AT230364B

AT230364B - Process for the preparation of 9,10-dihydroanthracenes and their acid addition salts

Info

Publication number: AT230364B
Application number: AT122962A
Authority: AT
Original assignee: Kefalas As
Priority date: 1961-02-17
Filing date: 1962-02-14
Publication date: 1963-12-10

Description

  

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  Verfahren zur Herstellung von   9, 10-Dihydroanthracenen   und ihren Säureadditionssalzen 
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von   9, 10-Dihydroanthracenen   der allgemeinen Formel 
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 in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, jeder der Substituenten   Rl   und R2 eine niedermolekulare Alkylgruppe und jeder der Substituenten R3 und   R4   eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeuten bzw. R3 und R4 unter Einbeziehung des Stickstoffatom auch den Rest eines gesättigten fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen heterocyclischen Amins darstellen können. Die Erfindung betrifft auch die Herstellung der Additionssalze dieser Verbindungen mit Säuren. 



   Die Verbindungen der Formel I und die entsprechenden Additionssalze mit Säuren stellen wertvolle therapeutische Mittel dar und sie weisen wertvolle pharmacodynamische Eigenschaften auf. Die Verbindungen zeigen bei Tierversuchen sedative Wirkungen. Sie zeigen darüber hinaus eine mydriatische und anticholinergische Wirkung und eine Potenzierung der Wirkung des Adrenalins, Noradrenalins und der Barbiturate. Einige der Verbindungen der Formel I weisen darüber hinaus lokalanaesthetische Wirksamkeit auf. Bei der klinischen Erprobung haben sich die Verbindungen der Formel I, und besonders das   9-(&gamma;-Dimethylaminopropyliden)-10,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracen,   als wirksam bei der Behandlung von unter Psychosen leidenden Patienten, z.

   B. von Patienten, die unter Depressionen leiden, erwiesen. 
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 ihre pharmacodynamischen Eigenschaften deutlich unterscheiden. 



   Das   erfindungsgemässe   Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I besteht darin, dass eine Verbindung der Formel 
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 in der   Rl) R2   und X die oben angegebene Bedeutung haben, in einer Grignard-Reaktion mit einer GrignardVerbindung der Formel 
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 umgesetzt wird, wobei R3 und   R4   die gleiche Bedeutung haben, wie oben angegeben, und Hal ein Halogenatom bedeutet, worauf der so erhaltene Magnesium-Komplex-hydrolysiert und die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel 
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 dehydratisiert und die hiebei entstandene Verbindung der Formel I schliesslich entweder in Form der freien
Base oder in Form eines Additionssalzes mit einer Säure isoliert wird.

   Für den Fall, dass die genannte
Verbindung der Formel I oder ein Additionssalz derselben mit einer Säure aus einem Gemisch von geo- metrischen Isomeren besteht, werden die einzelnen Isomeren gewünschtenfalls nach Methoden, wie sie zur Trennung und Isolierung von derartigen Isomeren an sich bekannt sind, isoliert. 



   Die im Zuge der vorliegenden Erfindung durchzuführende Grignard-Reaktion kann in einem inerten
Lösungsmittel, wie z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran u.   dgl.,   vorgenommen werden und die Hydrolyse des so entstandenen Magnesium-Komplexes kann, wie üblich, durch Zusatz einer verdünnten Mineral- säure, z. B. von verdünnter Salzsäure, zum Reaktionsgemisch bewirkt werden. 



   Die im Zuge der beanspruchten Arbeitsweise notwendige Dehydratisierung kann mit Hilfe von starken
Dehydratisierungsmitteln, z. B. starken Säuren, durchgeführt werden. Es hat sich als besonders empfehlenswert erwiesen, die erwähnte Dehydratisierung durch Umsetzung der bisher nicht bekannten Verbindungen der Formel IV mit konz. Schwefelsäure durchzuführen, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und etwa 100   C. 



