-
Neue blutdrucksenkende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung Verbindungen,
die sich durch die folgende allgemeine Formel
darstellen lassen, in der durch die punktierten Linien das Vorliegen einer Doppelbindung
entweder zwischen Stellungen 2 und 3 oder zwischen den Stellungen 3 und 4 angedeutet
ist und in der L, M und R Wasserstoffatome oder niedrige Alkylgruppen, X ein Wasserstoff-oder
Halogenatom, eine niedrige Alkyl-oder Alkoxy-, eine Nitro-oder eine Aminogruppe
sowie n beim Vorliegen einer 2, 3-Doppelbindung eins, beim Vorliegen einer 3, 4-Doppelbindung
null bedeuten, sind bereits hergestellt und als Zwischenprodukte zur Gewinnung
entsprechender
7-sulfamylierter Stoffe (die als Diuretica empfohlen wurden) verwendet worden.
-
Unter Anwendung der in Patent [Patentanmeldung (820R)] angegebenen
Regel, wonach des-sulfamylierte Analoga von Sulfonamid-Diureticis potentielle blutdrucksenkende
Mittel sind, wurde nun gefunden, dass einige wenige, spezifisch nicht vorbeschriebene
unter den im vorhergehenden Absatz definierten Verbindungen, nämlich diejenigen,
die der allgemeinen Formel
enteprechen, in der R einen gesättigten Alkyl-oder Cycloalkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen
und X ein Chlor-oder Bromatom bedeuten, eine besonders ausgeprägte blutdrucksenkende
Wirksamkeit aufweisen. Das Gleiche gilt. fur die ungiftigen Salze, insbesondere
die Alkalisalze, dieser Verbindungen. (Bekanntlich können 1, 2, 4-Benzothiadiazin-1,
1-dioxyde in 2 tautomeren Formen auftreten, wobei die Doppelbindung des heterocyclischen
Molekulteils sich zwischen den Atomen 2 und 3 bzw. zwischen den Atomen 3 und 4 befindet.
Obwohl in der vorliegenden Beschreibung durchgehend nur die letztgenannte Form angeschrieben
wird, versteht sich, dass auch das Jeweils andere Tautomer in der Erfindung inbegriffen
ist.)
Die vorstehend definierten Verbindungen werden er. findungsgemäss
unter Anwendung beliebiger bekannter Methoden hergestellt. Im allgemeinen stellt
man die genannten Stoffe her, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
in der Q eine der Gruppierungen (H, H), (H, R1CO), (R1CO,R1CO) oder R-C-O-R (hierin
bedeutet R1 dasselbe wie das oben i-M 2 definierte R oder eine nach bekannten Methoden
in R tberfuhrbare Gruppierung, und R2 bedeutet eine niedrige Alkylgruppe) ; X1 Substitution
in Stellung 5 durch ein Chlor-oder Bromatom oder eine nach. bekannten Methoden in
5-ständiges Chlor oder Brom iiberfuhrbare Gruppierung ; T ein Wasserstoffatom oder
die Gruppe R1CO; und Z ein Wasserstoffatom, eine Benzylruppe oder einen niedrigen
aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der, wenn Q die Gruppierung R1-C-O-R2 bedeutet,
mindestens 3 Kohlenstoffatome haben muss, darstellen, für sich erhitzt oder, falls
Q die Gruppierung (H, H) und T ein Wasserstoffatom sind, mit einem zweiten Reaktionspartner
der allgemeinen Formel R1-CeA kondensiert, in der ,.
-
A eine bis drei funktionelle Gruppen bedeutet, die im
Verlaufe
der Kondensation zusammen mit drei der vier an die beiden Stickstoffatome von Formel
y gebundenen Atome oder Atomgruppen abgespalten werden ; oder indem man in analoger
Weise eine entsprechende 3, 4-Dihydroverbindung herstellt und. in, diese dann in
an sich bekannter Weise zwischen den Atomen 3 und 4 eine Doppelbindung einführt;
indem man gegebenenfalls anschliessend R1 und/oder X1 nach bekannten Methoden in
R bzw. X Uberführt, und indem man, falls gewünscht, das betreffende R, X-substituierte
1, 2, 4-Benzothiadiazin-1, l-dioxyd in eines seiner ungiftigen Salze, insbesondere
in ein Alkalisalz, umwandelt.
-
Bei den im folgenden beschriebenen bevorzugten Verfahren zur Herstellung
der in Rede stehenden Verbindungen verwendet v man als Ausgangstoff 5-Chlor-oder
5-Brom-2-sulfamylanilin.
-
Diese beiden Verbindungen können beispielsweise hergestellt werden,
indem man das entsprechende 5-substituierte 2-Chlornitrobenzol (II) durch Behandeln
mit einer Mischung aus Thioharnstoff, Benzylchlorid und Alkali zu der entsprechenden
2-Benzylthio-verbindung (III) umsetzt, die man dann nacheinander mit Chlor in wässrig-saurem
Medium und mit Ammoniak behandelt, °TT-wobei das entsprechende Nitrosulfonamid (IV)
gebildet wird.
