JPS60105659A - Ｎ−ベンゾイルスルフアメ−ト、ｎ−ベンジルスルフアメ−トおよびベンジルスルホンアミド抗高脂血症剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は抗高脂血剤として有用な新規Ｎ−ベンゾイルス
ルファメート、Ｎ−ベンジルスルファメート−ベンジル
スルホンアミドおよびそれらの医薬」二許容される塩な
らびにこれらの化合物を投与して咄乳類における血清脂
質レベルを低下させる方法およびその医薬組成物に関す
る。

発明の概要 本発明の新規Ｎ−ベンゾイルおよびＮ−ベンジルスルフ
ァメートは一般式： し式中、ＸはＣニー０およびｃｔｉ２からなる群から選
はれる基−１ζは水素−ハロゲン、低級アルキル−低級
アルコキシおよび低級アシルからなる群がら選はれる基
を意味する〕 で示すことかでき、ベンジルスルホンアミドは一般式： 〔式中、ｌζは水素−ハロゲン、低級アルキル−低級ア
ルコキシおよび低級アシルからなる群から選ばれる基を
意味する〕 で示すことができる。本明細書で用いる［−低級」なる
語は１〜６個の炭素原子を有する基を意味する。

発明の詳細 な説明の式（Ｉ）または（ｎ）で示される新規化合物−
好ましくはその塩はコレステロール、リン脂質および／
またはトリグリセリド血中濃度が関連する症状である高
脂血症の治療に非常に任用である。この症状は種々の病
気と関連し、そのもっとも重いものの１つはアテローム
性動脈硬化症である。一般に一前記の両系統のスルファ
メートおよびスルホンアミドはマウスにおける血清コレ
ステロールおよびトリグリセリドのレベルを著しく低下
させる。これらの化合物は非変異誘発性で−雄マウスに
おいて急性毒性または肝または腎機能障害を全く示さず
−１）ＩＩ　ａ、　５〜７．４の範囲にわたり、乾燥状
態および水溶液状態で共に化学的に安定である。両系統
のスルファメートおよびスルホンアミドともに血清コレ
ステロールおよびトリグリセリドのレベルを低下させる
か、マウスにおけるコレステロール・レベルの低下には
スルファメートの方がより強力であり、マウスにおける
血清トリグリセリド・レベルの低下にはスルホンアミド
の方がより有効である。

本発明の新規化合物は公知の方法を用い一後記式（］Ｉ
１の化合物をスルホン化して式（Ｉ）の化合物とするこ
とにより合成できる。この方法のスルホン化操作はよく
知られており、多くの場合、生成物の収率は低い。

特に有効な方法においては一本発明のＮ−ベンゾイルお
よびＮ−ベンジルスルファミン酸およびその塩はつきの
反応式１に従って、向上した収率で製造される。

諸 ＋ ０ ０−■＝０ ＼ すなわち−反応式１に従って一適当なベンズアミド（Ｘ
：Ｃ二Ｏ）またはベンジルアミド（Ｘ：ＣＨ２）をピリ
ジノ溶液中、ピリジン二酸化硫黄と、ある時間、例えば
、約３〜５時間、高温−例えば−８０〜９０　”Ｃて接
触させる。粗生成物はアンモニウム塩として単Ｐ１１［
され、イオン交換クロマトグラフィーによリーナトリウ
ム塩に変えられる。

ベアソイルアミド出発物質は通常の公知の方法−例えは
、適当なヘンソイルクロリドを冷Ｎ１−１４０ｆ−ｔと
反応させ一生成物をρ過し一乾燥し一エタノールー水か
ら山結晶することにより製造できる。ベンジルアミドは
容易に入手でき、あるいは、対応するベンジルアミドを
アンモニアで処理することにより製造できる。

