CN86106343A - 喹啉酮羧酸衍生物和它们的制备方法 - Google Patents

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Abstract

具有如下结构式的喹啉酮羧酸衍生物，
其中R是氢原子或低级烷基，ALK是低级烯烃基和X是氢原子或卤原子，该衍生物的水合物和药物上可接受的盐可用作抗菌剂。

Description

本发明是关于某种新的有用的具有结构式（Ⅰ）的喹啉酮羧酸衍生物及其制备方法，和含有它们的组合物
Figure 86106343_IMG5
在结构式（Ⅰ）中，R是氢原子或低级烷基，ALK是低级烯烃基和X是氢原子或卤原子。
这里所用的低级烷基是指具有1-5个碳原子的烷基，如甲基，乙基，异丙基，和叔-丁基。
这里所用的术语“低级烯烃基”是指具有1-5个碳原子的烯烃基，亦可被上述低级烷基所取代，如乙烯，丙烯，2-甲基丙烯，和次戊基。
这里所用的术语卤原子是指氟，氯，溴和碘，特别是氟和氯。
自从用于治疗由于需氧革兰氏阴性细菌引起的尿道感染的nalidixic酸在1963年问世以来，对于进一步发展喹啉酮羧酸的同类物方面进行了深入的工作。
最近这些同类化合物（如norfloxacin）不仅具有明显的抗需氧革兰氏阴性菌而且有抗革兰氏阳性菌作用。但是它们抗革兰氏阳性菌的作用明显地低于抗革兰氏阴性菌的作用。
直至最近，具有较强抗革兰氏阳性菌的药物（如C1-934才出现，但它在抗革兰氏阴性茵方面作用弱于前面的化合物（如Norfloxacin，ciprfloxacin）
最近发明家们研究结果意外地发现结构式（Ⅰ）代表的新的喹啉酮羧酸衍生物而和以前任何一种类似药物比较具有令人兴奋的抗革兰氏阴性菌作用，因而优于现在市售的制剂和作为体外同时抗革兰氏阴性菌及阳性菌的研制药物。
另外，本发明的化合物不单具有优良的抗需氧细菌作用，同时亦具有抗厌氧细菌及mycoplasmas作用。
当动物作口服给药时本化合物能很好被吸收并扩散到组织中。
本发明的化合物在低剂量的情况下具有同时抗革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌的作用，因此成为治疗人类，动物或植物疾病的药剂。
以下说明本发明化合物的制备方法：
Figure 86106343_IMG6
其中R′是氢原子或保护基，ALK，R和X如上述定义。
即通过结构式（Ⅱ）的化合物和结构式（Ⅲ）的胺反应合成结构式为（Ⅰ′）的化合物，其中R′在结构式为（Ⅲ）的化合物中是保护基，即R′是烷氧羰基，例如甲氧基，乙氧基，叔-丁氧基，苄氧羰基和酰基，例甲酰，乙酰，丙酰，苯甲酰，诸如此类，用通常方法从结构式（Ⅰ′）的反应物除去保护基团就制得本发明的化合物，其中R是氢原子。
结构式为（Ⅱ）的化合物和结构式（Ⅲ）的胺进行反应，反应是将两反应物在溶剂中如水，乙醇，乙腈，二甲基甲酰胺（DMF），二甲基亚砜（DMSO）六甲基磷三酰胺，吡啶，甲基吡啶等诸如此类的溶剂或在没有溶剂的存在下混合加热进行。上述反应是在室温至200℃之间进行，最好在室温至160℃。更详细叙述，最好让化合物（Ⅱ）和为其摩尔量1至5倍的化合物（Ⅲ）在体积为它们2至10倍的上述溶剂中在室温至160℃温度下反应1至数小时。这时最好用如三乙胺，二氮二环碱（diazabicyclo    bases）和碳酸钾作脱酸剂。另外其中R是低级烷基的化合物（Ⅰ′）可用通常一般的方法将其水解成羧酸。水解可以很易通过碱如氢氧化钾，酸如硫酸在室温至水合溶剂的沸点的温度下进行，水合溶剂如乙醇和水，乙酸和水的混合物。
另外若需要，可将结构式为（Ⅰ）式的化合物经酸或碱处理后转变成药物上可接受的铵盐，金属羧酸盐，酸可以是有机或无机酸，如盐酸，硫酸，磷酸，醋酸，甲基磺酸，草酸和乳酸。金属羧酸盐可以是如钠，钾，镁，钙，铝，铈，铬，钴，铜，铁，锌，铂和银盐。
结构式（Ⅰ）的化合物它的水合物和盐类可以用作为药，如可制成片剂，胶囊，粉剂，油膏，栓剂，针剂或眼药水，适合于口服，肠外，肠内或局部给药。
下面例子将进一步说明本发明，但并不限于此。
参考例Ⅰ3-（2-氟化乙基）氨基甲基吡咯烷
在5分钟内将（5.6克）对-甲苯磺酰氯加进含（5.0克）1-苄基-3-氨基甲基吡咯烷〔有机化学杂志第26期4955页，（1961年）〕在30毫升的吡啶溶液中，在室温下搅拌2小时。将反应混合物静置过夜和浓缩，含有吡啶的残余物通过和（20毫升）水共沸蒸馏除去。在100毫升二氯甲烷溶液中的所得残余物用碳酸钾溶液和水洗涤二次（×2），用无水硫酸钠干燥和浓缩，残余物用硅胶色层层析提纯，用甲醇∶乙腈∶二氯甲烷（0∶1∶3→0.5∶1∶3）洗脱，得到1-苄基-3-（对-甲苯磺酰基）氨基乙基吡咯烷的液体（5.31克）。
将这种;由（5.20克）和15毫升的无水DMF溶液慢慢加入含（55%/油;0.72克）氢化钠的15毫升二甲基甲酰胺悬浮液中。
在室温搅拌30分钟后，在5分钟内向反应混合物加入（2.11克）2-氟溴代乙烷，搅拌4小时后再加入（1.30克）2-氟溴代乙烷，进一步搅拌3小时。将反应物放置过夜，混合物倒进50毫升冰水中，用氯仿提取，用水洗涤，用过量无水硫酸钠干燥，浓缩，制得1-苄基-3-〔对-（甲苯磺酰基）-N-（2-氟乙基）氨甲基〕吡咯烷6.30克。
将含此吡咯烷和100毫升浓盐酸的溶液回流23.5小时并浓缩，向残余物中加入100毫升浓盐酸，进一步回流8小时后浓缩，此残余物的水溶液用氯仿洗涤，将水层浓缩，所得残余物在乙腈中重结晶，制得1-苄基-3-（2-氟乙基）氨基甲基-吡咯烷盐酸盐（1.47克），熔点212-213℃。
元素分析C14H21FN2.2HCl.0.8H2O，
计算值：（实测值）
C，51.95（52.01）H，7.66（7.60）;N，8.66（8.72）
将5毫升25%的碳酸钾水溶液加进1.40克上述盐中，用氯仿抽提，用25%的碳酸钾溶液及水洗涤，用过量无水硫酸钠干燥，浓缩，制得1-苄基-3-（2-氟乙基）氨基甲基吡咯烷1.05克的油状物。
上述油状物和10%的钯披炭（0.51克）在25毫升乙醇中的悬浮液在加压下（100Kg/cm）振荡氢化吸氢9小时，滤去催化剂，将滤液蒸发，制得3-（2-氟乙基）氨基甲基吡咯烷的红黄色油状物0.33克。
例Ⅰ    8-氯-1-环丙基-6-氟-7-〔3-（2-氟乙基）氨基甲基-3-喹啉酮羧酸。
将200毫克的8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，165毫克3-（2-氟-乙基氨甲基）吡咯烷和1，8-二氮二环（diazabicyclo）〔5，40〕-7-十一碳烯（DBU，100毫克）在2毫升的无水乙腈中的悬浮液回流1小时，冷却后浓缩反应混合物，然后将（1∶1的乙腈-乙醚5毫升加进残余物中，将溶液在5℃下放置过夜，过滤收集反应沉淀物，在氯仿-甲醇-乙醚中重结晶，得标题化合物40毫克，熔点138-142℃。
元素分析C20H22ClF2N3O3.1/2HO
计算值：（实测值）
C，55.24（55，52）;H，5.33（5.27）;N，9.66（9.77）
例2    1-环丙基-7〔3-（2-氟乙基）氨甲基-1-吡咯烷基〕-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉酮羧酸
将200毫克1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉酮羧酸衍生物和165毫克的3-（2-氟乙基氨甲基）吡咯烷和100毫克1，8-二氮二环（diazabicylo〔5，4，0〕-7-十一碳烯在2毫升无水乙腈中的悬浮液回流1小时，冷却后浓缩反应混合物，并将5毫升（1∶1）的乙腈-乙醚混合液加进残余物中，溶液在5℃静置过夜，过滤收集所得沉淀，亚氯仿-甲醇-乙醚中重结晶，得标题化合物140毫克z熔点134-138℃。
元素分析C20H22F3N3O3.3/2HO，
计算值：（实测值）
C，55.04（55.04）;H，5.77（5.65）;N，9.63（9.76）
实验1    抗菌谱
根据日本化疗协会（Japan    Society    of    chemotherapy）推荐的办法测定最低抑菌浓度（MICs），结果如表Ⅰ。
Figure 86106343_IMG7
Figure 86106343_IMG8
Figure 86106343_IMG9

