SU1445558A3 - Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их солей - Google Patents

Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их солей Download PDF

Info

Publication number
SU1445558A3
SU1445558A3 SU853885803A SU3885803A SU1445558A3 SU 1445558 A3 SU1445558 A3 SU 1445558A3 SU 853885803 A SU853885803 A SU 853885803A SU 3885803 A SU3885803 A SU 3885803A SU 1445558 A3 SU1445558 A3 SU 1445558A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
fluoro
amino
naphthyridine
pyrrolidinyl
ethyl
Prior art date
Application number
SU853885803A
Other languages
English (en)
Inventor
Мацумото Дзюн-Ити
Накамура Синити
Миямото Теруюки
Уно Хитоси
Original Assignee
Дайниппон Фармасьютикал Ко, Лтд (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP58138000A external-priority patent/JPS6028978A/ja
Priority claimed from JP59117266A external-priority patent/JPS60260577A/ja
Application filed by Дайниппон Фармасьютикал Ко, Лтд (Фирма) filed Critical Дайниппон Фармасьютикал Ко, Лтд (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1445558A3 publication Critical patent/SU1445558A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  производ ных 1,8-нафтиридина, в частности получени  соединений общей ф-лы: PS 4- vArCOOM л , R - равны или различны - Н, Cj-С -алкил, когда один из R и R-H или их солей, обладающих бактерицидной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут циклизацией соответствующего производного пиридина в присутствии основани  в среде инертного растворител  при 10-140°С с последукздим дегидрированием полученного продукта с по-, мощью 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бен- зохинона или тетрахлор-1,4-бензохино1на, паллади , на угле, брома или N-бромсук- цинамида, Дегидрирование ведут при 50-251) С с последующим гидролизом и Енаделением целевого продукта в виде основани  или соли. Новые вещества малотоксичны (LDgQ- 2000 мг/кг) и оказывают антибактерицидное действие против стафилококка и других бактериальных инфекций. 3 табл. СО 4 ilib сл сд ел 00

Description

см
Изобретение относитс  к способу получени  новых производных 1,8-наф- тйридина общей ;формулы 1
COOY
30
бладающих антибактерицидной активостью , которые могут найти примеение в медицине.
Цепью .изобретени   вл етс  способ 15 олучени  новых производных 1,8-наф иридина, обладающих антнбактери- идной активностью, превьшающей ак-- ибность известных производных IfS- нафтиридина.20
При к е-р Ь Получение 7-(3 амино- 1-пирр олиди ншг) --1 -цикл опр опил- 6-фтор 154-дигидро 4-оксо-1,8--кафти ридин-3-карбонозой кислоты гидрохло- рида,.- 25
Этил 6(3-ацетилс мино-1 пиррол1 -- динил) 2 Г1 1 ЦИклопропил Н-(2-эток
сикарбонилэтил) aMHHoJ 5-фтор-нико1 н- нат (5,0 г) раствор ют в сухом трет- бутиловом спирте (60 мп), К этому раствору добавл ют трет-бутилат кали  (Sjl г) и эту смесь перемелиИБа- ют при комнатной температуре 1., 5 ч« После вьиарквани  растворител  при пониженном давлении добавл ют иодную уксусную KHCJEOTy дл  нейтрализации остатка, после чего остаток экстра-- гируют хлороформом (70 ми). Далее экстракт высушивают над безБодньа-i сульфатом натри  Продукт реакггии представл ет собой этил 7-(3-ацетил-- амино- 1 -пирр олиди 1шл) - -гркл опр оп ил - б-фтор-15 2,3,4 -тетрагидро 4--оксо - 1 б-нафтиридин-З-карбоксипат по дан-г ным его. ЯМР-спектра.
К этому раствору в хлороформе по капл м добавл ют бром (.1 ,В г) при комнатной температуре и. перемепмва- нии, Посше 1 ч перемецмваач  реак1Щ- онную смесь проглашают последовательно водн.ым раствором тиосульфата ри д. водным раствором би1гарбоната натри  и во.дой, затем высукшвают над безводным сульфатом натри . Хлороформ вьшаривают, остаток перекристап- пизовывают из этила.цетата,.. получаю , этил 7-(З-ацетиламино-1-пирролидикил) 1-циклопропил-6-фтор™1,4-дигидро-4-: «j
40
45
.55
0
0
5 0
5
40
45
55
оксо-1,8-нафтиридин 3-карбоксилат (3,2 г) с т.пл. 24б-248 С.
Смесь этого соединени  с 20%-ной хлористоводородной кислотой.нагревают 10 ч с обратным холодильником. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и к остатку добавл ют этанол . Полученные кристаллы отфильтровывают , получают 7-(3 -амино-1-пирро- лидинил)-1-цнклопропил-6-фтор-1,4- дигидро-4-oKco-l,6-нафтиридин-З-кар- боновой кислоты гидрохлорид (2,4 .г) т.пл, 275 280°С (разложение).
Пример 2, Получение 1-цикло про.пил-6-фтор 7-(3- метиламино-1-пир- ролидинил)-,4-дигидро 4-оксо-1,8- нафтиридкн-3 карбоновой кислоты гид- рохлорида..:
Зтил (Н-ацетилметиламино)-1- пирр олиди vBVij -2 - N-ЦИКЛ опропил -N- ( 2- j зтокси кар бонилэтил)амино1 -5 фторни котината (2,3 г) раствор ют в сухом толуоле (50 мл). .К раствору доб авл - 1бт 60% гидрид катри  (480 мп) и 2 ч перемешивают при 10 С, Реак1 1онную обрабатывают по примеру 1, по- л 1 ают э тил 7 -- З - (М-а цетх-шнетил ai-iHHo) - i-пирр олидинил - -цикл опропил-б-фтор- 1, 2,3 ,4- тетрагидр0-4-оксо-1,8-наф тьриди.н 3-карбоксилат.
Смесь названного соединени , дих1;сор--5,6-дициано-154 бензохинона, ids47 г) и 60 мл толуола кнп т т / 30 мин. Затем выпаривают, растворитель , осадок раствор ют в хлороформе и раствор промглвают 1,N водньш раствором NaOH с последующей сушкой над . Хпороформ вьшариваю.т, к остатку добавл ют этанол, ох аж- до.ют,. отфильтровывают этил 1-цикло- Т1ропил-б-фтор 7- fЗ-(N-aцeтилмeтил- амино) -1 -пирр олиди шш ,4-дигидрс)
4оксс-1J 8-нафтиридин-З-карбоксилат
(1,44 г), т.ш-1/ 203-204°С (этанол). , Полученный сложный эфир (15.34 г) обрабатывают но примеру 1, получают хлоргидрат .г 11шопр опил б-фтор-У- (З-мет ламино--1 -пирр олиди шш) -1, 1Гидро-4-оксо -1 V B-нафтиридин-З-кар- боповрй кислоты (900 мг), т.пл, 284- 289 С (разложение, вода-этанол). i
Полученпьй выше хлоргидрат (900 ед ), перевод т в 1 -тдакло пропш1-б-фтор 7-: (,па.-1ино-1 -иирролидинил)-1,4- дигкдро-4-оксо 15 8-нафтиридиН 3-кар- боковую кислоту (8.00 мг), т.пл, 233- 23 (раэложегше) ,
Пример 3. Получение гидрохлорида 7-(3-амино-4-метил-1-пирр о- лидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4- дигидро-4-OKco-l,8-нафтиридин-З-кар- боновой кислоты.
6-(3-Ацетиламино-4-метил-1-пирро- лидй НИЛ )-2- М-циклопр опил-N-( 2-это- ксикарбонилэтил)амино -5-фторникоти- нат (4,64 г) в трет-бутаноле -(70 мл) обрабатывают при комнатной температуре трет-бутоксидом кали  (2,7 г) в течение 1,5 ч. Реакционную смесь обрабатывают по примеру 1,получают этил-7-(3-ацетиламино-4-метил-1-пир- ролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,2, 3,4-тетрагидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- 3-карбоксилат. Обрабатьшают полученный карбоксилат бромом по примеру 1.
После выпаривани  растворител  при пониженном давлении в остаток добавл ют воду и смесь экстрагируют хлороформом. Экстракты промывают разбавленной хлористоводородной кислотой , затем водой и сушат над безводным сульфатом натри . После выпаривани  растворител  остаток подвергают хроматографии на силикагеле, в результате чего получают следующие три фракции, г:
a.Стереоизомер А 1,1
b.Смесь стереоизо- мера В и небольшого количества стерео- изомера А2,8
c.Стереоизомер В 0,1

