CA2114132A1 - Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en renfermant - Google Patents
Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en renfermantInfo
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- CA2114132A1 CA2114132A1 CA002114132A CA2114132A CA2114132A1 CA 2114132 A1 CA2114132 A1 CA 2114132A1 CA 002114132 A CA002114132 A CA 002114132A CA 2114132 A CA2114132 A CA 2114132A CA 2114132 A1 CA2114132 A1 CA 2114132A1
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Abstract
2114132 9324479 La présente invention se rapporte au domaine de la chimie organique et plus particulièrement au domaine de la chimie thérapeutique. Elle a spécifiquement pour objet de nouveaux acides 6-fluoro 7-pipéridine quinolone 3-carboxyliques de formule générale (I), dans laquelle Z représente un radical amino, R1 représente de l'hydrogène, un radical (alcoyle inférieur éventuellement hydroxylé), un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique, d'un acide alcoyl carbonique, ou d'un acide aryl sulfonique, ou un radical arylamino carbonyle de la forme (a), dans laquelle Ar représente un radical aromatique mono ou bicyclique éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi l'alcoyle inférieur, les halogènes et le tribluorométhyle, T représente de l'oxygène ou du soufre et R, R2, R3 m et n ont les significations fournies dans la description. Les composés de formule (I) sont des principes actifs de médicaments antibactériens.
Description
WO 93/24479 p~/FR93/oo5Q5 21~ R 13 ~ "~
, .,~ . ~ .
:
NOUVELLES QUINOLONES FLUOREES, LEUR PROCEDE DE PREPA RATION ET
LES COM[POSITIONS PHARI~IACEUTIQUES EN RENFERMANT
:: .
La présente invention a pour objet de nouvelles quinolones et plus particulièrement des ~uinolones substituées par un cycle pipéridinique . .
Elle a plus par~iculièremena pour objet de nouveaux acides pipéridinyl quinolone3-carboxyliques doués de propriétés antibactériennes in~eressantes ! ``
~. . ;"~, Elle a spécifiquement pour obiel de nouveaux acides 6-fluoro 7-pipéridine quinolone 3-carboxyli~ues de formule générale I
O ,, - ,, dans 1ayuelle R est de l'hydrogène ou du fluor Z est ~un radical~ amino R1 reF~sente de l'hydrogène, un radical ~alcoyle inférieur éventuelIemen~ hydroxylé~
un radical ~acyle dériv~ d'un ~acide ~ organique carboxylique, d'un acide alcoylcarborlique~ ou d'un aclde~aryl sulfonique, ou un radical arylamino carbonyle de la forme Ar - N H -~C -dans laqucllc Ar repr~sente un radical aroma~ique7 mono ou bicyclique, éventuellement su~siitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les alcoyle inférieur, les halogènes et le `
l~EUII~ 1;~ R~tlPl~EMEN~ ~`
.....
: :, , WO 93/24479 PCr/FR93~00505 ~:
~,~ t .!~ ~ 3 ~. !
trifluorométhyle T représente de l'oxygène ou du soufre m est égal à 1 X représente de l'hydrogène ou du fluor Y représente de l'hydrogène ou du fluor et R3 est choisi dans le groupe constitué par un radical isopropyle. un radical ~erbutyle7 un radical cyclopropyle, un radical (cyclopropyl) alcoyle, un radical phényle ou un radical pbényle subs~itué par un, deux ou trois substituan~s définis comme préc~demrnent R2 représente un atome d'oxygène lié par une liaison semi-polaire etnes~égalàOouà 1 ~ ~
,':
Parrni les composés de l'invention, on dis~ingue cinq sous-~roupes: :
- les dérivés aminé de fonnule IA
COOI~ (IA) ~;~
R~ (Cj~2) {~ \ ) R R3 :
dans laquelle ~ ~ ;
Rl représente de l'hydrog~ne, un radical alcoyle inférieur lineaire ou ramifilé, i ~-éventuellement substitu& par un hydroxyle ou un radical acyle défini comme ci-dessus R, R2 et n sont:définis comme pr~c~demmen~
et R3 est un radical cyclopropyle ~;
- les dérivés amin~s de ~ormule IB O
C
(CIR2) {~ \ R R3 ~
NE~1 ~R2~D ~ ~
: FEUILL~ RE~QP~CE~N~
:~
WO 93/24479 P~/FR93/OOSOS : -
, .,~ . ~ .
:
NOUVELLES QUINOLONES FLUOREES, LEUR PROCEDE DE PREPA RATION ET
LES COM[POSITIONS PHARI~IACEUTIQUES EN RENFERMANT
:: .
La présente invention a pour objet de nouvelles quinolones et plus particulièrement des ~uinolones substituées par un cycle pipéridinique . .
Elle a plus par~iculièremena pour objet de nouveaux acides pipéridinyl quinolone3-carboxyliques doués de propriétés antibactériennes in~eressantes ! ``
~. . ;"~, Elle a spécifiquement pour obiel de nouveaux acides 6-fluoro 7-pipéridine quinolone 3-carboxyli~ues de formule générale I
O ,, - ,, dans 1ayuelle R est de l'hydrogène ou du fluor Z est ~un radical~ amino R1 reF~sente de l'hydrogène, un radical ~alcoyle inférieur éventuelIemen~ hydroxylé~
un radical ~acyle dériv~ d'un ~acide ~ organique carboxylique, d'un acide alcoylcarborlique~ ou d'un aclde~aryl sulfonique, ou un radical arylamino carbonyle de la forme Ar - N H -~C -dans laqucllc Ar repr~sente un radical aroma~ique7 mono ou bicyclique, éventuellement su~siitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les alcoyle inférieur, les halogènes et le `
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trifluorométhyle T représente de l'oxygène ou du soufre m est égal à 1 X représente de l'hydrogène ou du fluor Y représente de l'hydrogène ou du fluor et R3 est choisi dans le groupe constitué par un radical isopropyle. un radical ~erbutyle7 un radical cyclopropyle, un radical (cyclopropyl) alcoyle, un radical phényle ou un radical pbényle subs~itué par un, deux ou trois substituan~s définis comme préc~demrnent R2 représente un atome d'oxygène lié par une liaison semi-polaire etnes~égalàOouà 1 ~ ~
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Parrni les composés de l'invention, on dis~ingue cinq sous-~roupes: :
- les dérivés aminé de fonnule IA
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dans laquelle ~ ~ ;
Rl représente de l'hydrog~ne, un radical alcoyle inférieur lineaire ou ramifilé, i ~-éventuellement substitu& par un hydroxyle ou un radical acyle défini comme ci-dessus R, R2 et n sont:définis comme pr~c~demmen~
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WO 93/24479 P~/FR93/OOSOS : -
2 ~ 3 2 :;
- 3 - :.
