazinyl-1] 1-cyclopropyl quinolone 3-carboxylique fondant à
2620C (Rdt = 40%)
8. l'acide 6,8-difluoro 7-[(4-(p.aminophényl sulfanoyl methyl)
piperidinyl-lj 1-cyclopropyl quinolone 3-carboxylique fondant à
225-2300C (Rdt = 50%)
90 l'acide 6,8-difluoro 7-[(p.aminophényl suphaonyl méthyl)
pipéridinyl-ij 1-isopropyl quinolone 3-carboxylique fondant à 2200C
(Rdt = 20%) 10. l'acide 6,8-difluoro 7-[(4-méthylphényl sulfonylamino) méthyl
pipéridinyl-1] 1-cyclopropyl quinolone 3-carboxylique 11. l'acide 6-fluoro 7-[(4-méthyl phényl sulfonyl) pipérazinyl-4]
1-éthyl naphtyridine 3-carboxylique 120 l'acide 6-fluoro 7-[4(p.aminophényl sulfonyl aminométhyl)
pipérazinyl-1] 1-éthyl naphtyridinyl 4-one 3-carboxylique 13. l'acide 6,8-difluoro 7-[5-(4-méthylphenyl sulfonyl) perhydro
diazepinyl-1] 1-cyclopropyl quinolone 3-carboxylique 140 l'acide 6,8-difluoro 7-[(4-p.amino phenyl sulfonyl) pipérazinyl-l]
1-cyclopropyl quinolone 3-carboxylique fondant au-dessus de 2600C
(Rdt 25%) 15. l'acide 6,8-difluoro 7-[(4-p.aminophényl sulfonyl) perhydro
diazepinyl-1] 1-cyclopropyl quinolone 3-carboxylique 16. l'acide 6-fluoro 7-([5-(p.aminophényl sulfonyl)
perhydrodiazepinyl-11 1-cyclopropyl quinolone 3-carboxylique 17. l'acide 6-fluoro 7-t(p.méthylphényl sulfonyl) perhydrodiazepinyl-1]
1-cyclopropyl quinolone 3-carboxylique 18. l'acide 6,8-difluoro 7-[(p.aminophényl sulfonylamino)
pipéridinyl-l] 1-cyclopropyl quinolone 3-carboxylique 19. l'acide 6-fluoro 1-cyclopropyl 7-[(4-aminophényl sulfonyl)
pipérazinyl-1] quinolone 3-carboxylique
ETUDE BACTERIOLOGIQUR DES COHPOSES SELON L'INVENTION
Matériel et Méthodes
Les produits ont été testés vis-à-vis de 7 souches de référence
*4 espèces à gram-positif - Bacillus subtilis ATCC 9372 - Staphylococcus aureus ATCC 25923 - Streptococcus faecalis ATCC 8043 - Staphylococcu aureus CB 951
*3 espèces à gra-négatif - Escherichia coli ATCC 25922 - Pseudomonas aeruginosa ATCC 22853 - Acinetobacter calcoaceticus variété anitratum ATCC 17903
La mesure des concentrations minimales inhibitrices a été faite par une technique de microdilution (*) en milieu liquide (bouillon de Mueller
Hinton) sous un volume de 100 ul et pour une gamme de concentration allant de 128 à 0,06 mg/L, préparé à partir d'une solution-mère d'antibiotique titrant 512 mg/l. La préparation de ces solutions-mères effectuée a varié selon les molécules en fonction des critères de solubilité.
