FR2650275A1 - Nouveaux derives sulfamides, leur procede d'obtention et leur application comme medicament - Google Patents

Nouveaux derives sulfamides, leur procede d'obtention et leur application comme medicament Download PDF

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim

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Abstract

La présente invention se rapporte au domaine de la chimie organique et plus précisément, au domaine de la chimie thérapeutique. Elle a pour objet, les p. aminophenylsulfonamido pyrimidines de formule générale I (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle A est de l'hydrogène, un radical alcoyle ayant de 1 à 18 atomes de Carbone, B est de l'hydrogène, le reste acyle d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 6 atomes de Carbone ou un radical alcoyle ayant de 1 à 18 atomes de Carbone, ou bien A et B forment ensemble un reste alcoylène ou arylidène avec l'atome de Carbone adjacent de la forme (CF DESSIN DANS BOPI) ou bien A, B sont les restes alcoyle ou aralcoyle d'un sel d'ammonium quaternaire de la forme (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle A' est un radical alcoyle ou aralcoyle, et X est l'anion d'un acide monovalent organique ou minéral. ainsi que leurs sels d'addition. Ces composés trouvent un emploi en thérapeutique notamment comme principes actifs de médicaments antibactériens.

Description

NOUVEAUX DERIVES SULFAMIDES
LEUR PROCEDE D'OBTENTION ET
LEUR APPLICATION COMME MEDICAMENT
000000000000000
La présente invention a pour objet de nouveaux sulfamides dont le groupement sulfonamide est bloqué.
Elle a plus particulièrement pour objet de nouveaux p. aminosulfonamides N- substitués par un groupement pyrimidique.
Figure img00010001
<tb>
<SEP> Elle <SEP> a <SEP> spécifiquement <SEP> pour <SEP> objet <SEP> les <SEP> p. <SEP> aminophenylsulfona
<tb> <SEP> mido <SEP> pyrimidines <SEP> de <SEP> formule <SEP> gènérale <SEP> I <SEP> OCH
<tb> <SEP> NR2
<tb> <SEP> CH2 <SEP> OCH3
<tb> A
<tb> 3W <SEP> '(I)OCH3
<tb> amans laquelle A est ce l @ nyorogene, un radical alcoyle ayant de 1 à 18 atomes de Carbone,
B est de l'hydrogène, le reste acyle d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 6 atomes de Carbone ou un radical alcoyle ayant de 1 à 18 atomes de Carbone, ou bien A et 8 forment ensemble un reste alcoylène ou arylidène avec l'atome de Carbone adjacent de la forme
Figure img00020001

ou bien A, B sont les restes alcoyle ou aralcoyle d'un sel d'ammonium ouaternaire de la forme
Figure img00020002

dans laquelle Al est un radical alcoyle ou aralcoyle, et
X est l'anion d'un acide monovalent organique ou minéral.
Lorsque A et B forment ensemble le reste alcoylène ou arylidene d'une base de Schiff, la formule est de la forme
Figure img00020003
A" est un reste alcoyle ou aryle mono- ou bicyclique, homoou hétéroaromatique, et B" est de l'hydrogene ou un reste alcoyle ou aromatique défini comme A'l.
Lorsque le groupement
Figure img00020004

forme un groupement ammonium quaternairella préférence est donnée aux radicaux arylaliphatiques fixés sur l'azote, ayant de 1 à 1.0 atomes de Carbone dans la chaine alcoyle, comme, par exemple, le radical naphtyl-l méthyle benzyle, phenyléthyle, phenylhexyle, pyridyléthyle et similaires.
On fixe également avec avantage des groupes alcoyle ayant de 1 à 18 atomes de Carbone ou alcényle ayant de 6 à 12 atomes de Carbone.
En fonction des conditions opératoires et de la concentration molaire en agent alcoylant ou aralcoylant, on peut fixer sur l'azote, un nombre variable de radicaux alcoyle ou aralcoyle identiques ou différents.
Une nouvelle réaction avec un agent alcoylant permet de fixer sur l'azote, un autre radical alcoyle ou aralcoyle.