~ ' ' dans laquelle Rl représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, linéaire ou ramifié,éYentuellement substitué par un hydroxyle ou un radical acyle dérivé d'un acide carboxylique, carbonique QU arylsulfonique ~:
R3 est un radical terbutyle e~ les subs~ituants R, R2 et n sont définis comme précédemment :
- les derivés amin~s de fo~nule IC
o ..
COo~
~ NJ~I (IC) (C~2 ) --~ N\ I ~-R1 / (R2 )~ R~ ;
'" '~ '`
' :;`
dans laquelle R3 repr~sente un radical isopropyle : ~ et les substituants R, R1, R2 et n ont les significations fournies prec~emment - les dérivés amin~s de folmule ID ~;
(ID) ~' R1--{~ (R~)A
dans~laquelle :
R3 représente un ra~cal ph~nyle, éYentuellement subsdtu~ par un, deux ou trois substi~uants :`
e~ Ies substiluants Rl, R2. R et n ont les si~nif~ca~ions fournics pr~c~dcmmcnl ~
~;, ~EUI~ L 1~ DE RE~IF'LACE~!~I~T
: ''~":~
~ .
WO 93~24~t79 P~/FR93/00505 3 ~
~ ' ' dans laquelle Rl représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, linéaire ou ramifié,éYentuellement substitué par un hydroxyle ou un radical acyle dérivé d'un acide carboxylique, carbonique QU arylsulfonique ~:
R3 est un radical terbutyle e~ les subs~ituants R, R2 et n sont définis comme précédemment :
- les derivés amin~s de fo~nule IC
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dans~laquelle :
R3 représente un ra~cal ph~nyle, éYentuellement subsdtu~ par un, deux ou trois substi~uants :`
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WO 93~24~t79 P~/FR93/00505 3 ~
- 4 - ;
- et les dériv~s ~ninés de forznule IE
o F ~\J~_I00~
(IE) ~CE~2 ) N
~J (R2 )n R3 : ~
dans laquelle ~ ;:
R3 représente un radical (cyclopropyl~ alcoyle d~s leqwel le reste alcoyle a de 1 à 3 atomes de carbone et les substituants R 1, R2, R et n ont les significa~ions fournies préc~demment ~ ~
~, Parmi les compos~s dc formulc g~nc~lc 1, lcs compos~s pour Ics4ucls ZRI CSI unc : -;
fonction ureido sont ceux 4ui sont actuellement préfér~s. :
On mettra auæi un ac~ent par~iculier sur les composés uréidiques de formule IF ^~
o ;~ ~ F
2 C N ~
C ~ U ~ "
B ~ :
dans laquelle R et R3 on~ les significations foun~ies antérieurement :;
T repr~ente de l'oxygène ou du scu~re :
W cs~ un ~ruupc ~C-H ou ~N
B es~de l'hydrogène ou une structure ar~ma~i~ue à S ou 6 chaînons ^ i est de l'hydrogène. un radical alcoyle in~érieur, un }adical i;
,;
~UILLE DE R~MF~I~CEM~
'`'~
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WO 93/24479 P~/FR93/00505 :~;
~. ~
2 1 1 ~
.. .
s .... .
,. , ~ifluorométhyle ou un halogène etpestégalà1,2ou3. ;:
Panni les composés de formule gén~rale I, les composés pour lesquels 2;R~ est une ~:
fonction ureido sont ~ux qui sont actuellement préférés.
;',',','"
Les composés selon l'mvention peuvent être salifiés par addition d'une base minérale ou organique. I~s principaux sels utilisables sont ceux de métaux alcalins, de métaux alcalinoterreux, d'ammonium, de fer, d'alurniniu~n, les sels d'a~eoylamines, les sels d'hydroxyalcoylamines, les sels de phénylalcoylamines, les sels de pyridylalcoylamines, les sels de cyclanylamines, les sels de dicyclanylalcoylan~ines ...
. .
Panni les sels, les sels de sodium, de lithium, d'ammozlium, de N.m~ylglucamine et de trométhanol soni ceux pr~sentement préf~rés. ~ . `
Ces composés peuvent également etre salifiés par un acide minéral ou organique fort, lo~sque Rl repr~sente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un raclical ~hydroxyalcoyle) inf~rieur. Panni~cellx-ci, les chlorhydrates~ les méthane sul~onate~s, les lactates ou les acélates sont des exemples préféres. ~::
, ..
P~i les composés de formule g~nérale 1, on citera tout par~iculiè~menL ~
- I'a~cide 6.8-difluoro: 1 cyclopropyl 7-~4-~ninom~thyl p-péridinyl-l~ quinolone3-carboxyllque et s:es sels d'addidon aYec un aeide minéral ou organ~que ~ ~;
- l'acide ~f~uoro l~yclopropyl 7-(~aminom~thyl pipéridinyl-ll quinolone 3-carboxyliquG et ses seis d'addid~n aYec Ul~ acide minéral ou organique.
Les compos~s sélon l'invendon poæ~dent des p~opri~tés anubactëriennes tr~s marquées, : : notammPnt contre les bac~éries Gram posi~if.
. . .
: , . .
~ ~., " .
l~UILLE DE ~EMPL~~ NT ~ -.
,~ -, ~
WO 93/24479 PCrJFR93/00505 ~s~ ~ r ~s possedent, en outre, le propriété d'ê~re modérément résorbés par voie générale de sone que leur élimination est essentiellement fécale.
lls peuvent donc être utilisés eff~cacement comme médicamen~s des infections bactériennes du tube digestff, pour le traitement des dysenteries bactériennes, de la diarrhée des voyageurs, ou des infections intestinales. Ils peuvent également servir par voie topique pour le traitement des infections oculaires ou des infec~ions du condui~ ;
auditif.
,:'.'.`' A cette fin, les composés selon l'invention seront ulilisés sous forme de compositions ;~
phiaImaceutiques dans lesquelles le principe ac~if de formule générale I ou un de ses sels, est additionné ou mélangé avec un excipient ou un véhicule inene non-toxique pharmaceutiquement-accept~ble.
: ~.