式（１１）のスルポンアミドは公知の方法で製造できる
対応スルホニルハライド−好ましくは、後記式（１ｖ）
のスルボニルクロリドのアンモノリシスによって製造で
きる。特に好ましい方法に対応する式（Ｖ）のチオウレ
イド化合物のハロゲン化−例えは、（Ｉ２を用いる塩素
化により一式（ＩＶ）のスルホニルハライド（クロリド
）を得ることか包含される。

本発明のＮ−ベンジルスルホンアミドは、好ましくは、
つぎの反応式２に従って製造される。

反応式２に示すことく、Ｎ−ベンジルスルホンアミドは
、ベンジルイソチオウレアを約０〜１０℃にて塩素ガス
で処理して得られる対応するスルホニルクロリドから製
造される。所望の塩は水酸化ナトリウムのような適当な
金属水酸化物で処理して形成される。この方法はｋが電
子求引性基または水素の場合に好ましい。−〇Ｃ■］３
のような強い電子放出性置換基はスルホニルクロリドへ
の変換の間に刀香環の塩素化を誘発する。この問題は、
反応式２に示すことく、ニトロベンジルスルホンアミド
を得、該ニドｏ置換基を接触還元し、ジアゾニウム四フ
ッ化ホウ素塩を介して強電子放出性基（例えは、０Ｃ１
１３）　を導入することにより回避できる。もちろん、
他の電子放出性置換基も一〇ＣＩ＋３　の代りに標準的
なジアゾニウム置換反応で導入できる。

前記のごとく、該新規化合物は動物実験によって測定さ
れるように、抗高脂血症活性を有することか証明された
。

テスト化合物を１％カルボキシメチルセルロース懸濁液
とし、毎日、２０〜／に７／日の用量でＣＦ□雄マウマ
ウス均体重２８ｇ）に腹腔内投与した。９日目および１
６６日目尾から採血し、遠心分離して血清を得、２５μ
ｌ試料の総コレステロールをネスら（Ｎｅ５ｓ　ｅｔ　
ａｌ、、　ｃｌｉｍ、Ｃｈｅｍ。

Ａｃｔａ、１０，２２９（１９６４））の方法により検
定した。血清トリグリセリドは第１６８目に採血した試
料につき、市販のバイオ−ダイナミックス／ピー・エム
・シー・トリグリセリド・キット（Ｂｉｏ　−Ｄｙｎａ
ｍｉｃｓ　／　ｂｍｃ　Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ　Ｋ
ｉｔ　）を用いて検定した。標準との比較により、コレ
ステロールのｍｇ％およびトリグリセリドのｍＦＩ／ｄ
ｉを計算した。処理値は対照に対する９６で表わす。

これらのテストにおいて、血清のコレステロづし・レベ
ルを対照のレベルより１５％またはそれ以上低下させ、
および／またはトリグリセリド・レベルヲ対照のレベル
より２５％またはそれ以上低下させる化合物は血中脂質
低下活性を有するものと考えられる。本発明の代表的な
化合物についてのこのテストの結果を第１表に示す。

テスト化合物はエイムス変異誘発検定において陰性であ
り、急性毒性または肝および腎機能障害を全く示さず、
化学的に安定である。

本発明の化合物のうち、Ｎ−ペンシイスルファメートが
より強力な抗高コレステロール血症剤であり、その０−
およびＰ−クロロ誘導体がもつとも活性である。第１表
に示すごとく、芳香環上の電子求引性置換基は電子放出
性置換基よりも、この系統の化合物にわずかに大きな活
性を与え、置換基の大きさの増大と共に、活性は幾分低
下する。