L'invention cpncerne également les sels des composés de formule générale I avec un acide minéral ou organique ayant de 1 à 18 atomes de Carbone, aliphatique ou aromatique, comme par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide hexamétaphosphorique ou l'acide thiosulfurique ; l'acide acétique, l'acide benzoique, l'acide salicylique, l'acide 3,4,5- trimethoxybenzoique, l'acide 2,6- dichlorobenzoique, l'acide p- naphtoique, l'acide méthane sulphonique, l'acide iséthionique, l'acide naphtyl sulfonique, l'acide p. toluène sulfonique, l'acide glucose 1- phosphorique, l'acide glucose 1,6- diphosphorique, l'acide camphosulfonique, l'acide camphorique taies acides similaires.
Parmi les composés de formule générale I et leurs sels d'addition avec un acide, on distinguera plus particulièrement 10)La 4- amino N-[5-(3',4',5'- trimethoxybenzyl) 4- amino pyrimidinyl -2]phenyl sulfonamide pour laquelle A et B sont de l'hydrogène,et son acétate.
20) La 4- acetylamino N N-E5-(3',4',5'- trimethoxybenzyl) 4- amino pyrîmidinyl -2] phenyl sulfonamide pour laquelle A est un radical acetyle.
30) La 4- benzyiidèneamino N-[5-(3',4',5'- trimethoxybenzyl) 4- amino pyrimidinyl -2]phenyl sulfonamide pour laquelle A et B sont un radical benzylidène.
40) La 4- naphtylidène amino N- [5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl) 4- amino pyrimidinyl-2]phenyl sulfonamide pour laquelle A et
B forment un radical naphtylidène.
50) La 4- methylèneamino N S-(3',4',5'-trimethoxybenzyl) 4- amino pyrimidinyl-2]phenyl sulfonamide pour laquelle
A et B forment un groupe méthylène.
Les composés, selon l'invention, se distinguent par des propriétés biologiques et notamment anti - bactériennes très intéressantes.
On a constaté par des essais in vitro et in vivo, que ces produits, tout en ne manifestant qu'une très faible toxicité constituent des agents anti-bact.ériens très efficaces vis-å-vis des bactéries G et G-.
Ils sont également actifs vis-à-vis des Plasmodium, seuls ou en mélange entre eux.
Ils peuvent être utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques destinées à l'usage par voie parentérale, orale, rectale ou locale.
Parmi ceales-ciJon pourra citer les comprimés, les solutés ou suspensions injectables, les solutés buvables, les suppositoires, les crèmes, les lotions, les pommades, les sprays ou les ovules.
On pourra les additionner d'excipients ou de diluants inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables comme les amidons, les carbonates, les oxydes ou les phosphates de métaux alcalino-terreux ou de magnésium, les celluloses, les alcoyl celluloses, les carboxymethylcelluloses d'agents de stabilisation, d'agents liants, d'agents de dissolution, d'agents colorants ou d'agents de sapidité.
Les composés de formule générale I ou leurs sels peuvent être mis en solution ou en suspension dans un véhicule neutre, inerte, buvable ou injectable comme l'eau, le sirop de sucre, les solutions salines ou la polyvinyl pyrrolidone.
Pour la réalisation de crèmes, de lotions ou de sprays, ils sont dispersés dans un véhicule hydro-lipidique et éventuellement additionnés d'un agent propulseur assurant la pression comme le gaz carbonique ou l'azote.
Pour la réalisation de suppositoires, les composés de formule générale I ou leurs sels sont mis en suspension dans le beurre de cacao ou dans les glycérides semisynthétiques dérivés d'acides gras naturels.
D'une manière habituelle, la posologie varie d'une façon extensive en fonction du poids du sujet. Elle s'échelonne entre 200 et 1.000 mg par prise unitaire. il est possible également, pour obtenir une durée d'action plus prolongée, d'administrer simultanément le dérivé aminé libre d'action rapide et un dérivé acylaminé, comme le dérivé acétylamino- phenylsulfonamide pour obtenir un effet prolongé.
La posologie du mélange sera alors de 500 à 1.000 mg par dosage unitaire chez l'adulte et de 250 à 500 mg chez l'enfant de moins de douze ans.
L'administration se fait a raison d'une ou deux fois par jour, quelle que soit la voie d'administration.
