EP0530355A1 - Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques en renfermant - Google Patents

Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques en renfermant

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EP0530355A1
EP0530355A1 EP92908914A EP92908914A EP0530355A1 EP 0530355 A1 EP0530355 A1 EP 0530355A1 EP 92908914 A EP92908914 A EP 92908914A EP 92908914 A EP92908914 A EP 92908914A EP 0530355 A1 EP0530355 A1 EP 0530355A1
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EP
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acid
general formula
carboxylic
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semi
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EP92908914A
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Inventor
Claude Perrin
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Bouchara SA
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Bouchara SA
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to new fluorinated quinolones and to their process of preparation.
  • R represents an ethyl, fluoroethyl, allyl or benzyl radical optionally substituted by one or more halogens
  • R 1 represents hydrogen, an acyl residue derived from an aliphatic, cyclanic or aromatic, mono- or polycarboxylic acid, mono or polyhydroxylated or a residue of alkylcarbonic acid
  • R 2 represents oxygen, linked by a semi-polar bond
  • n 0 or 1.
  • the invention also relates to the salts of quinolone 3-carboxylic acids of general formula I with an inorganic or organic base.
  • the quinolones substituted for nitrogen in position 1 will be distinguished more particularly: a) by an ethyl radical
  • n 1 1, 2 or 3.
  • R 1 is defined as above.
  • Z is hydrogen or a halogen atom
  • acylated derivatives mention will be made more particularly of those derived from a polycarboxylic acid such as succinic acid, suberic acid, glucaric acid, glutamic acid, l aspartic acid, phthalic acid, terephthalic acid, camphoric acid and similar derivatives, or alternatively a hydroxycarboxylic acid such as gluconic acid, lactobionic acid, glucon ⁇ heptonic acid, glucogluconoheptonic acid .
  • a polycarboxylic acid such as succinic acid, suberic acid, glucaric acid, glutamic acid, l aspartic acid, phthalic acid, terephthalic acid, camphoric acid and similar derivatives
  • a hydroxycarboxylic acid such as gluconic acid, lactobionic acid, glucon ⁇ heptonic acid, glucogluconoheptonic acid .
  • the compounds according to the invention have quite interesting antibacterial properties, in particular with respect to gram (+) germs. They are therefore able to serve as active ingredients in drugs intended to treat external or internal bacterial infections caused by sensitive gram (+) or gram (-) bacteria. To this end, they will be used in the form of pharmaceutical compositions intended for parenteral, oral, rectal, permucosal or topical administration. These pharmaceutical compositions are characterized in that they contain, as active principle, at least one compound of general formula I, or one of its addition salts with an inorganic or organic base, in combination or in mixture with a pharmaceutically acceptable non-toxic excipient or inert carrier.
  • nasal drops, ear drops and ophthalmic preparations are the most suitable forms of administration.
  • the unit dosage ranges, depending on the compounds, from 100 mg to 500 mg and preferably from 200 to 400 mg of 1-R 1,4-dihydroquinoline 3-carboxylic acid.
  • the daily dosage varies depending on the therapeutic indication, the sensitivity of the microbial strains responsible for the infection and the route of administration.
  • parenteral, oral or rectal administration between 100 and 1000 mg per day.
  • the daily dosage will depend on the percentage of dermal or mucous penetration and the degree of diffusion in the body.
  • the invention also comprises a process for obtaining the compounds of general formula I which consists in reacting a 6,7,8-trifluoro 1-R 1,4-dihydroquinoline 4-one 3-carboxylic acid of formula II
  • R has the same meanings as above which can be subjected to acylation using a functional derivative of carboxylic acid
  • the IR spectrum conforms to the structure.
  • the product is soluble in 1N sodium hydroxide while warming.
  • the minimum inhibitory concentrations were measured by a microdilution technique (*) in liquid medium (MuellerHinton broth) in a volume of 100 ⁇ l and for a concentration range ranging from 128 to 0.06 mg / l, prepared from a stock solution of antibiotic titrating 512 mg / l.
  • the preparation of these stock solutions carried out varied according to the molecules as a function of the solubility criteria.
  • the inoculation is done by adding to each cup 10 ⁇ l of a dilution in physiological water of a broth of 18 hours in broth of the brain, such that each cup contains about 10 bacteria / ml.
  • the minimum inhibitory concentration is read as the first concentration of non-culture-giving antibiotic, macroscopically visible after 18 hours of incubation at 37 °.