しかし、一般に、この系統の化合物の活性は、その非置
換プロトタイプも非常に活性であるように、芳香環上の
置換基の大きさ、電子的性質または脂肪親和性に大きく
影響されることはないように考えられる。この系統の化
合物の著しく大きな構造依存性はカルボニル官能基につ
いての側鎖要件に存する。ｐ　−Ｃ７７、ｏ　−Ｃ／　
、　ｐ　−ＯＣＨａおよび非置換誘導体をそれらのカル
ボニルが還元された対応スるＮ−ベンジルスルファメー
トと比較すると、該カルボニル基の不存在により、抗高
コレステロール血症活性が著しく減少していることが明
らかである。この抗高コレステロール血症活性について
の構造的要件はサッカリンならひに他の一イミドでも認
められている。血清トリグリセリド・レベルは、１６日
１に血清トリグリセリド・レベルを各々、対照値の５５
±７％および４９±８％に低下させるＰ−Ｃ／およびＰ
−イソプロピル誘導体を除き、Ｎ−ベンゾイルスルファ
メートにより中程度に減少される。抗高コレステロール
血症活性におけると同様に、化合物Ａ１．２および７を
、各々、化合物＆１２．１５および１３と比較すると明
らかなごとく、抗高トリグリセリド血症活性についての
側鎖カルボニルの存在に対する依存性が現われている。

しかしながら、Ｎ−ベンジルスルファメート１４はＮ−
ベンゾイルスルファメート４と比較すると、増大した抗
高トリグリセリド血症活性を示している。各Ｎ−ベンゾ
イルスルファメートはクロフィブレート（ｃｌｏｆｉｂ
ｒａｔｅ）よりも大きい抗高コレステロール血症活性を
示し、化合物＆１．２，３，４および７は血清コレステ
ロール・レベルの低下において、サッカリンより活性で
あるが、トリグリセリド・レベル低下においては活性が
少ない。

ベンジルスルホンアミド系統のうチ、０−ＯＣｌ−１３
誘導体１７かもつとも活性な抗高コレステロール血症剤
で、サッカリンの活性と同等である。一般に、この系統
の化合物は中程度の抗高コレステロール血症活性を示す
が、抗高トリグリセリド血症活性はＮ−ベンゾイルスル
ファメートおよびクロフィブレー１・よりもすぐれてい
る。この点で、Ｐ−Ｃ／誘導体２２はサッカリンと同等
に活性である。化合物ｊ６１８および２０はサッカリン
よりも活性であり、血清トリグリセリド・レベルを対照
値の４２９６に低下させる。この系統におけるもつとも
活性な抗高トリグリセリド血症剤である化合物／ｆ＜１
６．１８．２０および２２を比較すると、置換基パラメ
ータに対する依存性はないことが明ら−かである。

このように試験した化合物のうちで、Ｎ−（Ｐ−クロロ
ベンゾイル）スルファメートおよび（０−クロロベンジ
ル）スルホンアミドがもっとモ興味のある化合物である
ことが明らかとなった。Ｎ−（Ｐ−クロロベンゾイル）
スルファミン酸ナトリウム塩の２０ｍ？／〜／日、腹腔
内投与は１６日間ノ投与後、血清コレステロール・レベ
ルヲ４８％、血清トリグリセリド・レベルを４５％低下
さセタ。また、（０−クロロベンジル）スルホンアミド
もケラ歯動物において強力な抗高脂血症剤であることが
観察され、６０■／に９／日で血清コレステロール・レ
ベルを７１％、トリグリセリド・レベルを４９％減少さ
せた。この化合物は正常なマウスおよび高脂血症マウス
の両方で有効であり、経口および腹腔内投与の両方で活
性である。

かくして、本発明の化合物は、１日当り約１０〜４ｏｍ
ｙ／Ｋｙ体重の範囲の量で投与することにより、哺乳類
における血中脂質低下剤として有用になる。例えば、約
７０に９の体重の患者についての該活性化合物の１日の
投与量は、２４時間当り、約７００〜２８００■である
。この投与量は最適な治療応答が得られるよう、適宜調
節してもよい。

例えば、毎１」数回に分けて投与することができ、また
、治療状況の緊急性に応じて投与を比例的に少なくして
もよい。実用上の利点は該活性化合物か、経口、静脈内
、筋肉内または皮下経路のようないずれの通常の方法に
よっても投与できることである。