Figure img00050001
<tb>
<SEP> L'invention <SEP> se <SEP> rapporte <SEP> également <SEP> à <SEP> un <SEP> procédé <SEP> d'obtention
<tb> <SEP> 0H3
<tb> <SEP> 25 <SEP> des <SEP> composés <SEP> de <SEP> formule <SEP> générale <SEP> I
<tb> <SEP> NT32
<tb> <SEP> CH2 <SEP> OCH3
<tb> A
<tb> OCH3
<tb> <SEP> W <SEP> (I)
<tb> dans laquelle les substituants A et B sont définis comme précédemment, dans lequel on condense un dérivé fonctionnel d'acide
P. acylaminophenylsulfonique de formule générale II,
Figure img00060001

dans laquelle B est le reste acyle d'un acide organique
carboxylique ayant de 1 a 6 atomes de Carbone,
et Y est un croupe réactif aisément clivable,
avec la 2,4- diamino 5-(3',4',5'- trimethoxybenzyl)
Figure img00060002
<tb> <SEP> pyrimidine <SEP> en <SEP> présence <SEP> d'une <SEP> base <SEP> organique, <SEP> pour <SEP> former <SEP> OCH3
<tb> <SEP> ln <SEP> un <SEP> dérivé <SEP> acylarninosulfonamidé <SEP> de <SEP> formule <SEP> III
<tb> <SEP> CH2 <SEP> OCHs
<tb> B-HN <SEP> z <SEP> S2=~tY~ <SEP> K <SEP> i <SEP> z <SEP> / <SEP> CH, <SEP> OCH3
<tb> <SEP> dans <SEP> laquelle <SEP> B <SEP> est <SEP> défini <SEP> comme <SEP> ci-dessus,
<tb> <SEP> que <SEP> l'on <SEP> traite <SEP> en <SEP> milieu <SEP> alcalin <SEP> pour <SEP> former <SEP> le <SEP> dérivé <SEP> OCH3
<tb> <SEP> aminé <SEP> de <SEP> formule <SEP> IV <SEP> CH,OCH3
<tb> <SEP> IPz
<tb> 2HN <SEP> aminé <SEP> de <SEP> SQ;<SEP> < <SEP> OCHa
<tb> CH2
<tb> <SEP> OCH3
<tb> <SEP> (IV)
<tb> que l'on peut, si désiré, faire réagir avec un aldéhyde
Figure img00070001
<tb> <SEP> ou <SEP> une <SEP> cetone <SEP> pour <SEP> former <SEP> un <SEP> dérivé <SEP> alcoylidénique <SEP> ou <SEP> OCH3
<tb> <SEP> arylidénique <SEP> de <SEP> formule
<tb> <SEP> IOflzOCH3
<tb> <SEP> c <SEP> N <SEP> C <SEP> H2 <SEP> H3
<tb> A <SEP> N1- <SEP> FF, <SEP> OC
<tb> <SEP> - <SEP> OCH3
<tb> ou que l'on peut alcoyler ou aralcoyler avec un agent alcoylant ou aralcoylant pour former un sel d'ammonium quaternaire de formule
Figure img00070002

dans laquelle A, B et A' sont définis comme précédemment, ou que l'on peut acyler par un dérivé fonctionnel d'acide organique carboxylique ayant de 1 a 6 atomes de Carbone pour former le dérivé N- acylaminé correspondant, ou bien encore salifier par addition d'un acide minéral ou organique thérapeutiquement compatible.
Les exemples suivants illustrent l'invention, ils ne la limitent en auc'une façon
EXEMPLE I : 4- acetylamino N-[5-(3',4',5'- trimethoxybenzyl) 4 amino - pyrimidinyl 2J phenyl sulfonamide, 10 g. de trimethoxybenzyl pyrimidine sont dissouts dans 15 ml. de pyridine fraichement redistillée et parfaitement anhydre sous forte agitation.
Une fois la mise en solution réalisée, on ajoute, à température ordinaire, au milieu réactionnel, 7,3 g. de chlorure d'acide 4- acetylaminophenyl sulfonioue par petites portions en l'espace d'environ 10 mn. tout en maintenant une forte agitation, puis lorsque l'addition est terminée, on poursuit 1 'agitation pendant encore 30 mn. à 200 C.
Oh ajoute alors au mélange réactionnel 45 ml. de benzine anhydre et on maintient l'agitation pendant 10 mn. On arrête l'agitation et le liquide surnageant est décanté avec précaution. Or ajoute alors à nouveau, un volume égal de benzène et on renouvelle encore une fois l'épuisement.
Ultérieurement, le même processus de décantation est réalisé en utilisant de l'éther de pétrole (Eb 40-60) à la place du benzène.
