JPH06509589A

JPH06509589A - 新規なフッ素化キノロンと、その製造方法と、それを含む医薬組成物

Info

Publication number: JPH06509589A
Application number: JP6500257A
Authority: JP
Inventors: ペラン，クロード
Original assignee: ブーシャラ　ソシエテ　アノニム
Priority date: 1992-05-26
Filing date: 1993-05-25
Publication date: 1994-10-27
Also published as: FR2692577A1; US5478841A; CA2114132A1; FR2692577B1; WO1993024479A1; EP0598089A1; HU9400211D0; OA09881A; NO940250D0; FI940357A0; HUT67679A; NO940250L; FI940357A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規なフッ素化キノロンと、その製造方法とそれを含む医薬組成物本発明は、新規なキノロン、特にピペリジン環で置換されたキノロンに関するものである。

本発明は、さらに、有用な抗菌特性を有する新規なピペリジニルキノロン−３− カルボン酸に関するものである。

特に、本発明の対象は下記一般式（Ｉ）の新規な６−フルオロ−７−ピペリジン　キノロン−３〜カルボン酸に関するものである：Ｒは水素または弗素であり、Ｚは一γミノ基であり、Ｒ１は水素、ヒドロキシ化されていてもよい低級アルキル基、有機カルボン酸、アルキル炭酸またはアリール硫酸から誘導されるアシル基または下記式のアリールアミノカルボニル基であり：八ｒ−ＮＩ−Ｉ−Ｃ− （ここで、Ａｒは低級アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルの中から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい単環式または二環式の芳香族基を表し、Ｔは酸素または硫黄を表す）ｍは１であり、Ｘは水素または弗素を表し、Ｙは水素または弗素を表し、Ｒ３はイソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、（シクロプロピル）アルキル基、フェニル基または上記定義の１〜３つの置換基で置換されたフェニル基からなる群から選択され、Ｒ２は半極性結合によって結合された酸素原子を表し、ｎは０または１である〕本発明化合物は下記の５つのサブグループに分けられる：（１）下記式（ＩＡ）のアミノ誘導体：Ｒ，は水素、ヒドロキシル基で置換されていてもよい直鎖または分岐した下級アルキル基または上記定義のアシル基を表し、Ｒ，Ｒ２およびｎは上記定義のものを表し、Ｒ３はシクロプロピル基である）（２）下記式（Ｉ、）のアミノ誘導体：Ｒ，は水素、ヒドロキシル基で置換されてし）でもよＧ）直鎖または分岐した下級アルキル基あるいはカルボン酸、炭酸またはアリールスルホン酸から誘導されたアシル基を表し、Ｒ３はｊ６ｒｔ−ブチル基であり、Ｒ，Ｒ，およびｎは上記定義のものを表す）（３）下記式（Ｘｃ）のアミノ誘導体：Ｒ３はイソプロピル基を表し、Ｒ，Ｒ，、Ｒ２およびｎは上記定義のものを表す）（４）下記式（Ｌ　）のアミノ誘導体：Ｒ３は１〜３つの置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒ，、Ｒ２、Ｒおよびｎは上記定義のものを表す）（５）下記式（Ｉ６）のアミノ誘導体Ｒ１はアルキル残基が１〜３個の炭素原子を有する（シクロプロピル）アルキル基であり、Ｒ，ＳＲ２、Ｒおよびｎは上記定義のものを表す）一般式（Ｉ）の化合物の中ではＺＲ，がウレイド官能基である化合物が好ましい。

また、下記式（ＩＦ）のウレイド化合物が特に好ましい：ＲとＲ８は上記定義のものを表し、Ｔは酸素または硫黄を表し、Ｂは水素または５員または６員の芳香族構造であり、■は水素、低級アルキル基、トリフルオロメチル基またはハロゲンであり、ｐは１．２または３である）一般式（１）の化合物の中ではＺＲ，がウレイド官能基である化合物が好ましい。

本発明化合物は無機塩基または有機塩基を付加して塩にすることもできる。使用可能な主要な塩としてはアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、鉄塩、アルミニウム塩、アルキルアミン塩、ヒドロキシアルキルアミン塩、フェニルアルキルアミン塩、ピリジルアルキルアミン塩、シクラニルアミン塩、ジシクラニルアルキルアミン塩等がある。これらの塩の中ではナトリウト塩、リチウム塩、アンモニウム塩、Ｎ−メチルグルカミン塩およびトロメタノール塩が好ましい。