I~s ~ormes pharmaceutiques les plus appropri~es sonL celles destinées ià l'administration par voie digestive comme les solutés ou suspensions buvables, les ~ranulés, les gélules, les comprim~es nus ou enrobés, les drag~es, les sachets de poudre iaromatisée ou non, ~dulcorés ou non, les pilules ou les cache~s. ~ ~
On peu~ également utihser des solutions, des crèmes, des pommades, des sels pour ~-`
I'applica~on topique en~ qu'agen~ an~ibastérien externe.
La posologle moyenne dépend principalement de la sévérité de l'infection et de la sensibilit~ du germe microbien à l'agent antibactérien. La posologie unitaire ~., .
s'~cheloMe de 100 i~ 600 mg par prise. La posologie journali~re s'échelonne de 200 à
120~ mg repa en 2 à 4~p~ises.
L'inven~ion conceme~ égialemena un procédé d'o~tention des composés de formule générale I qui consiste en ce que l~on fait réagir un acide 6-fluoro 7-halogéno 1-R3 4-oxo 1,4~ihydroquinoleine 3-ciarboxylique~de formule II
::
:
.
FEUILL I~E REMPL~GEMES~
:: ;.
WO 93/2~179 PCI /FR93/01)505 ?~
o F~J~ C~0~ ., /~N Jl (II) ~al ¦ ~`
R R3 :
dans laquelle Hal représen~e un atome d'halogène facilement échangeable et les sllbsdtuants E~ el R3 ont les significa~ions foumies précédemmen~
avec ia ~aminométhyl pipéndine de formule III :~
2HN - ~CEI~
~ , pour ~o~ner un acide 6-fluoro 1-R3 7-l4-aminométhyl pipéridinyl-1) 4-oxo 1,4-dihydroql~inoleine 3-carboxylique de formule IV
F ~J~ cooi~
2) { )~ R
. .
.~
dans !aquelle R3 et ~ ont les significa~ions fournies précédemmerlt : ~ que l'on:peut:si d~siré ~
. ~
- ` salifier p~r addition~d'une base min6rale ou organi~ue :
- conver~ir en sel d7addi~ion par adjonc~ion~d'un acide min~ral ou organique : ;:
N-oxyder par ae~ion d'un hydropéroxyde minéral ou organique - alcoyler par acdon d'un halog~nure d'alcoyle en milieu basique - ou acyler par réac~ion avec un d~iv~ ~ Ic~ionnel d'acide carboxylique ou sulfonique ou bien encore, avec un halo~nofo~mi~lc d'alcoyl~
.~. .
~ILLE 13E ~EMPLACE~M~INT ~` ~
.,, Wo 93/2~479 PCI~/lFRg3/00505 c;~
- a - ~.
L'invention concerne aussi un procedé pour conver~ir le composé aminé de fo~nule IV
en urée ou thiourée gui consiste à soumenre le composé de forrnule IV à l'ac~ion d'lln isocyanate ou isothiocy~a~e de formule Ar-N=C=T :
dans laquelle Ar et T ont les définitiorls fournies pr~cédemmen~
en solu~ion dans un solvant inerte, pour obtenir le d~riv~ r~ inllp ~IP fnrm~ V
C --- NB Ar 11 .~, .
dans la~uelle T
R, R3, T et Ar sont définis comme pr~édemment.
Les exernples suivants illustren~ l'invention sans toutefois la lirni~er XE~PlL~
ude 6,8~difluoro 7~[4~ninométhyl) pipéridinyl~ cyclopropyl 1) 4-oxo 4-dihydroqwnoleinyl:3-carboxylique (Composé 1) ~ ~ , . . .
On chauf~e~ S heu~es au: 4~flux une solution de 3 g (0,02M) d'acide 6,8-diQuoro 7-chloro l~ycl~p~opyl ~oxo 1,4 dihyd~quinoleine 3-carboxylique et de 3,6 g (0,03M) de 4~rninométhyl pip~ridine dans 30 ml de pyl~dine.
Au bout de cette penGde de chauffage, on reprend les ciistaux formés par 50 cm3 ` -~
d'éthanol et l'on essore le pr~ipit~ . ":.
l,e pr~cipitéi es~ mis en susper,lsîon dans 50 cm3 d'eau pendan~ 30 mn puis essoréi, laYé
I'eau, ~ thanol et s~hé. On recueille a~i 2 g de c~istaux fondant (au bloc KnMer3 :
FE~UILLE DE IREI~PLACEM T
`: ~
W~ 93/2447~ PCr/FR93/~0505 21 i ~i~ 1 3 '~ :
` . !
_ 9 _ au-dessus de 260C ~le rende~nent es~ de 50% de la ~héorie). Le specLre IR e~ lamicro-analyse sont en accord avec un produi~ anhydre. Le chlorhydrate formé par reprise par de l'acide chlorhydrique IN (30 cm3) fon~ égalemenl au-dessus de 260C ~;
(rendemen~ 76%). Le chlorhydrate se présente sous forme de cristaux jaune pâle, ~ .
modérément solubles dasls l'eau.
'.":
De la même fa~on, on a préparé:
- l'acide ~fluoro 1-cyclopropyl 7-~4-aminométhyl pipéridinyl-l) quinolone . :~
3-carboxyli~ue (composé 5) - (F = 2~6C) avec un rendement de 75%
Le chlorhydrate ob~enu avec un rendement de 55% fond au-dessus de 260C
: : "- ~
- l'acide 6,8-difluoro 1-(2,4-difluorophényl) 7-(4-aminométhyl pipéridinyl- 1,~
quinolone 3-carboxylique - (F > 260C) avec un rendemenL de 48%
Le chlorhydrate obtenu avec un rendement de 55% fond ~ 250C
~,. :,:
- l'acide 6,8-difluoro 1-(cyclopropylméthyl) 7-(4-alminomé~hyl pipéridinyl-l) quinolone 3-carboxylique - ~F = 265C) avec un rendement de 72% ~;
Le chlorhydrate obtenu avec un rendement de 85% fond au-dessus de 260C
. . .
l'acide 6-fluoro 1-ter~utyl 7-(4-aminométhyl piperidinyl-l) 4uinolone 3-carboxyli~ue F > 260C) avec un rendement de 24% ~ -Le chlo hydrate obtenu avec un~rendemenl de 66% fond au-dessus de 260C
- l'aeide 6,8-fluoro ~ l-hopropyl 7-(4-aminom~thyl pi~e~idinyl~1) quinolone 3 -carboxylique (compo~ 7) - ~F = 250C) avec un rendement de 68%
chlorhydrate obtenu avec un rendement de 85% fond au-dessus de ~60C.