Après séparation de la phase organique, le solide résiduel est séché sous vide a 50/700 C. On obtient ainsi la 4- acetylamino N-L5-(3',4',5'- trimethoxybenzyl) 4- amino pyrimidinyl -2]phenyl sulfonamide.
EXEMPLE Il 4- amino N-[5-(3',4',5'- trimethoxybenzyl) 4- amino pyrimidinyl -2]phenyl sulfonamide.
1 g. de dérivé acetyle de l'exemple I est mis en suspension dans 8 à 10 ml. d'une solution de soude 2N et porté à l'ébullition pendant 40 mn, puis refroidi et filtré.
Le précipité est alors lavé à plusieurs reprises avec de l'eau distillée froide jusqu'à neutralité des eaux de lavage. Le résidu est ensuite séché sous vide phosphorique jusqu'à perte d'eau totale.
Par chromatographie sur plaque en utilisant un gel de silice fluorescent à 254 nm avec un solvant mobile, un mélange méthanol-eau (1:1) et une technique de développement multiple pour accroître les différences des valeurs de Rf, on met en évidence le fait que le produit d'aboutissement possède une valeur de Rf. complètement différente de celle de la 2,4- diamino 5--(3',4',5'- trimethoxybenzyl) pyrimidine.
La 4- emino N-[5-(3',4',5'- trimethoxybenzyl) 4- amino pyrimidinyl -2Jpheny sulfonamide ne présente qu'une seule tache en C.C.M.
Le dérivé.4- aminé présente en UV, une absorption très élevée è 230 nm ( = 22.250) et un épaulement à 294 nm
EXEMPLE III Préparation de l'acétate de 4- amino N- N-[5-(3',4',5'- trimethoxybenzyl) 4- amino pyrimidinyl -2]phenyl sulfonamide.
On met en suspension 1 g. de p. amino N-t5J(3' ,4' 5'- trimethoxybenzyl) 4-amino pyrimidinyl -2]phenyl sulfonamide dans 6 à 8 ml. d'acide acetique glacial et on chauffe au bain-marie pendant 10 mn. tout en agitant.
L'excès d'acide acétique est éliminé par évaporation sous pression réduite jusqu'à ce que le mélange résiduel soit pratiquement solide. Onacheve la disolvetation par séchage sous vide phosphorique.
L'acétate ainsi obtenu est un sel parfaitement soluble dans l'eau.
A la place d'acide acétique, on peut utiliser de l'acide tartrique pour former un tartrate ou de l'acide fumarique pour former un fumarate.
EXEMPLE IV 4- benzylidèneamino N-[5-(3',4',5'- trimethoxybenzyl) 4- amino pyrimidinyl -2gphenyl sulfonamide.
On dissout 0,50 g. d'acétate de 4- amino N- -(3',4',5'- trimethoxybenzyl) 4- amino pyrimidinyl -0 phenyl sulfonamide dans 20 ml. d'éthanol a 90 , puis on ajoute sous agitation, une solution de 0,17 g. d'aldehyde benzoique dans 10 ml.
d'éthanol à 900 additionnée d'une goutte d'acide acétique.
Au bout de quelques minutes, la solution jaune paille cristallise. On maintient l'agitation pendant 30 mn., puis on laisse reposer une nuit au réfrigérateur.
On sépare alors les cristaux que l'on lave avec quelques ml. d'éthanol à 900 froid. On essore à fond, puis on sèche les cristaux sous vide. Pour l'analyse, le produit est redissout dans l'étherisopropylique chaud d'où il cristallise par refroidissement.
La base de Schiff dissoute dans le dimethylformamide présente un maximum d'absorption en UV à 264nm et à 320 nm.
EXEMPLE V : 4- salicylidèneamino [5-(3',4',-5'- trimethoxybenzyl) 4- amino pyrimidinyl - phenyl sulfonamide.
On. opbre comme à l'exemple IV en utilisant de l'aldéhyde
salicylique à la place d'aldéhyde benzoique. La base de
Schiff résultante cr.istallise en cristaux jaunes ( max
260 et 35O.nm dans le dimethyl formamide).
EXEMPLE VI
4- naphtylidène amino N-15-(3',4',5'- trimethoxybenzyl)
4- amino pyrimidinyl -2p henyl sulfonamide.