   Will man die Verbindungen der Formel I in Form ihrer Additionssalze mit Säuren isolieren, so soll die
Säure vorzugsweise so ausgewählt werden, dass sie ein Anion enthält, welches nicht-toxisch und pharmakologisch verträglich ist, zumindest bei Anwendung in der üblichen therapeutischen Dosierung. Vertreter von Salzen, welche hiefür bevorzugt in Frage kommen, sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Acetate, Phosphate, Nitrate, Methansulfonate, Äthansulfonate, Lactate, Citrate, Tartrate oder Bitartrate und Maleate der Amine der Formel I. Andere Spuren sind in gleicher Weise brauchbar und können gewünschtenfalls verwendet werden. So können z.

   B. die Fumarsäure, die Benzoesäure, die Ascorbinsäure, die Bernsteinsäure, die   Salicylsäure,   die Bismethylen-salicylsäure, die Propionsäure, die Gluconsäure, die Äpfelsäure, die Malonsäure, die Mandelsäure, die Zimtsäure, die Citraconsäure, die Stearinsäure, die   Palmitinsäure,   die Itaconsäure, die Glykolsäure, die Benzolsulfonsäure und die Sulfaminsäure als salzbildende Säurekomponenten bei der Herstellung der Additionssalze Verwendung finden. 



   In der weiter oben angeführten Formel I und an sämtlichen Stellen der Beschreibung soll sich der Ausdruck niedermolekularer Alkylrest auf Alkylgruppen beziehen, die bis zu 8 Kohlenstoffatome einschliesslich enthalten, vorzugsweise aber nicht mehr als 3 Kohlenstoffatome aufweisen. Die Reste können geradkettige oder verzweigt-kettige Struktur besitzen. Typische Vertreter solcher Reste sind die Methylgruppe, die Äthylgruppe, die Propylgruppe, die Isopropylgruppe, die Butylgruppe, die Isobutylgruppe, die Amylgruppe, die Hexylgruppe, die Heptylgruppe, die Octylgruppe u. a. m. 



   Als typische Vertreter von Resten, bei denen   Rg   und   R4   unter Einbeziehung des Stickstoffatom in der Formel I einen gesättigten fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen heterocyclischen Aminrest bedeuten, seien der Pyrrolidinrest, der Piperidinrest, der Morpholinrest, der Thiamorpholinrest, der Rest eines Ni-Alkylpiperazins mit niedermolekularer Alkylgruppe u. dgl. angeführt. 



   Als Ausgangsverbindungen der Formel II dienen mit besonderem Vorteil solche Verbindungen, bei denen X ein Wasserstoffatom bedeutet, und die Substituenten   Rg   und   R4   in der für die Grignard-Verbindungen angeführten Formel III stellen vorzugsweise Methylgruppen dar, u. zw. nicht nur wegen der leichten Zugänglichkeit dieser Ausgangsmaterialien sondern auch wegen der Leichtigkeit, mit der die Umsetzung durchgeführt werden kann und wegen des glatten Reaktionsablaufes. 



   Die Verbindungen der Formel I und deren entsprechende Additionssalze mit Säuren können sowohl oral als auch parenteral verabfolgt werden und sie können beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen oder Injektionslösungen Anwendung finden. 



   In den meisten Fällen werden die Verbindungen der Formel I oral verabfolgt, u. zw. in Form von Tabletten oder Kapseln, die auf eine einheitliche Dosierung eingestellt sind, wobei jede ein nicht toxisches Säure-Additionssalz einer der genannten Verbindungen in einer Menge von 5 bis 100 mg, bezogen auf das freie Amin, enthält und die Gesamt-Tagesdosis in der Regel etwa zwischen 15 und 1500 mg liegt. 



   Das Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung wird durch die folgenden Ausführungsbeispiele erläutert. Die Erfindung soll jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt sein. 



    Beispiel l : 9- (y-Dimethylaminopropyliden)-10, 10-dimethyl-9, 10-dihydroanthracen und dessen Hydro-    chlorid. 