Ｒ１が水素、低級アルキル基または低級（ヒドロキシアルキル）基の場合には、無機酸または有機強酸で塩にすることができる。

一般式（Ｉ）の化合物の中では特に下記のものを挙げることができる：（１）　６．　８−ジフルオロ−１−シクロプロピル−７−（４−アミノメチル −１−ピペリジニル）−３−カルボン酸と、その無機酸または有機酸の付加塩（２）　６−フルオロ−１−シクロプロピル−７−（４−アミノメチル−１−ピペリジニル）キノロン−３−カルボン酸と、その無機または有機酸の付加塩本発明化合物は極めて顕著な抗菌特性、特にダラム陽性菌に対する抗菌特性を示す。

本発明化合物は消化器官ではほとんど吸収されないという特性を有し、従って排出は主として糞便による。従って、本発明化合物は細菌性赤痢、旅行者性下痢または腸内感染症を治療するために消化管の細菌性感染症の医薬として有効に利用することができ、また、目の感染症または耳道の感染症の治療で局部的に使用することができる。

本発明化合物は、有効成分として一般式（１）の化合物またはその塩を薬理学上許容される無毒な不活性賦形剤またはビヒクルに添加または混合した医薬組成物の形態で利用される。

最も適当な医薬形態は内服用の溶液または懸濁液、顆粒、カプセル、糖衣錠、無糖衣錠、錠剤、糖衣錠、芳香粉末薬、甘味粉末薬、丸薬または薬包等の消化管経由の投与に適したものである。また、外用抗菌剤として局部塗布用の溶液、クリーム、軟膏、塩として使用することができる。

平均投与量は主として感染症の程度と抗菌剤に対する病原微生物の感度とによって決定される。単位薬用量は１回当たり１００〜６００　ｍｇの範囲である。１日当たりの薬用量は２００〜１２００■の範囲で、それを２〜４回に分けて用いる。

本発明はさらに一般式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。

本発明の製造方法は下記の式（■）：Ｈａｌは容易に交換できるハロゲン原子を表し、置換基Ｒ及びＲ３は上記の意味を有する）の６−フルオロ−ツーハロゲノ−１−Ｒ，−４−オキソ−１゜４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸を、下記式（■）：の４−アミノメチルピペリジンと反応させて下記式（■）＝（ここで、Ｒ１およびＲは上記定義のものを表す）の６−フルオロ−ＩＲ３−７−（４−アミノメチル−１−ビペラニジル）−４−オキソ−１，４−ジヒロドキノリンー３ −カルボン酸にする。

この化合物に必要に応じて以下の処理を加えることができる：（１）無機塩基または有機塩基を付加して塩化する。

（２）無機酸または有機酸を付加して付加塩に変える。

（３）無機または有機ヒドロペルオキシドを作用させてＮ−酸化する。

（４）塩基性媒体中でハロゲン化アルキルを作用させてアルキル化する。

（５）カルボン酸またはスルホン酸の官能性誘導体またはハロゲン化蟻酸アルキルを反応させてアシル化する。

本発明はさらに式（１’Ｖ）のアミノ化合物を尿素またはチオ尿素に変換する方法に関するものでもある。本発明方法では上記式（ｒＶ）の化合物に不活性溶媒体中で溶液状の下記の式＝Ａ　ｒ　−Ｎ＝Ｃ＝Ｔ（ここで、ＡｒとＴは上記定義のものを表す）のイソシアネートまたはイソチオシアネートを作用させて下記式（Ｖ）：（ここで、Ｒ，Ｒ３、ＴおよびＡｒは上記定義のものを表す）のウレイド誘導体にする。

以下、本発明の実施例を示すが、本発明が以下の実施例に限定されるものではない。

ピペリジン３〇−中で、６．８−ジフルオロ−７−クロロ−１−ンクロプロビル −４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸３ｇ　（０，０２Ｍ）と、４−アミノメチルピペリジン３．６ｇ　（０，０３Ｍ）との溶液を５時間加熱・還流する。

加熱後、エタノール５０ｃｎ（によって生成した結晶を採取し、沈澱物の水分を除去する。

沈澱物を３０分間水５０ｃｎｌ中で懸濁させ、次に水分を除去し、水、さらにエタノールで洗浄し、乾燥させると、２６０℃以上で溶融する結晶（コフラー（Ｋｏｆ　ｆ　Ｉｅｒ）ブロック）２ｇが回収される（収率は理論量の５０％）。ＩＲスペクトルと元素分析結果から無水生成物であることが確認される。ＩＮ塩酸（３０ｃ／）で得られた塩酸塩は２６０℃以上で溶融する（収率７６％）。この塩酸塩は水にわずかに可溶性な淡黄色の結晶の形をしている。

同様な方法で下記のものを合成した：（１）６−−フルオロー１−シクロプロピル−７−（４−アミノメチル−１−ピペリジチル）キノロン−３−カルボン酸く化合物５）融点−２３６ｔ、収率７５％塩酸塩は収率５５％で得られ、２６０℃以上で溶融する。