On opère comme à l'exemple IV mais en utilisant de
l'aldéhyde naphtoique à la place d'aldéhyde benzoique.
La base de Schiff est recristallisée de l'éthanol a chaud.
Elle présente une absorption enUV a 2R5 et 340nm
EXEMPLE VII 4- methylèneamino N-[5-(3',4',5'- trimethoxybenzyl)
4- amino pyrimidinyl -2 phenyl sulfonamide.
En partant d'un gramme d'acétate de 4- amino N-[5-(3',4',5' trimethoxybenzyl) 4- amino pyrimidinyl -2] phenyl sulfonamideet
de 2 ml. d'une solution à 40 % de formaldehyde diluée dans
20 ml. d'eau, on obtient un précipité de 4- methylèneamino
N-[5-(3',4',5'- trimethoxybenzyl)4- amino pyrimidinyl -2-]
phenyl sulfonamide qui recristallise du chloroforme à chaud.
EXEMPLE VIII
4- Isopropylidèneamino N-[5-(3',4',5'- trimethoxybenzyl)
4- amino pyrimidinyl -2] phenyl sulfonamide.
On dissout un gramme d'acétate de 4- amino [5-(3',4',5'-
trimethoxybenzyl) 4- amino pyrimidinyl -2] phenyl sulfonamide
dans 20 ml. d'acétone et on ajoute 0,5 ml. d'acide acétique
glacial. On maintient sous agitation pendant 30 mn. puis on sépare le précipité formé. On l'essore à fond et on le sèche sous vide. Le résidu sec est recristallisé de l'éthanol par chaud et froid.
EXEMPLE IX
Comprimés à base de 4- amino N-[5-(3',4',5'- trimethoxybenzyl) 4- amino pyrimidinyl -t phenyl sulfonamide.
4- amino N-[5-(3' ,4' 5' trimethoxybenzyl) 4- amino pyrimidinyl -2]phenyl sulfonamide .................... 0,5 Kg
Amidon de mais ....................................... 0,080 Kg
Amidon de blé ...................................... 0,045 Kg
Ethylcellulose .............................. 0,015 Kg
Polyvidone excipient ................................ 0,020 Kg
Stéarate de magnésium ......................... 0,045 Kg pour 1.000 comprimés finis au poids de 700 mg.
EXEMPLE X :
Détermination de l'activité anti-bactérienne des composés selon l'invention.
TABLEAU I
.........
ACTIVITE ANTIBACTERIENNE SUR GELOSE NUTRITIVE (N) ET SUR MILIEU DE MUELLER-HINTON (MH)
CMI ( g/ml
---------
SOUCHES ESSAYEES COMPOSE DE AMPICTLLINE KANAMYCINE A
L'EXEMPLE II ########################################################################################
N MH N MH N MH ---------------------------------------------------------------------------------------
E. eoll m@@J 6.3 6.3 1.6 1.6 3.1 1.6 " " J@@l A15119 50 6.3 > 100 > 100 > 100 > 100 " " Ja/@600 A20663 50 6.3 100 > 100 > 100 > 100 " " A9624 50 0.4 50 > 100 > 100 100 " " A20341-1 25 0.8 > 100 > 100 1.6 1.6
E. clogese A9659 100 0.4 12.5 12.5 3.1 3.1
K. pmeume@les D11 12.5 0.4 0.8 0.8 0.8 0.4 " " A206@0 25 > 100 > 100 > 100 > 100 > 100 @. @er@glaess A9930 25 > 100 25 > 100 12.5 12.5 " " A9843@ 50 > 100 > 100 > 100 100 100 @. vyl@@rl@ A9436 > 100 12.5 0.4 0.4 0.8 0.4
P. mirebllis A9554 > 100 6.3 0.4 0.8 3.1 0.4
H. norgenli A9553 3.1 3.1 > 100 > 100 3.1 0.8
S. @@rcesc@@s A20222 50 3.1 12.5 50 6.3 1.6
H. influense@ A9729 12.5 12.5 0.2 0.1 0.8 0.4