活性化合物は、例えば、不活性希釈剤または同化できる
可食担体と共に経口投与できる。また、活性化合物はハ
ードまたはソフトシェル・ゼラチンカプセルに充填でき
、錠剤に圧縮することもでき、また、食物に直接添加し
てもよい。経口治療投与用に、該活性化合物に賦形剤を
配合し、摂取用錠剤、舌下錠、トローチ、カプセル、エ
リキシル、懸濁液、シロップ、ウェハースなどの剤形で
使用できる。かかる組成物および調製物は少なくとも０
．１％の活性化合物を含有すべきである。組成物および
調製物の活性成分の割合は当然、変化させることかでき
、有利には、組成物単位の約２〜６０重量％とすること
ができる。治療に有用な組成物におりる活性化合物の量
は適当な投与量が得られる量とする。本発明による好ま
しい組成物または調製物は投与単位形が約７００〜２８
００■の活性化合物を含有するごとくに製造される。

錠剤、トローチ、ピル、カプセルなどはつぎのような成
分も含有することができる。トラガカントガム、アカシ
ア、トウモロコシ澱粉またはゼラチンのような結合剤、
リン酸二カルシウムのヨウな賦形剤、トウモロコシ澱粉
、馬鈴薯澱粉、アルギン酸などのような崩壊剤、ステア
リン酸マグネシウムのような持滑剤、ショ糖、乳糖また
はサッカリンのような甘味剤、ペパーミント、ウィンタ
ークリーン・オイルまたはチェリー・フレーバーのよう
なフレーバーを加えることができる。投与単位形がカプ
セルの場合、これらの成分に加え、液体担体を含有する
こともできる。他の種々の物質を被覆または投与単位の
物理的形状を修飾するために存在させることができる。

例えば、錠剤、ピルまたはカプセルはシェラツク、糖ま
たは両方で被覆できる。シロップまたはエリキシルは活
性化合物、甘味剤としての糖、保存剤としてのメチルお
よびプロピルパラベン、着色剤およびチェリーまたはオ
レンジ・フレーバーのようなフレーバーを含有すること
ができる。もちろん、いずれの投与単位形を製造するに
しても、用いる物質は全て製薬的に純粋で、用いる量は
実質的に非毒性量であるへきである。加えて、該活性化
合物は徐放性調製剤および処方に配合できる。

該活性化合物はまた非経口的もしくは腹腔内投与できる
。遊離酸または医薬上許容される塩としての該活性化合
物の水溶液を製造でき、好ましくは、ヒドロキシプロピ
ルセルロースのような界面活性剤と混合する。グリセロ
ール、液体ポリエチレングリコール、その混合物および
油中て分散液も製造できる。通常の貯蔵および使用条件
下、これらの調製剤は微生物の増殖を防ぐための保存剤
を含有する。

注射用に適した製剤形には滅菌水溶液または分散液およ
びこれらの用時調製用の滅菌粉末が包含される。いずれ
の場合にも、製剤形は滅菌されなけれはならず、また、
注射器で容易に注射できる程度の流動性でなければなら
ない。さらに、製造および貯蔵条件下で安定でなければ
ならず、細菌や真菌のような微生物の汚染作用から護ら
れなければならない。担体は溶媒または分散媒とするこ
とができ、例えば、水、エタノール、多価アルコール（
例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液ポリ
エチレングリコールなど）、これらの適当な混合物およ
び植物油が包含される。例えば、レシチンのようなコー
ティングを用いることにより、また、分散液の場合は必
要な粒子サイズを維持することにより、さらに、界面活
性剤の使用により、適当な流動性を維持できる。微生物
の菌 作用の防止は種々の抗菌剤、抗真剤、例えば、パ△ ラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、
チメロサールなどで行なうことができる。