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   24 g   2-o-Benzoylphenylpropanol- (2)   (Fp. 116   C) wurden in 250 ml wasserfreiem Äther gelöst, und die entstandene Lösung wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von 0, 32 Mol Dimethylaminopropyl-magnesiumchlorid in 100 ml Äther gegeben. Das Reakitonsgemisch wurde 1 h auf dem Dampfbad unter Rückfluss erhitzt, und es wurden Wasser und verdünnte Salzsäure zugesetzt bis das PH des Reaktionsgemisches 4-5 betrug. Die wässerige Phase wurde abgetrennt, und es wurden 60 ml konz. wässeriges Ammoniak zugegeben. Das Gemisch wurde nun mit Äther extrahiert, und die ätherische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und der Äther auf einem Dampfbad abgedampft. Der Rückstand wurde in heissem Petroläther gelöst und die Lösung einige Zeit lang stehen gelassen, um abzukühlen, worauf 4- 
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10 g dieser Verbindung wurden vorsichtig in 50 ml konz.

   Schwefelsäure unter Kühlen gelöst, und das Gemisch wurde 24 h lang auf Zimmertemperatur gehalten, worauf das Reaktionsgemisch auf 200 g fein zerkleinertes Eis gegossen wurde. Es wurde dann konz. wässeriges Ammoniak bis zur Einstellung eines pH-Wertes von etwa 9 hinzugegeben, und das ausgeschiedene Öl wurde hierauf mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und der Äther auf einem Dampfbad abgedampft. Der Rückstand wurde in 20 ml Aceton gelöst und die erhaltene Lösung mit einer Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in Äther neutralisiert.

   Die weissen Kristalle des   9- (y-Dimethylaroinopropyliden) -10, 10-di-     methyl-9, 10-dihydroanthracen-hydrochlorids,   die sich abschieden, wurden abfiltriert und getrocknet. 
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 sen Hydrochlorid :
Wenn man nach den Angaben des Beispiels 1 arbeitete, jedoch 27 g   2- [o- (p'-Chlorbenzoyl)-phenyl]-   propanol- (2) vom Fp.   123-125   C   an Stelle des   2-o-Benzoylphenylpropanols- (2)   verwendete, so erhielt man 
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Beispiel 3   :

   9- (y-Dimethylaminopropyliden)-10, 10-diäthyl-9, 10-dihydroanthracen   und dessen Hydrochlorid :
Wenn man nach den Angaben des Beispiels 1 arbeitete, jedoch 28 g   3-o-Benzoylphenylpentanol- (3)   an Stelle von   2-o-Benzoylphenylpropanol- (2) verwendete,   so erhielt man das Hydrochlorid des 9- (y-Di-   methylaminopropyliden)-10, 10-diäthyl-9, 10-dihydroanthracens,   dessen Fp. bei   176-179  C   lag. 



   In der gleichen Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird   9-(&gamma;-Piperidinopropyliden)-10,10-dimethyl-     9, 10-dihydroanthracen   (Fp. des Hydrochlorids   266-269  C)   hergestellt, u. zw. durch Verwendung von   &gamma;-(1-Piperidyl)-propyl-magnesiumchlorid   als Ausgangsverbindung für die Umsetzung mit dem 2-oBenzoylphenylpropanol-   (2).   

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  Process for the preparation of 9, 10-dihydroanthracenes and their acid addition salts
The present invention relates to the preparation of 9, 10-dihydroanthracenes of the general formula
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 in which X is a hydrogen or halogen atom, each of the substituents Rl and R2 is a low molecular weight alkyl group and each of the substituents R3 and R4 is a low molecular weight alkyl group or R3 and R4, including the nitrogen atom, can also represent the radical of a saturated five-membered or six-membered heterocyclic amine . The invention also relates to the preparation of the addition salts of these compounds with acids.



   The compounds of the formula I and the corresponding addition salts with acids are valuable therapeutic agents and they have valuable pharmacodynamic properties. The compounds show sedative effects in animal experiments. They also show a mydriatic and anticholinergic effect and a potentiation of the effects of adrenaline, noradrenaline and barbiturates. Some of the compounds of the formula I also have local anesthetic activity. In clinical trials the compounds of Formula I, and particularly 9 - (γ-dimethylaminopropylidene) -10,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracene, have been found to be effective in the treatment of psychotic patients, e.g.