（２）　６．　８−ジフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（４−アミノメチル−１−ピペリジチル）キノロン−３−カルボン酸融点〉２３６℃、収率４８％塩酸塩は収率５５％で得られ、２５０℃以上で溶融する。

（３）６．８−ジフルオロ−１−（シクロプロピルメチル）−７＝（４−アミノメチル−１−ピペリジチル）キノロン−３−カルボン酸融点＝２６５℃、収率７２％塩酸塩は収率８５％で得られ、２６０℃以上で溶融する。

（４）６−フルオロ−１−ターブチル−７−（４−アミノメチル−１−ピペリジチル）キノロン−３−カルボン酸、融点〉２６０℃、収率２４％塩酸塩は収率６６％で得られ、２６０℃以上で溶融する。

（５）６．８−フルオロ−１−イソプロピル−７−（４−アミノメチル−１−ピペリジチル）キノロン−３−カルボン酸（化合物７）融点＝２５０℃、収率６８％塩酸塩は収率８５％で得られ、２６０℃以上で溶融する。

上記以外の（４−アミノメチルピペリジニル）−７−キラロンカルボン酸は、４ −アミノメチルピペリジンを対応する７−フルオロキノロンカルボン酸に作用させて合成し、塩酸塩またはメタンスルホン酸塩の形で単離し、試験した。

実施例２（本発明化合物の細菌学的試験）下記７つの参照株についてテストした：＊４種のダラム陽性菌枯草菌　ＡＴＣＣ９３７２２黄色ブドウ球菌　ＡＴＣＣ２５２９３ストレプトコツカス　ファエ力リス　ＡＴＣＣ８０４３黄色ブドウ球菌　ＣＢ９５１＊３種のグラム陰性菌大腸菌　ＡＴＣＣ２５９２２シュードモナスアエルギノーザ　ＡＴＣＣ２２８５３アシネトバクタ−力ルコアセチクス変種アニタラタム　ＡＴＣＣ１７９０３′ （＊＝ミクロプレート及びダイナチック（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）接種器）阻害最小濃度を滴定値が５１２■／１の抗生母溶液から調製した濃度１２８〜０．０６■ ／１の１００μ容量の液体培地（ミューラーーヒントン（Ｍ１１６１１ｅｒ−旧ｎｔｏｎ）ブイヨン）でミクロ希釈法（＊）を用いて測定した。母溶液は分子に応じて可溶性を変えた。

各カプセルに１８時間齢のブイヨン（心臓／脳）の生理食塩水の希釈液１０μｌを添加して各カプセルが約１０６菌／献を含むように接種する。

阻害最小濃度とは、３７℃で１８時間培養した後に顕微鏡で見て成長が見られない最初の抗生物質の濃度である。

実施例３平均重量０．４００グラムの最終製品である錠剤１０００錠の組成・７−（４− アミノメチル−１−ピペリジニル）−６，８−ジフルオロ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキシリニル−３−カルボン酸の塩酸塩　２５０ｇ・玉蜀黍澱粉　４０ｇ・小麦澱粉　４０ｇ・カルボキシメチル澱粉　２０ｇ・ポリビドン賦形剤　１０ｇ・微結晶セルロース　３０ｇ・ステアリン酸マグネシウム　１０ｇ実施例４７−（４−アミノメチル−１−ピペリジニル）−６，８−・７−（４−アミノメチル−１−ピペリジニル）−６，８−ジフルオロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキシリニル−３−カルボン酸うクタート　３ｇ・ジナトリウムテトラセマート　０．１ｇ・ジナトリウムホスフェート　０．０５ｇ・モノナトリウムホスフェート　０．０４ｇ・ナトリウムハイポホスフィツト　０．０２ｇ・メチルパラベン　０．０１５ｇ・蒸留水ｓ、ｑ、ｆ、　１００１ｄ１滴は、有効成分０．００５ｇを含む。

国際調査報告フロントページの続き（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＰ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＮ３．　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ，ＮＥ、ＳＮ。

