CN101801904A - α-取代的α,β-不饱和E-醛或Z-醛、其用途及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种式(I)的新型的α-取代的α,β-不饱和E-醛或Z-醛及其异构体混合物,其中,R1和R2可以是相同的或不同的,各自为H和烃基,所述烃基可以具有一个或多个杂原子,R3和R4可以是相同的或不同的,各自为烃基,所述烃基可选具有一个或多个杂原子,R5可以是相同的或不同的,各自为H和烃基,所述烃基可以具有一个或多个杂原子,并且涉及其用途及其制备方法。本发明进一步涉及药物的进一步中间体的制备方法以及药物的制备方法。
Description
α-取代的α,β-不饱和E-醛或Z-醛是用于制备例如δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基烷烃碳酰胺的药物中间体(被取代的2-烷基-3-苯基-1-丙醇)的有用化合物,这种化合物具有凝乳酶抑制性质,并且可以用作药物制剂中的抗高血压药物。
例如由EP 1 296 912已知被取代的2-烷基-3-苯基丙醇。以若干步骤制成这种醇。首先,相应的被取代苯甲醛与异戊酯进行醛醇加成或醛醇缩合。由此得到的加成产物或缩合产物为顺式/反式比约为3∶1的非对映异构体混合物。所需顺式非对映异构体根据参考文献以结晶形式得到,其可从反应混合物中分离出来以进一步加工成所需最终产物,并且从反式非对映异构体中取出。然后仅顺式-非对映异构体进一步反应。首先,OH被转化成离去基团,然后该离去基团在强碱的存在下消除,从而得到相应的α,β-不饱和羧酸酯。此后,该酯被还原成相应的α,β-不饱和醇,然后通过氢化转化成2-烷基-3-苯基丙醇
这种方法的缺点首先在于:需要在加成或缩合后分离顺式-非对映异构体,并且所需要的α-被取代的E-肉桂酸衍生物的产率根据被取代的苯甲醛计算相对较低,为约57%。反式-非对映异构体被丢弃未进一步使用。
获得2-烷基-3-苯基丙醇需要多个步骤,并且需要昂贵的化学品,诸如丁基锂、LiAlH4、叔丁氧化钾,这些对于经济上可行的工艺来说也是不利的。
WO 02/02500描述了制备2-烷基-3-苯基丙醇的其它前驱体(相应的2-烷基-3-苯基丙酸)的方法。根据WO 02/02500,相应的被取代苯甲醛与异戊酯同样进行醛醇加成或醛醇缩合。由此得到的加成产物或缩合产物为顺式/反式比约为3∶1的非对映异构体混合物。根据这篇参考文献,所需顺式非对映异构体以结晶形式得到,其从反应混合物中分离出来并且从反式-非对映异构体中取出以进一步加工成所需最终产物。然后仅顺式-非对映异构体进一步反应。首先,OH被转化成离去基团,然后该离去基团在强碱的存在下消除,从而得到相应的α,β-不饱和羧酸酯。此后,该酯被水解成相应的α,β-不饱和羧酸。其然后可以采用H2和由选自铱、钌或铑的金属和选自双膦和单膦的手性配体组成的手性催化剂金属复合物通过氢化转化成饱和羧酸。该饱和羧酸然后通过与LiAlH4的反应转化成2-烷基-3-苯基丙醇。
这个方法的缺点也是上述几点。
因此,本发明的目的在于找到一种能够以高产率、经济上可行方式制备2-烷基-3-苯基丙醇的新方法。
出人意料的是,这个目的通过新型的α-取代的α,β-不饱和E-醛或Z-醛衍生物得以实现。
因此,本发明提供了一种式(I)的新型α-取代的α,β-不饱和E-醛或Z-醛及其异构体混合物,
式(I)中
R1和R2可以是相同的或不同的,各自为H或可选被取代的烃基,所述烃基可选含有一个或多个杂原子,其中R1和R2可选彼此结合,从而形成环结构;并且
R3和R4可以是相同的或不同的,各自为可选被取代的烃基,所述烃基可选含有一个或多个杂原子,其中R3和R4可以结合形成环结构。
在本申请中,“烃基”包括被取代的或未被取代的烃基,其中一个烃基可以具有一个或多个杂原子(诸如Si、S、N、O、P、Cl、Br、F、I)或可以由碳原子和氢原子组成。该烃基可以是线性的或支化的。该烃基可以具有一个或多个环结构,该环结构可以是芳环(芳基)或脂环(环烷基)。该环结构可以包含一个或多个杂原子,尤其是O和/或N。碳原子的个数具体可以为1-20,更具体至多为12,或至多为6。如果烃基含有环结构,那么该烃基通常具有至少3个碳原子。