多くの場合、等張剤、例えば、糖または塩化ナトリウム
を含有させることが好ましい。注射用組成物の延長吸収
は組成物中に吸収を遅延させる物質、例えば、モノステ
アリン酸アルミニウムおよびゼラチンを用いることによ
り行なうことができる。

滅菌注射液は必要１■の活性化合物を適当な溶媒中で、
必要に応じて、前記のような他の種々の成分と合し、つ
いで、滅菌ｒ過することにより製造できる。一般に、分
散液は種々に滅菌された活性成分を、基礎分散媒および
前記したような必要な他の成分を含有する滅菌担体と合
することにより製造される。滅菌注射液調製用の滅菌粉
末の場合、好ましい製造法は、活性成分と他の所望の成
分の、予め滅菌ｉ＝過した溶液からそれらの粉末を製造
する真空乾燥法および凍結乾燥法である。

本明細出で用いる「医薬上許容される担体」なる語には
、＃≠ａ−４−分着着日分散媒、コーチインかかる媒体
および薬剤の使用は当該分野で公知てハ 足の活性成分も組成物に配合することができる。

非経ロ投！ゴ用組成物を投与単位形に処方することか、
投！ｊ、の容易さ、投与量の均一性から特に有利である
。本明細書で用いる「投与単位形」なる語は治療すべき
哺乳類患者に１回に投与するのに適した物理的に分離し
た単位を意味し、各単位は所望の治療効果を生じるよう
に計算した予め定めた量の活性成分と必要な医薬担体を
含有する。本発明の新規投与単位形の明細は、（ａ）活
性成分に特有の特徴および達成すべき具体的な治療効果
および（ｂ）本明細書に記載した症状を有する患者の治
療用の活性物質を処方するに際しての当該分野における
固有の制限に基いて決定される。

実施例 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１〜１５ Ｎ−ベンゾイル−およびＮ−ベンジルスルファミン酸ナ
トリウム塩 反応式１に示したように、適当なベンズアミドまたはベ
ンジルアミン５．０ｐおよび１．１当量のピリジン二酸
化硫黄複合体を、窒素雰囲気下、加温しながら乾燥ピリ
ジン５０ｍ１に溶解する。反応混合液を８０〜９０℃で
３〜５時間攪拌する。この時点で一目、（（酢酸エチル
−酢酸−水、６：３：１）は反応の完了を示す。得られ
た溶液を水中で冷却し、過剰の沈澱したピリジン三酸化
硫黄をｒ別し、冷ピリジンで洗浄する。ｒ液をアンモニ
アガスで１０分間処理し、真空下で約１／３容まで　０
濃縮し、激しく攪拌したエタノール−メタノール＋ （４：１）に７１：ぐ。沈澱したアンモニウム塩を集　
２■ め、エーテルで洗浄し、乾燥する。粗アンモニウ　０区 保持して結晶化を完了させる。生成物を集め、冷水で洗
浄し、真空乾燥してナトリウム塩−水和物の生成物を得
る。得られる誘導体は非常に水溶性　娶で、メタノール
から再結晶させる。各化合物は約　ゞ□。。０ヵ１．溶
＠、（よ。い、２ｏｏｃｐｉよ、溶い　味が終了する。

得られた化合物を第２表に示す。

例１６〜２２ 式２に示すごとく、ベンジルクロリド出発通常の方法、
例えば、適当なベンジルアルを、ピリジン中、室温でチ
オニルクロリドさせ、生成物を蒸留することにより製造
で該ｓ−（置換ベンジル）−イソチオウレアは公知の方
法に従い、適当なベンジルクロ例えは、０．０５〜０．
２モルを１当量のチオと反応させ、無水エタノール中で
数時間攪させることにより製造される。冷却するとか晶
出する。さらに、該適当なＳ−（置換ル）−イソチオウ
レア塩酸塩を水に溶解しば、溶解度に応じて０．２モル
当り、６０００ｒｎｌ）、水中て０〜１０℃に冷却する
。つこの溶液を、温度を約１０℃以下に保持し、塩素ガ
スで３０分間処理する。固体また生成物をエーテルで抽
出し、エーテル抽出例えば、硫酸ナトリウムで乾燥し、
真空下づさせて、置換ベンジルスルホニルクロリド。こ
れは該スルホンアミドに変換するのに充分な純度を有す
る。