Les composés suivants ont été préparés de la même façon
2. l'acide 6,8-difluoro 7-[(p.aminophényl sulfonylamino methyl)
pipéridinyl-l] 1-éthyl quinolone 3-carboxylique fondant à 2600C
(Rdt = 70X)
3. l'acide 6,8-difluoro 7-[4-p.aminophényl sulfanoyl) pipérazinyl-l]
1-éthyl quinolone 3-carboxylique fondant au-dessus de 2600C (Rdt =
81%)
4. l'acide 6,8-difluoro 7-(4-p.aminophényl sulfanoylamino)
pipérazinyl-l) 1-éthyl quinolone 3-carboxylique fondant à 2240C
(Rdt = 38%)
5. l'acide 6-fluoro 7-(4-p.aminophényl sulfonyl pipérazinyl-1)
1-cyclopropyl quinolone 3-carboxylique fondant au-dessus de 2600C
(Rdt = 70%)
6. Acide 6-fluoro 7-[(4-p.aminophényl sulfonyl) pipérazinyl-1]
1-éthyl quinolone 3-carboxylique fondant au-dessus de 2600C (Rdt =
79%)
7. l'acide 6-fluoro 7-[(4-(p.aminophényl sulfamoyl methyl)
pipérazinyl-1] 1-cyclopropyl quinolone 3-carboxylique fondant à
2620C (Rdt = 40%)
8. l'acide 6,8-difluoro 7-[(4-(p.aminophényl sulfanoyl methyl)
piperidinyl-lj 1-cyclopropyl quinolone 3-carboxylique fondant à
225-2300C (Rdt = 50%)
90 l'acide 6,8-difluoro 7-[(p.aminophényl suphaonyl méthyl)
pipéridinyl-ij 1-isopropyl quinolone 3-carboxylique fondant à 2200C
(Rdt = 20%) 10. l'acide 6,8-difluoro 7-[(4-méthylphényl sulfonylamino) méthyl
pipéridinyl-1] 1-cyclopropyl quinolone 3-carboxylique 11. l'acide 6-fluoro 7-[(4-méthyl phényl sulfonyl) pipérazinyl-4]
1-éthyl naphtyridine 3-carboxylique 120 l'acide 6-fluoro 7-[4(p.aminophényl sulfonyl aminométhyl)
pipérazinyl-1] 1-éthyl naphtyridinyl 4-one 3-carboxylique 13. l'acide 6,8-difluoro 7-[5-(4-méthylphenyl sulfonyl) perhydro
diazepinyl-1] 1-cyclopropyl quinolone 3-carboxylique 140 l'acide 6,8-difluoro 7-[(4-p.amino phenyl sulfonyl) pipérazinyl-l]
1-cyclopropyl quinolone 3-carboxylique fondant au-dessus de 2600C
(Rdt 25%) 15. l'acide 6,8-difluoro 7-[(4-p.aminophényl sulfonyl) perhydro
diazepinyl-1] 1-cyclopropyl quinolone 3-carboxylique 16. l'acide 6-fluoro 7-([5-(p.aminophényl sulfonyl)
perhydrodiazepinyl-11 1-cyclopropyl quinolone 3-carboxylique 17. l'acide 6-fluoro 7-t(p.méthylphényl sulfonyl) perhydrodiazepinyl-1]
1-cyclopropyl quinolone 3-carboxylique 18. l'acide 6,8-difluoro 7-[(p.aminophényl sulfonylamino)
pipéridinyl-l] 1-cyclopropyl quinolone 3-carboxylique 19. l'acide 6-fluoro 1-cyclopropyl 7-[(4-aminophényl sulfonyl)
pipérazinyl-1] quinolone 3-carboxylique
ETUDE BACTERIOLOGIQUR DES COHPOSES SELON L'INVENTION
Matériel et Méthodes
Les produits ont été testés vis-à-vis de 7 souches de référence
*4 espèces à gram-positif - Bacillus subtilis ATCC 9372 - Staphylococcus aureus ATCC 25923 - Streptococcus faecalis ATCC 8043 - Staphylococcu aureus CB 951
*3 espèces à gra-négatif - Escherichia coli ATCC 25922 - Pseudomonas aeruginosa ATCC 22853 - Acinetobacter calcoaceticus variété anitratum ATCC 17903
La mesure des concentrations minimales inhibitrices a été faite par une technique de microdilution (*) en milieu liquide (bouillon de Mueller
Hinton) sous un volume de 100 ul et pour une gamme de concentration allant de 128 à 0,06 mg/L, préparé à partir d'une solution-mère d'antibiotique titrant 512 mg/l. La préparation de ces solutions-mères effectuée a varié selon les molécules en fonction des critères de solubilité.
L'inoculation se fait en ajoutant dans chaque cupule 10 ul d'une dilution en eau physiologique d'un bouillon de 18H en bouillon coeur cervelle telle que chaque cupule contienne environ 106 bactéries/ml.
La concentration minimale inhibitrice est lue comme la première concentration d'antibiotique ne donnant pas de culture, macroscopiquement visible après 18 h d'incubation à 370.