在式(I)中,R1优选为氢、3-甲氧基-丙基或氧保护基。
R2优选为氢、氧保护基或甲基。
“氧保护基”被理解为用于保护氧原子的惯用基团,例如为甲苯磺酸残基、甲磺酸残基、苯甲酰残基、苯甲酸残基、三甲基甲硅烷基或羧酸基团(诸如乙酸基团)以及所有用于保护醇或氧原子的其它保护基团。
R3和R4可以是相同的或不同的,各自优选为C1-C6烷基、C1-C6烯丙基或可选被取代的苯基(最多为12个碳原子)。
C1-C6烷基被理解为指具有1至6个碳原子的线性或支化烷基,诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等等。优选C1-C4烷基,特别优选甲基。
苯基可选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基等取代。
R3和R4优选相同,R3和R4更优选二者都是甲基。
本发明的化合物可以以E-异构体形式存在、或以Z-异构体形式存在或E/Z异构体混合物形式存在。
式(I)化合物优选为:
2-[1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-(E)亚甲基]-3-甲基丁醛或2-[1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-(Z)亚甲基]-3-甲基丁醛或其异构体混合物;
2-[1-[3-羟基-4-甲氧基苯基]-(E)亚甲基]-3-甲基丁醛或2-[1-[3-羟基-4-甲氧基苯基]-(Z)亚甲基]-3-甲基丁醛或其异构体混合物;
甲磺酸5-((E)-2-甲酰基-3-甲基丁-1-烯基)-2-甲氧基苯酯或甲磺酸5-((Z)-2-甲酰基-3-甲基丁-1-烯基)-2-甲氧基苯酯或其异构体混合物;
甲苯-4-磺酸5-((E)-2-甲酰基-3-甲基丁-1-烯基)-2-甲氧基苯酯或甲苯-4-磺酸5-((Z)-2-甲酰基-3-甲基丁-1-烯基)-2-甲氧基苯酯或其异构体混合物;
苯甲酸5-((E)-2-甲酰基-3-甲基丁-1-烯基)-2-甲氧基苯酯或苯甲酸5-((Z)-2-甲酰基-3-甲基丁-1-烯基)-2-甲氧基苯酯或其异构体混合物;
2-[1-(3,4-二羟基苯基)-(E)亚甲基]-3-甲基丁醛或2-[1-(3,4-二羟基苯基)-(Z)亚甲基]-3-甲基丁醛或其异构体混合物;
2-[1-(4-甲氧基-3-三甲基甲硅烷基氧苯基)-(E)亚甲基]-3-甲基丁醛或2-[1-(4-甲氧基-3-三甲基甲硅烷基氧苯基)-(Z)亚甲基]-3-甲基丁醛或其异构体混合物。
本发明的醛可以以简单、廉价的方式制成。与现有技术描述的由前驱体到2-烷基-3-苯基丙醇、相应的α,β-不饱和醇或相应的α,β-不饱和羧酸的制备方法相比,需要更少的反应步骤和更廉价的试剂,并且醛的产率更高。
因此,本发明进一步提供了一种用于制备本发明的式(I)醛的方法。
本发明的式(I)醛(其中R1、R2、R3和R4各自如权利要求1-3所定义)通过如下方法制备,所述方法包括:
使式(IV)醛与式(V)醛或其烯胺进行反应,
式IV中,R1和R2可以是相同的或不同的,各自如权利要求1-3所定义,并且其中R1和R2可选彼此结合,从而形成环结构;
式V中,R3和R4各自如权利要求1-3所定义。
用于制备本发明的式(I)醛的方法可以进一步包括:使式(VII)醛(所谓的醛醇产物)进行消除反应,从而得到式(I)化合物,
式(VII)中,R1、R2、R3和R4各自如权利要求1-3中任意一项所定义,并且所述醛(VII)可以如上所述通过式(IV)的醛与式(V)的醛或烯胺进行反应而得到。
上述醛醇产物的消除反应是本领域普通技术人员已知的,其可以例如通过酸或碱来实现。
为了获得相应的烯胺,将式(V)的醛溶解在适当的诸如甲苯、DMF、DMAC等的溶剂中,并且将反应混合物冷却至-5℃至10℃。随后,缓慢滴加吡咯烷在甲苯、DMF或DMAC等中的溶液,并在-5℃至10℃下搅拌反应混合物。