Les autres acides (aminomélhyl-4 pip~ridinyl)-7 quinolosle carboxyliques sont préparés -~
par ac~ion de l'aminom~thyl~ ~ pip~ridine sur les acides fluor~7 quinolone carboxy)iques correspondan~
Ils sont isolés et ~estés sous forme de~chlorhydrates Oll de méth?ne sulfonale. - .;
',' .... ...
, .
~UILLE DE RE~PI~CEM~T
Wos3/2447s PCr/~93/00505 i 4~
EXEMPLE TI
Etude bactériologique des composés selon l'inven~on Ma~riel et Méthv~es ~
Les produits ont été teslés vis-a-YiS de 7 souches de référencc '':' * 4 espèces à grarn positif:
~ .
- Bacillus subtilis AT(~C 9372 - Straphylococcus aureus ~TCC 25923 - Streptococcus faecalis ATCC ~043 - Staphylococcus auseus CB 951 * 3 espe~ à granl négatdf:
~ ,;
- Escherichia coli ATCC 2~922 : ' Pseudomonas aeruginosa ATCC 22853 Acinetobactercalcoaceticlls valiétéanitraturn ATCC 17903 * ~ microplaques et inoclllateur Dynatech) ; ~ , La mesure des concentra~ions minimales inhibitrices a été ~aile par une technique de microdiluuon (~) ~n milieu liquide (bouillon de Mueller-Hinton~ sous un volume de 100 :
,ul et pour une gamme~de conccntrador~l allant de 128 ~ 0,06 mglL, pr~paré à partir d'une solu~ion m~ d'antibiotique~dtrant 5~12 m~/L. La préparation de ces solutions mères effe~tu~ea:variéselon:les~mol~culesen:~onctionde c~tères:desolubili~. :
L'inoculation se fait en aJoutant dans~ch~ue cupule 10 ~LI d'une dilu~on en eau :physiologiqDe id'un bouillon de 18 H en~ bouillon coeur/cervelle telle que chaque cupule ``
contient environ lO6 bactérie~/mL
La concentration minimale inhlbltrice~ ~ est lue comme là première concen~rationd'an~ibio~ique ne donnant pas de culture, macroscopiquement visible après 18 H :.
d~incuba~i~n ~ 37~ ~
: ';"' EUILLE~DEREMPLACEM~I~IT ~`
. ~ i W~ 93/24479 PCr/FR~3~00505 21141,3~' , - 11 - ~ ,;
lExEMpLE
Comp~imés de chlorhydrate d l'acide 7-(4-aminomethyl pipéridinyl-1~
6,8-dif1uoro 1-éthyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 c~rboxyli~ue a 250 m~ :
:, . ~nlorhydrate de l'acide 7^(4-amillométhyl piperidinyl-l) ~:
6,8-difluoro l~cyclopropyl 4-oxo I,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxy~que 250 g ~:
. Amidon de mais 40 g . Amidon de blé 40 g . Carboxyméthyl amidon 20 g ;
. Polyvidone excipient 10 g . Cellulose micro~ristalline 30 g . Stéarate de Magnésium 10 g pour 1.000 comprimés fims ~u poids moyen de 0,400 g . ~;~'";
~: Gouttes ophtalmiques à base de lactate de l'acide 7-(4~2minométhyi pipéridinyl~
6,8-difluoro I-cyclopropyl 4-oxo l,4 dihydroquinoleinyl-3 carboxylique -:: . Lac. ^?~ de l'acide 7-(4-amLnom~hyl pipéridinyl~
., 6,~ ~luoro 1~yclopropyl 4~xo l ~.4 dihydroquinoleinyl-3 carboxyli~ue 3 ~ .:
. Tétracémate disodique :~ 0,l g : : . Phosphate disodiique: 0,OS g ~ ~
. Phsphate monosodique ~ 0,04 g ~::
.:Hypophosphitedesodium: 0,02g . Méthyl paraben~ 0,015 g :
: ~ . Eau di~111~e q.s.p 100 ml ::-: ~ :
Unè goutte con~ent 0,005 g de p~ipe ac~if.
:;
, ~
FEUILLE DE REMPLR C5~MENT `
WOg3/24479 PCr/FR93/00505 S~! j !
, '~' a) ~ o 1 ~
1.~ ~ ~
~ ~ ~n ~ ~ -'. ~
¦ _~ 1--( C`l O _ ' ',' ~ !, ,' U~ t ~ O O u-~ ~J ~ ~ .'~
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A ~ O ~ ¦ O ¦ O ¦ ¦ ~ l l ¦ ¦ O ¦ O
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~1 o ~ I ~ I ¦ N ~ N ¦ ~, a, ~ #~ L ~ ~1 A L U~
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v c~l :~: ~ e~l ~ O O O _ O O " ,, 3 ~ ~ ¦ N ¦ ~ ¦ C~ t ¦ ~ ¦ ~ ¦ O ¦ C~
~ ~ ," I ~ : ~ I ô~ : A¦ ~ o I ¦ ~ I ~ I O I I C ~ ~ , : ~ ~ ~
~ ~ 0 A ô o -- ¦ ~ ¦ ~ ¦ ~ ¦ ~ C
1~ 1 1 I I I ~ s~
~ ~ -~ ~`~ ~ ~ I ~ I r~ I X 1 ~ I ; '~
L~ 1 ~ 1 IU~
I ~UILLE: DE IF~E~NlPL~CE~ilE~
' ~.:,`, .,
- et les dériv~s ~ninés de forznule IE
o F ~\J~_I00~
(IE) ~CE~2 ) N
~J (R2 )n R3 : ~
dans laquelle ~ ;:
R3 représente un radical (cyclopropyl~ alcoyle d~s leqwel le reste alcoyle a de 1 à 3 atomes de carbone et les substituants R 1, R2, R et n ont les significa~ions fournies préc~demment ~ ~
~, Parmi les compos~s dc formulc g~nc~lc 1, lcs compos~s pour Ics4ucls ZRI CSI unc : -;
fonction ureido sont ceux 4ui sont actuellement préfér~s. :
On mettra auæi un ac~ent par~iculier sur les composés uréidiques de formule IF ^~
o ;~ ~ F
2 C N ~
C ~ U ~ "
B ~ :
dans laquelle R et R3 on~ les significations foun~ies antérieurement :;
T repr~ente de l'oxygène ou du scu~re :
W cs~ un ~ruupc ~C-H ou ~N
B es~de l'hydrogène ou une structure ar~ma~i~ue à S ou 6 chaînons ^ i est de l'hydrogène. un radical alcoyle in~érieur, un }adical i;
,;
~UILLE DE R~MF~I~CEM~
'`'~
:` . .^
WO 93/24479 P~/FR93/00505 :~;
~. ~
2 1 1 ~
.. .
s .... .