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Abstract

La présente invention se rapporte au domaine de la chimie organique et plus particulièrement à celui de la chimie thérapeutique. Elle a plus précisément pour objet de nouvelles difluoroquinolones substituées en position 7 par un groupement pipéridique répondant à la formule générale (I) et les sels des acides de formule générale (I) avec une base minérale ou organique ainsi que leur procédé de préparation. Les composés de formule générale (I) et leurs sels ont des propriétés antibactériennes très marquées qui les rendent aptes à servir de principe actif des médicaments anti-infectieux.

Description

NOUVELLES OUINOLONES FLUOREES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN RENFERMANT
La présente invention se rapporte à de nouvelles quinolones fluorées et à leur procédé de préparation.
Elle a plus particulièrement pour objet de nouvelles difluroquinolones substituées en position 7 par un groupement pipéridique .
Elle a spécifiquement pour objet les nouveaux acides difluoroquinolone 3-carboxyliques répondant à la formule générale I :
dans laquelle R représente un radical éthyle, fluoroéthyle, allyle eu benzyle éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, et R1 représente de l'hydrogène, un reste acyle dérivé d'un acide organique aliphatique, cyclanique ou aromatique, mono- ou polycarboxylique, mono ou polyhydroxylé ou un reste d'acide alcoylcarbonique,
R2 représente de l'oxygène, lié par une liaison semi-polaire,
et n est égal à 0 ou 1.
L'invention concerne également les sels des acides quinolone 3-carboxyliques de formule générale I avec une base minérale ou organique.
Parmi les composés de formule générale I, on distinguera plus particulièrement les quinolones substitués à l'azote en position 1 : a) par un radical éthyle
b) par un radical fluoroéthyle
c) par un radical allyle
d) par un radical benzyle de formule dans laquelle Z est de l'hydrogène ou un atome d'halogène et n1 est égal à 1, 2 ou 3.
On pourra donc ainsi différencier quatre sous-groupes :
- les dérivés N-éthylés de formule I.
dans laquelle R1 est défini comme précédemment
- les dérivés N-allylés de formule IB
dans laquelle R1 est défini comme précédemment. - les dérivés N-fluoroéthylés de formule IC
dans laquelle R1 est défini comme précédemment.
- les dérivés N-benzylés de formule I D
dans laquelle R1 est défini comme précédemment
Z est de l'hydrogène ou un atome d'halogène
et n est égal à 1, 2 ou 3. Parmi les dérivés acylés, on citera plus particulièrement ceux qui dérivent d'un acide polycarboxylique comme l'acide succinique, l'acide subérique, l'acide glucarique, l'acide glutamique, l'acide aspartique, l'acide phtalique, l'acide terephtalique, l'acide camphorique et les dérivés similaires, ou bien d'un acide hydroxycarboxylique comme l'acide gluconique, l'acide lactobionique, l'acide gluconσheptonique, l'acide glucogluconoheptonique.
Les dérivés carboxyliques de formule générale I peuvent être convertis en sel par addition d'une base minérale ou organique. Les principaux sels utilisables sont ceux de métaux alcalins, de métaux alcalinoterreux, d'cimmonium, de Fer, d'Aluminium; les sels d'alcoylamine, les sels d'hydroxyalcoylamines, les sels de phenylalcoylamines, les sels de pyridylalcoylamine, les sels de cyclanylamines, de dicyclanylalcoylamine, etc.. Parmi ces sels, les sels de sodium, de lithium, de N-méthylglucamine et de tromethanol sont ceux actuellement préférés.
Ces dérivés peuvent exister sous forme de N-oxyde dont la solubilité dans l'eau et les milieux aqueux est un peu améliorée par rapport à celle des dérivés pipéridiques. Ces derniers composés ne peuvent être salifiés par un acide minéral ou organique car la basicité de l'azote tertiaire est trop faible. Lorsque R1 est le reste acyle d'un acide organique dicarboxylique, il est possible de former un sel du carboxyle resté libre, notamment avec une base minérale alcaline ou alcalino-terreuse.
Les composés, selon l'invention, présentent des propriétés antibactériennes tout-à-fait intéressantes, notamment vis-à-vis des germes gram(+). Ils sont aptes, de ce fait, à servir de principes actifs de médicaments destinés à traiter les infections bactériennes externes ou internes dues à des bactéries gram(+) ou gram(-) sensibles. A cette fin, ils seront utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques destinées à l'administration parentérale, orale, rectale, permuqueuse ou topique. Ces compositions pharmaceutiques sont caractérisées par le fait qu'elles renferment, à titre de principe actif, au moins un composé de formule générale I, ou un de ses sels d'addition avec une base minérale ou organique, en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non toxique pharmaceutiquement-acceptable.
