DE2136325A1 - 2-(indanyl-4'-amino)-delta hoch 2-imidazolin, seine saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

dorx Hordmark-tferke GmbH, Hamburg, -Werk Uetersen/Holstein

2~(Indanyl-4'-amino)-4 -imidasolin, seine Säureadditionssalze, Ver/fahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verbindung der Formel I

O " ^m "

\/ ^H

und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Diese Verbindungen sind- neu und zeichnen sich durch wertvolle pharmazeutisch nutzbare Eigenschaften aus. Deshalb betrifft die Erfindung auch Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten.

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Es ist bereits bekannt, daß g'jv/isse 2--Arylariino--Λ ~- iraidazoline pharmakologisch wirksam sind. So ist der US-Patentschrift 2 899 426 in Spalte 1 zu. entnehmen,

daß 2-(Ho.phthyl~1 ' ~arn.no )~ ä -inidazolin und seine

• ■ ·

substituierten Derivate, sowohl blutcli-uo.iKenkond als' auch blutdrucksteigernd wirksam sein können. Aus der belgischen Patentschrift 623 303 ist weiterhin bekannt, daß u.a. das unsubstituierte 2-(Naph±hyl--1 * amino)- 3 ~- imidazolin eine abschwellende l.'irkung auf die Kasenschleiniliaut und vaaolionstr-ijrtorii.cho !Eigenschaften besitzt. ·

Aus dieser Reihe der mit bicyclischein Aromaten-als Arylrest substituierten 2-Arylamine- -1 "-imidazoline ist bisher als teilhydriertes Derivat nur das 2·-(5^ι .6' .7^f .8'-

_/ ρ

Tetrahydro-naphthyl-1^f -amino)- ^ --iiaidazolin aus den deutschen Patentschriften 1 173 904, 1 191 301 und 1 195 323 'bekannt geworden, das ale einsiger Vertreter der Arylamino-P imidazoline als schleimhautabschwellDndes Mittel Eingang in den Arzneinsittelschatz gefunden hat (ilelv/ig, l-Iodeme Arzneimittel, 3. Aufl., Wissenschaftliche Yerlagsgesellschaft, Stuttgart 1967, Seite 914).

•Ze-

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Es vurde mm überraschenderweise gefunden, dai3 das bisher

nicht beschriebene 2-(ind£myl-4'-amino)- A -imid&zolin eier Formel I sich gegenüber dem als am wirksamsten bokarinten iüinialing der Arylanino-A »imidazoline, dem 2-(5' .6' .7' .8*-

«5

Te-trr-hydro-noph1;Uyl-1 '-amino)- /i^-imidc.zolin, durch eine Re j he übeiT-aßchpr.d iil)crlef-;crier Eigenschaften auszeichnet. Die erfindungsgemäße Verbindung zeigt eine geringere Toxizität als die Vcrglej chßBuhstan^j Va solion strikt ion wird regelmäßig Dei "lOi"acli geringerer Doris hei 3-iacher Verlängerung der Wirkungsdauer ersielt -und der eis l;ebcm-.^T±rl:u:ng unerwünschte EinfD.uß auf den Blutdruck ist drastisch verrrdxaert.

—3—

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Alle pharraalcologischen Ergebnisse vcd.ε en die wertvollen und überraschend überlegenen Wirkungen von 2-(Indcmyl-4^f-airiino)- . Δ -imidazolin gegenüber allen bisher bekannten Arylaiai.noiraidazolinen aus. Die erfindungsgemäße Verbindung kann daher als vasokonstriktarisches Therapeutikuri; insbesondere als schleirahautabschwellendes Mittel, vorteilhaft zum Einsatz kommen.