-
Dieses reduziert man, beispielsweise mit Eisen in Ammoniumchloridlösung,
zu dem entsprechenden 5-substituierten 2-Sulfamylanilin (V). Diese allgemeine Herstellungsweise
lässt sich durch das folgende Reaktionsschema A darstellen :
A :
| Xw-°2 C ; E CHC1 X 1< N02 1) C12 v |
| 'Cl. Thioharns o ~, S-CH-C H 2 |
| OH 2 6 5 |
| (I) (III} |
| x 62--Fe H+ x H2 |
| 02NH2. 42NH2 |
| (IV) (V) |
Die 2-Sulfamylaniline (V) können direkt in die entsprechenden 1, 2, 4-Benzothiadiazin-1,
1-dioxyde (I) übergeführt oder zunächst zu Zwischenprodukten umgesetzt werden, die
sich ihrerseits zu den gewunschten Endprodukten (I) cyclisieren lassen.
-
Eine übliche Ausfuhrungsform dieser Umwandlung besteht darin, das
2-Sulfamylanilin (V) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-C^sA umzusetzen,
worin A die oben angegebene Bedeutung hat. Konkreter ausgedrAckt, wird das o-Sulfamylanilin
(V) mit einem Reaktionspartner nach Art eines Orthoa esters, R-C (OR2)3 ; eines
a-Alkoxy-aldehyd-acetals, R30-CH (R')-CH (OR2)2 ; einer CarbonsSure, R-COOH, oder
eines von deren Derivaten, wie eines Säurehalogenids-anhydrids,-amids,-amidins}
oder einfachen niedrigen Alkylesters oder eines entsprechenden Iminoesters, kondensiert
oder, wie weiter unten näher erläutert, mit einer anderen, chemisch äquivalenten
Verbindung, die sich unter den herrschenden Reaktionsbedingungen in eine der y genannten
Verbindungen umwandelt. Im Falle aller dieser Reaktionspartner bedeutet R denjenigen
Kohlenwasserstoffrest, der sich in Stellung 3 des gewunschten Endproduktes befinden
soll, und R2 sowie R3. bedeuten niedrige Alkylgruppen. Im Falle der Umsetzung mit
dem Acetal bedeutet die Gruppierung (R') CH-denjenigen
Kohlenwasserstoffrest
(weniger ein Wasserstoffatom), der schliesslich als 3-ständiger Substituent erscheint.
-
(W§hrend der Umsetzung ergänzt der Substituent seinen Wasserstoffbedarf.)
Bei diesen Umsetzungen sind alle genannten Reaktionspartner im Hinblick auf das
schliesslich entstehende Endprodukt im wesentlichen äquivalent. Die Umsetzung beispielsweise
von 2-Sulfamyl-5-chlor-anilin mit Aethyl-orthoacetat, mit a-Methoxyacetaldehyd-diäthylacetal
oder mit Essigsäure, Acetylchlorid, Essigsäureanhydrid oder Aethylacetat,fuhrt also
gleichermassen schliesslich zur Bildung von 3-Methyl-6-chlor-1, 2, 4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd.
Es versteht sich, dass untergeordnete Abwandlungen in den Reaktionsbedingungen zur
Durchführung der Reaktion erforderlich oder zweckmässig sein können, je nach der
Natur des im Einzelfalle eingesetzten Reaktionspartners R-C=A.
-
So werden die 1, 2, 4-Benzothiadiazin-l, l-dioxyde (I) gemäss der
Erfindung vorzugsweise durch Erhitzen des entsprechenden 2-Sulfamylanilins- (V)
mit einem Orthoester, einer Carbonsäure, einem Säurehalogenid, Säureänhydrid oder
a-Alkoxy-aldehydacetal hergestellt ; wenn aber eine Carbonsäure, ein Säurehalogenid
oder ein Säureanhydrid als Reaktionspartner verwendet wird, so braucht man im allgemeinen
einen Katalysator, um das entsprechende 1, 2, 4-Benzothiadiazin-l, l-dioxyd direkt,
ohne vorhergehende Bildung von Zwischenstoffen zu erhalten, obwohl man in manchen
Fällen auch das Prodkt direkt erhalten kann, indem ma. n die l ?. eaktionsteildehmer
ohne Anwendung eines Katalysators auf wesentlich höhere Temperaturen erhitzt. Ein
gegebenenfalls verwendeter Katalysator kann basisch sein, so z. B.
die
Alkalisalze der betreffenden Carbonsäuren oder ein tertiäres Amin nach Art des Pyridins
der Picoline oder der Lutidine, oder auch sauer, wie im Falle der Eerchlorsäure.
-
Wenn man das 2-Sulfamylanilin (V) mit einem Orthoester umsetzt, so
geschieht dies gewbhnlich bei erhöhten Temperaturen.
-
In Abwesenheit von Lösungsmitteln liegt der Temperaturbereich gewöhnlich
zwischen etwa 40°C und dem Siedepunkt des betreffenden Orthoesters ; Temperaturen
von etwa 80 bis 130°C sind dabei bevorzugt. Ftihrt man die Umsetzung in Gegenwart
eines inerten organischen Lösungsmittels durch, so wird die Temperatur gewöhnlich
etwa bei der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung eingestellt. Lösungsmittel
nach Art des Dioxans oder des Dimethylenglycol-dimethyläthers sind bevorzugt, doch
können auch andere inerte Lösungsmittel verwendet werden.