该反应结束后,蒸发溶剂和挥发性组分。
可选地,然后可以根据现有技术通过酸或碱以常规方式消除O-保护基团,这样得到其中R1是H,R3和R4各自如上定义的式(I)的醛。
本发明的式(I)醛以E/Z异构体混合物(约70/30)形式得到,其可选通过本领域已知的常规方法分离,例如通过制备HPLC、结晶等分离。
优选使用这种方法制备其中R1为H,R2为甲基,R3和R4为甲基的式(I)的醛。
这种化合物尤其值得注意,因为其是水溶性的,并且随后能够进行酶促反应(例如通过烯酮还原酶)。
当得到的式(I)醛不具有这样的水溶性时,可以通过添加碱(例如有机碱和无机碱,诸如NaOH、KON、Ca(OH)2等)并转化成相应的盐来提高水溶性。
用于制备本发明的醛的反应通常在碱(例如NaOH、K2CO3等)或者在使用烯胺时可选甚至没有碱的情况下并且在适当的溶剂(诸如甲苯、DMF、水等)中实现。反应温度通常介于0℃和100℃之间,优选在20℃和80℃之间。通常,该反应在环境压力下实施。
式(VI)的苯甲醛(其中R1优选为3-甲氧基丙基)可以通过如下得到:
根据现有技术,例如根据WO 2005/051911、EP 678500或TetrahedronLetters,(2005),46(37),6337-6340,使式(VIII)的相应苯甲醛与Cl(CH2)3OCH3在例如K2CO3的碱的存在下,在例如DMF、甲苯、DMAC等的适当溶剂的存在下进行反应,
式(VIII)中,R1优选为H,R2优选为甲基或H。
式(VI)的苯甲醛(其中R1是保护基团)可以根据上面已经描述的用于保护基团引入的方法由相应的式(VIII)苯甲醛得到。
式(VII)化合物通过酸性消去(水消去)转化成式(I)的醛,这通常在15℃至90℃的温度下,优选在20至80℃的温度下。
由此制成的醛以E/Z混合物的形式存在。根据需要,可以以常规方式将该混合物分离形成各种异构体。
优选使用这种方法制备其中R1为甲氧基丙基,R2为甲基,R3和R4为甲基的式(I)的醛。
然而,式I醛的混合物或其异构体本身还可以在进一步的步骤中转化成式(IX)的饱和醛,
式(IX)中,
R1优选为3-甲氧基丙基或保护基团,R2优选为甲基或H,R3和R4各自如上定义。Y是氢或共轭碱。Y优选选自H、-Cl、-Br、-I、-F、-SiRxRyRz、-SRx、-NRxRy,其中Rx、Ry和Rz各自独立地选自H和烃基,尤其选自H、可选被取代的C1-C12烷基和C2-C12烯基,优选选自H、可选被取代的C1-C6烷基和C2-C6烯基。Y尤其为H。
然而,式I的醛的混合物或其异构体本身还可以通过催化氢化转化成式IX的饱和醛。
适当的催化剂是已知的,例如由Organometallics 1991,10,2126-2133,或Molecular Catalysis A:Chemical 2002,178,181-190或Angew.Chemie Int.Ed.2005,44,108-110已知。
此外,氢化可以在金属复合物,例如EP 1 296 912中所述的金属复合物,的存在下发生。适当的金属复合物为铑复合物、钌复合物、铱复合物和铂复合物。
适当的非均相催化剂包括非均相铂催化剂和非均相钯催化剂,包括其混合物。
可以向氢化中添加酶。适于此目的的酶特别为氧化还原酶,更特别为烯还原酶。例如,可以使用“老黄”酶(OYE、OYE2、OYE3)或酶HYE1、HYE2、P1或LTB4DH。
Fardelone等人的J.Mol.Catal.B:Enzymatic 29(2004)41-45中,Ferraboschi等人的Tetrahedron:Asymmetry 10(1999)2639中,Mano等人的Plant & Cell Physiology,43(12):1445-1455(2002)中,或Hall等人的Angewandte Chemie 2007,46,3934-3937中也描述了适当的酶促体系。