得られた適当なベンジルスルホニルクロリドを液体アン
モニアに簿解する。液体アンモニアは、例えば、アンモ
ニアガスをドライアイス−アセトン冷却器でＵ縮させる
ことにより得られる。得られた溶液を、例えば、−７８
℃で１時間保持し、過剰のアンモニアを蒸発させる。残
渣をクロロホルムに溶解し、澱過して塩化アンモニウム
を除去する。ｒ液を、例えば、硫酸ナトリウムで乾燥し
て粗スルポンアミドを得、これをエタノールから再結晶
させるか、カラムクロマトグラフィー、例えば、シリカ
ゲル６０上、ＣＨ２Ｃｔ　２−　メタノール（９：１）
溶出液を用いるクロマトグラフィーに伺ず。精製した生
成物を適当な塩に変える。例えは、そのエタノール性溶
液を１当量の１２Ｍ水性水酸化ナトリウムで処理してナ
トリウム塩に変える。冷却し、沈澱した塩を集め、真空
下で乾燥する。生成物は種々の水和物として得られる。

融点は一般に２５０℃より高い。

強電子放出性置換基の場合、適当なニトロ置換ベンジル
スルホンアミドの溶液（ナトリウム塩形成前）を無水エ
タノールに溶解しく基質３４１当ル をｒ去し、ｒ液を真空下で蒸発させて、実質的に定量的
にアニリン化合物を得る。

該アミノベンジルスルホンアミドのジアゾ化のため、攪
拌機および滴下ｒ斗を付した生類反応フラスコに該アニ
リン化合物９．０〜１０．（ｌを入れる。フッ化ホウ素
酸の２４％溶液０．１２１モルを、水浴中で冷却しなが
ら滴下する。得られた溶液を０〜５℃に保持し、攪拌し
ながらＮ　ａ　Ｎｏ　２の水溶液０．０４８モルを滴下
し、ついで、０〜５℃で１゜５時間攪拌する。沈澱した
ジアゾニウム・フッ化ホウ素酸塩を集め、沖紙上で５％
ＨＢＦ４、冷メタノール、ついで、玲エーテルで洗浄し
、真空下で乾燥し、淡黄褐色の結晶を得る。

前記のジアゾニウム・フッ化ホウ素酸塩のメタノール溶
液（１０ｇ当り、１２００ｒｎｌ）を大気に開口したフ
ラスコ中、５０℃で５一時間加熱する。

この橙色の溶液を真空下で蒸発乾固し、残渣をシリカゲ
ル６０のカラム上でクロマトグラフィーに付し、Ｃ１１
２Ｃ１２−アセトン（９：１）および（８：２）で溶出
し、生成物を得、これを前記のようにしてす１−リウム
塩に変える。

得られた化合物を第３表に示す。

鴨 味 本発明の化合物の有利な特徴はその造塩能力である。塩
形成に適した薬剤には、アルカリ金属水酸化物、アルカ
リ金属炭酸塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属ア
ルコキシド、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類
金属炭酸塩、アルカリ土類金属水素化物およびアルカリ
土類金属アルコキシドが包含される。さらに具体的には
、水酸化物には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ア
ルコキシドにはナトリウムエトキシドおよびカリウムエ
トキシドが包含され、水素化物としては水素化ナトリウ
ム、炭酸塩としては炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウム
が挙げられる。

本発明の化合物を治療に用いる場合には、医薬上許容さ
れる塩を用いることが好ましいが、それ以外の塩も他の
目的に使用できる。このような目的には、ある種の化合
物の単離、精製および対応する非塩化合物と医薬上許容
される塩との相互変換が含まれる。