-
Wenn man eine Carbonsäure als Reaktionspartner verwendet, führt man
die Umsetzung vorzugsweise katalytisch unter Druck @ . *. bei Temperaturen im Bereiche
von etwa 130-200°C durch (bevorzugter Bereich etwa 160-170°C).
-
Wenn man ein Säurehalogenid oder-anhydrid verwendet, so erhitzt man
zweckmassig einen Ueberschuss eines solchen Reaktionspartners mit dem betreffenden
2-Sulfamylanilin (V) in Gegenwart einer der oben'genannten Katalysatoren.
-
Die vorstehenden chemisch äquivalenten Herstellungsweisen werden
durch das folgende Reaktionsschema B erläutert :
| . (a (oc |
| Hitze |
| 50, NHl.. |
| (b) CHOCHsCH (OCZH- |
| ruz |
| Hitze j i, (I) |
| ' |
| (e) R-CO |
| -COOHoI : R-COCld. r (RCO) a 0 , Z |
| Hitze + Katalysator |
| Hitze + Katalysator |
In dem vorstehenden Schema haben R und X die oben angegebenen Bedeutungen. Der Orthoester
des Reaktionsweges B (a) ist als Aethylester angeschrleben, doch versteht'sich,
dass andere gewöhnli Ester ohne Auswirkung auf das Endprodukt in ähnlicher Weise
angewandt werden können, da die betreffenden Alkoxygruppen während der Umsetzung
eliminiert werden. Das Acétal in B (b) ist als Aethoxy-acetaldehyd-diäthylacetal
angedoch verateht sich, dass beliebige niedrige Alkylseptale geeigneter Aldehyde,
die in a-Stellung mit einer be liebigen niedrigen Alkoxygruppe substituiert sind,
angewandt werden können, da sowohl dièlAcetal-als auch die a-Alkoxygruppen während
der Umsetzung eliminiert werden. Das Massgebendo bei der Auswahl des Acetals ist
die Struktur am a-Kohlen-und die Kette des zugrundeliegenden Aldehyds ; wenn man
beispielsweise ein α-Alkoxy-propionaldehyd-acetal verwendet, so enthält das
Endprodukt (I) einen 3-ständigen Aethylrest.
-
Vorstehend wurden Reaktionspartner und Umsetzungen beechrieben, mittels
deren man 3-R-5-(Chlor oder Brom)-1, 2, 4-ben-O zethiadimzin-1,1-dioxyde (I) in
im wesentlichen eimstufigen Verfahren erhält, Bei geringfügigen Abwandlungen der
Reaktionsbedingungen
bilden sich verschiedene Zwischenprodukte,
die ihrerseits zu dem gleichen auch direkt erhaltlichen Endprodukt umsetzbar sind.
Wenn man beispielsweise den Katalysator bei der Umsetzung zwischen 2-Sulfamylanilin
(V) und Säurehalogenid oder-anhydrid weglässt, so"erhält man zunächst als Zwischeny
produkt das entsprechende N-acylierte 2-Sulfamylanilin (VI).
-
Die letztgenannte Ausfuhrungs-form wird im allgemeinen in einem inerten
aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen, als
Losungsmittel durchgefiihrt, vorzugsweise bei RUckflusstemperatur ; man kann jedoch
auch andere Lösungsmittel, wie Dialkyläther, cyclische Aether oder dergleichen,
verwenden. Das acylierte Zwischenprodukt wird isoliert und über seinen Schmelzpunkt
hinaus erhitzt, wobei es p unter Bildung des entsprechenden 1, 2, 4-Benzothiadiazin-l,
ldioxyds (I) cyclisiert. Ein Beispiel hierzu ist die Umsetzung von 2-Sulfamyl-5-chlor-ånilin
mit Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid in rückfliessendem Toluol, wobei 2-Sulfamyl-5-chlor-acetanilid
entsteht. Beim Erhitzen dieses Zwischenproduktes über seinen Schmelzpunkt hinaus
entsteht 3-Methyl-6-chlo-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd. Es versteht sich,
dass man durch Abwandeln des als Ausgangsstoff eingesetzten 2-Sulfamylanilins und/oder
des Acylierungsmittels leicht die verschiedenen unter die Erfindung fallenden Endprodukte
herstellen kann.
-
Wenn man bei der vorstehend beschriebenen Umsetzung das Lösungsmittel
gegen ein tertiäres Amin, beispielsweise ein solches aus der Pyridinreihe, austauscht,
so entsteht ein diacyliertes ZlRischenprodukt (VII), wobei die eine Acylgruppe
an
dem Anilin-Stickstoffatom und die andere an dem Sulfamyl-Stickstoffatom hängt. Dieses
diacylierte Zwischenprodukt cyclisiert in ähnlicher'.'"eise durch blosses Erhitzen
über seinen Schmelzpunkt hinaus zu dem entsprechenden 1, 2, 4-Benzothiadiazin-1,
1-dixoyd (I).