Das erfindungsgenäße Verfahren zur Hör stellung des 2--(Indanyl-4'-amino)-Δ. -imidazolins der Formel 1 sov;ie seiner Säureadditionssalze ist dadurch gekennzeichnet, daß man A) ein Indänyl-4-isotliiuroniumsolz oder die entsprechende freie Base, -thioharnstoff,, -guanidin, -nitroguanidin oder -cyanamid der Formel II

f~\ - NH - R

II

worin R eine der Gruppen

,NH

-C^/ . IiX (a),

^M 2

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BAD ORJGtNAL

-Cf' (d)

^HHNO₂

und -CN (e) ist,

R. einen niedernolekularen Alkylrest und X ein Säureanion, vorzugsweise das einer Halogenwasserstoffsäure bedeutet, mit Äthylendiamin, gegebenenfalls in Form eines seiner Monos&lze, umsetzt oder

B) einen N-(4 -Indanyl)-ir-(ß-aminoäthyl)-harnstoff der Formel III

(f \ - NH - C - NHCH^CH₀NH₀

W ^ll " III

J \ -γ J-XX

\-
in der Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, zum Ring

schließt oder

C) 4-Ainino-indan der Formel IV

IV

mit eijif-'iii Z-AUrylinurcapto- t "-imidasolin dor Formel V

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^R1~^S"

/V

worin IL· die gleiche Bedeutimg wie in Formel II hat, vorzugsweise In Fora ihrer SaIEe₁ oclor

D) 4-Aniino-indan der Formel IV mit Bir>~(2~oxo-1-imidazolidinyl)~phosphinchlorxd der Formel VI

" H-H_n/- P- \/M _VI

Ö Cl &

oder

E) ein Indanyl-4-isocyanid-dihalogenid der Formel VII

Hal N = C^/ VII

Hal ^/

worin Hal Chlor oder Brom bedeutet, mit Äthyl endiamin umsetzt oder

F) 2-(lndenyl-4'-amino)-4 -imidazolin der Formel VIII

N,

v, \- HH -\ I VIII

/Λ r

partiell, hydricx-b.

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Je nach Methode χπιά Aufarbeitung erhält man das ne\i.e Imi~ da2olin-Derivat als freie Base oder in Form eines seiner Säureadditionssalze. Aus der freien Base können durch Behandlung mit geeigneten Säuren die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze nach üblichen Methoden hergestellt werden. Aus Säureadditioiissalzen kann andererseits die freie Base nach üblichen Methoden gewonnen werden.

Die Darstellung der neuen Verbindung der Formel I nach der Verfahrensvariante A) kann durch einfaches Erhitzen (1/2. - 3 Std.) der Isothiuronitaasalze der Formel Ha mit Äthylendiarain e,uf Temperaturen zwischen 80 und 200⁰C durchgeführt werden. Die Reaktion läßt sich auch in Anweserjhe it eines Lösungsmittels bsi Temperaturen zwischen 60 und 14O°C ausführen. Als Lösungsmittel können vor allem solche verwendet werden, die polare Gruppen enthalten, wie Wasser oder niedere Alkohole, z.B. Methanol, Äthanol, n~ und iso-Propanol. Allerdings muß bei Anwesenheit eines Lösungsmittels längere Zeit (5- 20 Std.) erhitzt und vorzugsweise unter Druck gearbeitet werden. In beiden Fällen verwendet man zweckmäßig einen Überschuß (110 - 150%) an Äthylendiamin.

Besonders vorteilhaft ist die Umsetzung der freien Isothiuroniumbase Ha Mit I-iono salzen des Äthylendiamins, vorzugsweise im Überschuß, bei Temperaturen zwischen 80 und 200⁰C, vorzugsweise 110 ~ 150°C, und gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten orßsnincbcn Lösungsmittels, wie l)übc?rea Alkoholen mit 3 bis 8 C-Atomen oder Gemischen

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derselben, Äthylcnglykolmonoalkyläthern mit niederen Alkylgruppcn, Nitrobenzol usw.. Für die Umsetzung eigBn sich alle hinreichend stabilen Monasalze des Äthylendiamins, z.B. Kono-p-toluolsulfonat odei¹ Mono-hydrogodid.

Besonders bevorzugt ist die Umsetzung der 4-Indanyl-S-alkyl-iso-thioharnstoffe Ha als freie Base mit Monosalzen des Äthylendiamins im Überschuß, vorzugsweise 2 bis 3 Hol des Monosalzes des Äthylendiamins je Hol des eingesetzten

P 4-Indanyl-S-'alkyl-thioharnstoi*;f¹ß, in Gegenwart von Lösungsmitteln, vorzugsweise in höheren Alkoholen mit 4 bis 7 C-Atomen, einem Gemisch derselben oder Äthylenglykolmonoalkyläthern mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest. Die Reaktion Yilrd durch mehrstündiges Rühren des Gemisches bei Temperaturen von 80 - 200⁰C, vorzugsweise 110 - 150°C durch dreibis fünfstündiges Rühren, durchgef ülirt. Diese Au ε führung sform gestattet die besonders reine Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I in guten Ausbeuten

* und bei leichter Abtrennung der Nebenprodukte.