,. , ~ifluorométhyle ou un halogène etpestégalà1,2ou3. ;:
Panni les composés de formule gén~rale I, les composés pour lesquels 2;R~ est une ~:
fonction ureido sont ~ux qui sont actuellement préférés.
;',',','"
Les composés selon l'mvention peuvent être salifiés par addition d'une base minérale ou organique. I~s principaux sels utilisables sont ceux de métaux alcalins, de métaux alcalinoterreux, d'ammonium, de fer, d'alurniniu~n, les sels d'a~eoylamines, les sels d'hydroxyalcoylamines, les sels de phénylalcoylamines, les sels de pyridylalcoylamines, les sels de cyclanylamines, les sels de dicyclanylalcoylan~ines ...
. .
Panni les sels, les sels de sodium, de lithium, d'ammozlium, de N.m~ylglucamine et de trométhanol soni ceux pr~sentement préf~rés. ~ . `
Ces composés peuvent également etre salifiés par un acide minéral ou organique fort, lo~sque Rl repr~sente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un raclical ~hydroxyalcoyle) inf~rieur. Panni~cellx-ci, les chlorhydrates~ les méthane sul~onate~s, les lactates ou les acélates sont des exemples préféres. ~::
, ..
P~i les composés de formule g~nérale 1, on citera tout par~iculiè~menL ~
- I'a~cide 6.8-difluoro: 1 cyclopropyl 7-~4-~ninom~thyl p-péridinyl-l~ quinolone3-carboxyllque et s:es sels d'addidon aYec un aeide minéral ou organ~que ~ ~;
- l'acide ~f~uoro l~yclopropyl 7-(~aminom~thyl pipéridinyl-ll quinolone 3-carboxyliquG et ses seis d'addid~n aYec Ul~ acide minéral ou organique.
Les compos~s sélon l'invendon poæ~dent des p~opri~tés anubactëriennes tr~s marquées, : : notammPnt contre les bac~éries Gram posi~if.
. . .
: , . .
~ ~., " .
l~UILLE DE ~EMPL~~ NT ~ -.
,~ -, ~
WO 93/24479 PCrJFR93/00505 ~s~ ~ r ~s possedent, en outre, le propriété d'ê~re modérément résorbés par voie générale de sone que leur élimination est essentiellement fécale.
lls peuvent donc être utilisés eff~cacement comme médicamen~s des infections bactériennes du tube digestff, pour le traitement des dysenteries bactériennes, de la diarrhée des voyageurs, ou des infections intestinales. Ils peuvent également servir par voie topique pour le traitement des infections oculaires ou des infec~ions du condui~ ;
auditif.
,:'.'.`' A cette fin, les composés selon l'invention seront ulilisés sous forme de compositions ;~
phiaImaceutiques dans lesquelles le principe ac~if de formule générale I ou un de ses sels, est additionné ou mélangé avec un excipient ou un véhicule inene non-toxique pharmaceutiquement-accept~ble.
: ~.
I~s ~ormes pharmaceutiques les plus appropri~es sonL celles destinées ià l'administration par voie digestive comme les solutés ou suspensions buvables, les ~ranulés, les gélules, les comprim~es nus ou enrobés, les drag~es, les sachets de poudre iaromatisée ou non, ~dulcorés ou non, les pilules ou les cache~s. ~ ~
On peu~ également utihser des solutions, des crèmes, des pommades, des sels pour ~-`
I'applica~on topique en~ qu'agen~ an~ibastérien externe.
La posologle moyenne dépend principalement de la sévérité de l'infection et de la sensibilit~ du germe microbien à l'agent antibactérien. La posologie unitaire ~., .
s'~cheloMe de 100 i~ 600 mg par prise. La posologie journali~re s'échelonne de 200 à
120~ mg repa en 2 à 4~p~ises.
L'inven~ion conceme~ égialemena un procédé d'o~tention des composés de formule générale I qui consiste en ce que l~on fait réagir un acide 6-fluoro 7-halogéno 1-R3 4-oxo 1,4~ihydroquinoleine 3-ciarboxylique~de formule II
::
:
.
FEUILL I~E REMPL~GEMES~
:: ;.
WO 93/2~179 PCI /FR93/01)505 ?~
o F~J~ C~0~ ., /~N Jl (II) ~al ¦ ~`
R R3 :
dans laquelle Hal représen~e un atome d'halogène facilement échangeable et les sllbsdtuants E~ el R3 ont les significa~ions foumies précédemmen~
avec ia ~aminométhyl pipéndine de formule III :~
2HN - ~CEI~
~ , pour ~o~ner un acide 6-fluoro 1-R3 7-l4-aminométhyl pipéridinyl-1) 4-oxo 1,4-dihydroql~inoleine 3-carboxylique de formule IV
F ~J~ cooi~
2) { )~ R
. .
.~
dans !aquelle R3 et ~ ont les significa~ions fournies précédemmerlt : ~ que l'on:peut:si d~siré ~
. ~
- ` salifier p~r addition~d'une base min6rale ou organi~ue :
- conver~ir en sel d7addi~ion par adjonc~ion~d'un acide min~ral ou organique : ;:
N-oxyder par ae~ion d'un hydropéroxyde minéral ou organique - alcoyler par acdon d'un halog~nure d'alcoyle en milieu basique - ou acyler par réac~ion avec un d~iv~ ~ Ic~ionnel d'acide carboxylique ou sulfonique ou bien encore, avec un halo~nofo~mi~lc d'alcoyl~
.~. .
~ILLE 13E ~EMPLACE~M~INT ~` ~
.,, Wo 93/2~479 PCI~/lFRg3/00505 c;~
- a - ~.