Claims (2)

1 . Фракции а и с казщую подвергают перекристаллизации из этилизопро- пилового простого эфира, в.результате получают Стереоизомер А (т.пл.
i280-282,5°С) и стереоизомер В, (т.пл.
209-2Ю С) этил-7-(3-ацетш1амино-410
вующий стереоизомеру А,°т.пл. 234- 238 С (разложение).
ЯМР (DjO): В 1,32 (ЗН, д, Гц, СН,); 7,42 (1Н, д, I 13 Гц, Су-Н), 8,40(1Н, с, ).
3. Фракцию b (2,9 г) обрабатьшают методом по п. .2, получают хлоргидрат 7-(3-амино-4-метил-1-пирролидинил)- 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4- оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоноиой кислоты (2,02 г) т.пл. 270-278 0 (разложение ) .
ЯМР (В,гО) : S
1,32 (ЗН, д, Гц,
);
15 CH)J 7,38 (1Н,д, I 13 Гц, 8,41 (1Н, с, ).
Установлено, что это соединение  вл етс  смесью 6 и 94% хлоргидратов карбоновой кислоты, соответствующих
20 стереоизомерам Ai и В соответственно при .этом были использованы методы жидкостной хроматографии под высоким давлением.
Пример 4. Получение 7-(325 амино-2-метил-1-пирролидинил)-1-цикт лопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо- 1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты гидрохлорида.,
Смесь 6-( 3-ацетр1памино-2-метил-1 -
30 Пирролидинил)-2- Ы-циклопропил-Н- (2-этоксикарбонилэтил)амино -5-фтор- никотината (2,32 г), этоксида натри  (820 мг) и диоксана (30 мл) кип т т в течение 1 ч. Реакционную смесь об25 рабатывают по примеру 1, получают этил-7-(З-ацетиламино-4-метил-1-пир- родинил)-1-циклопр опил-б-фтор-1,2,3, 4-тетрагидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- 3-карбоксилат.
40 Смесь полученного карбоксилата тетрахлор-1,4-бензохинона (1,6 г) и ксилола (60 мгг) кип т т в течение 30 мин. Реакционную смесь обрабатывают по примеру 1 , получа.ют хлоргид-
метил-1 -пирролидинил) -1 -циклопропил- б-фтор-1 ,4-дигидро-4-оксо-1,8-наф- тиридин-3-карбоксилата соответственно.45 7-3(амино-2-метил-1-пирролидинил)1-циклопропил-б-фтор-1 ,4-дигидро-40
вующий стереоизомеру А,°т.пл. 234- 238 С (разложение).
ЯМР (DjO): В 1,32 (ЗН, д, Гц, СН,); 7,42 (1Н, д, I 13 Гц, Су-Н), 8,40(1Н, с, ).
3. Фракцию b (2,9 г) обрабатьшают методом по п. .2, получают хлоргидрат 7-(3-амино-4-метил-1-пирролидинил)- 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4- оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоноиой кислоты (2,02 г) т.пл. 270-278 0 (разложение ) .
ЯМР (В,гО) : S
1,32 (ЗН, д, Гц,
);
5 CH)J 7,38 (1Н,д, I 13 Гц, 8,41 (1Н, с, ).
Установлено, что это соединение  вл етс  смесью 6 и 94% хлоргидратов карбоновой кислоты, соответствующих
0 стереоизомерам Ai и В соответственно при .этом были использованы методы жидкостной хроматографии под высоким давлением.
Пример 4. Получение 7-(35 амино-2-метил-1-пирролидинил)-1-цикт лопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо- 1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты гидрохлорида.,
Смесь 6-( 3-ацетр1памино-2-метил-1 -
0 Пирролидинил)-2- Ы-циклопропил-Н- (2-этоксикарбонилэтил)амино -5-фтор- никотината (2,32 г), этоксида натри  (820 мг) и диоксана (30 мл) кип т т в течение 1 ч. Реакционную смесь об5 рабатывают по примеру 1, получают этил-7-(З-ацетиламино-4-метил-1-пир- родинил)-1-циклопр опил-б-фтор-1,2,3, 4-тетрагидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- 3-карбоксилат.
0 Смесь полученного карбоксилата тетрахлор-1,4-бензохинона (1,6 г) и ксилола (60 мгг) кип т т в течение 30 мин. Реакционную смесь обрабатывают по примеру 1 , получа.ют хлоргид-
5 7-3(амино-2-метил-1-пирролидинил)
2. Смесь сложного эфира стереоизо- мера А (0,97 г) и 20%-ного раствора хлористоводородной кислоты (10 мп) кип т т 3 ч. После вьшаривани  при пониженном давлении в остаток добавл ют этанол, а кристаллы отфильтровывают и подвергают перекристаллизации из смеси вода-этанол, получают хлоргидрат карбоновой кислоты, т.е. хлоргидрат 7-(3-амино-4-мeтил-1-пиp- poлидинил) -1-циклопропил-6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (0,57 г), соответст
оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кис-, лоты. Стереоизомер А(3)2 гидрат (0,27 г), т.пл. 215-217 С.
ЯМР (NaOD-D O) : S 1,03 (ЗН,д, I i 6 Гц, qHj), 7,63 (1Н, д, I 13 Гц, Су-Н); 8, 32 (1Н, с, ) и смесь . стереоизомеров А и В (3)2 гидрат (0,81 г), т.пл. 276-280 с-(разло- жение). Соотношение устанавливаетс  методом жидкостной хроматографии при высоком давлении.