Die Isothiuroniumsalze der Formel Ha werden in bekannter Weise durch Erhitzen der entsprechenden Thioharnstoffe der Formel Hb mit einen niederen Alkylhalogenid bzw. einem Dialkylsulfat in einem Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkohol, dargestellt. Die Thioharnstoffe lassen sich ebenfalls nach literaturbekannten Methoden (s. Houben-Veyl, Band 9, S. 037 ff.) aus 4-Aminoinrtan herstellen.

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Statt dor Isothiuroniurasalze kann man auch direkt die Thioharnstoffe der Formel Hb zusammen mit Äthylendiamin, vorzugsweise im Vakuum, auf Temperaturen zwischen 100 und 200⁰C erhitzen. Hierbei wird vorzugsweise ebenfalls ein Überschuß an Äthylend5 amin angewendet.

Ebenso kann man das Verfahrensprodukt auch durch Einwirkung von Äthyl endiamin bzw. seiner Monosa3.ze auf Indanyl-4-guanidin der Formel lic oder seiner Salze mit anorganischen oder organischen Säuren erhalten. Auch hierbei kann die Umsetzung sowohl mit als auch ohne Lösungsmittel ausgeführt werden. Die erforderlichen Temperaturen liegen zwischen 100 und 200⁰C, vorzugsweise zwischen 130 und 150 C. Als Lösungsmittel werden höhere Alkohole, Nitrobenzol usw. verwendet. Beispiele für anorganische Salze sind Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate und Nitrate; für die organischen Salze sind Benzol- oder Toluolsulfonate geeignet.

Statt der Indanyl-4-guanidine kann man auch die entsprechenden Nitroguanidine der Formel Hd als Ausgangsstoffe einsetzen und¹ sie mit Äthylendiamin in geeigneten Lösungsmitteln, wie z.B. Äthanol, Propanol, Butanol oder Amylalkohol, erhitzen. Die Ausgangsprodukte können durch Reaktion von 4-Aminoindan mit N-Methyl-N-nitroso-N'-nitro-guanidin nach Journal of the American Chemical Society, Band 69, S. 30'S-ö (1947) erhalten v/erden.

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Die Umsetzung der Indanyl--4~cyanamide der Formel lie mit Äthylendiainin bzw. dessen Monosäzen wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 200 C, insbesondere 100 bis 150⁰C, in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt. Dabei'ist es vorteilhaft» nit einem Überschuß an

Äthylendiainin bzw. seinen Salzen zu arbeiten und das Lösungsmittel so zu wählen, daß die Umsetzung in homogener Phase stattfinden kann. Als Lösungsmittel kommen höhere Alkohole, wie Butanol, Amylalkohol oder Hexanol, in Frage; geeignete Salze von Äthylendiamin sind z.B. das Monohydrojodid oder Mono-jj-toluol-sulfonat. Die Indaiiyl-4-cyanamide lassen sich aus den entsprechenden Indanyl-4-thioharnstoffen und Kupfersulfat in alkalischer Lösung herstellen.

Den N-(4'-Indanyl)-N'-(arainoäthyl)-thioharnstoff bzw. -harnstoff der Formel III, der als Ausgangsprcdukt für die Verfahrensvariante B dient, stellt man analog der Vorschrift in Journal of Organic Chemistry, Band 24, S. 818

4.

(1959) durch Umsetzung von Indanyl-4-isocyanat bzw. -isothiocyanat mit Äthylendiainin dar. Der Ringschluß erfolgt dann durch Erhitzen auf Temperaturen zwischen 130 und 200⁰C in Gegenwart oder Abi/esenheit eines Lösungsmittels; vorzugsweise wird dabei unter Anwendung einer Schutzgasatmosphäre, z.B. Stickstoff, gearbeitet.