特γ「出願人　リザーチ・コーポレイション代　理　人
　弁理士　青　山　葆　はか１名第１頁の続き ＠発明者　アグネス・ダビー　アメリ ンゲス し）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式： 〔式中、ＸはＣ＝０およびＣＨ２からなる群より選ばれ
   る基−艮は水素−ハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
   キシおよび低級アシルからなる群より選ばれる基を意味
   する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 （２）医薬」−許容される担体と合せた前記第（１）項
   の化合物。 （３）ｋがクロロである前記第（１）項の化合物。 （４）Ｒが０−クロロ基またはＰ−クロロ基である前記
   第（３）項の化合物。 （５）式（Ｉ）または式（ｎ）で示される前記第（１）
   項〜第（４）項いずれかの化合物のナトリウム塩。 （６）ｋ二Ｐ−ＯＣＩ］３である式（Ｉ）で示される前
   記第（１）項の化合物。 ＋７１Ｒ＝Ｐ−ＣＩである式（Ｉ）で示される前記第（
   １）項の化合物。 （８１Ｒ＝ｍ−Ｃｉ　テある式（Ｉ）で示される前記第
   （１）項の化合物。 （９１Ｒ＝ｏ−Ｃ１である式（Ｉ）で示される前記第（
   １）項の化合物。 （１０）Ｒ＝ｒｒ＋　０ＣＨａである式（Ｉ）で示され
   る前記第（１）項の化合物。 σ１Ｒ＝ｏＯｃＩ（３である式（Ｉ）で示される前記第
   は）項の化合物。 Ｑ３　Ｒ、＝　Ｈである式（Ｉ）で示される前記第（１
   ）項の化合物。 α３Ｊ　Ｒ＝　Ｐ　−Ｂ　ｒである式（Ｉ）で示される
   前記第（１）項の化合物。 （３４１Ｒ−１３Ｃ１１３であ、る式（Ｉ）で示される
   前記第（１）項の化合物。 （１５ｉ　Ｒ＝　１）　−Ｃ１１３Ｃである式（１）で
   示される前記第（１）項の化合物。 α６Ｊ　Ｒ＝　＋３−　ｉ　−Ｃ３１−１７である式（
   Ｉ）で示される前記第（１）項の化合物。 （１７Ｊ　Ｒ＝　ｏ　−Ｃｌである式（ＩＩ）で示され
   る前記第（１）項の化合物。 （１８１Ｒ＝　ｏ　ＯＣ１１３である式（ＩＩ）で示さ
   れる前記第（１）項の化合物。 （１９）　Ｒ＝ｍ−ＯＣＩＩ３である式（ＩＩ）　で示
   すレル前記第（１）項の化合物。 （２０）　Ｒ−１）　ＯＣｔ１３である式（■）で示さ
   れる前記第（１）項の化合物。 Ｑｌ）Ｒ＝Ｉｌである式（ＩＩ）で示される前記第（１
   ）項の化合物。 ＋２２１　Ｒ−＋ｎ−Ｃｔである式（ＩＩ）で示される
   前記第（１）項の化合物。 （２３１Ｒ＝Ｐ−Ｃ４である式（ＩＩ）で示される前記
   第（１）項の化合物。 □前記第（６）〜第θ項いずれかの化合物のナトリウム
   塩。 （ハ）式： 〔式中、ＸはＣ＝ＯおよびＣＨ２からなる群から選ばれ
   る基−には水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
   キシおよび低級アシルからなる群から選ばれる基を意味
   する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩および
   医薬担体からなることを特徴とする高脂血症治療用組成
   物。 １（ 〔式中、ＸはＣ＝０およびＣＨ２からなる群から選ばれ
   る基、ｌ（は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アル