Parmi les formes pharmaceutiques envisagées, les formes injectables comme les solutés ou les suspensions injectables, réparties en ampoules, en flacons multi-doses ou en ampoules auto-injectables sont les formes les plus appropriées. Pour la voie orale, les formes sèches comme les comprimés nus ou enrobés, les dragées, les gélules, les capsules molles, les pilules, les sachets de poudre ou les microgranules sont les formes les plus appropriées.
Pour la voie topique, les gouttes nasales, les gouttes auriculaires et les préparations ophtalmiques sont les formes d'administration qui conviennent le mieux. La posologie unitaire s'échelonne, selon les composés, de 100 mg à 500 mg et de préférence de 200 à 400 mg d'acide 1-R 1,4-dihydroquinoléinone 3-carboxylique. La posologie journalière varie en fonction de l'indication thérapeutique, de la sensibilité des souches microbiennes responsables de l'infection et de la voie d'administration.
Elle s'échelonne, pour l'administration parentérale, orale ou rectale, entre 100 et 1000 mg par jour. Par voie permuqueuse ou topique, la posologie journalière dépendra du pourcentage de pénétration dermique ou muqueux et du degré de diffusion dans l'organisme.
L'invention comprend encore un procédé d'obtention des composés de formule générale I qui consiste en ce que l'on fait réagir un acide 6,7,8-trifluoro 1-R 1,4-dihydroquinoléine 4-one 3-carboxylique de formule II
dans laquelle R est défini comme précédemment avec la 3-hydroxyméthylpipéridine en milieu basique, puis soumet l'acide 6,8-difluoro 7-(3-hydroxyméthylpipéridinyl-1 ) 1,4-dihydroquinoleine 4-one 3-carboxylique ainsi formé, de formule III
dans laquelle R a les mêmes significations que précédemment que l'on peut soumettre à une acylation à l'aide d'un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique
ou à une carbonatation à l 'aide d'un chloroformiate d'alcoyle
ou à une salification par addition d'une base minérale ou organique ou encore à un N-oxydation par l'action d'un hydroperoxyde minéral ou organique. Les exemples suivants illustrent l'invention. Ils ne la limitent en aucune façon :
_ EXEMPLE I
ACIDE 7-(3-HYDROXYMETHYLPIPERIDINYL-1 ) 6,8-DIFLUORO 1-ETHYL 4-OXO 1,4-DIHYDROQUINOLEINYL-3 CARBOXYLIQUE (Composé 1 )
On dissout 1,25 g d'acide 6 ,7-8-trifluoro 1-éthyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique dans 10 ml de diméthylformamide que l'on additionne de 1 , 45 g de 3-hydroxyméthylpipéridine . On chauffe vers 140° le mélange réactionnel pendant 4 heures , puis , après refroidissement à température ordinaire, on dilue à l'eau jusqu'à ce que la cristallisation s 'amorce . Après une heure de repos, on sépare les cristaux que l' on essore , lave à l'eau puis à l'ethanol et enfin sèche sous pression réduite .
On recueille ainsi 1,4 g de dérivé piperidinique que l'on recristallise pour l'analyse de l'ethanol additionné de quelques gouttes de diméthylformamide. On obtient ainsi 0,9 g de produit pur fondant (bloc Kofler) à 171°C.
Le spectre IR est en accord avec la structure.
L'analyse par CCM et élution par un mélange chloroforme méthanol (8.2) indique la présence d'un produit monotache par fluorescence. L' acide 7-( 3-hydroxyméthylpipéridinyl-1 ) 6 , 8-difluoro 1-fluoroéthyl 4-oxo 1 , 4-dihydroguinoleinyl-3 carboxylique est préparé de la même façon à partir de l 'acide 6 , 7 , 8-trifluoro 1 -fluoroéthyl 4-oxo1 , 4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique . Il fond à 230°C ( Composé 2 ) .
L'acide 7-(3-hydroxyméthylpipéridinyl-1) 6,8-difluoro 1-(p.fluorobenzyl) 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique est préparé de la même façon au départ de l'acide 6,7,8-trifluoro 1-(p.fluorobenzyl) 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique. Il fond à 225°C (Composé 3).
L'acide 7-(3-hydroxyméthylpipéridinyl-1) 6,8-difluoro 1-allyl 4-oxo l,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique est obtenu d'une façon similaire. Il fonc à 173°C (Composé 4).