Die Umsetzung von 4-Aminoindaii der Formel IV mit Alkyl-

mercapto-Δ '"-iraidazolin der Formal V nach der Variante C)

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(Μ

des erfinaimgsgemäßen Verfahrens kann ebenfalls in Anoder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Es nuß jedoch eine genügend hohe Temperatur gewählt werden, um daß Alkylmerkaptan aus der Reaktionsmischung zu entfernen. Tm allgemeinen wird bei Temperaturen zwischen 70 und 200⁰C gearbeitet werden. Als Lösungsmittel kommen in Betracht: höher siedende Äther, Alkohole, wie z.B. Methanol, Ätuanol, Propanol, gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan und Hethylcyclohexan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, und chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chlor- und Dichlorbenzol.

Die benötigten 2-Alkylmercapto- A -imidazoline der allgemeinen Formel Y, die in E'orm ihrer Salze, z.B. der Hydrojodide, verwendet werden, lassen sich in bekannter Weise durch Alkylierung der entsprechenden Alkylenthioharnstoffe Organic Syntheses III S. 394, herstellen.

Eine weitere Variante D) des erXindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der Verbindung der Formel I. besteht im Erhitzen von Bis-(2~oxo-im.idazolidinyl)-phosphinchloriden der Formel VI mit k -Aminoindan d.er Formel IV- in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B..Xylol oder Mesitylon, auf Temperaturen zwischen ca. 100 und 180⁰C. Die Auegangsstoffe eier Formel VI können in bekannter Weise clutch Reaktion von Iiriidazolidinon-2 mit Phosphorj.-C'iitö chlor id in Chloroform bei Temperaturen zwischen 20 xuid Λ0°0 <■;:.'·ηηΓ¹ J5 worden (v_f',"J . Bull.Soc.Chim. Franco, 1;/G1, Γ.. '.'Λ'Μ').

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BAD. ^T

Auch Indai^l-^J—isocyanid-dilialogenide der Formel VII eignen sich für die Herstellung de:; erfindungsgei-iäßeii Produktes. Die Umsetzung nach der Variante E) des erfin-· dungsgeraäi3en Verfeihrens mit dem Äthylendiarain erfolgt dabei am besten in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0⁰C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel können verwendet werden: Dioxan, Alkohole, wie z.B. I!ethanol, ÄthrJiol, Propanol oder Butanol, Ketone, aromatische Kohlenwasserstoffe wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol und halogen! er-te W aliphatische oder aromatische Kohlen'-vasserstoffe. Bei dieser Reaktion entstehen i)ro IToI Isocyanid-dihalogenld 2 Hol Halogenwasserstoff, die entweder durch überschüsciges Äthylendiamin, durch Kaliuin- bzw. Natriumcarbonat oder durch tertiäre Amine, wie Trimethyiaiuin, Triethylamin, Tributylamin, N,N~Dimethylcyclohexyl--ninin gebunden v;erden können.

Eine v/eitere Variante F) des erfindungsgemäßon Verfahrens

»besteht in der partiellen Hydrierung von 2-(lndenyl-4'-amino)-/] -imidazolin, vorzugsv/eise als Salz einer Halogenwasserstoff säure, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungstetalysators bei erhöhten Drücken und Temperaturen. Als Hydrierungskatalysator ist Raney-Nickel bevorzugt. Die Hydrierung erfolgt vorzugsweise bei einem Druck von 50 150 atü und bei Teiuperattaren über SO⁰C, zweckmäßigerweise in Gegen\';art eines polaren Lösungsmittels, beispielsweise in einem siiederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, l, Ji- und j.i-.o-1'ropaiiol usw.

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iJlc parti olle Efydrierung gelingt auch in Abwesenheit elr.e:--- Γ, rr UQ y sat or s durch in situ erzeugten Wasserstoff, vor y\v_L;?A·! ei ze durch Natriumamalgam in Gegenwart der gleichen ':.":>lar-en Losim^snittol und gegebenenfalls in Gegenwart eine:.¹ organischen Γ^οϊό, wie z.B. Essigsäure. Hier läuft die R.-aHtion vorzugtvreise bei Raumterapsratur unter Vermeinc von hohen DrUcIien ab.