ＴＤ、　ＴＧ）、　ＣＡ、Ｆ　Ｉ、　ＨＵ、Ｊ　Ｐ、　ＫＲ，Ｎｏ。

Ｓ

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式（Ｉ）の新規な６−フルオロ−７−ピペリジンキノロン−３−カルボン酸： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔ここで、Ｚはアミノ基であり、Ｒ１は水素、ヒドロキシ化されていてもよい低級アルキル基、有機カルボン酸、アルキル炭酸またはアリール硫酸から誘導されるアシル基または下記式のアリールアミノカルボニル基である： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ａｒは低級アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルの中から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい単環式または二環式の芳香族基を表し、Ｔは酸素または硫黄を表す）ｎは０または１であり、Ｒは水素または弗素を表し、Ｒ３はイソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、（シクロプロピル）アルキル基、フェニル基または置換されたフェニル基からなる群から選択され、Ｒ２は半極性結合によって結合された酸素原子を表す〕２．下記式（ＩＡ）に対応する請求項１に記載の化合物：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＡ）（ここで、Ｒ１は水素、ヒドロキシル基で置換されていてもよい直鎖または分岐した低級アルキル基または上記定義のアシル基を表し、Ｒ２とｎは上記定義のものを表し、Ｒ３はシクロプロピル基を表す）３．下記一般式（Ｉａ）に対応する請求項１に記載の化合物：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）（ここで、Ｒ１は水素、ヒドロキシル基で置換されていてもよい直鎖または分岐した低級アルキル基またはカルボン酸、炭酸またはアリールスルホン酸から誘導されたアシル基を表し、Ｒ３はｔｅｒｔ−ブチル基であり、Ｒ、Ｒ２およびｎは上記定義のものを表す）４．下記一般式（Ｉｃ）に対応する請求項１に記載の化合物：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｃ）（ここで、Ｒ３はイソプロピル基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒおよびｎは上記定義のものを表す）５．下記一般式（１ｏ）に対応する請求項１に記載の化合物：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｏ）（ここで、Ｒ３は１〜３つの置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒおよびｎは上記定義のものを表す）６．下記の一般式（ＩＥ）に対応する請求項１に記載の化合物：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＥ）（ここで、Ｒ３はアルキル残基が１〜３個の炭素原子を有する（シクロプロピル）アルキル基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒおよびｎは上記定義のものを表す）７．下記一般式（ＩＦ）に対応する請求項１に記載の化合物：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＦ）（ここで、Ｔは酸素または硫黄を表し、Ｗは▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります ▼基であり、ＲとＲ３は上記定義のものを表し、Ｂは水素または５員または６員の芳香族構造であり、Ｖは水素、低級アルキル基、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、ｐは１、２または３である）８．少なくとも１種の下記一般式（Ｉ）の化合物を有効成分として含む、無毒な薬理学上許容される不活性な賦形剤またはビヒクルと混合された医薬組成物： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔ここで、Ｚはアミノ基であり、Ｒ１は水素、ヒドロキシ化されていてもよい低級アルキル基、有機カルボン酸、アルキル炭酸またはアリール硫酸から誘導されるアシル基または下記式のアリールアミノカルボニル基である： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ａｒは低級アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルの中から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい単環式または二環式の芳香族基を表し、Ｔは酸素または硫黄を表す）Ｒは水素または弗素を表し、Ｒ３はイソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、（シクロプロピル）アルキル基、フェニル基または置換されたフェニル基からなる群から選択され、Ｒ２は半極性結合によって結合された酸素原子を表し、ｎは０または１である〕９．上記式（Ｉ）の化合物の単位薬用量が１００〜６００ｍｇの範囲である請求項８に記載の医薬組成物。１０．下記の式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（ここで、Ｈａｌは容易に交換可能なハロゲン原子を表し、ＲとＲ３は上記定義のものを表す）の６−フルオロ−７−ハロゲノ−１−Ｒ３−４−オキソ−１，４−オキソ−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸を、下記の式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）の４−アミノメチルピペリジンと反応させて、下記の式（ＩＶ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（ここで、Ｒ３とＲＲは上記定義のものを表す）の６−フルオロ−１−Ｒ３−７−（４−アミノメチル−１−ピペラニジル）−４ −オキソ−１，４−ジヒロドキノリン−３−カルボン酸とし、さらに、必要に応じてこの化合物に無機塩基または有機塩基を付加して塩化するか、無機酸または有機酸を付加して付加塩に変えるか、無機または有機ヒドロペルオキシドを作用させてＮ−酸化するか、塩基性媒体中でハロゲン化アルキルを作用させてアルキル化するか、カルボン酸またはスルホン酸の官能性誘導体またはハロゲン化蟻酸アルキルを反応させてアシル化することを特徴とする一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。１１．一般式（ＩＶ）の化合物に不活性溶媒体中で下記式：Ａｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｔ（ここで、ＡｒとＴは上記定義のものを表す）のイソシアネートまたはイソチオシアネートを作用させて、下記式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（ここで、Ｒ、Ｒ３、ＴおよびＡｒは上記定義のものを表す）のウレイド誘導体にする請求項１０に記載の式（ＩＶ）のウレイド化合物の製造方法。