L'acide 7-(3-hydroxyméthylpipéridinyl-1) 6,8-difluoro 1-(o.fluorobenzyl) 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique est préparé de la même façon au départ de l'acide 6,7,8-trιfluoro 1-(o.fluorobenzyl) 5-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique.il fond à 186°C (Composé11).
EXEMPLE II
PREPARATICN DE L'ACIDE 7- [ (N-PHENYI-CARBAMOYLO YMETHYL) PIPERIDINYL-1 ]
6,8-DIFLUORO 1-ETHYL 4-OXO 1 , 4-DIHYDROQUINOLEINYL-3 CARBOXYLIQUE
( Composé 5 )
On dissout 1,46 g d'acide 7-(3-hydroxyméthylpipéridinyl-1) 6,8-difluoro 1-éthyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique dans 12 ml de diméthyl formamide à température ordinaire, puis on ajoute progressivement sous agitation, 1,1 ml d'isocyanate de phényle. On laisse la réaction se poursuivre à température ordinaire pendant deux heures, puis on dilue le milieu à l'ethanol pour détruire l'excès de réactif. L'allophanate précipite. On sépare les cristaux, on les essore puis on les lave et on les sèche. On recueille ainsi 0,6 g de produit brut fondant à 187°C.
Par concentration du filtrat et reprise à l'ethanol, on obtient un deuxième jet pesant 0,5 g. Les deux fractions sont réunies puis recristallisées d'un mélange éthanol-diméthyl formamide pour recueillir 0,8 g de produit pur fondant à 199-200°C.
La CCM suivie d'élution par un mélange chlorure de méthylène-méthanol (8:2) montre la présence d'un produit monotache (Rf=0,28).
Le spectre IR est conforme à la structure.
Le produit est soluble dans la soude 1N en tiédissant.
De la même façon, on a obtenu le dérivé 1-allylé F=135° (Composé 6).
EXEMPLE III
ACIDE 7-(3-PHTALOYLOXYMETHΥLPIPERIDINYL-1) 6,8-DIFLUORO 1-ETHYL 4-OXO 1,4-DIBΥDROQUINOLEINYL-3 CARBOXYLIQUE (Composé 7)
L'acide 7-(3-hydroxyméthylpipéridinyl) 6,8-difluoro 1-éthyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique est chauffé pendant 8 heures à 130° avec 2 g (0,0145M) d'anhydride phtalique dans 49 ml de diméthylsulfoxyde. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, on sépare le précipité qui s'est formé, on l'essore puis on le recristallise dans un mélange de diméthyl formamide et d'éthanol. On isole 1,5 g de cristaux crème fondant à 223°C. Le spectre IR et la micro analyse sont en accord avec cette structure.
De la même façon, on prépare le dérivé 1-allylé qui fond à 188°C (Composé 8).
EXEMPLE IV
ACIDE 7-(3-SUCCINOYLOXYMETHYL IPERIDINYL- 6,8-DIFLUORO 1-ETHYL 4-OXO
1,4-DIHYDROQUINOLEINYL-3 C ARBOXYLIQUE (Composé 9 ) On dissout 1,5 g d'acide 6 ,8-difluoro 7-( 3-hydroxyméthylpipéridinyl )
1-éthyl 4-oxo 1, 4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique dans 15 ml de diméthylsulf oxyde et 1,5 ml de pyridine. On ajoute alors 1,8 g d'anhydride succinique préalablement dissout dans 10 ml de diméthyl suifoxyde. On chauffe le mélange pendant 3 heures à 110-115°, puis on laisse revenir à température ordinaire. On verse alors la solution dans l'eau glacée et laisse cristalliser pendant une heure. On sépare le précipité qui s'est formé, on l'essore, puis le lave à l'eau et à l'ethanol et le sèche sous vide. On recristallise le produit de l'ethanol.
On recueille 1,1 g de cristaux incolores fondant à 140°C.
Le spectre IR et la micro analyse sont en accord avec la structure.
De la même façon, on prépare l'acide 7-(3-succιnoyloxyméthylpipéridinyl-1) 6,8-difluoro 1-allyl 4-oxo 1,4-dihydroquιnoleinyl 3-carboxylique qui fond à 130°C (Composé 10).