-
Die letztgenannten beiden Ausführungsformen werden durch das folgende
Reaktionsschema C erläutert :
| C : |
| . y. RCOCl inertes Lösungsmittel X > COR |
| oder.- |
| (RCO) O 9 B O2NHX |
| v Lösungsmittel=tert. Amin |
| NHCOR I I itze |
| | HitzS | * z |
| Hitze I |
| SOt SOLNHCOR I |
| (VII) |
Eine weitere äquivalente Umsetzung, die sich eines abgewandelten Ausgangsstoffes
bedient, ist aus dem folgenden Reaktionsschema D'ersichtlich :
| D : |
| zu |
| RCOGI oaer (RCO). O x (COR) 2 |
| ~. ~ (ROONa' 0 H (Na) |
| (YIII) S03H l60-170 C |
| (IX) |
| 1) PCZ oder SOC1, in Dimethylformamid j |
| t 2) NHi |
| Jti |
| < N (COR) 2 |
| (X) vSOs |
Hierbei wird als Ausgangsstoff eine 5-chlor-oder-bromsubstituierte Orthanilsäure
(VIII) verwendet und, wie gezeigt, umgesetzt. Durch Diacylierung entsteht Verbindung
IX, und zwar, wenn man RCOONa verwendet, in Form ihres Natriumsalzes. IX wird nach
bekannten Verfahren in das entsprechende N, N-Di-acylsulfonamid (X) übergeführt,
das entweder spontan oder beim
Erhitzen (je nach der Art der Substituenten
R und X) zu dem entsprechenden erfindungsgemässen Produkt (I) cyclisiert.
-
Nach den Reaktionsschemata B, C und D werden durchweg Anilinderivate
als Ausgangsstoffe verwendet. Unter Umständen kann jedoch auch die Anwendung von
Vorläufern solcher Aniliny verbindungen zweckmässig sein, wie von entsprechenden
2-Sulfamyl-nitrobenzolen (IV), hergestellt gemäss Reaktionsschema A.
-
Diese Stoffe (IV) lassen sich, wie in Reaktionsschema E gezeigt, analog
Reaktionsschemata B, C und D, aber über verschiedene Zwischenprodukte, in die Endstoffe
(I) übertuhren.
| ROC1 |
| 'X OZ oderv N0 |
| RCOLO |
| O, IFH, in Pyridin NHCC |
| X. (ax,) |
| 3C~', NHz |
| Hitze |
| NU, J-SONHCOR- |
| (XII) |
Hiebet entsteht zunächst durch Acylierung der Sulfonamidgruppe ein Zwischenprodukt
(XI), das durch Reduktion analog Reaktionsschema A ein weiteres Zwischenprodukt
(XII) liefert.
-
Dieses ist ein Isomer des in Reaktionsschema C erwähnten Zwischenproduktes
(VI) undwird wie dieses durch Erhitzen in das Endprodukt (I) übergefuhrt.
-
Gemäss Reaktionsschemata A und D werden Sulfonamid-Zwischenprodukte
(IV) bzw. (X) durch Aminierung eines entsprechenden Sulfamylchlorids mit Ammoniak
hergestellt. Aequivalente , 1 Verbindungen erhält man durch Aminierung mit einem
primären niedrigen Alkylamin oder einem Aralkylamin, vorzugsweise Benzylamin. Die
weiteren Zwischenprodukte enthalten dann den
entsprechenden zusätzlichen
Substituenten, der jedoch-beim Ringschluss zum 1, 2, 4-Benzothiadiazin-1, 1-dioxyd
(I) eliminiert wird. Wenn man beispielsweise Benzylamin verwendet, so enthält der
Ausgangsstoff (V) in Reaktionsschema C einen Benzylsubstituenten am Stickstoffa.
tom der Sulfamylgruppe. Diese Substanz wird, wie beschrieben, zunächst zu einem
Zwischenprodukt (VI) oder (VII) acyliert, und bei dessen Erhitzen wird die Benzylgruppe
wieder abgespalten und es bildet sich das gleiche Sndprodukt (I).
-
Analog verhält es sich bei den neåktionsschemata D und E sowie bei
denjenigen Spielarten von Reaktionsschema B, die die Umsetzung mit Carbonsäuren
und deren Derivaten betreffen.
-
Bei der Umsetzung mit Orthoestern gemäss Reaktionsschema B (a) lässt
sich ebenfalls modifiziertes Ausgangsmaterial (V) mit einem Benzol-odeur niedrigen
aliphatischen Kohlenwasserstoffrest am Sulfamyl-Stickstoffatom anwenden, doch muss
in-diesem Falle der zusätzliche Substituent, wenn er ein niedriger aliphatischer
Kohlenwasserstoffrest ist, mindestens drei Kohlenstoffatome aufweisen, wobei Isopropyl-und
A. ralkylreste bevorzuet sind. Die Umsetzung läuft dann in zwei Stufen unter Bildung
eines Zwischenproduktes (XIV) ab, das beim Erhitzen (I) liefert.
-
Dies ist aus Reaktionsschema F ersichtlich :
| F : OCIHS |
| X.-I I |
| x (OCZ Hs X/--R N, I) |
| ~N. H. S. ~NH |
| -, i. vZw \ |
| . Z'. |
| (XIII).. (XIV) |
(Z'= Benzyl oder niedriges Alkyl mit mindestens 3 Kohlenstoffatomen)
Erfindungsgemäss
können die 1, 2, 4-Benzothiadiazin-1, l-dioxyde auch durch Einführung einer 3, 4-Doppelbindung
in 3, 4-Dihydroverbindungen hergestellt werden : Bekanntlich können 3, 4-Dihydro-1,
2, 4-benzothiadiazin-l, l-dioxyde beispielsweise durch Umsetzung entsprechender
Sulfamylaniline mit Aldehyden oder Acetalen, d. h. mit Verbindungen hergestellt
werden, dererf Oxydationsstufe um eins niedriger ist als diejenige der oben definierten
Verbindungen R-C#A. Solche 3,4-Dihydroverbindungen kbnnen ihrerseits in entsprechende
ungesättigte Verbindungen (I) Ubergeführt werden, beispielsweise mittels Kaliumpermanganat
in Aceton, mittels Bleitetraacetat oder andererOxydationsmittel.