   B. proven by patients suffering from depression.
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 their pharmacodynamic properties clearly differ.



   The inventive method for preparing the compounds of the formula I consists in that a compound of the formula
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 in which Rl) R2 and X have the meaning given above, in a Grignard reaction with a Grignard compound of the formula
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 is reacted, where R3 and R4 have the same meaning as stated above, and Hal is a halogen atom, whereupon the magnesium complex obtained in this way is hydrolyzed and the resulting compound of the general formula
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 dehydrated and the resulting compound of formula I finally either in the form of the free
Base or is isolated in the form of an addition salt with an acid.

   In the event that said
Compound of the formula I or an addition salt thereof with an acid consists of a mixture of geometric isomers, the individual isomers are, if desired, isolated by methods which are known per se for the separation and isolation of such isomers.



   The Grignard reaction to be carried out in the course of the present invention can be carried out in an inert
Solvents such as B. diethyl ether, tetrahydrofuran u. Like., Be made and the hydrolysis of the resulting magnesium complex can, as usual, by adding a dilute mineral acid, z. B. of dilute hydrochloric acid to be effected to the reaction mixture.



   The dehydration necessary in the course of the claimed working method can be carried out with the help of strong
Dehydrating agents, e.g. B. strong acids. It has proven to be particularly advisable to carry out the dehydration mentioned by reacting the previously unknown compounds of the formula IV with conc. Carry out sulfuric acid, preferably at temperatures between 0 and about 100 C.



   If you want to isolate the compounds of formula I in the form of their addition salts with acids, then the
Acid are preferably selected so that it contains an anion which is non-toxic and pharmacologically acceptable, at least when used in the usual therapeutic dosage. Representatives of salts, which are preferred for this purpose, are the hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, acetates, phosphates, nitrates, methanesulfonates, ethanesulfonates, lactates, citrates, tartrates or bitartrates and maleates of the amines of the formula I. Other traces are the same useful and can be used if desired. So z.

   B. fumaric acid, benzoic acid, ascorbic acid, succinic acid, salicylic acid, bismethylene salicylic acid, propionic acid, gluconic acid, malic acid, malonic acid, mandelic acid, cinnamic acid, citraconic acid, stearic acid, palmitic acid, the Itaconic acid, glycolic acid, benzenesulfonic acid and sulfamic acid are used as salt-forming acid components in the preparation of the addition salts.



   In the above formula I and in all places in the description, the expression low molecular weight alkyl radical is intended to refer to alkyl groups which contain up to 8 carbon atoms, but preferably not more than 3 carbon atoms. The radicals can have a straight-chain or branched-chain structure. Typical representatives of such radicals are the methyl group, the ethyl group, the propyl group, the isopropyl group, the butyl group, the isobutyl group, the amyl group, the hexyl group, the heptyl group, the octyl group and the like. a. m.



   Typical representatives of radicals in which Rg and R4, including the nitrogen atom in formula I, represent a saturated five-membered or six-membered heterocyclic amine radical are the pyrrolidine radical, the piperidine radical, the morpholine radical, the thiamorpholine radical, the radical of a Ni-alkylpiperazine with a low molecular weight alkyl group u. Like. Listed.



   The starting compounds of the formula II are those compounds in which X is a hydrogen atom and the substituents Rg and R4 in the formula III given for the Grignard compounds preferably represent methyl groups, u. zw. Not only because of the easy accessibility of these starting materials but also because of the ease with which the reaction can be carried out and because of the smooth course of the reaction.



   The compounds of the formula I and their corresponding addition salts with acids can be administered either orally or parenterally and they can be used, for example, in the form of tablets, capsules, powders, syrups or injection solutions.



   In most cases the compounds of formula I are administered orally, u. in the form of tablets or capsules, which are adjusted to a uniform dosage, each containing a non-toxic acid addition salt of one of the compounds mentioned in an amount of 5 to 100 mg, based on the free amine, and the total daily dose usually between 15 and 1500 mg.



   The method according to the present invention is illustrated by the following exemplary embodiments. However, the invention is not intended to be limited to these examples.