Je nachdem, nach v/elcher dor Varianten den erfindungsgemäßen Verfahrens man arbeitet, ei'-hält man das neue Iraidazolin-Derivat als freie Base oder in Form eines seiner Säuroadditionsr-alze. Aus der freien Base können durch Behandlung mit ,Sauren die verschiedensten Säureadditionssalse nach üblichen Methoden hergestellt werden. Für die Herstellung derartiger Salze kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze ergeben, v;ie z.B. Halogenwasserstoffßäuren, Salpetersäure, Schwefelsäure, Or thophosphorbäiire, Alkancarbonsäuren, wie Essigsäxire oder Propionsäure, mehrbasische Säuren, wie z.B. Oxalsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Haieinsäure, Apfelsäure, Ascorbinsäure oder Zitronensäure, Sulfonsäuren, wie Methraifjulfonsüure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure sov.de aromatische Carbonsäuren, wie Benzoesäure, Salicylsäure oder p-Amino-salicylsäure.

Das nach der Erfindung erhaltene neue Irnidazolin-Derivat noMic seine .^rj^:'UreadtUtiori;isalze lassen sich zu allen phar-κϊΓ.κ·: 'Ή. i sehr η /'ubereitungsformen, gegebenenfalls unter Verv."'-. J·«-.;: dor :hlicJu.>! :Ί/ιS-.?■■{■■:>ίΤ· , verarbeiten.

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■ -Ij-

DLo Γο1ί-;ο.ϊκ1οη Beispiele solion die Herstellung cer neuen Verbindung der allgemeinen Fox'mol 1 näher erl^u^.em.

a) 1Ι-4--Τΐ-π -;■ lyj _:-.bhi oh- rnnto Ff

Zu e infer nach Kouban-Vieyl, Method cu dor or-van j sehen Chemie, Bd. 9, S. 079, aus 0,2 Mol Ammoniumthiocyana't mid 0,2 HoI BenzoylchlQricL herges'fcollten I.öEung von Benzoylisothiocyanat fü^i; nnn unter Ιίίίΐιι-οη langsam eine heiße Lösung Von 26,6 g (0,2 1-Jol) 4-Aminoindan in 50 ml Aceton. ITach Byendi,_:>irag der Zugabe hält nan noch 30 Hin. ειπι Sieden, läßt darm abkühlen und gießt die Rcaktionsmischun^ in 300 ml Eiswasher. Der in praktisch quantitativer Ausbeute ausfallende Niederschlag von N-4-Indanyl-N'-benzoyl-thioharnsto.f.f (Fp. 161 - 163°C) wird scharf abgesaugt, dann in 200 ml 10 So-iger NaOH eingetragen und zur Abspaltung der Benzoyl-Schutzgruppe 5 Min. miter Rühren am Rückfluß gekocht. Man bringt die abgekühlte* Lösung mit konz. HCl auf pH 5 und macht sie r dann mit Amraoniuiiihydroxid-Lösung schv/ach alkalisch. Nach dem scharfen 'Absaugen und Waschen mit Wasser des ausgefallenen N-4-Indanyl-thioharnstoffs wird dieser noch feucht aus Methanol unter Zusatz von 10 ?j Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält 32,2 g (84 % d.Th.) N-4-Indanylthioharnstoff vom Fp. 178 - 180⁰C.

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-β"

33 »5 g (O »2 KoI) N-4-Indanylthioliarnsto.fi werden in 250 ml Methanol gelöst, 42,6 g (0,3 KoI) Methyljodid zugegeben und 2 1/2 Std. am Rückfluß gekocht. Wach dem Abkühlen und" Abziehen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer im Vakuum verbleiben 57,5 g (86 % d.Th.) N-4-Indanyl-S-methyl~isothiuroniumhydrojodid vom "Fp. 144 - 146°C.