ЯМР стереоизомера В (НаОВ-В О): 1,17 (ЗН, д, Гц, СН,); 7,75
(1Н,д, Гц, CS-H)J 8,33 (1Н,
«. ч
q-H).
Пример 5. Получение 7- (4-амино-2-метил-1-пирролидинил)-1- циклопропил-6Ч тор-1,4-дигидро-4- оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоно1зой кислоты гидрохлорида.
К смеси 6-(3-ацетиламино-5-метил- 1-пирродинил)-2- ы-ци1Шопропш1-Ы-(2- этоксик,арбонилэтш1)амино |-5-фторнн- котината (2,32 г), натриевой стружки (300 мг) и ксилсзла (30 мл) добавл ют этанол (0,5 мп) и смесь кип т т в
14455586
кип т т 3 ч. Реакционную смесь обрабатывают по примеру 3, получают хлор- гидрат 7-(3-амино-3-метил-1-пирролиди- нил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дйгид- ро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоно10
вой кислоты (5) 4 гидрат (0,.63 г), т.пл. 285-287 с (разложение).
ЯМР ( 1,74 (ЗН, с, СН,); 7,45 (1Н, д, I 13 Гц, Су-Н), 8,42 (1Н, с, С.-Н).
Пример 7, Получение гидро хлорида 1-циклопропил-6-фтор-б-(4- метил-З-метиламино-1-пирролидинил)- течение 1 ч. Реакционную смесь обра- 1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З- батывают по примеру 1, получают карбоновой кислоты.
этил-7-(3-ацетилами:но-5-метил-1 -пир- Этил-2- Ы-циклопропил-Ы-(2-этокСи- ролидинш1)-1-циклопропил-6 фтор-1,2, 3,4-тетрагидро-4-оксо-1,8-нафтиридинi- .
карбонилэтил) амино -5-фтор-6-(4-ме- тш1-3-метиламино-1-пирролидинил) ни3-карбоксилат .
Смесь прлзтченного карбоксилата N-бромсукцинимида (1,2 г) и ССЦ (60. мл) перемешивают 1 ч при комнатной тег-шературе. Реакционную смесь обрабатывают по примеру 3, получают хлоргидрат 7-(4-aiswHo-2-MeTHn-1-nHp- ролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4- дигидро-4-oKco-l,8-нафтиридин-З-кар- боновой кислоты, стереоизомер А(5)4 гидрат (0,19 г), т.пл. 2бЗ-2б7 с (разложение).
ЯМР (NaOD-DjO): и 1,29 (ЗН, д, 1 6 Гц, СН)-, 7,74 (1Н, д, I 13 Гц, ); 8,39 (1Н, с, С„-Н),
Смесь стереоизомеров А и В (2 гид
рат), (0,66 r).j т.пл. 205-208 С и 241-244 С (разложение). Соотношение устанавливаетс  метода№1 жнд. костной хроматографии при высоком давлении.
ЯМР стереоизомера В: 1,28 (ЗН, д 1 6 Гц, СИ,); 7,70 (1Н, д, I 13 Гц, Су-Н); 8,39 (1Н, с, ).
Пример 6. Получение гидрохлорида 7-(3-амино-3-метил-1-пирроли динил)-1-циклопроп1-т-6-фтор-1,4-ди- ГИДРО-4-ОК-СО-1,8-нафтиридин-З-карбо новой кислоты.
Этил-6-(3-ацетиламино-3-метил-1- пирролидинил)-2- Ы-циклопропил-Ы- (2--этоксикарбо1дал)амино -5-фторнико- тинат (2,32 г) в трет-бутаноле обрабатывают тpeт-бyтoкc щoм кали  по примеру 1, получают этил-7-(3-ацет. амино-З-метил-1 -пирролидинил) -1 .цик лопропил-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро- 4-ОКСО-1,8-нафтиридин-3 карбоканлат
Смесь полученного карбоксилата, н-гексана (20 мп) и ацетона (20 мл)
кип т т 3 ч. Реакционную смесь обраб тывают по примеру 3, получают хлор- гидрат 7-(3-амино-3-метил-1-пирролид нил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дйгид- ро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоно
вой кислоты (5) 4 гидрат (0,.63 г), т.пл. 285-287 с (разложение).
ЯМР ( 1,74 (ЗН, с, СН,); 7,45 (1Н, д, I 13 Гц, Су-Н), 8,42 (1Н, с, С.-Н).
Этил-2- Ы-циклопропил-Ы-(2-этокСи-
i- .
карбонилэтил) амино -5-фтор-6-(4-ме- тш1-3-метиламино-1-пирролидинил)
30
35
40
45
котинат (2,18 г)в трет-бутаноле обрабатывают трет-бутоксидом кали  по примеру 1, Получают этил-1-1(иклопро- 1тал-6 фтор-7-(4-метил-3-метиламино- -1 -пирролидинил) ,2,3,4-тетра1 ид$)о- 25 4 оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоксилат.
Смесь полученного карбоксилата, 5% Рс1/с (3 г) и этанола (50 мл) т т 1 ч. После фильтрации раствори- ; тель выпаривают при пониженном давле НИИ. Остаток гидролизуют по примеру 13 получают хлоргидрат 1-циклопрогаш - 6-фтор-7-(4-метил-3-метиламино-1-пир ролидинил)-1,4-дигидро-4-оксд-1,8- нафтиридин-3-карбоновой кислоты (5)4 гидрат (0,89 г), т.пл. 258-277 с (разложение).
ЯМР (NaOD-Dj,0): S 1,07 (ЗН, д, 1 6 Гц, СН,), 2,34 (ЗН, с, 1,-СН); 7,52 (1Н, д, I 13 Гц, Су-Н)-; 8,27 (Ш, с, С,-Н).
П р и м е р 8. Получение хлоргий рата 7-(3-амино-4-этил-1-пирролиди- шот) -1 ци1слопропил-б-фтор-1,4-дигид- ро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоно- , иой кислоты.