-
Doch kommen auch andere Verfahren zur Einführung einer 3, 4-Doppelbindung
in das System der 3, 4-Dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, l-dioxyde in Fragei z.
B. Dehydrohalogenierung (so kann man beispielsweise das 3-Chlormethyl-6-chlor-3,
4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd durch Erhitzen mit einer schwachen
Base, wie Kaliumcyanid, in das 3-Methyl-6-chlor-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd
überführen) ; Dehydratisierung sowie entsprechende mit, dem Austritt eines Moleküls
SSure, A1-kohol oder dgl. verbundene Abspaltungsreaktionen ; oder Isomerisierung
(so neigen Doppelbindungen in der 3-ständigen Seitenkette zur Ausbildung einer Konjugation
durch Wanderung zwischen die Ringatome 3 und 4).
-
Wie man sieht, bestehen viele äquivalente Möglichkeiten für die Herstellung
der. Verbindungen (I).. Eine offensichtliche Alternative ist zum Beispiel die analoge
Herstellung von Verbindungen mit 3-standigem Substituenten R, aber unsubstituiertem
Benzolteil, gefolgt von Chlorierung oder Bromierung in 6-Stellung. Ferner kbnnen
an Stelle von oder zusätzlich zu dem Substituenten X andere Gruppen, wie Aminogruppen,
in den verschiedenen Zwischenprodukten enthalten sein und schliesslich durch übliche
Verfahren, z.B. auf dem Weg über eine Diazotierung, ausgetauscht bzw. el1Finiert
werden. So kann man
beispielsweise analog den vorstehend beschriebenen
Verfahren das 3-Methyl-7-amino-6-chlor-1, 2, 4-benzothiadiazin-l, l-dioxyd herstellen,
das selbst nicht therapeutisch verwendbar und daher kein brauchbares Endprodukt
gemäss der Erfindung ist, und kann dieses dann in bekannter Weise durch Diazotierung
in Gegenwart von Cuprochlorid in das 3-Methyl-6-chlor-1, 2, 4-benzothiadiazin überführen.
-
Weitere äquivalente Verfahren sind z. B. die selektive Reduktion
halogenierter Alkylreste in 3-Stellung eines Benzothiadiazin-1, l-dioxyds oder die
Decarboxylierung eines Carboxyalkylrestes in 3-Stellung, z. B. die Umwandlung von
zunächst analog der Erfindung hergestelltem 3-Chlormethyl-6-chlor-1, 2, 4-benzothiadiazin-l,
1-dioxyd oder 3-Carboxymethyl-6-chlor-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd je zu
3-Methyl-6-chlor-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd.
-
Auch kann man-, wie gesagt, ein geeignetes Ausgangsmaterial mit einem
Reaktionspartner kondensieren, der unter den herrschenden Reaktionsbedingungen in
eine der oben als Beispiele für R-C = A aufgeführten Verbindungsklassen umgewandelt
wird. Zur Veranschaulichung mag die Beobachtung dienen, dass sich z. B.
-
Verbind. ungen vom Typ RCC13'beim Erhitzen mit 2-Sulfamylanilinen
(V) in Gegenwart einer starken Base und eines alkoholischen Lösungsmittels wahrscheinlich
in entsprechende Carbonsäuren, jedenfalls aber in Verbindungen umwandeln, die mit
dem 2-Sulfamylanilin reagiereri, so dass man beispielsweise durch Erhitzen von 2-Sulfgmyl-5-chlor-anilin
mit 1, 1, 1-Trichlor-0 äthan schliesslich zum 3-Methyl-6-chlor-1, 2, 4-benzothiadiazin-1,
1-dioxyd gelangt.
-
Aus dem Vorstehenden geht für den mit der Technik cher. ischer Synthesen
vertrauten Fachmann hervor, dass Verbindunger gemäss der Erfindung auch durch andere
bekannte Verfahren hez gestellt werden können. Die weiter unten folgenden Beispiele
dienen der niheren Erläutetung der verschiedenen beschrieber @ Reaktionen und in
Frage kommenden Verbindungen sowie der dat. auftretenden Zwischenprodukte. Sie-sind
jedoch nicht in beschränkendem Sinne aufzufassen.
-
Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen sind zur r Erleichterung
und Kontrolle essentieller Hypertonie, maligner Hypertonie und dergleichen sowie
peripherer Gefässkrankheiten brauchbar.
-
Die wirksame Dosierung erfindungsgemässer Präparate hängt von der
Schwere, dem Stadium und den Einzelheiten eines jedc-n Falles ab. Im allgemeinen
liegt für die durchschnittlichen Verbindungen der vorliegnden Klasse die Dosierung
im Bereich : : von etwa 0, 25 bis 15 mu pro kg Körpergewicht und Tag, für die besonders
wirksamen bevorzugten Verbindungen im Bereiche von 0, 25 bis 2, 5 mg pro kg und'Tag.