33»4 g (0,1 KoI) -Π-4-Tm?nnyl"S-ri)sthyl-isothiuroniuM-hydroQodid werden mit 9,0 g (0,15 Mol) absolutem Äthylendiamin versetzt,^lan^spm auf 80⁰C erwärmt und bis zur

Beendigung der Methylraercaptan-Entv/icklung (ca. 4 Std.) bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand in 2 nllCl gelöst, mit Chlorofrora extrahiert, der Extrakt verworfen und die wäßrige Phase mit 10 fo-NaOH alkalisch gemacht. Nach dem Ausschütteln mit Chloroform, War-chen mit Wasser, Trocknen über Ua₂SO. und Abziehen des Lösungsmittels verbleibt ein öliger Rückstand, der bald Kristalle abscheidet. !lach Umkristallisation aus Petroleumbenzin 100/140 in Gegenwart von Aktivkohle erhält man 11,1 g (55 % d.Th.) 2-(lndanyl-)- -η '"-imidaisoliii als freie Base vom Fp. 109 -

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334,2 g (1 Hol) nach Beispiel 1 b) hergestelltes N-4-Indanyl~K-nethyl-isothinroniumhydrojod.iCL werden mit 1 1 kalter" gesättigter Na₀-CO-,-Lösung geschüttelt, mit 1 1 Äther versetzt und weiter geschüttelt bis sich das ausgeschiedene Öl völlig gelöst hat. Die wäßrige Phase wird nochmals mit Äther extrahiert, die vereinigten Ätherphasen mit Wasser neutral gewaschen und über Na₂SO- getrocknet. Nach Abziehen des Äthers in der Kälte bleiben 183_f0 g (88 % d.Th.) des N-4-Indanyl-S-methylisothioharnstoffs vom Fp. 51 - 52°C zurück.

^) 2-(lndanyl~4^t-amino)- -X -imidazolin-hydrochlorid

155 g (0,75 Mol) N-4-Indanyl-S~methyl-isothioharnstoff werden in 400 ml Äthylenglykolmonoäthyläther gelöst und zu einer warmen Lösung von 398 g (1,5 Mol) Äthylendiaminmono-p-toluol-sulfonat in 800 ml Äthylenglykolmonoäthyläther gegeben. Unter Rühren wird das Gemisch 5 Std. auf 130 - 135⁰C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Hälfte des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer im Vakuum abgezogen und der Rückstand über Nacht stehengelassen. Das ausgefallene Äthylendiarain-di-p-toluolsulfonat wird abgenutscht und das Filtrat völlig vom •Lösungsmittel befreit. Der ölige Rückstand wird mit 500 ml HCl 1i1 versetzt und kurz aufgekocht und anschliessend am Rotationsverdampfer im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird dreimal mit 100 ml Benzo.; ver-

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setzt und anschi. wieder abdestilliert -und der Rückstand aus Isopropanol unkristallisiert. Man erhält 135,5 g- (76 % d.Th.) 2-(Indanyl-4^T-amino)~ & ²-imidazolinhydroChlorid vom Fp. 183 - 185⁰C. Durch Freisetzung der Base erhält man 104 g (69 % d.Th.) 2-(Indanyl~4»- amino)-Δ "-iinidazolin vom Fp. 114 - 116⁰C.

-^^-amino )^_; "inMagolin-sulfat

19,2 g (0,1 Hol) 4-Indanylthioharnstoff und 12,0 g (0,2 Hol) absolutes Äthylendiai-jin werden unter Rühren langsam auf 14O⁰C erhitzt und nach Einsetzen der Schwefelwasser stoff-Entwicklung 1 Std. bei 130 - 135°C gehalten. Nach dem Abkühlen v/ird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer im Vakuum von allen flüchtigen Anteilen befreit, der Rückstand uit 1 nllCl neutral gestellt mit Chloroform extrahiert, der Chloroforraextrakt verv/orfen, die wäßrige Phase mit 10 % NaOH auf pH 12 gebracht und abermals mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach dem Waschen mit Wasser, Trocknen über Ka₀SO- und Abziehen des Lösungsmittels wird-der Rückstand mit absolutem Äthanol aufgenommen, mit konz. H^SO^ tropfenweise bis zur neutralen Reaktion versetzt und der Alkohol abgezogen. Nach Umkristallisation aus Isopropanol erhält man 7,3 g (29 ?5 d.Th.) 2--(Indanyl-4'-amino)- \ ²-imidazolin-sulfat vom Fp. 204 - 205°C.

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BAD

Λ?