Этил-6-(3-амино-4-этил-1-Ш1рроли- дннил)-2- ы-ци1шоПропш1-Н-(2-этокси- карбонилэтил)амино -5-фторникотинат (2,18 г) в трет-бутаноле обрабатьша- ют трет-бутаксидом кали  по примеру 1, получают этилг-7-(3-амино-4-этил- 1-пир ролидинил)-Т-циклопропил-б- тор- 1,2,3,4-тетрагидро-4-оксо-1,8-нафти- ридин-З-карбоксилат.
Смесь полученного карбоксилата в
55 дифениловом эфире (20 мл) нагревают при 250 С в течение 5 мин. После охлаждени  в реакционную смесь добавл - шт н-гексан.Полученный осадок фильт71445558
руют и гидролизуют по примеру 1, получают хлоргидрат 7-(3-амино-4-этил- 1-пирролидиНИЛ)-1-циклопропил-6-фтор- 1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З- карбоновой кислоты (0,79 г), т.пл, 232-237 С (разложение) . - ЯМР (NaOD-DaO): 0,95 (ЗН, т, 1 7 Гц, - ), 1,66 (2Н, квартет , Гц, ), 7,55 (1Н, д, ю Гц, Cj-H), 8,33 (1Н, с, ).
Пример 9. Получение хлоргид- рата 7-(3-Н-пропиламино-1-пирролиди- нил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигид- po-4-OKCo-l,8-нафтиридин-З-карбоно- вой кислоты.
Этил (Ы-ацетилпропилаьино)-1- пирролидинил -2- м циклопропил-М- (2-этоксикарбонилатил)амино -5-фтор- никотинат (2,46 г) в трет-бутиловом 20 спирте (60 мл) обрабатывают трет- бутилатом кали  по примеру 1, Получают (N-aцeтилпpoпшIaминo) -1-пир- ролидинил } -1-циклопропил-6-фтор-1,2,
8
Пример 11. Получение гидрохлор 1ща 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1 циклЬпропил-6-фтор-1,4-дигидро-4- оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кис лоты.
Метил 6-(3-ацетиламино-1-пирроли- динил)-2-Гы-ци1шопрош1Л-К-(2-метокси карбонилэтил) амино -5-фторникотинат (2,1 г), полученный по методике ссылочного примера, обрабатывают по методике примера 1, получают целевой продукт (0,92 г), т.пл. 275-280 с (разложение).
Справочный пример. Получение исходного соединени  - этш1-6-(37:ацети амино-1-пирролидинил)-2- Ы-цикл6пропап-Ы- (2-токсикарбонилэтил)-амино - 5-ф орникотината.
1). .2.6-Дихлор-5-фторникотино- нитрил (32,5 г) в этаноле (40О мл) обрабатывают при комнатной температу ре калийной солью п-тиокрезола, полу ченной из п-тиокрезола (23,2 г) и
35
40
3,4-тетрагидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-25 гидроокиси кали  (12,2 г),
3-карбоксилат, который обрабатывают
бромом и гидролизуют по примеру 1.
Получают хлоргидрат 7-(3-Н-пропиламино-1-пирролидинил )-1-циклопропил-6фтор-1 ,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтири- JQ
дин-3-карбоновой кислоты (820 мг),
т.пл. 265-280 С (разложение).
ЯМР (Dj,0) : Г,05 (ЗН, t, I 7 Гц, CHjCHjCH NH); 7,63 (1Н, d, I 13 Гц, С5--Н),- 8,54 (1Н, S, )
Пример 10. Получение хлор- гидрата 7-(3-изо-пропиламино-1-пир- ролидинил)- -циклопропил-6-фтор-1,4- диг идр о-4-ок с о-1,8-нафтиридин-3-кар- боновой кислоты.
Этил 7-(3-Na ацетилизопропиламино-, 1-пирролидинил)-2 м-циклопропил-Н- (2-этоксикарбонилэтил)амино|-5-фтор- никотинат (2,46 г) в трет-бутаноле обрабатьшают трет-бутоксидом кали  по примеру 1, получают этил-7-(3-N- ацетилизопропиламино)-1-пиppoлидинил- 1-циклoпpoпил-6-фтop-1 ,2,3,4-тетра- ГИДРО-4-ОКСО-1,8-нафтиридин-З-карбо- ксилат, который обрабатывают бромом и затем гидролизуют по примеру 1, по- лучают 7-(3-изопропиламино-1-пирроли- динил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-ди- гидpo-4-oкco -1 ,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты хлоргидрата (780 мг) т.пл. 273-284 с.
ЯМР (): S 1,47 (6Н, d, I 6 Гц, (CHj)2CHNH); 7,57 (1Н, d
45
55
I 13 Гц, С
.-н); 8,49 (1Н, S, )
2-хлор-6-(п-толилтио)-5-фторникотйно нитрил (42,4 г), т.пл. 124-125 с.
2). К раствору /указанного соедине ни  (36 г) в сухом диметилсульфоксид ( 180 мл) добавл ют безводйый фторид кали  (22,2 г) и смесь Т ч нагревают при 130-135 С при перемешивании. Растворитель выпаривают при пониженном давлений и к остатку добавл ют воду. Полученные кристаллы перекристаллизо вывают из этанола, получают 2,5-Ди- фтор-6-(п-толшттио)-никотннонитрил (30 г), т.пл. 120-121°С.
3). Указанное вьше соединение (4 г) в абсолютном этаноле обрабатывают сухим хлористым водородом, что дает этил-2,5-дифтор-6-(п-толилтио) никотинат (3;г).
4). Этил 2,5-дифтор-6-(п-толил- тио) никотинат (25 г), приготовленный в П.З., раствор ют в димётилфор- мамиде (400 м ). К раствору добавл ют этил N-циклопропиламинопропио- нат (25,4 г) и бикарбонат натри  (14 г), затем смесь нагревают 10 ч при 100-110°С и перемешивании. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, к остатку добавл ют воду и смесь экстрагируют толуолом. Экстракты промьшают разбавленной хлористоводородной кислотой, затем водой и высушивают над безводным сульфатом натри . После выпаривани  толуола при пониженном давлении получают