S. eure@@ 209@ 1.6 1.6 0.025 0.013 0.8 0.4 " " Selth 3.1 0.8 0,.05 0.1 0.8 0.4 " " D136 1.6 1.6 0.8 1.6 0.8 1.6 " " 152-34 1.6 1.6 6.3 12.5 1.6 1.6 " " A20239 1.6 1.6 1.6 3.1 100 > 100 " " A9606 3.1 1.6 1.6 1.6 0.8 0.8 " " A15097 1.6 0.8 12.5 25 0.8 1.6
S. epldernidls D153 < 0.2 < 0.2 0.2 0.2 1.6 0.4 " " A22152 50 6.3 0.8 1.6 12.5 25
E. feesalle A9612 > 100 > 100 0.4 0.8 50 50
S. pyogenes A20201 > 100 > 100 0.05 0.05 100 100
H. lute@s @1001 3.1 1.6 0.02 0.013 1.6 3.1
B. subtll@s @C1219 6.3 12.5 0.013 0.013 0.2 0.2
Taille de L'Inoculum 105 - 10 C@U/ml
TABLEAU IT
ACTIVITE ANTIBACTERIENNE SUR MILIEU DE MUELLER-HINTON IN VITRO
CMI ( g/ml)
MICRO-ORGANISME B-Lactamase* Composé de Ampicilline Ceftazidime
TESTE Production L'Exemple II
#######################################################################
S. aureus Snith A9537 - 0.8 0.1 72.5
" " A9497 - 0.8 0.1 6.3
" " Terajima - 1.6 0.05 6.3
" " A9534 - 0.8 0.05 6.3
" " A9601 - 1.6 0.8 12.5
S. aureus #193 PCase 1.6 50 12.5
" " EX-1633 A9606 PCase 0.8 100 12.5
" " A15092 PCase 1.6 25 12.5
" " Russell PCase 0.4 25 12.5
" " A9602 PCase 0.8 25 12.5
E. coli Juhl A15119 - 0.4 6.3 0.2
" " A9660 - < 0.2 0.8 0.05 @. pneumoniae D11 - 0.8 3.1 0.2
P. mirabilis A955@ - 6.3 3.1 0.1
" " A9900 - 6.3 3.1 0.1
E. coli A15148 CSase 0.4 50 0.4
" " A20341-1 PCase 0.8 > 100 0.4
" " RGK 823 CSase 0.4 > 100 0.8
K. pneumoniae A20346 CSase 0.4 > 100 0.1
" " A20345 CSase 1.6 100 0.1
M. morganii A9553 CSase 6.3 > 100 6.3
E. cloacae A9656 CSase 1.6 > 100 6.2 " " A20364 CSase 0.8 > 100 0.4
S. @@rcescens A20019 CSase 6.3 > 100 0.2 " " A20334 CSase 6.3 > 100 6.3
P. aeru@inosa A15150 - > 100 > 100 1.6
" " A9843a - > 100 > 100 1.6 " " A20717 - > 100 > 100 6.3 " " A20718 - > 100 > 100 1.6 " " A20229 - > 100 > 100 1.6 " " A20896 - > 100 > 100 3.1
@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@
I w 120599 - > 100 > 100 3.1
TAILLE DE L'INOCULUM : 10 CFU/ml
PCase : secréteur de pénicillinase
Csase : secréteur de cephalosporinase

Claims (9)

    REVENDICATIONS ############################# L'invention a pour objet <SEP> Oc <tb> <SEP> 10) <SEP> De <SEP> nouveaux <SEP> dérivés <SEP> sulfamidés <SEP> de <SEP> formule <SEP> générale <SEP> I <tb> <SEP> N2 <tb> <SEP> CH2 <tb> A <SEP> t <tb> <SEP> N <SEP> (I) <SEP> OC <tb> <SEP> (I) <SEP> OCH3 <tb> <SEP> dans <SEP> laquelle <SEP> A <SEP> est <SEP> de <SEP> l'bydrogene, <SEP> un <SEP> radical <SEP> alcoyle <tb> ayant de 1 à 18 atomes de Carbone, B est de l'hydrogène, le reste acyle d'un acide organique carboxylique ayant de 1 a 6 atomes de Carbone ou un radical alcoyle ayant de 1 å 1i atomes de Carbone, ou bien A et B forment ensemble un reste alcoylidene ou arylidène, ou bien A et B sont les restes alcoyle ou aralcoyle d'un sel d'ammonium quaternaire.
  1. 20) Les sels des composés de formule générale I avec un acide minéral ou organique.