L'invention concerne aussi un procedé pour conver~ir le composé aminé de fo~nule IV
en urée ou thiourée gui consiste à soumenre le composé de forrnule IV à l'ac~ion d'lln isocyanate ou isothiocy~a~e de formule Ar-N=C=T :
dans laquelle Ar et T ont les définitiorls fournies pr~cédemmen~
en solu~ion dans un solvant inerte, pour obtenir le d~riv~ r~ inllp ~IP fnrm~ V
C --- NB Ar 11 .~, .
dans la~uelle T
R, R3, T et Ar sont définis comme pr~édemment.
Les exernples suivants illustren~ l'invention sans toutefois la lirni~er XE~PlL~
ude 6,8~difluoro 7~[4~ninométhyl) pipéridinyl~ cyclopropyl 1) 4-oxo 4-dihydroqwnoleinyl:3-carboxylique (Composé 1) ~ ~ , . . .
On chauf~e~ S heu~es au: 4~flux une solution de 3 g (0,02M) d'acide 6,8-diQuoro 7-chloro l~ycl~p~opyl ~oxo 1,4 dihyd~quinoleine 3-carboxylique et de 3,6 g (0,03M) de 4~rninométhyl pip~ridine dans 30 ml de pyl~dine.
Au bout de cette penGde de chauffage, on reprend les ciistaux formés par 50 cm3 ` -~
d'éthanol et l'on essore le pr~ipit~ . ":.
l,e pr~cipitéi es~ mis en susper,lsîon dans 50 cm3 d'eau pendan~ 30 mn puis essoréi, laYé
I'eau, ~ thanol et s~hé. On recueille a~i 2 g de c~istaux fondant (au bloc KnMer3 :
FE~UILLE DE IREI~PLACEM T
`: ~
W~ 93/2447~ PCr/FR93/~0505 21 i ~i~ 1 3 '~ :
` . !
_ 9 _ au-dessus de 260C ~le rende~nent es~ de 50% de la ~héorie). Le specLre IR e~ lamicro-analyse sont en accord avec un produi~ anhydre. Le chlorhydrate formé par reprise par de l'acide chlorhydrique IN (30 cm3) fon~ égalemenl au-dessus de 260C ~;
(rendemen~ 76%). Le chlorhydrate se présente sous forme de cristaux jaune pâle, ~ .
modérément solubles dasls l'eau.
'.":
De la même fa~on, on a préparé:
- l'acide ~fluoro 1-cyclopropyl 7-~4-aminométhyl pipéridinyl-l) quinolone . :~
3-carboxyli~ue (composé 5) - (F = 2~6C) avec un rendement de 75%
Le chlorhydrate ob~enu avec un rendement de 55% fond au-dessus de 260C
: : "- ~
- l'acide 6,8-difluoro 1-(2,4-difluorophényl) 7-(4-aminométhyl pipéridinyl- 1,~
quinolone 3-carboxylique - (F > 260C) avec un rendemenL de 48%
Le chlorhydrate obtenu avec un rendement de 55% fond ~ 250C
~,. :,:
- l'acide 6,8-difluoro 1-(cyclopropylméthyl) 7-(4-alminomé~hyl pipéridinyl-l) quinolone 3-carboxylique - ~F = 265C) avec un rendement de 72% ~;
Le chlorhydrate obtenu avec un rendement de 85% fond au-dessus de 260C
. . .
l'acide 6-fluoro 1-ter~utyl 7-(4-aminométhyl piperidinyl-l) 4uinolone 3-carboxyli~ue F > 260C) avec un rendement de 24% ~ -Le chlo hydrate obtenu avec un~rendemenl de 66% fond au-dessus de 260C
- l'aeide 6,8-fluoro ~ l-hopropyl 7-(4-aminom~thyl pi~e~idinyl~1) quinolone 3 -carboxylique (compo~ 7) - ~F = 250C) avec un rendement de 68%
chlorhydrate obtenu avec un rendement de 85% fond au-dessus de ~60C.
Les autres acides (aminomélhyl-4 pip~ridinyl)-7 quinolosle carboxyliques sont préparés -~
par ac~ion de l'aminom~thyl~ ~ pip~ridine sur les acides fluor~7 quinolone carboxy)iques correspondan~
Ils sont isolés et ~estés sous forme de~chlorhydrates Oll de méth?ne sulfonale. - .;
',' .... ...
, .
~UILLE DE RE~PI~CEM~T
Wos3/2447s PCr/~93/00505 i 4~
EXEMPLE TI
Etude bactériologique des composés selon l'inven~on Ma~riel et Méthv~es ~
Les produits ont été teslés vis-a-YiS de 7 souches de référencc '':' * 4 espèces à grarn positif:
~ .
- Bacillus subtilis AT(~C 9372 - Straphylococcus aureus ~TCC 25923 - Streptococcus faecalis ATCC ~043 - Staphylococcus auseus CB 951 * 3 espe~ à granl négatdf:
~ ,;
- Escherichia coli ATCC 2~922 : ' Pseudomonas aeruginosa ATCC 22853 Acinetobactercalcoaceticlls valiétéanitraturn ATCC 17903 * ~ microplaques et inoclllateur Dynatech) ; ~ , La mesure des concentra~ions minimales inhibitrices a été ~aile par une technique de microdiluuon (~) ~n milieu liquide (bouillon de Mueller-Hinton~ sous un volume de 100 :
,ul et pour une gamme~de conccntrador~l allant de 128 ~ 0,06 mglL, pr~paré à partir d'une solu~ion m~ d'antibiotique~dtrant 5~12 m~/L. La préparation de ces solutions mères effe~tu~ea:variéselon:les~mol~culesen:~onctionde c~tères:desolubili~. :
L'inoculation se fait en aJoutant dans~ch~ue cupule 10 ~LI d'une dilu~on en eau :physiologiqDe id'un bouillon de 18 H en~ bouillon coeur/cervelle telle que chaque cupule ``
contient environ lO6 bactérie~/mL
La concentration minimale inhlbltrice~ ~ est lue comme là première concen~rationd'an~ibio~ique ne donnant pas de culture, macroscopiquement visible après 18 H :.