8
Пример 11. Получение гидрохлор 1ща 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1- циклЬпропил-6-фтор-1,4-дигидро-4- оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты .
Метил 6-(3-ацетиламино-1-пирроли- динил)-2-Гы-ци1шопрош1Л-К-(2-метокси- карбонилэтил) амино -5-фторникотинат (2,1 г), полученный по методике ссылочного примера, обрабатывают по методике примера 1, получают целевой продукт (0,92 г), т.пл. 275-280 с (разложение).
Справочный пример. Получение исходного соединени  - этш1-6-(37:ацетил амино-1-пирролидинил)-2- Ы-цикл6пропап-Ы- (2-токсикарбонилэтил)-амино - 5-ф орникотината.
1). .2.6-Дихлор-5-фторникотино- нитрил (32,5 г) в этаноле (40О мл) обрабатывают при комнатной температуре калийной солью п-тиокрезола, полученной из п-тиокрезола (23,2 г) и
5
0
Q
5
5
2-хлор-6-(п-толилтио)-5-фторникотйно- нитрил (42,4 г), т.пл. 124-125 с.
2). К раствору /указанного соединени  (36 г) в сухом диметилсульфоксиде (180 мл) добавл ют безводйый фторид кали  (22,2 г) и смесь Т ч нагревают при 130-135 С при перемешивании. Растворитель выпаривают при пониженном давлений и к остатку добавл ют воду. Полученные кристаллы перекристаллизо- вывают из этанола, получают 2,5-Ди- фтор-6-(п-толшттио)-никотннонитрил (30 г), т.пл. 120-121°С.
3). Указанное вьше соединение (4 г) в абсолютном этаноле обрабатывают сухим хлористым водородом, что дает этил-2,5-дифтор-6-(п-толилтио) никотинат (3;г).
4). Этил 2,5-дифтор-6-(п-толил- тио) никотинат (25 г), приготовленный в П.З., раствор ют в димётилфор- мамиде (400 м ). К раствору добавл ют этил N-циклопропиламинопропио- нат (25,4 г) и бикарбонат натри  (14 г), затем смесь нагревают 10 ч при 100-110°С и перемешивании. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, к остатку добавл ют воду и смесь экстрагируют толуолом. Экстракты промьшают разбавленной хлористоводородной кислотой, затем водой и высушивают над безводным сульфатом натри . После выпаривани  толуола при пониженном давлении получают
9144555810
этил 6-(п-толуилтио)-2- м-циклопро-Услови  эксперимента:
пил-Ы-(2-этоксикарбонилэтил)амино - „ Мышь-самец (ddy-S) весом около
5-фторникотинат (32 г) в виде в зко- 20 г.
го мацла. гИнфекци  Streptococcus pneuraoniae
5). Этил 6-(п-тапуолтио)-2- ы-цик-1. Внутрибрюшинное инфицирование
лопропил-Ы-(2-этоксикарбонилэтил)ауи-3x10 клетками на 1 мышь, суспендиро- Hdj-5-фтор-никотинат (16,0 г) окис- л ют м-хлорнадбензойной кислотой,
получают этил 6-(п-толилсульфонил- „
2- N-циIшoпpoпил-N-(2-этoкcикapбoнил-рибрюшииное инфицирование 3x10 клет-
этил)амино 1-5-фторникотйнат (17,0 г),нами, на 1 мьшь, суспендированных в
6). Данное соединение (9,56 г) гш- гревафт 2 ч при 120°С в диметилформамиде с З-ацетиламинопирролидином 15брюшинное инфицирование - 9x10° клет (3,84 г) в присутствии бикарбонатаками на 1 мышь, суспендированных в
натри  (2,52 г), получают этил 6-(3-триптосоевом бульоне с 4% му.цина.
ацетш1амнно-1-пирралидинил)-2- ы-Pseudomonas aeruginosa 12. Внутрициклопропил-К- (2 этоксикарбоыилэтнл)брюшинное инфицирование л 5х10 клетaMUHoj-5-фторникотинат (8,0 г) в виде 20ками на 1 мышь, суспендированных в
масла. , ,триптосоевом бульоне с 4% муцина, ,
Лекарственное лечение, В случае Streptococ.pneumoniae 4-кратно сразу же через 6,24 и 30 ч после зара жени 
ванных в инфузионном бульоне мозг- сердце
Streptococcus pyogenes . Внутинфузионном бульоне мозг-сердце.
Escherichia coli Р-5101. Внутри 6
Изучение бактерицидной активности ср единений I.
Антибактерицидпа  активность при
испытании in vitro показана в табл.25 В случае других организмов сразу же
(числа в таблице показывают мини--j через 6 ч после заражени .
мальные ингибирующие концентрацииНаблюдение. В случае Streptococ.
(МИ К), вычисленные дл  свободногоpheumon. 1 через 14 дн. В случае .
основани . Минимальные ингибируюище
других организмов через 7 дн.
концентрации определены соответствен- 30 Изучение острой токсичности., Раст- но способу разбавлени  агара, рекомен- дор, содержаний каждое из соединений дованному Японским обществом гемотерапии ) .