(* = microplaques et inoculateur Dynatech)
TABLEAU
TABLEAU
<SEP> Bacillus <SEP> S. <SEP> aureus <SEP> S. <SEP> faecalis <SEP> E. <SEP> coli <SEP> P. <SEP> aeruginosa <SEP> Acinetobacter <SEP> S. <SEP> aureus
<tb> Espèce <SEP> Subtilis <SEP> Baumanili <SEP> CB-951
<tb> Bactérienne <SEP> ATCC9372 <SEP> ATCC25923 <SEP> ATCC8043 <SEP> ATCC25922 <SEP> ATCC22853 <SEP> ATCC17904 <SEP> (1)
<tb> Produit <SEP> CM1 <SEP> CMB <SEP> CM1 <SEP> CMB <SEP> CM1 <SEP> CMB <SEP> CM1 <SEP> CMB <SEP> CM1 <SEP> CMB <SEP> CM1 <SEP> CMB <SEP> CM1 <SEP> CMB
<tb> Pefloxacine <SEP> 0,12 <SEP> 0,25 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 0,06 <SEP> 0,06 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 0,06 <SEP> 0,06 <SEP> 4 <SEP> 4
<tb> Ciprofloxacine <SEP> 0,25 <SEP> 0,25 <SEP> 0,25 <SEP> 0,25 <SEP> 0,007 <SEP> 0,007 <SEP> 0,12 <SEP> 0,25 <SEP> 0,06 <SEP> 0,06 <SEP> 4 <SEP> 4
<tb> Composé <SEP> 2 <SEP> 0,12 <SEP> 0,12 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 8 <SEP> 8 <SEP> #8 <SEP> 0,12 <SEP> 0,25 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Composé <SEP> 5 <SEP> #0,06 <SEP> #0,06 <SEP> 0,12 <SEP> 0,25 <SEP> 0,12 <SEP> 0,12 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 0,03 <SEP> 0,06 <SEP> #0,06 <SEP> #0,06
<tb> Composé <SEP> 8 <SEP> 0,06 <SEP> 0,06 <SEP> 0,12 <SEP> 0,12 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 8 <SEP> #16 <SEP> 0,03 <SEP> 0,06 <SEP> 0,12 <SEP> 0,12
<tb>
Exemple de réalisations pharmaceutiques 1. Comprimés d'acide 6,8-difluoro 7-(p.aminophényl sulfonyl
pipérazinyl-1) 1-cyclopropyl quinolone 3-carboxylique à 0,250 g.
<tb> Espèce <SEP> Subtilis <SEP> Baumanili <SEP> CB-951
<tb> Bactérienne <SEP> ATCC9372 <SEP> ATCC25923 <SEP> ATCC8043 <SEP> ATCC25922 <SEP> ATCC22853 <SEP> ATCC17904 <SEP> (1)
<tb> Produit <SEP> CM1 <SEP> CMB <SEP> CM1 <SEP> CMB <SEP> CM1 <SEP> CMB <SEP> CM1 <SEP> CMB <SEP> CM1 <SEP> CMB <SEP> CM1 <SEP> CMB <SEP> CM1 <SEP> CMB
<tb> Pefloxacine <SEP> 0,12 <SEP> 0,25 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 0,06 <SEP> 0,06 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 0,06 <SEP> 0,06 <SEP> 4 <SEP> 4
<tb> Ciprofloxacine <SEP> 0,25 <SEP> 0,25 <SEP> 0,25 <SEP> 0,25 <SEP> 0,007 <SEP> 0,007 <SEP> 0,12 <SEP> 0,25 <SEP> 0,06 <SEP> 0,06 <SEP> 4 <SEP> 4
<tb> Composé <SEP> 2 <SEP> 0,12 <SEP> 0,12 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 8 <SEP> 8 <SEP> #8 <SEP> 0,12 <SEP> 0,25 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Composé <SEP> 5 <SEP> #0,06 <SEP> #0,06 <SEP> 0,12 <SEP> 0,25 <SEP> 0,12 <SEP> 0,12 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 0,03 <SEP> 0,06 <SEP> #0,06 <SEP> #0,06
<tb> Composé <SEP> 8 <SEP> 0,06 <SEP> 0,06 <SEP> 0,12 <SEP> 0,12 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 8 <SEP> #16 <SEP> 0,03 <SEP> 0,06 <SEP> 0,12 <SEP> 0,12
<tb>
Exemple de réalisations pharmaceutiques 1. Comprimés d'acide 6,8-difluoro 7-(p.aminophényl sulfonyl
pipérazinyl-1) 1-cyclopropyl quinolone 3-carboxylique à 0,250 g.