d~incuba~i~n ~ 37~ ~
: ';"' EUILLE~DEREMPLACEM~I~IT ~`
. ~ i W~ 93/24479 PCr/FR~3~00505 21141,3~' , - 11 - ~ ,;
lExEMpLE
Comp~imés de chlorhydrate d l'acide 7-(4-aminomethyl pipéridinyl-1~
6,8-dif1uoro 1-éthyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 c~rboxyli~ue a 250 m~ :
:, . ~nlorhydrate de l'acide 7^(4-amillométhyl piperidinyl-l) ~:
6,8-difluoro l~cyclopropyl 4-oxo I,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxy~que 250 g ~:
. Amidon de mais 40 g . Amidon de blé 40 g . Carboxyméthyl amidon 20 g ;
. Polyvidone excipient 10 g . Cellulose micro~ristalline 30 g . Stéarate de Magnésium 10 g pour 1.000 comprimés fims ~u poids moyen de 0,400 g . ~;~'";
~: Gouttes ophtalmiques à base de lactate de l'acide 7-(4~2minométhyi pipéridinyl~
6,8-difluoro I-cyclopropyl 4-oxo l,4 dihydroquinoleinyl-3 carboxylique -:: . Lac. ^?~ de l'acide 7-(4-amLnom~hyl pipéridinyl~
., 6,~ ~luoro 1~yclopropyl 4~xo l ~.4 dihydroquinoleinyl-3 carboxyli~ue 3 ~ .:
. Tétracémate disodique :~ 0,l g : : . Phosphate disodiique: 0,OS g ~ ~
. Phsphate monosodique ~ 0,04 g ~::
.:Hypophosphitedesodium: 0,02g . Méthyl paraben~ 0,015 g :
: ~ . Eau di~111~e q.s.p 100 ml ::-: ~ :
Unè goutte con~ent 0,005 g de p~ipe ac~if.
:;
, ~
FEUILLE DE REMPLR C5~MENT `
WOg3/24479 PCr/FR93/00505 S~! j !
, '~' a) ~ o 1 ~
1.~ ~ ~
~ ~ ~n ~ ~ -'. ~
¦ _~ 1--( C`l O _ ' ',' ~ !, ,' U~ t ~ O O u-~ ~J ~ ~ .'~
~ .. ___ . _. .__ _ ___ - ~
A ~ O ~ ¦ O ¦ O ¦ ¦ ~ l l ¦ ¦ O ¦ O
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~o~ ~ lo I : l 'o I I I I ~^ I ô I ~
~1 o ~ I ~ I ¦ N ~ N ¦ ~, a, ~ #~ L ~ ~1 A L U~
, ~ . . .. _ .____.~ I __ , r _ ~ ~ .__ ____ _ ~; i ~ ~_ ~ C~ C~ ~ ~O O ~ ', .',~
v c~l :~: ~ e~l ~ O O O _ O O " ,, 3 ~ ~ ¦ N ¦ ~ ¦ C~ t ¦ ~ ¦ ~ ¦ O ¦ C~
~ ~ ," I ~ : ~ I ô~ : A¦ ~ o I ¦ ~ I ~ I O I I C ~ ~ , : ~ ~ ~
~ ~ 0 A ô o -- ¦ ~ ¦ ~ ¦ ~ ¦ ~ C
1~ 1 1 I I I ~ s~
~ ~ -~ ~`~ ~ ~ I ~ I r~ I X 1 ~ I ; '~
L~ 1 ~ 1 IU~
I ~UILLE: DE IF~E~NlPL~CE~ilE~
' ~.:,`, .,
Claims (11)
L'invention a pour objet:
1°- De nouveaux acides 6-fluoro 7-pipéridine quinolone 3-carboxyliques de formule générale I
(I) dans laquelle Z représente un radical amino R1 représente de l'hydrogène, un radical (alcoyle inférieur éventuellement hydroxylé), un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique, d'un acide alcoyl carbonique, ou d'un acide aryl sulfonique, ou un rdical arylamino carbonyle de la forme:
dans laquelle Ar représente un radical aromatique mono ou bicyclique éventuellement substitué
par un, deux ou trois substituants choisis parmi les alcoyle inférieur, les halogènes et le trifluoro méthyle T représente de l'oxygène ou du soufre n est égal à 0 ou 1 R représente de l'hydrogène ou du fluor R3, est choisi dans groupe constitué par un radical isopropyle, un radical terbutyle, un radical cyclopropyle, un radical (cyclopropyl) alcoyle, un radicalphényle ou un radical phényl substitué
et R2 représente un atome d'oxygène lié par liaison semi-polaire
(I) dans laquelle Z représente un radical amino R1 représente de l'hydrogène, un radical (alcoyle inférieur éventuellement hydroxylé), un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique, d'un acide alcoyl carbonique, ou d'un acide aryl sulfonique, ou un rdical arylamino carbonyle de la forme:
dans laquelle Ar représente un radical aromatique mono ou bicyclique éventuellement substitué
par un, deux ou trois substituants choisis parmi les alcoyle inférieur, les halogènes et le trifluoro méthyle T représente de l'oxygène ou du soufre n est égal à 0 ou 1 R représente de l'hydrogène ou du fluor R3, est choisi dans groupe constitué par un radical isopropyle, un radical terbutyle, un radical cyclopropyle, un radical (cyclopropyl) alcoyle, un radicalphényle ou un radical phényl substitué
et R2 représente un atome d'oxygène lié par liaison semi-polaire
2°- Un composé selon la revendication 1° répondant à la formule IA
(IA) dans laquelle R1 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, linéaire ou ramifié,éventuellement substitué par un hydroxyle ou un ràdical acyle défini comme ci-dessus R2 et n sont définis comme précédemment et R3 est un radical cyclopropyle
(IA) dans laquelle R1 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, linéaire ou ramifié,éventuellement substitué par un hydroxyle ou un ràdical acyle défini comme ci-dessus R2 et n sont définis comme précédemment et R3 est un radical cyclopropyle
3°- Un composé selon la revendication 1° répondant à la formule IB
(IB) dans laquelle R1 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, linéaire ou ramifié,éventuellement substitué par un hydroxyle ou un radical acyle dérivé d'un acide carboxylique, carbonique ou arylsulfonique R3 est un radical terbutyle et les substituants R, R2 et n sont définis comme précédemment
(IB) dans laquelle R1 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, linéaire ou ramifié,éventuellement substitué par un hydroxyle ou un radical acyle dérivé d'un acide carboxylique, carbonique ou arylsulfonique R3 est un radical terbutyle et les substituants R, R2 et n sont définis comme précédemment
4°- Un composé selon la revendication 1° répondant à la formule générale IC
(Ic) dans laquelle R3 représente un radical isopropyle et les substituants R1, R2, R et n ont les significations fournies précédemment
(Ic) dans laquelle R3 représente un radical isopropyle et les substituants R1, R2, R et n ont les significations fournies précédemment
5°. Un composé selon la revendication 1° répondant à la formule générale ID
(ID) dans laquelle R3 représente un radical phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants et les autres substituants R1, R2. R et n ont les significations fournies précédemment
(ID) dans laquelle R3 représente un radical phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants et les autres substituants R1, R2. R et n ont les significations fournies précédemment
6°- Un composé selon la revendication 1° répondant à la formule générale IE
(IE) dans laquelle R3 représente un radical (cyclopropyl) alcoyle dans lequel le reste alcoyl a de 1 à
3 atomes de carbone et les substituants R1, R2, X, Y, m et n ont les significations fournies précédemment
(IE) dans laquelle R3 représente un radical (cyclopropyl) alcoyle dans lequel le reste alcoyl a de 1 à