本发明进一步提供了式(I)醛用于制备式(IX)的2-(R)-或(S)-烷基-3-苯基丙醛或异构体混合物的用途,式(IX)中,R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义。Y是氢或共轭碱。
式IX的醛尤其以2(R)构型制备。
然后,式(IX)的醛可以通过催化氢化或通过与NaBH4的反应转化成式(II)的相应丙醇。
本发明的式I醛非常适于制备相应的饱和醛、适于制备相应的饱和醇或适于制备相应的不饱和醇。例如,2-烷基-3-苯基丙醇可以转化成相应的1-卤素-2-烷基-3-苯基丙烷,尤其可以转化成相应的1-氯-2-烷基-3-苯基丙烷。
进一步的衍生物和相应的卤代脱羟基的化合物可例如由醇制成。这种卤代脱羟基化合物是出众的用于制备药物例如用于制备药学上活性化合物δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基烷烃碳酰胺(尤其为aliskiren)的中间体。
本发明进一步提供了式(I)醛用于制备式(II)的2-(R)-或(S)-烷基-3-苯基丙醇或对映异构体混合物的用途,
式(II)中,R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义,Y是氢或共轭碱。
式(I)的醛特别适于制备其中R1为3-甲氧基丙基、R2为甲基的式(II)丙醇。
特别优选用于制备其中R1为3-甲氧基丙基、R2为甲基,R3和R4二者都是甲基并且Y为H的式(II)丙醇。
式(II)丙醇(其中Y=H)以(R)或(S)化合物的形式存在或以对映异构体混合物的形式存在。
具体地,式(II)丙醇以对映异构过量的(R)构型异构体制备。
式(II)的丙醇可以例如通过如下制备:根据现有技术,例如根据WO 2005/051911、EP 678500或Tetrahedron Letters,(2005),46(37),6337-6340,当例如原料为式(I)醛(其中R1为H,R2为甲基)时,相应的醇(其中R1为H,R2为甲基)首先例如通过烯酮还原酶和醇脱氢酶酶促制备或通过催化不对称氢化制备,然后在例如K2CO3的碱的存在下在例如DMF、甲苯的适当溶剂中利用相转移催化剂,N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)等通过与Cl(CH2)3OCH3进行反应而转化成所需式(II)醇(其中R1为3-甲氧基丙基)。
本发明还涉及由式(I)的醛制备式(II)化合物的方法,该方法中,E和Z异构体尤其在选自酶或均相催化剂或其混合物的手性氢化催化剂的存在下转化成式(II)的化合物。当原料为式(I)醛(其中R1优选为3-甲氧基丙基,R2优选为甲基)时,所需对映异构富集的丙醇通过如下制备:通过催化氢化以得到饱和醛,随后在如下催化剂的存在下对醛基进行催化氢化,所述催化剂例如为酶(尤其为醇脱氢酶)或由金属和手性配体制成的均相催化剂,所述均相催化剂中,配体是为金属提供电子的化合物,例如为膦、双膦、二膦、单膦、双胺或二胺,所述催化剂尤其为手性钌催化剂。
本发明进一步提供了一种在具有异构化性质的化合物的存在下将式(I)的醛(E醛、Z醛或混合物)催化还原成式(IX)的醛或均等地催化还原成式(II)的丙醇的方法。上述具有异构化性质的化合物能够参与Michael加成或参与逆向-Michael加成,更优选的,这种化合物选自硫醇(包括硫代醇);卤素;仲胺;和叔胺。
具体地,式(IX)化合物和式(II)化合物以对映异构过量形式制成,更优选以(R)构型制成。
式(II)的丙醇还可以由外消旋的或对映异构富集的式(IX)醛在引起外消旋化的反应条件下,尤其采用酶或均相钌催化剂通过对醛基进行催化还原而制成。
引起外消旋化的反应条件例如通过添加酸或碱而形成,例如通过添加仲胺而形成,更具体通过添加环状仲胺(例如吡咯烷)而形成。
式I化合物适于通过如下制备式(XVIII)化合物:对式(I)化合物的醛基进行还原,