Антибактерицидную активность новых соединений I срав):швают с антйбак-., терицидной активностью известных сое- динений А и В.
Соединеш1е А: 7-(3-амино-1-пирро- лидинил ) -1 -этил-6 -фтор -1,4-дигид,р о- 4-ОКСО-1рВ-нафтиридин-З-карбоновой Q кислоты гидрохлорид.
Соединение В: 1-этил-6-фтор-7--(3- метиламино-1-пирролидинш1)-1,4-ди гид- po-4-oKco-l ,8-нафтиридин-3--карбоно вой кислоты гидрохлорид, о Действенность против инфекционных заболеваний организма in vitro на мышах показана в табл. 2.
Каждое соединение раствор ют в
деионизированной воде. Кавдый раствор Q Формула изобре-тени  ввод т с лечебной целью через рот )
шш внутривенно (iv) мьшам, инфищ-гро-Способ получени  производных. 1,8ванным из испытуемых оргаииз 45
по примерам 1,2,3,6, в различных концентраци х вводилс  орально сам- тдам мышей (ДДУ) , в дозах от 0,1 мл: на 10 г веса животного. Число смертей определ лось на 7-й -день и под считывалась летальна  доза (LDp мг/Ki ) в . соответствии с методом Beh- rens- :Kaerbe r..
Результаты изучени  токсичности соединений 1 приведены в табл. 3,
Из табл. 3 видно, что полученные соединени  имеют низкую оральную токсичность .
Данные табл. 1 и 2 показывают, что соединени  общей I обладают более высокой антибактерицидйой,активностью и могут.найти применение S, медицине.
нафтиридина общей формулы
МОЕ при услови х, показанных далее, и вычисл ют среднюю эффективную дозу Djg) путем достоверного анализа.
Цифры в таблице показывают значени  8Dgg (мг/кг), вычисленные дл  свободного основани .
3x10 клетками на 1 мышь, суспендиро-
„
рибрюшииное инфицирование 3x10 клет-
ванных в инфузионном бульоне мозг- сердце
Streptococcus pyogenes . Внутнами , на 1 мьшь, суспендированных в
брюшинное инфицирование - 9x10° клет
инфузионном бульоне мозг-сердце.
Escherichia coli Р-5101. Внутри 6
других организмов через 7 дн.
Изучение острой токсичности., Раст- дор, содержаний каждое из соединений
Формула изобре-тени 
по примерам 1,2,3,6, в различных концентраци х вводилс  орально сам- тдам мышей (ДДУ) , в дозах от 0,1 мл: на 10 г веса животного. Число смертей определ лось на 7-й -день и под считывалась летальна  доза (LDp мг/Ki ) в . соответствии с методом Beh- rens- :Kaerbe r..
Результаты изучени  токсичности соединений 1 приведены в табл. 3,
Из табл. 3 видно, что полученные соединени  имеют низкую оральную токсичность .
Данные табл. 1 и 2 показывают, что соединени  общей I обладают более высокой антибактерицидйой,активностью и могут.найти применение S, медицине.
Способ получени  произв
нафтиридина общей формулы
55
,соон
где R, R,. и Rj одинаковые или различные , каждый - водород или €,-05- алкил, при условии, что по крайней мере один из R и R -водород
или их солей, отличающийс  тем, что производные пиридина общей формулы II
н-
.COOY
t fKN V N-CH.CH.COOY
Л- Ri--NH
А
где R(,R.i и R, имеют указанные значени ;
Y - одинаковые или различные , каждый - С,-Су-алкш1, подвергают циклизации в присутствии основани  в инертном растворителе при температуре от 10 до 140 С и полученное соединение общей формулы III
О
R
COOY
А
-где R,,R,Rj и Y - имеют указанные
значени 
подвергают дегидрированию в присутствии дегидрирующего средства, такого , как 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4- бензохинон, тетра-хлор-1,4-бензрхи- нон, палладий на угле, бром или N- бромсукданимид, при температуре от 20 до 140 С и и посредством нагревани  от 30 до 250 С и полученное соединение общей формулы IV
О
5 к, Л J
Rj-NH
N К
А
где R,R,Rj и Y имеют указанные значени ,
гидролизуют с вьщелением целевого продукта в виде основани  или в виде соли.
Приоритет по признака .07.83при R, водород или низший алкил; R - водород; Rj - водо- РОД}
06.06.84при R, - водород или низший алкил; R - водород или низший алкил; R - низший алкил.
Таблица 1
Примечание : ро- орально iv - виутрнвеиио.
15144555816
Таблица 3
Остра  токсичность на мышах
Соединение по при
2.
3р.2000
LD-д , мг/кг
SU853885803A 1983-07-27 1985-04-29 Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их солей SU1445558A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP58138000A JPS6028978A (ja) 1983-07-27 1983-07-27 １，８−ナフチリジン誘導体
JP59117266A JPS60260577A (ja) 1984-06-06 1984-06-06 １，８−ナフチリジン誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1445558A3 true SU1445558A3 (ru) 1988-12-15