    Example 1: 9- (γ-dimethylaminopropylidene) -10, 10-dimethyl-9, 10-dihydroanthracene and its hydrochloride.

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   24 g of 2-o-benzoylphenylpropanol- (2) (m.p. 116 C) were dissolved in 250 ml of anhydrous ether, and the resulting solution was added dropwise with stirring to a suspension of 0.32 mol of dimethylaminopropyl magnesium chloride in 100 ml of ether. The reaction mixture was refluxed on the steam bath for 1 hour and water and dilute hydrochloric acid were added until the pH of the reaction mixture was 4-5. The aqueous phase was separated off and 60 ml of conc. aqueous ammonia added. The mixture was then extracted with ether, and the ethereal phase was separated, dried and the ether evaporated on a steam bath. The residue was dissolved in hot petroleum ether and the solution left to stand for some time to cool, whereupon 4-
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10 g of this compound were carefully concentrated in 50 ml.

   Sulfuric acid was dissolved with cooling and the mixture was kept at room temperature for 24 hours, after which the reaction mixture was poured onto 200 g of finely crushed ice. It was then conc. Aqueous ammonia was added until the pH was adjusted to about 9, and the oil which had separated out was then extracted with ether. The ethereal phase was separated, dried and the ether evaporated on a steam bath. The residue was dissolved in 20 ml of acetone and the resulting solution was neutralized with a solution of anhydrous hydrogen chloride in ether.

   The white crystals of 9- (γ-dimethylaroinopropylidene) -10, 10-dimethyl-9, 10-dihydroanthracene hydrochloride which separated out were filtered off and dried.
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 sen hydrochloride:
If you worked according to the information in Example 1, but 27 g of 2- [o- (p'-chlorobenzoyl) -phenyl] -propanol- (2) with a melting point of 123-125 C instead of the 2-o-benzoylphenylpropanol- ( 2) used, one obtained
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Example 3:

   9- (y-dimethylaminopropylidene) -10, 10-diethyl-9, 10-dihydroanthracene and its hydrochloride:
If the instructions in Example 1 were followed, but 28 g of 3-o-benzoylphenylpentanol- (3) were used instead of 2-o-benzoylphenylpropanol- (2), the hydrochloride of 9- (γ-dimethylaminopropylidene) was obtained ) -10, 10-diethyl-9, 10-dihydroanthracene, the melting point of which was 176-179 ° C.



   In the same manner as described in Example 1, 9 - (γ-piperidinopropylidene) -10,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracene (melting point of the hydrochloride 266-269 C) is prepared, u. alternatively by using γ- (1-piperidyl) -propyl-magnesium chloride as starting compound for the reaction with 2-o-benzoylphenylpropanol- (2).

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Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of 9, 10-dihydroanthracene of the general formula EMI3.4 in which each of the substituents Ri and R2 is a low molecular weight alkyl group and each of the substituents R3 and R4 is a low molecular weight alkyl group or

R3 and R4, including the nitrogen atom, also represent the radical of a saturated five-membered or six-membered heterocyclic amine and X is a hydrogen or halogen atom, and their acid addition salts, characterized in that a compound of the formula EMI3.5 <Desc / Clms Page number 4> in which RI, R2 and X have the meaning given above, in a Grignard reaction with a Grignard compound of the formula EMI4.1 wherein Rg and R4 have the meaning given above and Hal represents a halogen atom, converts, hydrolyzes the magnesium complex thus obtained,

then the resulting compound of the formula EMI4.2 dehydrated and the resulting compounds of the formula I isolated either in the form of the free base or in the form of their addition salts with an acid, in the event that the compounds of the formula I or the addition salts thereof consist of a mixture of geometric isomers, the individual Isomers can be isolated therefrom, if desired.

2. The method according to claim 1, characterized in that the dehydration with the help of conc.

Sulfuric acid is carried out.

3. The method according to claim l or 2, characterized in that compounds of the formulas II and III are used in which each of the substituents RI, R2, Ra and R4 is a methyl group and X is a hydrogen atom.