JPH0212230B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗菌剤として有用な式 で表わされる新規１−ビニル−１，８−ナフチリ
ジン誘導体およびその塩に関する。 本発明化合物〔〕およびその塩はスタフイロ
コツカス アウレウスやストレプトコツカス ピ
オゲネスの如きグラム陽性菌ならびにシユードモ
ナス アエルギノーザを含むグラム陰性菌に対し
て強い抗菌活性を有するのみならず、その毒性が
極めて低い化合物である。従つて本発明化合物
〔〕およびその塩は医薬品、動物薬、魚病薬、
食品防腐剤として種々の形態で使用される。 本発明化合物の塩は、酢酸、乳酸、コハク酸、
酒石酸、メタンスルホン酸、ラクトビオン酸、マ
レイン酸、マロン酸の如き有機酸との塩、或いは
塩酸、リン酸の如き無機酸塩との塩、或いは式
〔〕の化合物のナトリウム、カリウムの如きア
ルカリ金属塩、或いは有機塩基との塩である。 化合物〔〕は、また水和物としても存在しう
る。従つて、この様な形のものも当然本発明の化
合物に包含される。 次に本発明化合物の製造法を説明する。 本発明の化合物〔〕は一般式〔〕 〔式中Ｙは後記ピロリジン誘導体〔〕と置換し
得る官能基を意味し、R₁は水素原子又は低級ア
ルキル基を意味する〕 で表わされる化合物と一般式〔〕 〔式中R₂は水素原子またはアミノ保護基を意味
する〕 で表わされるピロリジン誘導体とを反応させ、
R₁が低級アルキル基である化合物が得られたと
きにはこの化合物を加水分解してR₁を水素原子
に変換し、R₂がアミノ保護基である化合物が得
られたときには核アミノ保護基を脱離してR₂を
水素原子に変換することにより容易に製造され
る。 式〔〕において、Ｙで表わされる官能基の具
体例としては、例えばハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスル
ホニル基、低級アルキルスルホニルオキシ基、低
級アルキルスルフイニル基、アリールスルホニル
オキシ基等が挙げられる。また式〔〕におい
て、R₂で表わされるアミノ保護基はペプタイド、
アミノ糖、核酸、あるいはβ−ラクタム系化合物
の化学の分野でアミノ基の保護基として通常用い
られている基であつて、ホルミル、アセチル、ト
リフルオロアセチル、エトキシカルボニル、β，
β，β−トリクロロエトキシホルムカルボニル、
β−ヨードエトキシカルボニル、ベンジロキシカ
ルボニル、ｐ−メトキシベンジロキシカルボニル
−、ｔ−ブトキシカルボニル、ビニルオキシカル
ボニル、β−（ｐ−トルエンスルホニル）エトキ
シカルボニルの如き置換カルボニル基；トリチ
ル；トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリ
ルの如きトリ低級アルキルシリル基；ｐ−トルエ
ンスルホニル基；ｏ−ニトロフエニルスルフエニ
ル基；ジフエニルホスフイニル基；あるいはテト
ラヒドロピラニル基が具体例として挙げられる。
好ましいアミノ保護基としては例えばアセチル、
トリフルオロアセチル、エトキシカルボニルの如
き易加水分解性基がその例として挙げられる。 化合物〔〕と〔〕との反応はエタノール、
アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルホルムア
ミド、トルエン、キシレンの如き不活性溶媒中、
20〜180℃、好ましくは50〜150℃において、５〜
120分間、通常は20〜60分間混合撹拌するとによ
り実施できる。使用するピロリジン誘導体〔〕
の量は化合物〔〕と当量で充分であるが、通常
はやや過剰量（1.1〜1.2当量）を用いるのが一般
的である。化合物〔〕におけるＹの選択によつ
ては、反応の結果酸が副生するので、かかる場合
には酸受容体としての塩基を使用するのが一般的
である。この際ピロリジン誘導体〔〕を過剰に
用いて酸受容体としての役割を兼ねさせるのが便
利である。 置換基の種類ならびに反応条件によつては、低
級アルキル基たるR₁および／またはアミノ保護
基たるR₂が水素原子に変換されることもある。
化合物〔〕と〔〕との反応後においても該基
が存在するときは、該基を水素原子に変換するこ
とが必要である。 R₁が水素原子である化合物への変換は、R₁が
低級アルキル基である化合物を加水分解すること
により行なわれる。この加水分解反応は、R₁が
低級アルキル基である化合物と水とを接触させる
ことにより目的を達成し得るが、反応を促進させ
る意味で、酸または塩基の存在下行なうのが一般
的である。このような酸としては、塩酸、臭酸、
ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、酢酸、
シユウ酸、トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げ
られる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸
化バリウム等のアルカリ金属の水酸化物、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩、更には酢酸
ナトリウム等が挙げられる。 この加水分解反応は通常水中で行なわれるが、
含水溶媒（エタノール、ジオキサン、エチレング
リコールジメチルエーテル、ベンゼン、ピリジ
ン、酢酸）中でも行なわれる。反応温度は20〜
150℃が好ましい。 また、アミノ保護基の脱離は該基の性質に応じ
た方法がとられる。例えば、アミノ保護基たる
R₂がアセチル、トリフルオロアセチル、エトキ
シカルボニルの如き易加水分解性基である化合物
は前述の如き加水分解反応によつてR₂が水素原
子である化合物に容易に変換される。従つてR₂
が易加水分解性基である原料化合物〔〕を選択
すれば、一度の加水分解反応によつてR₁および
R₂を一挙に水素原子に変換でき、便利である。 また保護基たるR₂がトリチル、ｔ−ブトキシ
カルボニル、β−（ｐ−トルエンスルホニル）エ
トキシカルボニル、β，β，β−トリクロロエト
キシカルボニル、β−ヨードエトキシカルボニ
ル、ｏ−ニトロフエニルスルフエニルまたはトリ
メチルシリルの如き基である化合物は、実質的に
無水の状態で、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸の
如きカルボン酸またはメタノール、エタノールの
如きアルコール類と接触させることによりR₂が
水素原子である化合物に変換できる。この反応は
亜鉛末やナトリウムエチラート、ナトリウムメチ