式(XVIII)中,R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义,Y是氢或共轭碱。式(I)化合物向式(XVIII)化合物的羰基选择性还原可以通过本领域普通技术人员已知的各种方法实施。这种方法的主要实例包括氢负离子转移试剂或催化剂(例如可以作为催化剂的主族元素氢化物或过渡金属络合物)转移氢化、用金属或低价金属盐的还原、二亚胺还原或氢化。例如R.L.Larock,Comprehensive Organic Transformations,Wiley-VCH,New York,1999中综述了这种方法。
如上所述,式(II)化合物可由式(I)醛制备。
还可以由式(IX)化合物通过还原醛基制备该化合物或者由式(XVIII)化合物通过还原所指出的碳-碳双键制备该化合物。该还原可以通过本领域普通技术人员已知的各种方法实施。
这种式(II)化合物还可以用于制备式(X)化合物,
式(X)中,R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义,Y是氢或共轭碱,Hal为卤原子,优选为氯。出于此目的,卤代脱羟基化是合适的。Tetrahedon Letters 2000,41,10085-10089和10091-10094中描述了适于该目的的方法。
还可以通过如下制备式(X)化合物:将式(II)化合物的醇基转化成离去基团,然后用卤素替换离去基团。适当的离去基团尤其为烷基磺酸酯基,例如为甲磺酸酯基。
然后,式(XI)化合物
其中,R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义,Y是H或共轭碱,R6是H或C1-C12烷基,优选为C1-C6烷基,更优选地,R6为H、甲基或叔丁基,可由式(X)的1-卤代-2-烷基-3-苯基丙烷与式(XII)化合物反应制备,
式(XII)中,Hal是卤原子,优选为氯,R6如式(XI)所定义。
这个反应可以在格氏试剂的存在下实施。该反应优选在第一金属(诸如镁、锌或锂)和不同于所述第一金属的过渡金属的存在下实施。所述过渡金属优选为VIII族金属,尤其选自锰、铜、铁、镍和钯。特别优选的是,金属选自铁、镍、钯和铜。
可以如WO02/02508中所述实施上述反应。
如果需要,式XII化合物可以转化成进一步的化合物,例如以类似于WO02/02508所述方法的方式进行。
具体地,接着,可由(XI)化合物制造式(XIII)化合物,
式XIII中,R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义,Y是H或共轭碱,Hal是卤原子。
如果Y是氢原子,那么式(XI)化合物可以直接卤化和内酯化。卤化可以在卤化试剂的存在下进行,优选在溴化试剂(例如N-溴代琥珀酰亚胺)的存在下在溶剂(例如二氯甲烷)中进行。优选地,式(XIII)中的卤原子Hal为溴。
然后,式(XIII)化合物可用于通过如下制备式(XIV)化合物:用羟基替代卤素(例如,溴)
式(XIV)中,R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义,Y为H或共轭碱。这可以在含有氢氧化物的溶液中完成,例如NaOH或KOH溶液(例如在水中约1M)。
通过用叠氮基替代式(XIV)化合物中的羟基制备式(XV)化合物:
式XV中,R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义,Y为H或共轭碱。
采用活化叠氮化物进行直接反应是可行的。具体地,金属叠氮化物是适当的。在优选的方法中,使用叠氮化钠。
式(XIV)化合物还可以首先转化成式(XIX)化合物,
式(XIX)中,R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义,Y为H或共轭碱,L为离去基团,诸如为烷基磺酸酯基,具体为CH3-SO3-。这个反应可以例如在三乙胺中在胺的存在下与L基团的盐(诸如甲磺酸氯)一起进行。
式(XIX)化合物可以与叠氮化物一起反应,例如形成式(XV)化合物。