-
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in Form charmazeutischer
Zubereitungen angewandt werden, die das aktive Ingredienz in Mischung mit einem
pharmazeutischen Träger enthalten, wie er fur enterale oder parenterale Verabreichung
geeignet ist. Solche Zubereitungen sind in fester Form beispielsweise Tablette,
Kapseln und Suppositorien, in flüssiger Form beispielsweise Elixiere, Emulsionen
und Injektionslösungen.
-
Finir die Rezeptur pharmazeutischer Zubereitungen kann man Stoffe,
die mit den aktiven Ingredienzien nicht reagieren,
zusetzen, so
z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat, Calciumcarbonat, Talkum,
Pflanzenöle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglycole oder Vaseline. Das betreffende
aktive Ingredienz liegt in der Zubereitung zwechnässig in einem Gewichtsanteil von
0, 1 bis 50 % vor.
-
Die pharmazeutischen Zubereitungen können auch weitere aktive Ingredienzien
enthalten, beispielsweise eine therapeutisch wirksame Menge eines Diureticums.
-
Es folgen einige Rezepturen für typische pharmazeutische Zubereitungen,
wie sie mehrmals täglich verabreicht'warden können :' Tablettbnrezeptur Der folgende
Ansatz ist zut Herstellung von 1000. Tabletten geeignet : (1) 3-Aethyl-6-chlor-1,
2, 4-benzotiadiazin-1, 1-dioxyd 25 g (2) Lactose, U. S. P. 181 g (3) Maisstärke,
U. S. P. 92, 5 g (4) Magnesiumstearat 1, 5 g Man n verreibt eine Mischung von 72,
5 g B'aisstärke und der angegebenen Lactosemenge sorefältig mit einem durch Auflösen
von 20 g Waisstärke in 100 ml heissem destilliertem Nasser crhaltcnon Kleister.
Man trocknet das anfallende Granulat bei 40 bis z 45°C und siebt es durch ein Maschensieb
No. 16. Zu dem getrockneten und gesiebten Pulver fügt man. eine homogenisierto Mischung
des aktiven Ingredienz (1) und des Magnesiumstcarats.
-
Man durchmischt gründlich und verpresst dann zu Tabletten ä 300 mg.
-
Kapselrezeptur Der folgende Ansatz ist zur Herstellung von 1000 Kapseln
geeignet : 9 (1) 3-Aethyl-6-chlor-1, 2, 4-benzothiadiazin-lrl-dioxyd 25. g (2) Lactose
273,5 g (3) Magnesiumstearat 1,5 g Kan vermischt des aktive Ingredienz (1) mit der
Lactose und mischt dann das Magnesiumstearat zu. Je 300 mg der homogenisierten Mischung
füllt man in Hartgelatinekapseln, die dann je 25 mg 3-Aethyl-6-chlor-1, 2, 4-benzothiadiazin-l,
l-dioxyd enthalten.
-
Parenterale Zubereitung Der folgende Ansatz ist zur Herstellung von
lOOOphiolen a 10 mg aktivem Ingredienz in Form seines Natriumsalzes geeignet : (1)
3-Aethyl-6-ch'or-1, 2, 4-benzothiadiazin-l, l-dioxyd-Natriumsalz 10, 95 g (2) Kaliumhydrogenphosphat
6, 0 g (3) Injektionswasser, U. S. P., ad 1, 0 Liter Nan löst die Ingredienzien
(1) und (2) in etwa 80 % des erforderlichen Wassers, filtricrt die dabei gebildete
Lösung und füllt das Filtrat auf ein Volumen von 1000 ml auf. Man filtriert dir
: Lösung steril, füllt Portionen a 1 ml aseptisch in 2 ml-Phiolen und lyophylisiert
dann. Nachdem der lyophylisierte Kuchen trocken ist, verschliesst man die Phiolen
aseptisch mit Gummistöpseln und versiegelt.
-
Herstellung der Ausgangsstoffe Beispiel 1 2-Suiiamyl-5-chlor-anilin
STUFE A : Ean lässt eine Mischung aus 63 g Benzylchlorid, 38 g Thioharnstoff, 3
Tropfen konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung und 250 ml 95% igem Aethanol 3 Stunden
rückfliessen.
-
Dann kühlt man und fugt eine Lösung-von 96 g 2, 5-Dichlor-nitrobenzol
in 200 ml Aethanol zu. Man erhitzt die Mischung zum Rückfluss und versetzt sie tropfenweise
mit einer Lösung von 70 g Kaliumhydroxyd in 500 ml Aethanol. Man lässt noch weitere
2 Stunden ruckfliessen, kuhltdann, filtriert den abgeschiedenen Feststoff ab, wäscht
ihn mit w-» ssrigem Aethanol und trocknet.
-
Man gelangt so zum 2-Benzylthio-5-chlor-nitrobenzol, das der obigen
Formel III entspricht.