EXEMPLE V
DETERMINATION DE L'ACTIVITE ANTIBACTE.RIENNE DES COMPOSES SELON
L'INVENTION
Matériel et méthodes
Les produits ont été testés vis-à-vis de 6 souches de référence - 3 espèces à grain positif :
. Bacillus subtilis ATCC 9372
. Staphylococcus aureus ATCC 25923
. Streptococcus faecalis ATCC 8043
- 3 espèces à gram négatif
. Escherichia coli ATCC 25922
. Pseudαmonas aeruginosa ATCC 22853
. Acinetobacter calcoaceticus variété anitratum ATCC 17903
La mesure des concentrations minimales inhibitrices a été faite par une technique de microdilution (*) en milieu liquide (bouillon de MuellerHinton) sous un volume de 100 μl et pour une gamme de concentration allant de 128 à 0,06 mg/l, préparé à partir d'une solution-mère d'antibiotique titrant 512 mg/l. La préparation de ces solutions-mère effectuée a varié selon les molécules en fonction des critères de solubilité.
L'inoculation se fait en ajoutant dans chaque cupule 10 μl d'une dilution en eau physiologique d'un bouillon de 18H en bouillon coeur cervelle telle que chaque cupule contient environ 10 bactéries/ml. La concentration minimale inhibitrice est lue comme la première concentration d'antibiotique ne donnant pas de culture, macroscopiquement visible après 18H d'incubation à 37°. (*) microplaques et inoculateur Dynatech
i

Claims

R E V E N D I C A T I O N S
L' invention a pour objet
1º- De nouveaux acides difluoroquinolone 4-carboxyliques répondant à la formule générale I
dans laquelle R représente un radical éthyle, fluoroéthyle, allyle ou benzyle éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, R1 représente de l'hydrogène, un reste acyle dérivé d'un acide organique aliphatique, cyclanique ou aromatique, mono- ou polycarboxylique, mono ou polyhydroxylé ou un reste d'acide alcoylcarbonique,
R2 représente de l'oxygène, lié par une liaison serni-polaire, et n est égal à 0 ou 1.
2°- Les sels des composés de la revendication 1°, avec une base minérale ou organique.
3°- Les composés selon la revendication 1° ou la revendication 2º répondant à la formule générale IA
dans laquelle R1 est défini comme précédemment
R2 est de l'oxygène lié par une liaison semi -polaire
et n est égal à 0 ou 1.
4°- Les composés selon la revendication 1° ou la revendication 2° , répondant à la foππule générale lB
dans laquelle R1 est défini comme précédemment
R2 est de l'oxygène lié par une liaison semi-polaire
et n est égal à 0 ou 1.
5°- Les composés selon la revendication 1° ou la revendication 2º répondant à la formule générale IC
dans laquelle R1 est défini comme précédemment
R2 est de l'oxygène lié par une liaison semi-polaire
et n est égal à 0 ou 1.
6°- Les composés selon la revendication 1° ou la revendication 2º répondant à la formule générale I dans laquelle R1 est défini comme précédemment
R2 est de l'oxygène lié par une liaison semi-polaire
Z est de l'hydrogène ou un atome d'halogène
n1 est égal à 1, 2 ou 3
et n est égal à 0 ou 1. 7°- Les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé selon l'une des revendications l à 6°, en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique, pharmaceutiquement-acceptable. 8º- Une composition pharmaceutique selon la revendication 7° dans laquelle l'excipient ou le véhicule est un de ceux qui conviennent pour l'administration par voie parentérale, la voie orale ou la voie topique. 9°- Une composition pharmaceutique selon la revendication 7° ou la revendication 8° dans laquelle la teneur en principe actif selon l'une des revendications 1 à 6° s'échelonne de 100 à 500 mg par prise unitaire. 10e- Un procédé d'obtention des composés selon l'une des revendications 1 à 6° qui consiste en ce que l'on fait réagir un acide 6,7,8-trifluoro 1-R 1 , 4-dihydroquinoléine 4-one 3-carboxylique II avec la 3-hydroxyπιéthylpipéridine en milieu basique , puis soumet l 'acide 6, 8-difluoro 6-( 3 '-hydroxyméthylpipéridinyl-1 ) 1 , 4-dihydroquinoléine 4-one 3-carboxylique ainsi formé de formule III dans laquelle R a les mêmes significations que précédemment
- Soit à une acylation à l'aide d'un dé rrive r fonctionnel d'acide carboxylique
- soit à une carbonatation à l 'aide d'un chloroformiate d'alcoyle
- soit à une salification par addition d'une base minérale ou organique
- soit à une N-oxydation à l'aide d'un hydroperoxyde minéral ou organique.
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