式(XV)化合物可被用于通过使式XV化合物与H2NRa例如在三乙胺中在2-羟基吡啶的存在下进行反应,制备式(XVI)化合物,
式(XVI)中,R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义,Y为H或共轭碱。Ra是H或可选取代的烃。该烃可选含有一个或多个杂原子。优选地,Ra是-(CH2)xCO-NH2,其中x是3-6,更优选地,Ra是-CH2-[CH(CH3)2]-CO-NH2。
此后,叠氮基可以被氢气还原,从而得到式(XVII)化合物,式XVII中,R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义,Y为H或共轭碱,Ra如上所定义。该还原通常在氢化催化剂(诸如钯催化剂,例如在碳载体上)的存在下进行。这个反应优选在乙醇胺的存在下实施。
该氢化可以在酸(例如富马酸)的存在下实施,或者此后产物可以与酸混合。
这样得到相应的盐。
实施例1:制备式(I)化合物(E/Z混合物)(R
1
=3-甲氧基丙基)
a)制备吡咯烷-3-甲基丁-1-烯(烯胺)
在搅拌的同时,将194g(2.25mol)的异戊醛稀释到1115ml的甲苯中,并冷却至0℃。然后向该溶液中滴加溶解在185.8mL甲苯中的190.3g(2.68mol)吡咯烷,使得反应温度不会超过5℃。在添加结束后,将反应溶液在5℃下搅拌另外1小时。随后,将混合物温热至室温,然后通过用甲苯萃取完全除去所形成的水。此后,通过蒸发除去溶剂,然后将粗产物(329.1g;理论的95%)储存在4℃的冰箱中。
b)烯胺与4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛(A1)反应
将222.3g(0.99mol)A1用240g的2-丙醇稀释。搅拌的同时,在室温下将实施例1a中制成的321.2g(2.31mol)烯胺加入该溶液中。然后,将反应混合物加热至80℃,并在该温度下搅拌50小时。为了除去未反应的A1,将反应混合物用1170ml的NaHSO3(40%)和1365ml的水萃取30分钟。
利用旋转蒸发器通过蒸馏除去过量的烯胺,并用2-丙醇(40mbar,50℃)将其带走。水性萃取后,分离148.4g(51.2%)式I醛。
实施例2:制备式(I)化合物(E/Z混合物)(R
1
=甲磺酰基)
将60g(394mmol)的异香兰素溶解在200ml的DMF中,并冷却至0℃。添加120g的Et3N,并且缓缓滴加63g(550mol)的甲磺酰氯。随后,将反应混合物用EtOAc和HCl萃取,然后旋转蒸发至干燥(60℃,10mbar)。产量83g(理论产率的92%)。
搅拌的同时,将83g(360mmol)甲磺酰化的异香兰素溶解在250ml的DMF和250ml的甲苯中,并在60℃下与90g(646mmol)实施例1a中制备的烯胺进行反应。
此后,利用旋转蒸发器(Rotavapor)除去溶剂。产量70g(理论产率的65%)。
实施例3.制备式(II)的化合物
在玻璃管中,将2-(3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲氧基亚苄基)-3-甲基丁醛(E/Z混合物,比率3.2∶1,0.1mmol)、叔丁氧化钠和(R)-4-异丙基-2-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁-1-基]噁唑啉三苯基膦二氯化Ru(II)(已知为Naud’催化剂,0.01mmol)溶解在5ml的异丙醇中。
将该管插入高压釜中,并应用氮气气氛。五次惰性化循环后,在25℃下施加20bar的氢气13小时。泄压,样品完全转化并且得到95%完全氢化的产物(2-(3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲氧基苄基)-3-甲基丁-1-醇),其中e.e为17%。
实施例4.2-(3-(甲氧基丙氧基)-4-甲氧基苄基)-3-甲基丁醇的制备方法:采
用表达烯酮还原酶(ER)的E.COLI细胞、表达醇脱氢酶(ADH)的E.