Family

ID=26455408

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU843773894A SU1482527A3 (ru) 1983-07-27 1984-07-26 Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их солей
SU853885803A SU1445558A3 (ru) 1983-07-27 1985-04-29 Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их солей

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU843773894A SU1482527A3 (ru) 1983-07-27 1984-07-26 Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их солей

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4649144A (ru)
EP (1) EP0132845B1 (ru)
KR (1) KR900006750B1 (ru)
AT (1) ATE33494T1 (ru)
AU (1) AU565898B2 (ru)
CA (1) CA1327580C (ru)
CS (1) CS274601B2 (ru)
DD (1) DD228256A5 (ru)
DE (1) DE3470420D1 (ru)
DK (1) DK160276C (ru)
ES (2) ES8603501A1 (ru)
FI (1) FI77862C (ru)
HU (1) HU194561B (ru)
PH (1) PH21696A (ru)
SU (2) SU1482527A3 (ru)
YU (3) YU43371B (ru)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5281612A (en) * 1982-09-09 1994-01-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
EP0160578B1 (en) * 1984-02-17 1989-11-23 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. 1,8-naphthyridine derivatives
DE3508816A1 (de) * 1985-01-10 1986-07-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 6,7-disubstituierte 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-carbonsaeuren
US4663457A (en) * 1985-01-23 1987-05-05 Warner-Lambert Company 1-cyclopropyl-6,7-dihalo-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and their esters, useful as intermediates for preparing the 7-amine substituted naphthyridines
JPH0635457B2 (ja) * 1985-06-28 1994-05-11 杏林製薬株式会社 ピリドンカルボン酸誘導体およびその製造方法
AU594983B2 (en) * 1985-10-29 1990-03-22 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof
JPH089597B2 (ja) * 1986-01-21 1996-01-31 杏林製薬株式会社 選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法
US4692454A (en) * 1986-02-03 1987-09-08 Warner-Lambert Company Opthalmic use of quinolone antibiotics
US4840956A (en) * 1986-02-18 1989-06-20 Warner-Lambert Company Novel disubstituted-7-pyrrolidinoquinoline antibacterial agents
US4771055A (en) * 1986-07-28 1988-09-13 Warner-Lambert Company 7-[[3-(aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]-quinoline-carboxylic acids
US4954507A (en) * 1986-10-08 1990-09-04 Bristol-Myers Company 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine carboxylic acid antibacterial agents
US4916131A (en) * 1986-10-15 1990-04-10 Schering Corporation Naphthyridine derivatives and method for treating allergic reactions
US5037826A (en) * 1986-10-15 1991-08-06 Schering Corporation 1-substituted naphthyridine and pyridopyrazine derivatives
US4775686A (en) * 1986-10-15 1988-10-04 Schering Corporation Naphthyridine derivatives and method for treating allergic reactions
FR2607506B1 (fr) * 1986-12-02 1989-01-06 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2607504B1 (fr) * 1986-12-02 1989-01-27 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4962112A (en) * 1987-08-04 1990-10-09 Abbott Laboratories 7-(2-methyl-4-aminopyrrolidinyl)naphthryidine and quinoline compounds
US4920120A (en) 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US5585491A (en) * 1988-01-25 1996-12-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Antibacterial agents
US5173484A (en) * 1988-02-05 1992-12-22 Bayer Aktiengesellschaft Quinolone- and naphthyridone carboxylic acid derivatives, process for their production, antibacterial compositions and feed additives containing them
EP0333020A3 (en) * 1988-03-18 1991-03-20 Abbott Laboratories Process for the preparation of substituted pyridines
EP0339406A1 (en) * 1988-04-19 1989-11-02 Hokuriku Pharmaceutical Co.,Ltd Quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for preparing the same, and composition exhibiting excellent antibacterial effect containing the same
US5057520A (en) * 1989-03-24 1991-10-15 Abbott Laboratories 7-(peptidylpyrolidinyl)naphthyridine antibacterial compounds
US5057523A (en) * 1988-09-22 1991-10-15 Abbott Laboratories Dipeptide quinolone derivatives
CA1332605C (en) * 1988-10-03 1994-10-18 Yasuhiro Nishitani Pyridonecarboxylic acids
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
NZ232090A (en) * 1989-01-16 1990-12-21 Bellon Labor Sa Roger Halogen-containing 1-substituted-4-oxo-1,4-dihydro-benzo(b)(1,8)naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
FR2641783B1 (fr) * 1989-01-16 1991-04-05 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux derives de benzonaphtyridine-1,8, leur preparation et les compositions qui les contiennent
NZ232092A (en) * 1989-01-16 1992-05-26 Bellon Labor Sa Roger 8-halo-7-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-benzo(b)(1,8) naphthyridine-3-carboxylic acid esters and preparation thereof
US4916141A (en) * 1989-03-28 1990-04-10 Warner-Lambert Company (S)-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid
DE3918544A1 (de) * 1989-06-07 1990-12-13 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 7-(3-amino- sowie 3-amino-methyl-1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- carbonsaeuren sowie -naphthyridoncarbonsaeuren
CA2106840A1 (en) * 1992-09-25 1994-03-26 Marco Baroni Heteroarylazetidines and -pyrrolidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2315432T3 (es) * 1995-02-02 2009-04-01 Daiichi Sankyo Company, Limited Derivados de acido piridonacarboxilico y su uso como agentes antibacterianos.
WO1998018795A1 (de) * 1996-10-30 1998-05-07 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von naphthyridinverbindungen und neue zwischenprodukte
US5739342A (en) * 1997-03-03 1998-04-14 Abbott Laboratories Process for the preparation of nicotinic acids
US6441182B1 (en) 1999-06-10 2002-08-27 Bayer Aktiengesellschaft Method for the production of 2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinic acid and coarse and particularly pure 2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinic acid
US6777420B2 (en) 2001-06-15 2004-08-17 Microbiotix, Inc. Heterocyclic antibacterial compounds
FR2928150A1 (fr) * 2008-02-29 2009-09-04 Vetoquinol Sa Sa Nouveaux derives 7-substitues de 3-carboxy-oxadiazino-quinolones, leur preparation et leur application comme anti-bacteriens
EP2145891A1 (en) * 2008-07-09 2010-01-20 Vetoquinol S.A. 9-substituted-5-carboxy-oxadiazino-quinolone derivatives, their preparation and their application as anti-bacterials
IN2014CN04126A (ru) 2011-11-08 2015-07-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd
EP3183232B1 (en) 2014-08-22 2023-05-03 The Arizona Board of Regents on behalf of The University of Arizona Substituted 1-arylethyl-4-acylaminopiperidine derivatives as opioid/alpha-adrenoreceptor modulators and method of their preparation