   コキシおよび低級アシルからなる群から選ばれる基を意
   味する〕 て示される化合物をスルホン化して式：〔式中、Ｘおよ
   びｌ（は前記と同じである〕で示される化合物を得るか
   、式： ） ％式％ 〔式中、ｌ（はｎｉｌ記と同じである〕で示される化合
   物をアンモノリシスに付し、所望により、置換、変換ま
   たは復元反応によりに基を誘導して式： 〔式中、ｋは前記と同じである〕 で示される化合物を得−所望により一式（Ｉ）または（
   ｎ）で示される化合物の塩を形成させることを特徴とす
   る式（Ｉ）または（ｎ）で示される化合物またはその塩
   の製法。 翰形成された化合物を医薬上許容される担体と合する前
   記第（イ）項の製法。 （社）形成された化合物においてｋがクロロ基である前
   記第（至）項の製法。 四形成された化合物において、ｋが０−クロロ基または
   Ｐ−クロロ基である前記第（至）項の製法。 ■式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物のナトリ
   ウム塩が形成される前記第■項〜第■項いずれかの製法
   。 （３１１Ｒ＝ｐ　ＯＣＨ３である式（Ｉ）で示される化
   合物が形成される前記第（２）項の製法。 ■Ｒ＝ｐ−ＣＩである式（Ｉ）で示される化合物が形成
   される＋’＋ｊｌ記第□□□）項の製法。 （３３Ｊ　Ｒ＝　ｍ　−Ｃ１である式（Ｉ）で示される
   化合物が形成される前記第（イ）項の製法。 （３４１Ｒ＝　０−ｃ／である式（Ｉ）で示される化合
   物が形成される前記第一項の製法。 （３５ｊ　Ｒ−ｍ−ＯＣＩ＋３である式（Ｉ）で示され
   る化合物が形成される前記第２６１項の製法。 （３［ｉｌ　Ｒ＝　ｏ−ＯＣＨ３である式（Ｉ）で示さ
   れる化合物が形成される前記第因）項の製法。 （ト）Ｒ＝ＩＩである式（１）の化合物が形成される前
   記第一項の製法。 （３Ｂ１ｉζ＝ｐ−Ｂｒである式（Ｉ）の化合物が形成
   されるｎｉｌ記第（２）９項の製法。 ０９１　Ｒ＝ＣＩ　１３である式（１）で示される化合
   物が形成される前記第（イ）項の製帖。 （４０）　Ｒ＝　１）　−ＣＨ２Ｏで浸る式（Ｉ）で示
   される化合物が形成される前記第（支）項の製法。 （４１１Ｒ＝　１）　−ｉ　−Ｃ３１１７である式（Ｉ
   ）で示される化合物が形成される前記第（至）項の製法
   。 ｆ４２Ｒ＝Ｏ−Ｃ／である式（ＩＩ）で示される化合物
   が形成される前記第（イ）項の製法。 （４□□□Ｒ＝　ｏ　ＯＣＨ３である式（ＩＩ）で示さ
   れる化合物が形成される前記第（４）項の製法。 （４ΦＲ＝　ｒｒ＋　ＯＣＨ３である式（ＩＩ）で示さ
   れる化合物が形成される前記第一項の製法。 （４５１Ｒ＝　ｐ　ＯＣＨ３である式（ＩＩ）で示され
   る化合物が形成される前記第（４）項の製法。 ＋４６１　Ｒ＝　Ｈである式（ＩＩ）で示される化合物
   が形成される前記第（２）項の製法。 （４７）Ｒ＝ｍ−Ｃｔである式（ＩＩ）　で示すレル化
   合物カ形成される前記第一項の製法。 （４８１＝ｐ−Ｃ７である式（Ｉｔ）で示される化合物
   が形成される前記第（イ）項の製法。 （４０化合物がナトリウム塩である前記第一項〜第（４
   ８１項のいずれかの製法。 ［株］前記第■項〜第（０項のいずれかの製法により調
   製される化合物および医薬担体からなることを特徴とす
   る治療用組成物。