- principe actif o**-e- 250 g
- Amidon de mais .............. 107 g
- Amidon de blé ................ 51 g
- Ethyl cellulose .................. 12 g
- Carboxyméthyl cellulose ............... 18 g
- Stéarate de Magnesium .............. 12 g
pour 1000 comprimés terminés au poids moyen de 0,450 g 2. Gélules d'acide 6-fluoro 7-[4-(4-méthylphényl sulfonyl) perhydro
diazépinyl-lj 1-cyclopropyl quinolone 3-carboxylique à 200 mg.
- Amidon de mais .............. 107 g
- Amidon de blé ................ 51 g
- Ethyl cellulose .................. 12 g
- Carboxyméthyl cellulose ............... 18 g
- Stéarate de Magnesium .............. 12 g
pour 1000 comprimés terminés au poids moyen de 0,450 g 2. Gélules d'acide 6-fluoro 7-[4-(4-méthylphényl sulfonyl) perhydro
diazépinyl-lj 1-cyclopropyl quinolone 3-carboxylique à 200 mg.
-principe actif................ 200 g
- Lactose .............. 100 g
- Talc ................. 5 g
pour 1000 gélules 30 Suspension buvable d'acide 6-fluoro 7-[(p.méthylphényl sulfonyl)
pipérazinyl-1] 1-cyclopropyl quinolone 3-carboxylique
-principe actif................ 2,50 g
- Carboxyméthyl cellulose .............. 0,50 g
- Hydroxypropyl méthyl cellulose ................ 0,25 g
- Arôme café .................. 0,25 g
- Ethyl vanilline ............... 0,20 g
- Aspartame .................. 0,008 g
- Eau purifiée q.s.p ............... 100 ml
Chaque cuillère à soupe contient 10 ml de suspension, soit 0,25 g de
principe actif.
- Lactose .............. 100 g
- Talc ................. 5 g
pour 1000 gélules 30 Suspension buvable d'acide 6-fluoro 7-[(p.méthylphényl sulfonyl)
pipérazinyl-1] 1-cyclopropyl quinolone 3-carboxylique
-principe actif................ 2,50 g
- Carboxyméthyl cellulose .............. 0,50 g
- Hydroxypropyl méthyl cellulose ................ 0,25 g
- Arôme café .................. 0,25 g
- Ethyl vanilline ............... 0,20 g
- Aspartame .................. 0,008 g
- Eau purifiée q.s.p ............... 100 ml
Chaque cuillère à soupe contient 10 ml de suspension, soit 0,25 g de
principe actif.
4. Comprimés gynécologiques à base d'acide 6,8-difluoro 7-(p.méthyl
sulfonylamino méthyl pipéridinyl-1) 1-cyclopropyl quinolonyl
3-carboxylique - principe actif 0 1000 g
- Lactose .............. 1275 g
- Croscarmellose sodique ................ 25 g
(commercialisée sous la marque ACDISOL)
- Perhydrosqualène .................. 10 g
- Stéarate de Magnésium ............... 190 g
pour 10.000 comprimés terminés au poids moyen de 0,250 g
sulfonylamino méthyl pipéridinyl-1) 1-cyclopropyl quinolonyl
3-carboxylique - principe actif 0 1000 g
- Lactose .............. 1275 g
- Croscarmellose sodique ................ 25 g
(commercialisée sous la marque ACDISOL)
- Perhydrosqualène .................. 10 g
- Stéarate de Magnésium ............... 190 g
pour 10.000 comprimés terminés au poids moyen de 0,250 g
Claims (1)
1-cyclopropyl 7-[4-(p.amino phenyl
sulfonyl) perhydrodiazepinyl-1] quinolone 3-carboxylique 12 - Un procédé d'obtention des composés de formule générale I selon la
revendication 10
dans laquelle n, m, X, Z et R sont définis comme précédemment qui consiste en ce que l'on fait réagir une 6-fluoro 7-halogéno quinolone de formule générale II
dans laquelle R et X ont les significations fournies précédemment et Hal est un atome de fluor ou de chlore avec un composé aminé de formule générale III
dans laquelle Z représente > CH-(CH2)p-NH2 ou > NH n et m sont définis comme précédemment et p est égal à O ou 1 pour former une quinolone de formule générale IV
dans laquelle R, X, n et m sont définis comme précédemment et Z est un groupe > CH-(CH2)n-NH2 ou > NH que l'on fait réagir avec un dérivé fonctionnel d'acide arylsulfonique
I.