ラートの如きアルコラートの存在下に行なわれる
こともある。 また本発明化合物〔〕は次のいずれかの方法
によつても製造できる。 すなわち、本発明化合物〔〕は、下記一般式 〔式中R₁およびR₂は前掲と同じものを意味し、
ＸおよびＹは共同して脱離し得る基を意味する〕 で表わされる化合物を、特開昭55−92385号明細
書の開示に従つて加熱してビニル基を形成せしめ
ることによつても製造できる。 更にまた、本発明化合物〔〕は下記一般式 〔式中R₁は前掲と同じものであり、R′₂はアミノ
保護基を意味する〕 で表わされる化合物のジアゾニウム塩を
Schiemann反応に付して６位にフツ素原子を導
入することによつても製造できる。 これらの方法によつてR₁および／またはR₂が
水素原子でない化合物が得られたときは、この化
合物について前述のような処理をすれば本発明化
合物〔〕に容易に変換できる。 なお、本発明化合物〔〕は原料の選択や反応
条件によつて、塩の形または遊離の形で得られ、
これらは相互に変換できる。 かくして得られる本発明化合物〔〕の試験管
内抗菌活性（MIC）、マウスの実験的全身感染症
に対する経口投与における感染防禦効果（ED₅₀）
ならびにマウスに対する経口急性毒性（LD₅₀）
を、近似する化合物および市販抗菌剤であるナリ
ジツク酸（NA）との比較において次に示す。

【表】

【表】 本発明の化合物を人間用抗菌剤として使用する
場合、その投与量は、年令、体重、症状、投与経
路、投与回数等により異なるが、１日当り20mg〜
５ｇ１回ないし数回に分けて投与することが推奨
される。好ましい投与経路は経口又は局所投与で
ある。 本発明の化合物は原末のままでもよいが通常、
製剤用担体と共に調整された形で投与される。そ
の具体例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
細粒剤、散剤、シロツプ剤等が挙げられる。これ
らの製剤は常法に従つて調製される。製剤用担体
としては、デンプン、マンニツト、結晶セルロー
ス、CMC Na等の製剤分野において常用され、
かつ本発明の化合物と反応しない物質が用いられ
る。 次に実施例及び参考例をあげて本発明化合物の
具体的合成法を示す。 参考例 １ ７−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジ
ニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１−ビニル−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸78ｇと20％水酸化ナトリウム水溶液
1100mlとの混合物を撹拌下、24時間加熱還流させ
る。冷後析出結晶を取し、10％水酸化ナトリウ
ム水溶液50mlにて洗浄する。得られる結晶を水60
mlに加え、90℃に加熱後、酢酸50mlを加えて溶解
させる。脱色炭処理後濃塩酸100mlを加えて酸性
となし氷冷する。析出結晶を取し水洗後エタノ
ール−クロロホルム混液から再結晶し42.5ｇの６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ
−４−オキソ−１−ビニル−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸（m.p.256−259℃）を得る。 この化合物6.5ｇとオキシ塩化リン60mlとの混
合物を撹拌下120℃に５分間加熱する。反応後オ
キシ塩化リンを減圧留去し、残渣にエタノール５
mlとクロロホルム30mlの混液を滴下して反応させ
る。冷却後水30mlを加えて振盪する。クロロホル
ム層を分取水洗後芒硝にて乾燥する。クロロホル
ムを留去し残渣に酢酸エチル10mlを加え結晶を
取する。これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し、次いで酢酸エチルから再結晶し5.7
ｇの７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１−ビニル−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸エチル（m.p.150−151℃）
を得る。 実施例 １ 参考例１で得た７−クロロ−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ビニル−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
5.93ｇに３−トリフルオロアセチルアミノピロリ
ジン5.46ｇ、エタノール60mlおよびトリエチルア
ミン３ｇを加え、混合物を１時間加熱還流させ
る。氷冷後析出結晶を取しエタノールにて洗浄
する。これをエタノール−クロロホルム混液から
再結晶して7.5ｇの６−フルオロ−７−（３−トリ
フルオロアセチルアミノ−１−ピロリジニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ビニル−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
（m.p.280−282℃）を得る。 この化合物4.4ｇに1N水酸化ナトリウム水溶液
80mlを加え90℃にて２時間撹拌して反応させる。
同温度にて酢酸を加えてPH７〜８となし氷冷す
る。析出結晶を取水洗後10％酢酸水溶液30mlに
温時溶解し、次いで脱色炭処理をする。10％水酸
化ナトリウム水溶液を加えてPH7.5となし、析出
結晶を取水洗し、乾燥して2.8ｇの７−（３−ア
ミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ビニル−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸（m.p.253−257
℃、分解）を得る。 この化合物は前記と同様にして得た７−（３−
アセチルアミノ−１−ピロリジニル）−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ビニ
ル−１，８−ナフチリジン−３カルボン酸エチル
（m.p.250−251℃、アセトニトリル−クロロホル
ムから再結晶）を10％水酸化ナトリウム水溶液に
て４時間加熱して加水分解することによつても得
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 で表わされる１−ビニル−１，８−ナフチリジン
   誘導体およびその塩。