COLI TOP10细胞对2-(3-(甲氧基丙氧基)-4-甲氧基亚苄基)-3-甲基丁醛进行
4-电子生物还原,添加葡萄糖脱氢酶(由购自
CHIRAL
SOLUTIONS的BACILLUS MEGATERIUM得到的GDH)用于辅因子循
环,得到高度对映异构富集的饱和醇(根据式(II))
该实施例针对由2-(3-(甲氧基丙氧基)-4-甲氧基亚苄基)-3-甲基丁醛的E/Z混合物出发在异构化条件下制备对映异构富集的饱和醇。1,4-二硫代-DL-苏糖醇(DTT)被用作异构化催化剂。
条件:
大气压,25℃,pH=7.5(采用NaOH进行pH调节)
所需成分:
2-(3-(甲氧基丙氧基)-4-甲氧基亚苄基)-3-甲基丁醛(151.1mg油,纯度=95%,E/Z比值=74/26),磷酸钾缓冲液100mM pH=7.5(27ml),NADP+(25mg),表达烯酮还原酶P1的E.coli TOP10细胞(购自Invitrogen)的无细胞萃取物(通过超声制备)(3ml无细胞萃取物,相当于230mg细胞湿重,25%过表达的全蛋白质),表达ADH E7的E.coli TOP10细胞(购自Invitrogen)的无细胞萃取物(通过超声制备)(1ml无细胞萃取物,相当于80mg细胞湿重,30%过表达的全蛋白质),葡萄糖脱氢酶(400单位),葡萄糖(200mg),1,4-二硫代-DL-苏糖醇(DTT,1ml在水中的1M溶液)。所有过表达实验根据Gateway cloning的www.invitrogen.com处的Invitrogen方案实施。
结果:
24小时后,2-(3-(甲氧基丙氧基)-4-甲氧基亚苄基)-3-甲基丁醛的转化率>99%,饱和醇(4-电子还原产物)的碳平衡基本上闭合。结果,大多数完全转化的底物中的>90%被转化成相应的饱和醇的(R)-对映异构体(e.e.=82%)。
实施例5:制备2-(3-(甲氧基丙氧基)-4-甲氧基苄基)-3-甲基丁醛(根据式
(IX)的化合物)
将2-(3-(甲氧基丙氧基)-4-甲氧基亚苄基)-3-甲基丁醛(7.0mmol,74%E和26%Z)、十二羰基四铑(0.14mmol)、(2R,3R)-(+)-2,3-双-(二苯基膦基)丁烷(R,R-Chiraphos,0.63mmol)和300μl三乙胺在甲苯(75ml)中的溶液加入高压釜中。混合物在70-80℃和20bar H2下氢化。42小时后,添加额外的十二羰基四铑(0.14mmol)以使该反应在62小时内完成。将混合物浓缩成3.5g黑色油并通过快速色谱(庚烷/乙酸乙酯=2/1)纯化。产量=1.6g黄色油(74%)。
1H NMR(CDCl3)δ1.02(d,J=3.4,3H),1.04(d,J=3.4,3H),2.03-2.14(m,3H),2.43-2.51(m,1H),2.67-2.74(dd,1H),2.89-2.96(dd,1H),3.36(s,3H),3.58(t,J=6.1,2H),3.83(s,3H),4.09(t,J=6.5,2H),6.68-6.79(ar,3H),9.68(d,J=2.6,1H)。
13C NMR δ20.1,20.3,28.7,30.0,32.1,56.5,59.0,60.1,66.5,69.7,112.4,114.7,121.5,132.6,148.4,149.9,205.5。
实施例6:由2-(3-(甲氧基丙氧基)-4-甲氧基苄基)-3-甲基丁醇(根据式
(II)的化合物)制备2-(3-(甲氧基丙氧基)-4-(2-(氯甲基)-3-甲基丁基)-1-甲
氧基苯(根据式(X)的化合物)