Claims (1)

1、一种制备具有结构式(Ⅰ)的化合物的方法，
其中包括缩合具有结构式Ⅱ的化合物
其中R是氢原子或低级烷基，X是氢原子或囟原子，和一个具有结构式(Ⅲ)的吡咯烷衍生物
Figure 86106343_IMG4
其中ALK是低级烯烃基，和R′是氢原子或氨基保护基，而其中当R为氨基保护基时，缩合产物则为除去保护基的氨基衍生物，当R是低级烷基将，缩含产物可进一步水解成羧酸的衍生物。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4966281A (en) * 1988-09-09 1990-10-30 Nitto Denko Corporation Electronic component carrier
US4966282A (en) * 1989-01-13 1990-10-30 Nitto Denko Corporation Electronic component carrier
US5330992A (en) * 1992-10-23 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolinones
TW252107B (zh) * 1993-08-27 1995-07-21 Hokuriku Pharmacetical Co Ltd
EP0806421A4 (en) * 1995-01-24 1998-04-15 Hokuriku Pharmaceutical DERIVATIVES OF CHINOLINE CARBONIC ACID

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents
US4638067A (en) * 1982-09-09 1987-01-20 Warner-Lambert Co. Antibacterial agents
DE3420798A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-(3-aryl-l-piperazinyl)- sowie 7-(3-cyclohexyl-l-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren
US4578473A (en) * 1985-04-15 1986-03-25 Warner-Lambert Company Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
JPS62108878A (ja) * 1985-11-05 1987-05-20 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法

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