BeiεηIeI 4:

^a) /.c%?B%^yA".-L^f?.°''^::-^a^-Q cyanat

39,9 g (0,3 Mol) 4-Aminoindan werden in 100 al 1.2-Dichloräthan gelöst und unter Rühren innerhalb von 2 Std. in eine Mischung von 45jO g (0,39 Mol) Thiophosgen

100 r.il, 1.2-Dichloräthän und 200 ml Wasser eingetropft und durch Kühlung die Temperatur bei 18 - 20 C gehalten. Nach beendeter Zugabe wird noch 4 Std. bei Raumtemperatur v/eitergerührt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit 100 ml 1.2-Dichloräthan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen portionsweise mit insgesamt 1 1 Wasser· gewaschen, über Na^SO^ getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand destilliert. Man erhält 47,3 g (90 % d.Th.) 4-Indanyl-isothiocyanat vom ^KP'o.o4 ⁸⁴°^C» ⁿD° ⁼ 1-6^6.

^b) N- (4-Indanyl-IT' - (C-amino«thyl )_t-thi o^avnr.tDf:Γ

In eine Lösung von 17,5 g (0,1 Hol) 4-Iridanyü-isothiocyanat in 25 ml Benzol tropft man unter Rühren bei Raui.itemperatur innerhalb von 40 Min. eine Löcimg von 6,0 g absolutem Äthyl end iainin in 150 ml Benzol. Nach 6 Std. gibt man 400 ml Wasser und 9 ml kon^. HCl zu und engt das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird mit 150 ml Wasser versetzt, auf 50⁰C erwärmt und vom Unlöslichen abgesaugt, das verworfen wird. Das Filtrat wird nach den Abkühlen mit 10 %-LgcT NaOH alkalisch gemacht, der ausfallende Niedersclj.!.:;.£ abknutscht und aur. ut/iiu¹; Motlv.mol uiii;or

2 0 9 8 8 6/1263 - '

Zusatz von Aktivkohle umkri.str.Illisiert. Man erhält 9,2 β (39 '/5 d.Th.) !!-(/!-IndanylO-H'-Cß thioharnstoff vom Fp. 161 - 163⁰C.

5,9 g (0,0213 llol) K-C^-IndanylJ-IT'-Cß-aminoäthyl)-thioharnstoff werden unter Stickstoff im Ölbad langsam auf 14O°C erwärmt und 11/2 Std. bei dieser Temperatur gehalten. Nach dieser Zeit ist die Schwefelwasserstoffabspaltung beendet und der Reaktionerückstand wird nach dem Abkühlen reit 1 nHCl angesäuert, vorn Unlöslichen abfiltriert, mit 10 $S-iger NaOH alkalisch gemacht, mit Chloroform extrahiert, die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, über Na₂ ^S04 getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wird aus Petroleumbenzin 100/140 unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält 3,3 g (65 % d.Th.) 2-(Indan-4^!-amino)-Ί ²~imidazolin als freie Base vom Fp. 110 - 113°C.

Beispiel 5: -

2- (Indanyl- 4' - amino) - ■' - imi da ζ ο lin-hyd ro.jodid

6,6 g (0,05 Hol) 4-Aminoindän und 9,3 g (0,038 Mol) 2-Methylinercapto - A -imidazolin-hydrojodid werden unter Stickstoff langsam auf 140⁰C erwärmt und nach Einsetzen dor Methylmercaptan-Entwicklung 1 Std. bei 100⁰C gehalten. Nach dom Abkühlen v/ird dor Rückstand mit Aceton ver rieben und der weiße Niederschlag abgesaugt. Man erhält 5,^cj .". (4f3 ','. el.Th.) 2- (Jnriruiyl~4'-amino- ·\ -imidazolin-

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BAD0RK3INAL

do

ο.

hydrojodid vom Fp. 121 - 123 C.

Durch Freisetzung der Base erhält man 2,7 g 2-(lndanyl-4'-amino)-4 ²-imidazolin vom Fp. 110 - 112°C.