    Figure img00150002
    <tb>
    <SEP> 30) <SEP> Un <SEP> composé <SEP> selon <SEP> la <SEP> revendication <SEP> 10 <SEP> ayant <SEP> la <SEP> formule <SEP> OCH3
    <tb> <SEP> 15 <SEP> générale
    <tb> <SEP> NRr <SEP>
    <tb> <SEP> CQ2 <SEP> 0CH3
    <tb> AL\ <SEP> SO. <SEP> Ktf
    <tb> dans laquelle AC est le reste acyle d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 6 atomes de Carbone, et A est de l'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 18 atomes de Carbone.
    Figure img00160001
    <tb>
    <SEP> 5 <SEP> 40) <SEP> Un <SEP> compose <SEP> selon <SEP> la <SEP> reventication <SEP> 10 <SEP> ayant <SEP> la <SEP> formule <SEP> OC <SEP> 3
    <tb> <SEP> générale <SEP> : <SEP> mz
    <tb> S; <SEP> génerale <SEP> : <SEP> RR <SEP> CHS <SEP> <
    <tb> <SEP> C=N <SEP> 9 <SEP> SQ=~Ni~ <SEP> 4 <SEP> OCH3
    <tb> <SEP> dans <SEP> .laquelle <SEP> A" <SEP> est <SEP> un <SEP> reste <SEP> alcoyle <SEP> ou <SEP> aryle <SEP> dérivé <SEP> d'une
    <tb> structure aromatique mono- ou bicyclique, homo- ou hétéroaromatique, et B est de l'hydrogène, un radical alcoyle ou aryle.
    Figure img00160002
    <tb>
    <SEP> 5') <SEP> Un <SEP> composé <SEP> selon <SEP> la <SEP> revendication <SEP> 10 <SEP> répondant <SEP> à <SEP> la <SEP> OCH
    <tb> <SEP> formule <SEP> générale <SEP> : <SEP> /
    <tb> ;C2\oca
    <tb> <SEP> NI <SEP> I
    ANCJ/\ <SEP> - <SEP> OCH3
    <tb> dans laquelle A et B représentent un radical alcoyle ayant de 1 à 18 atomes de Carbone, alcenyle ayant de 6 a 12 atomes de Carbone ou aralcoyle,
    A' est un radical alcoyle ou aralcoyle ayant de 1 à 18 atomes de Carbone, et X est l'anion d'un acide organique ou minéral monovalent.
  2. 60) Un composé selon la revendication 10, a savoir la 4- amino N-[4- amino 5-(3',4',5'- trimethoxybfnzyl) pyrimidinyl -2]phenyl sulfonamide et ses sels.
  3. 70) Un composé selon la revendication 1 , à savoir la 4-acetylamino N-[4-amino 5-(3',4',5'- trimethoxybenzyl) pyrimidinyl 2] phenyl sulfonamide.
  4. 8 ) Un composé selon la revendication 10, å savoir la 4- benzylidène @mino N-[4- amino 5-(3' 4,5'- trimethoxybenzyl) pyrimidinyl -2]pheyl sulfonamide.
  5. 90) Un composé selon la revendication 10, à savoir la 4- nephtylidèneamino N- p- amino 5-(3,4f,52- trimethjoxybenzyl) pyrimidinyl -2]phenyl sulfonamide.
  6. 100) Un composé selon la revendication 1 , a savoir la 4- méthylèneamino N-[4- amino 5-(3',4',5'trimethoxybenzyl) pyrimidinyl 2J phenyl sulfonamide.
  7. 110) Un procédé d'obtention des composés selon l'une
    Figure img00170001
    <tb> <SEP> des <SEP> revendications <SEP> 10 <SEP> à <SEP> 300 <SEP> réponcant <SEP> à <SEP> la <SEP> formule <SEP> OCH3
    <tb> <SEP> 15 <SEP> générale <SEP> I
    <tb> <SEP> CH2 <SEP> L
    <tb> A <SEP> N <SEP> 9 <SEP> 'orH,o <SEP> NH
    <tb> <SEP> - <SEP> (T)
    <tb> dans laquelle A et B sont définis comme précédemment, dans lequel on condense un dérivé fonctionnel d'acide p. acylaminq phenyl sulfonique de formule générale II
    Figure img00170002
    dans laquelle B est le reste acyle d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 6 atomes de Carbqne, et Y est un groupe réactif aisément clivable.