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2017148B (en) * 1978-03-22 1983-01-12 Pompey Acieries Nickel chromium iron alloys possessing very high resistantance to carburization at very high temperature
AR223983A1 (es) * 1978-08-25 1981-10-15 Dainippon Pharmaceutical Co Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico
JPS5522699A (en) 1979-08-10 1980-02-18 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel 3-amino-1-benzylpyrrolidine derivative
JPS5649382A (en) * 1979-09-28 1981-05-02 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 6-fluoro-7-cyclic amino-1,8-naphthylidine derivative and its salt
DE3033157A1 (de) * 1980-09-03 1982-04-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
JPS57106681A (en) * 1980-12-24 1982-07-02 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 1,8-naphthyridine derivative and its salt
US4382937A (en) * 1981-02-27 1983-05-10 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Naphthyridine derivatives and their use as anti-bacterials
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Эльдерфилд Р. Гетероциклические соединени . Изд-во И.Л., М, 1955 с. 13. *

Also Published As

Publication number Publication date
KR850001199A (ko) 1985-03-16
CS274601B2 (en) 1991-09-15
EP0132845A3 (en) 1985-09-11
FI842987A (fi) 1985-01-28
FI842987A0 (fi) 1984-07-26
YU43703B (en) 1989-10-31
ES8607287A1 (es) 1986-05-16
YU43702B (en) 1989-10-31
DK365184A (da) 1985-01-28
YU126786A (en) 1987-10-31
AU3091084A (en) 1985-01-31
EP0132845A2 (en) 1985-02-13
CS557584A2 (en) 1990-11-14
KR900006750B1 (ko) 1990-09-20
ES545250A0 (es) 1986-05-16
DK365184D0 (da) 1984-07-26
DE3470420D1 (en) 1988-05-19
ATE33494T1 (de) 1988-04-15
PH21696A (en) 1988-01-13
FI77862C (fi) 1989-05-10
HU194561B (en) 1988-02-29
SU1482527A3 (ru) 1989-05-23
DD228256A5 (de) 1985-10-09
FI77862B (fi) 1989-01-31
ES534624A0 (es) 1985-12-16
YU126686A (en) 1987-12-31
YU43371B (en) 1989-06-30
DK160276C (da) 1991-07-22
AU565898B2 (en) 1987-10-01
YU132584A (en) 1986-12-31
CA1327580C (en) 1994-03-08
DK160276B (da) 1991-02-18
EP0132845B1 (en) 1988-04-13
US4649144A (en) 1987-03-10
HUT34976A (en) 1985-05-28
ES8603501A1 (es) 1985-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1445558A3 (ru) Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их солей
SU1598873A3 (ru) Способ получени производных хинолина или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров или фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты
KR870001016B1 (ko) 6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-치환 피페라지닐퀴놀린-3-카르복실산 유도체의 제조방법
SU1588282A3 (ru) Способ получени производного хинолина, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемых солей указанного производного или его эфира
EP0324298B1 (fr) Dérivés des acides 7-(1-azétidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoléine-3-carboxyliques, leur préparation et leur application en tant que médicaments
Chu et al. Synthesis and structure-activity relationships of new arylfluoronaphthyridine antibacterial agents
UA43841C2 (uk) Імідазопіридини та фармацевтична композиція на їх основі
HU199821B (en) Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them
JP2520549B2 (ja) フルオロシクロプロピルアミノアクリル酸エステル誘導体
JP2948660B2 (ja) 新規なピリドンカルボン酸誘導体
EP0220523A2 (en) Novel quinolinecarboxylic acid compounds, processes for preparing them, pharmaceutical composition and use
EP0160578B1 (en) 1,8-naphthyridine derivatives
NO853129L (no) Fremgangsm¨te ved fremstilling av kinolinkarboksylsyre-der ivater.
EP0329719A1 (en) Process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives
JPH0559914B2 (ru)
CN113185505B (zh) 一种喹诺酮基噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途
JPS6089480A (ja) ピリドンカルボン酸誘導体
CA1340784C (en) 7-(2-methyl-4-aminopyrrolidinyl)naphthyridine and quinoline compounds
SU1442075A3 (ru) Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их солей
JPS61137885A (ja) １，８−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩
JP2598921B2 (ja) 新規なキノリン誘導体およびその塩
EP0364943A2 (en) Benzoheterocyclic compounds
SU1456015A3 (ru) Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их кислотно-аддитивных солей (его варианты)
JPS6028978A (ja) １，８−ナフチリジン誘導体
Chu et al. Synthesis of 4, 12‐dihydro‐4‐oxoquino‐[1, 8a, 8‐a, b] quinoxaline‐5‐carboxylic acid derivatives