将2-(3-(甲氧基丙氧基)-4-甲氧基苄基)-3-甲基丁醇(45g)溶解在甲苯(52mL)中,并且添加三乙胺(16.9g)作为碱。然后,在室温下滴加甲磺酰氯(13mL),并将反应混合物搅拌30分钟,以使甲磺酰化反应完全。在转化完全后,将DMF(47mL)和氯化钠(17.6g)加入反应混合物中,并将混合物加热至100-120℃,持续2小时。得到甲磺酸钠副产物。
将反应混合物冷却至50℃,并且在该温度下,将反应混合物用H2O萃取两次(分别为150mL和100mL)。甲苯层用0.9g活性碳处理、过滤并蒸发。将所得残余物在50℃下溶解在2-丙醇(115mL)中,过滤并冷却至-10℃(冷却过程总计8小时)。通过过滤分离晶体,将其用冷2-丙醇(-10℃)洗涤(2次,45mL),并在35℃、真空条件(5mbar)下干燥。产量:39g(82%)的2-(3-(甲氧基丙氧基)-4-(2-(氯甲基)-3-甲基丁基)-1-甲氧基苯。
Claims (16)
2.如权利要求1所述的α-取代的醛或相应的盐,其中R1为H、3-甲氧基丙基或氧保护基团,其中R2为H、甲基或氧保护基团,并且其中R3和R4各自为甲基。
3.如权利要求1所述的α-取代的醛,其选自:
2-[1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-(E)亚甲基]-3-甲基丁醛或2-[1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-(Z)亚甲基]-3-甲基丁醛或其异构体混合物;
2-[1-[3-羟基-4-甲氧基苯基]-(E)亚甲基]-3-甲基丁醛或2-[1-[3-羟基-4-甲氧基苯基]-(Z)亚甲基]-3-甲基丁醛或其异构体混合物;
甲磺酸5-((E)-2-甲酰基-3-甲基丁-1-烯基)-2-甲氧基苯酯或甲磺酸5-((Z)-2-甲酰基-3-甲基丁-1-烯基)-2-甲氧基苯酯或其异构体混合物;
甲苯-4-磺酸5-((E)-2-甲酰基-3-甲基丁-1-烯基)-2-甲氧基苯酯或甲苯-4-磺酸5-((Z)-2-甲酰基-3-甲基丁-1-烯基)-2-甲氧基苯酯或其异构体混合物;
苯甲酸5-((E)-2-甲酰基-3-甲基丁-1-烯基)-2-甲氧基苯酯或苯甲酸5-((Z)-2-甲酰基-3-甲基丁-1-烯基)-2-甲氧基苯酯或其异构体混合物;
2-[1-(3,4-二羟基苯基)-(E)亚甲基]-3-甲基丁醛或2-[1-(3,4-二羟基苯基)-(Z)亚甲基]-3-甲基丁醛或其异构体混合物;
2-[1-(4-甲氧基-3-三甲基甲硅烷基氧苯基)-(E)亚甲基]-3-甲基丁醛或2-[1-(4-甲氧基-3-三甲基甲硅烷基氧苯基)-(Z)亚甲基]-3-甲基丁醛或其异构体混合物。
7.如权利要求6所述的方法,式(IX)中,R1、R2、R3和R4各自如权利要求1-3所定义,所述方法包括:使式(I)化合物中的α,β-碳碳双键在催化剂,具体在酶或者在由金属和配体制成的均相催化剂的存在下进行催化氢化。
8.如权利要求7所述的方法,其中,以对映异构选择性方式制备式(IX)化合物,因而R对映异构体或S对映异构体过量,具体R对映异构体过量。
11.如权利要求6或权利要求10所述的由式(I)醛分别制备式(IX)或(II)化合物或其混合物的方法,所述方法中,E和Z异构体二者具体在选自酶、均相催化剂或其混合物的手性氢化催化剂的存在下转化成式(IX)或(II)化合物或其混合物。
12.如权利要求11所述的方法,所述方法在引起异构化的反应条件下实施。
13.如权利要求10、11或12所述的方法,其中,以对映异构选择性方式制备式(II)或(IX)化合物,具体以R构型制备式(II)或(IX)化合物。
14.如权利要求10、11、12或13所述的方法,所述方法在引起异构化的反应条件下实施。
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