3 atomes de carbone et les substituants R1, R2, X, Y, m et n ont les significations fournies précédemment
7°- Un composé selon la revendication 1° répondant à la formule générale IF
(IF) dans laquelle T représente de l'oxygène ou du soufre W est un groupe ?C-H ou ?N
R et R3 sont définis comme précédemment B est de l'hydrogène ou une structure aromatique à 5 ou 6 chaînons V est de l'hydrogène, un radical inférieur, un radical trifluorométhyle ou un halogène et p est égal à 1, 2 ou 3
(IF) dans laquelle T représente de l'oxygène ou du soufre W est un groupe ?C-H ou ?N
R et R3 sont définis comme précédemment B est de l'hydrogène ou une structure aromatique à 5 ou 6 chaînons V est de l'hydrogène, un radical inférieur, un radical trifluorométhyle ou un halogène et p est égal à 1, 2 ou 3
8°- Compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé de formule générale I
(I) dans laquelle Z représente un radical amino R1 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur éventuellement hydroxylé, un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique, d'un acidealcoyl carbonique, ou d'un acide aryl s onique, ou un radical arylamino carbonyle de la forme:
dans laquelle Ar représente un radical aromatique, mono ou bicyclique, éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les alcoyle inférieur, les halogènes et le trifluorométhyle T représente de l'oxygène ou du soufre R3 est choisi dans le groupe constitué par un radical isopropyle, un radical terbutyle, un radical cyclopropyle, un radical (cyclopropyl)alcoyle, un radical phényle ou un radical phényl substitué par un, deux ou trois substituants définis comme précédemment R2 représente un atome d'oxygène lie par une liaison semi-polaire et n est égal à 0 ou à 1 en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique, pharmaceutiquement-acceptable.
(I) dans laquelle Z représente un radical amino R1 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur éventuellement hydroxylé, un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique, d'un acidealcoyl carbonique, ou d'un acide aryl s onique, ou un radical arylamino carbonyle de la forme:
dans laquelle Ar représente un radical aromatique, mono ou bicyclique, éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les alcoyle inférieur, les halogènes et le trifluorométhyle T représente de l'oxygène ou du soufre R3 est choisi dans le groupe constitué par un radical isopropyle, un radical terbutyle, un radical cyclopropyle, un radical (cyclopropyl)alcoyle, un radical phényle ou un radical phényl substitué par un, deux ou trois substituants définis comme précédemment R2 représente un atome d'oxygène lie par une liaison semi-polaire et n est égal à 0 ou à 1 en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique, pharmaceutiquement-acceptable.
9°- Une composition pharmaceutique selon la revendication 8° dans laquelle la dose unitaire de composé de formule I s'échelonne de 100 à 600 mg.
10°- Un procédé d'obtention des composés de formule générale I qui consiste en ce que l'on fait réagir un acide 6-fluoro 7-halogéno 1-R3 4-oxo 1,4-dihydroquinoleine 3-carboxylique de formule II
(II) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène facilement échangeable et les substituants R et R3 ont les significations fournies précédemment avec la 4-amino méthyl pipéridine de formule III
(III) pour former un acide 6-fluoro 1-R3 7-(4-aminométhyl pipéridinyl-1) 4-oxo 1,4-dihydroquinoleine 3-carboxylique de formule IV
(IV) dans laquelle:
R et R3 ont les significations fournies précédemment que l'on peut si désiré:
- salifier par addition d'une base minérale ou organique - convertir en sel d'addition par adjonction d'un acide minéral ou organique - N-oxyder par action d'un hydropéroxyde minéral ou organique - alcoyler par action d'un halogénure d'alcoyle en milieu basique - ou acyler par réaction avec un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique ou sulfonique ou bien encore, avec un halogénoformiate d'alcoyle
(II) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène facilement échangeable et les substituants R et R3 ont les significations fournies précédemment avec la 4-amino méthyl pipéridine de formule III
(III) pour former un acide 6-fluoro 1-R3 7-(4-aminométhyl pipéridinyl-1) 4-oxo 1,4-dihydroquinoleine 3-carboxylique de formule IV
(IV) dans laquelle:
R et R3 ont les significations fournies précédemment que l'on peut si désiré:
- salifier par addition d'une base minérale ou organique - convertir en sel d'addition par adjonction d'un acide minéral ou organique - N-oxyder par action d'un hydropéroxyde minéral ou organique - alcoyler par action d'un halogénure d'alcoyle en milieu basique - ou acyler par réaction avec un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique ou sulfonique ou bien encore, avec un halogénoformiate d'alcoyle
11°- Un procédé de préparation des composés ureidiques de formule IV selon la revendication 10° qui consiste en ce que l'on soumet un composé de formule générale IV, à l'action d'un isocyanate ou isothiocyanate de formule Ar-N=C=T
dans laquelle Ar et T ont les définitions fournies précédemment en solution dans un solvant inerte, pour obtenir le dérivé uréidique de formule V
(V) dans laquelle R, R3, T et Ar sont définis comme précédemment.
dans laquelle Ar et T ont les définitions fournies précédemment en solution dans un solvant inerte, pour obtenir le dérivé uréidique de formule V
(V) dans laquelle R, R3, T et Ar sont définis comme précédemment.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| FR9206404A FR2692577B1 (fr) | 1992-05-26 | 1992-05-26 | Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant. |
| FR92/06404 | 1992-05-26 |
Publications (1)
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|---|---|
| CA2114132A1 true CA2114132A1 (fr) | 1993-12-09 |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| CA002114132A Abandoned CA2114132A1 (fr) | 1992-05-26 | 1993-05-25 | Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en renfermant |
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| EP (1) | EP0598089A1 (fr) |
| JP (1) | JPH06509589A (fr) |
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