-
STUFE B : Man suspendiert 50 g 2-Benzylthio-5-chlor-nitrobenzol in
1000 ml 33% iger wässriger Essigsäure und bläst 2 Stunden lang gasförmiges"Chlor
durch die auf etwa 0 bis 5°C gekuhlte Suspension. Dann extrahiert man das Gemisch
dreimal mit je 400 ml Chloroform, wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet
die Chloroformlösung über wasserfreiem Natriumsulfat und filtriert. e STUFE C :
Man dampft die getrocknete Chloroformlosung zur Trockne. ein, versetzt den Rückstand
mit 400 ml flüssigem Ammoniak, ruhrt, lässt das'überschussige Ammoniak verdampfen
und reibt den Rückstand mif Hexan an. Dabei bildet sich ein kristalliner Festkörper,
den man nach weiterem Digerieren mit Wasser filtriert. Man gelangt so zu im wesentlichen
reinem 2-Sulfamyl-5-chlor-nitrobenzol, das der obigen Formel (IV)
entapricht.
Zur ieinigung kristallisiert. man aus wässrigem Methanol um.
-
STUFE D : Man erhitzt eine Mischung aus 4, 4 g Ammoniumchlorid, 18
ml Methanol, 9 ml Wasser und 3, 0 g 2-Sulfamyl-5-chlor-nitrobenzol zum Rückfluss
und versetzt portionenweise im Verlaufe von etwa 1 1/2 Stunden mit 4, 4 g Eiscnfeilspänen.
Man kühlt die Mischung, filtriert, konzentriert das Filtrat zu e einem Rückstand,
digeriert diesen mit 15 ml Wasser und filtriert ihn ab. Beim Umkristallisieren des
Feststoffes aus Wässrigem Methanol erhält man im wesentlichen reines 2-Sulfamyl-5-chlor-anilin,
das der obigen Formel (V) entspricht..
-
Wie für den Fachmanh ersichtlich, kann man, wenn man das 2, 5-Dichlor-nitrobcnzoldeBeispielsl
durch andere 5-chlor-oder 5-brom-substituierte 2-Chlor-oder-brom-nitrobnzole-\ ersetzt,
zum jeweils entsprechenden der beiden als Ausgangsstoffe verwendbaren 2-Sulfåmyl-aniline
gelangen, indgm man im wesentlichen nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren
arbeitet. So gelangt man beispielsweise, wenn man das 2, 5-Dichlor-nitrobenzol durch
2, 5-Dibrom-nitrobenzol ersetzt, über die entsprechenden Zwischenprodukte III und
IV zum 2-Sulfamyl-5-brom-anilin (V).
-
Wenn man das Ammoniak der Aminierungsstufe C von Beispiel 1 O. durch
ein primaires niedrige Alkylamin. oder ein Aralkylamin ersetzt, so entsteht das
entsprechende N-substituierte Sulfamyl-nitrobenzol, von dem man durch weitere Umsetzung
g Stufe D von Beispiel 1 ebenfalls zu einem geeigneten Ausgangsstoff gelangt. Die
Herstellung eines solchen Ausgangsstoffes wird im folgenden beschrieben :
Beispiel
2 2-(N-Isopropyl sulfavyl)-5-chlor-anilirl STUFE A : Man lässt 50 ml Isopropylamin
3 Stunden bei Zimmertemperatur auf10 g 2-Nitro-4-chlor-benzolsulfonylchlorid einwirken,
verdampft die Reaktionsmischung zur Trockne und kristallisiert den Rückstand aus
Wasser zum N-Isopropyl-4-chlor-2-nitro-benzolsulfonamid.'" STUF B : Man lässt eine
Mischung von 12, 5 g N-Isopropyl-4-chlor-2-nitro-benzolsulfonamid, 16, 9 g Ammoniumchlorid,
140 ml Methanol und 70 ml Wasser unter fortwährendem Rühren rückfliessen, fügt hierzu
portionenweise im Verlaufe von 1 1/2 Stunden 16, 9 g Eiscnfeilspäne und lässt weitere
1 1/2 Stunden rückfliessen. Dann kühlt man die Mischung, filtriert, verdunnt das
Filtrat mit 350 ml Wasser, erhitzt neuerlich zum Rückfluss, behandelt mit Aktivkohle,
filtriert, kuhlt und lässt stehen, bis sich Kristalle von 2-Isopropyl-sulfamyl-5-chlor-anilin
bilden, die'manabfiltriert.
-
Das Isopropylamin von'Stufe A des Beispiels 2 kann durch andere primäre
aliphatische Amine oder Aralkylamine ersetzt werden, wobci man unter ähnlichen Reaktionsbedingungen
zu den @ntsprechenden N-substituierten Ausgangsstoffen gelangt.
-
Selbstverständlich kann auch 2-Nitro-5-brom-benzolsulfonylchlorid
in ähalicher Weise in entsprechende N-substituierte Sulfamyl-nitrobenzole und weiter
in die entsprechenden Ausgangsstoffe übergeführt werden.
-
Herstellung von Benzothiadiazinen gemäss der Erfindung Beispiel 3
3-Methyl-6-chlor-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd Man erhitzt eine Mischung von
5 g 2-Sulfamyl-5-chlor-anilin und 15 ml Aethyl-orthoacetat 1 1/2 Stunden auf 100
bis 110°C, kUhlt und filtriert die Feststoffe ab. Durch Umkristallisieren aus wässrigem
Aethanol gelangt man n zum 3-Methyl-6-chor-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd.
(Schmelzpunkt 276-277°C).