Z-(Indanyl-4'-anino)- 1 -imidazolin-nitrat

20,1 g (0,1.I¹JoI) der nach den Beispielen 1- 5 erhaltenen Base des 2-(Indanyl-4-amino)-ά "-imidazolins werden in 100 ml Wasser suspendiert und tropfenweise mit 15 % HNO₇₅ bis zur bleibenden neutralen Reaktion versetzt.-Dann wird kurz zum Sieden erhitzt, nach völliger Lösung mit je 5 g Aktivkohle und'Al₀O, versetzt und heif3 filtriert. Beim Abkühlen scheiden sich 24,8 g (94 % d.Th.) 2-(Indanyl-4'-amino)-4 -inidazolin-nitrat vorn Fp. 142 - 143°C ab.

Unter Verwendung von Äthanol als Lösungsmittel und der molaren Menge der entsprechenden Säure lassen sich die folgenden Säureadditionssalze des 2-(lndaiiyl-4'-amino) -<1 -imidazolins ebenfalls herstellen:

(Isopropanol) (Isopropanol) (Isopropanol) (Zers.) (isopropanol/Xther) (Isopropanol/Äther) (Isopropanol) (Isopropanol/Ätlier)

Tartrat	209	-.210 C
Succinat	188	- 191°C
Maleinat	122	- 124°C
Citrat	86	- 88°C
Malat'	182	- 184°C
Mesylat	151	- 1520C
Tosylat i	119	- 1210C
: Fp.
ι Fp*
: Fp.
: I51P.
: Fp.
·. Fp.
Fp,

^vi 1 :^!i

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SAD ORfGINAL

Claims (2)

1. \"]J 2-(lndanyl-4^t-amino)- 4 -imidazolin der Formel I

   /Nn

   J W-nh- <>

   H ; ■ '

   und seine physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
2. 2. Verfahren zur Herstellung von 2-(Indanyl-4'-amino) - Λ -imidazolin der Formel I

   -dadurch gekennzeichnet, daß man

   A) ein Indanyl-4-isothiuroniuranalz, "bzw. die entsprechende freie Base, -thioharnstoff, -guanidin, - nitroguanidin oder - cyanamid der Formel II

   -NH-R II

   - 21 -

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   BAD ORIGINAL

   worin R eine der Gruppen

   ■c; . HX (a) ¹I

   /S ■ ·

   -qf (c)

   ^s NH₀

   C.

   -nh

   -/

   NHIiO₂

   ^und -CN (e) ist,

   R₁ einen niedermolekularen Alkylrost und X ein Säuro anion bedeutet, mit Ä'thy3_eridiainin, gegebenenfalls in Form eines seiner Monosal^e, umsetzt oder

   B) einen N-(4-Indanyl)-N^f-(ß-aminoäthyl)-harnstoff der Formel

   / ^N) -NH-C-NHCH₂CTI₉IiH₂ III

   in der Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, zum Rinß schließt

   oder

   ■- 22 -

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   BAE) ORIGINAL

   C) 4-Amino-indan der Pornel IV

   mit 2-Alkylmercapto-.* .imidazolin der Formel V

   ΪΙ

   umsetzt oder

   D) 4-Amino-indan der Formel IV mit Bi£j-(2-oxo-1~im±dazolidinyl)-phosphinchlorid dor Formel VI

   ? r\

   ρ _ ν kh VI

   \/ ti

   O O

   umsetzt oder

   E) oin Indc'.nyl~4-isocyanid-dihalogenid der Forme]. VII

   IaI

   N = C^ VII

   vor.in Hai Chlor oder Brom bedeutet, mit Äthyl end iamiii tunnetzt oder

   209886/1263 8AD ORJGINAt

   ■) ?. ■ (..TtH". f ¹IJyI--Λ '- rj-\ino)" ._s *''--ir,'iidai-:ol:in dei' Fovriol VIJ7

   </ V HH -<' i V: II

   > H

   -partioll hydriert,

   wad ^c^eb^iionfcllG erhaltene Säurc:-.':.uditioi!i./.j:-^j.l"-c in öle TroiG Base odrr die :Creie Γ': ".o in p]iyriolor;iGch

   nyalze überführt.

   3· Arznei) ·ΐ'^:.tel, bestehend £-/us eine:· VerMiidunr: ^0Lf.^:t& Anspruch 1 aly V.^r±rkcto:f.':C und üb"¹. :i dien phcr.-'-.azcutincf Trä^erctoi'fcn tmd/oder Vej-dumnm;:.iri.itteln..

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   BAD ORIGINAL