    avec la 2,4 -diamino 5-(3',4',5'- trimethoxybenzyl) pyrimidine en présence d'une base organique pour former un dérivé acylamino sulfonamidé de formule III
    Figure img00180001
    <tb> <SEP> - <SEP> 18 <SEP> - <SEP> 0CH
    <tb> <SEP> CH2 <SEP> \\oC <SEP>
    <tb> <SEP> BH <SEP> N <SEP> S <SEP> Cw <SEP> N'4 <SEP> 0CM
    <tb> <SEP> dans <SEP> laquelle <SEP> tIlT)
    <tb> <SEP> OCH
    <SEP> - <SEP> 18 <SEP> - <SEP> oz
    <tb> <SEP> SH <SEP> N <SEP> 5 <SEP> sa <SEP> NH <SEP> &verbar; <SEP> C <SEP> ss
    <tb> <SEP> dans <SEP> laquelle <SEP> B <SEP> est <SEP> défini <SEP> en <SEP> comme <SEP> ci-dessus,
    <tb> <SEP> que <SEP> l'on <SEP> traite <SEP> en <SEP> milieu <SEP> alcalin <SEP> pour <SEP> former <SEP> le <SEP> dérivé <SEP> pCH
    <tb> <SEP> V:<SEP> CH2
    <tb> <SEP> aminé <SEP> de <SEP> formule <SEP> CHz <SEP> g <SEP> l <SEP> ç <SEP> OCH
    <tb> <SEP> s <SEP> 0CH
    <tb> <SEP> c'rV..)
    <tb> <SEP> ,ve <SEP> i'on <SEP> peut, <SEP> si <SEP> désiré, <SEP> faire <SEP> réagir <SEP> avec <SEP> un <SEP> aldéhyde
    <tb> <SEP> 5 <SEP> ou <SEP> une <SEP> cétone <SEP> pour <SEP> former <SEP> un <SEP> dérivé <SEP> alcoylidénique <SEP> ou <SEP> OCH-.
    <tb>
    <SEP> aralcoylidénique <SEP> de <SEP> formule <SEP> :
    <tb> <SEP> CH2
    <tb> A" <SEP> K
    <tb> <SEP> s <SEP>
    <tb> <SEP> OCH
    <tb> <SEP> dans <SEP> laquelle <SEP> Ae <SEP> est <SEP> un <SEP> reste <SEP> alcoyle <SEP> ou <SEP> aryle <SEP> dérivé
    <tb> d'une structure aromatique mono- ou bicyclique, homoou hétéroaroatiaue, et B" est de l'hydrogène, un radical alcoyle ou aryle, que l'on peut si désiré, alcoyler ou aralcoyler avec un
    Figure img00180002
    <tb> <SEP> agent <SEP> alcoylant <SEP> ou <SEP> aralcoylant <SEP> pour <SEP> former <SEP> un <SEP> sel <SEP> d'ammo
    <tb> <SEP> nium <SEP> quaternaire <SEP> de <SEP> formule <SEP> :<SEP> OCH3
    <tb> <SEP> CH2 <SEP> OCHa
    <tb> A <SEP> N
    <tb> d <SEP> X <SEP> ,SO <SEP> 9 <SEP> sa <SEP> t <SEP> OCHa
    <tb> dans laquelle A,B et A' ont les significations fournies antérieurement' et X est l'anion monovalent d'un acide minéral ou organique, ou que l'on peut, si désiré, acyler par un dérivé fonctionnel d'acide organique carboxylique ayant de 1 à 6 atomes de Carbone pour former le dérivé N-acylaminé correspondant, ou bien encore salifier par addition d'un-acide minéral ou organique thérapeutiquement compatible.
  8. 120) Les compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif, au moins un composé de formule générale I, selon l'une des revendications 10 à 10 , en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable.
  9. 130) Une composition pharmaceutique dans laquelle l'excipient ou le véhicule est un de ceux qui conviennent pour l'administration par voie parentérale, orale, rectale ou topique: 140) Une composition pharmaceutique selon la revendication 120 ou 130 dans laquelle la teneur en principe actif, selon l'une des revendications 10 à 100 s'échelonne entre 200 et 1.000 mg par prise unitaire.
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MD4117C1 (ro) * 2010-07-30 2012-02-29 Институт Химии Академии Наук Молдовы Pudră cu capacitate hemostatică şi regenerativă (variante) şi procedeu de obţinere a acesteia

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