pour obtenir le dérivé sulfonylé correspondant de formule générale
et R2 représente un atome d'halogène ou un alcoyle inférieur
inférieur, un radical amino ou un radical acylamino
dans laquelle Y représente de l'hydrogène, un radical alcoyle
carbone.
fonctionnel d'acide carboxylique ayant de 1 à 10 atomes de
supplémentaireslorsque Y est égal à NH2- d'acylation par un dérivé
130- Un procédé selon la revendication 120 qui comporte l'étape
et - les compoés de formule Z2
Z représente un radical aminé choisi dans le groupe constitué par - les compoés de formule Z
dans lequel R1 est un radical alcoyle inférieur ou de l'hydrogène
dans laquelle X représente un groupe > CH > C-Hal, > C-OR1, > N ou bien forme avec R un enchainement
formule générale I selon l'une des revendications 1 à 110
renferment à titre de principe actif au moins un composé de
140- Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles
toxique, pharmaceutiquement-acceptable.
en association ou en mélange avec un excipient inerte, non
ou benzyle substitué
inférieur, dihalogénoalcenyle, phényle, phényl substitué, benzyle
inférieur, (cycloalcoyl inférieur) alcoyle inférieur, alcényle
et R représente un radical alcoyle inférieur, cycloalcoyle
p représente O ou 1
m représente 2 ou 3
n représente 2
un radical aminé ou un radical acylaminé
dans lesquels Y est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur,
0,500 g par prise unitaire.
laquelle la teneur en principe actif s'échelonne de 0,050 à
15 - Une composition pharmaceutique selon la revendication 140 dans
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9210053A FR2694751B1 (fr) | 1992-08-14 | 1992-08-14 | Nouveaux dérivés sulfonamides, leurs procédés de préparation et les compositions en renfermant. |
| PCT/FR1993/000807 WO1994004505A1 (fr) | 1992-08-14 | 1993-08-12 | Derives sulfonamides de quinolones a activite antibacterienne |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9210053A FR2694751B1 (fr) | 1992-08-14 | 1992-08-14 | Nouveaux dérivés sulfonamides, leurs procédés de préparation et les compositions en renfermant. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2694751A1 true FR2694751A1 (fr) | 1994-02-18 |
| FR2694751B1 FR2694751B1 (fr) | 1994-11-25 |
Family
ID=9432875
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9210053A Expired - Fee Related FR2694751B1 (fr) | 1992-08-14 | 1992-08-14 | Nouveaux dérivés sulfonamides, leurs procédés de préparation et les compositions en renfermant. |
Country Status (2)
| Country | Link |
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| WO (1) | WO1994004505A1 (fr) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2114981A1 (fr) * | 1993-02-09 | 1994-08-10 | Kazumi Ogata | Derives de l'acide quinolonecarboxylique |
| US6482823B1 (en) | 1999-07-09 | 2002-11-19 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Taste masked pharmaceutical liquid formulations |
| JP2009519933A (ja) | 2005-12-14 | 2009-05-21 | アムゲン インコーポレイティッド | ジアザ複素環式スルホンアミド誘導体およびそれらの使用法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0117473A1 (fr) * | 1983-02-25 | 1984-09-05 | Bayer Ag | Acides quinolonecarboxyliques, procédé pour leur préparation et compositions antibactériennes les contenant |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2006098A6 (es) * | 1988-03-03 | 1989-04-01 | Investchemi S A | Procedimiento de obtencion de hidrocloruro de ciprofloxacina monohidrato. |
-
1992
- 1992-08-14 FR FR9210053A patent/FR2694751B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-08-12 WO PCT/FR1993/000807 patent/WO1994004505A1/fr active Application Filing
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0117473A1 (fr) * | 1983-02-25 | 1984-09-05 | Bayer Ag | Acides quinolonecarboxyliques, procédé pour leur préparation et compositions antibactériennes les contenant |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 113, 1990, Columbus, Ohio, US; abstract no. 40731x, LOPEZ MOLINA, ISIDRO ET AL. 'Preparation of ciprofloxacin hydrochloride monohydrate from ciprofloxacin hydrates' page 625 ; * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1994004505A1 (fr) | 1994-03-03 |
| FR2694751B1 (fr) | 1994-11-25 |
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| DS | Decision of the director general to state about an appeal | ||
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