-
Indem man das 2-Sulfamyl-5-chlor-anilin diescs Beispiels durch eine
aquivalente Menge 2-Sulfamyl-5-brom-anilin ersetzt und dann im wesentlichen entsprechend
Beispiel 3 behandelt, gelangt man zum 3-Methyl-6-brom-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd.
-
Schmelzpunkt 309-310°C (Mthanol/Aceton) In beiden vorstehenden Umsetzungen
kann jeweils das Aethyl-'" orthoacetet durch äquivalente'Mengen anderer gesättigter
niedriger aliphatischer Orthoester ersetzt werden, wobei die entsprechenden 3-substituierten
1, 2, 4-Benzothiadiazin-1, 1-dioxyde gebildet werden. Wenn man beispielsweise das
Aethyl-orthoacetat durch äquivalente Mengen Aethyl-orthopropionat, Aethyl-orthobutyrat
oder Aethyl-orthovalerat ersetzt, so gelangt man analog Beispiel 3 zu den entsprcchenden
3-Aethyl-, 3-Propyl-, bzw.
-
3-Butyl-1, 2, 4-benzothiadiaziri-l, l-dioxyden.
-
Beispiel 4.
-
3-Aethyl-6-chlor-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd Man erhitzt eine
Mischung von 4, 7 g 2-Sulfamyl-5-chloranilin und 10 cem a-Aethoxy-propionaldehyd-diaethyl-acetal
eine Stunde auf 120 bis 130°C, kuhlt die Mischung, behandelt mit Aether und filtriert
die Feststoffe. Durch Umkristallisieren
aus Methanol gelangt man
zum 3-Aethyl-6-chlor-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, l-dioxyd in. Form eines kristallinen
Festkörpers.
-
Wenn man das 2-Sulfamyl-5-chlor-anilin durch 2-Sulfamyl-5-brom-anilin
ersetzt, so gelangt man zum 3-Aethyl-6-brom-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd. (Schmelzpunkt
267-268°C).
-
Beispiel 5 3-Butyl-6-chlor-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-doxyd Man erhitzt
eine Mischung von 4, 7 g 2-Amino-4-chlorbenzolsulfonamid, 1 g wasserfreiem Natriumvalerat
und 50 ml Valeriansäure 5 Stunden im Autoclaven auf 160 bis 170°C, kuhlt, digeriert
mit Wasser und filtriert die Feststoffe. Beim Umkristallisieren aus wässrigem Aethanol
erhält man 3-Bu'tyl-6-chlor-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd.
-
Wiederum gelangt man bei Verwendung von 2-Amino-5-brombenzolsulfonamid
anstelle des 2-Amino-5-chlor-benzolsulfonamids entsprechend zum 3-Butyl-6-brom-1,
2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd.
-
In ähnlicher Weise können die Valeriansäure und ihr Natriumsalz durch
andere gesättigte niedrige aliphatische Carbonsäuren und deren Natriumsalze ersetzt
werden, wodurch man zu'den entsprechenden 3-substituierten. Stoffen gelangt.
-
Beispiel 6 3-Methyl-6-chlor-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-doxyd Man erhitzt
eine Mischung von 4, 4 g 2-Amino-4-chlor-benzolsulfonamid, 1 g wasserfreiem Natriumacetat
und 50 ml Acetylchlorid 4 Stunden zum itiickfluss, kuhlt und filtriert die Feststoffe
ab. Durch Umkristallisieren aus wässrigem Aethanol gelangt man zum 3-Methyl-6-chlor-1,
2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd. (Schmelzpunkt 276-277°C).
-
Zu entsprechend abgewandelten 1, 2,4-Benzothiadiazin-1, 1-dioxyde
gelangt man, wenn man das 2-Amino-4-chlor-benzolsulfonamid durch 2-Amino-4-brom-benzolsulfonamid
und/oder das Acetylchlorid durch andere Säurechloride oder Säureanhydride, wie oben
erwShnt, ersetzt.
-
Beispiel 7 -Methyl-6-chlor-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd I.
l-(a-Rethoxy-Ethyliden)-amino-2-(N-benzyl)-sulfamyl--chlorbenzol.
-
STUFE A : Man suspendiert 44, 5 g 2-Benzylthio-5-chlornitrobenzol
in 1000 ml 33%iger wässriger Essigsäure und bläst 2 Stunden lang bei einer Temperatur
im Bereiche von 0 bis 5°C Chlorgas durch die Suspension.'Dann extrahiert man die
Mischung dreimal mit 400 ml Chloroform, wdscht die vereinigten Extrakte mit Wasser,
trocknet die Chloroformlösung über wasserfreiem Natriumsulfat und filtriert. Die
getrocknete Chloroformlösung wird abgedampft und der Rückstand zu überschüssigem
Benzylamin gefügt. Nun digeriert man mit verdUnnter Chlorwasserstoffsäure und dekantiert.
Der Rückstand bildet beim Anreiben mit Hexan einen kristallinen Festkörper, den
man nach fortgesetzter Behandlung mit Wasser abfiltriert. Er besteht aus im wesentlichen
reinem 2-(N-Benzyl)-sulfamyl-5-chlor-nitrobenzol und lässt sich durch Umkristallisieren
aus wässrigem Methanol weiter reinigen.
-
ST B : Man erhitzt eine Mischung aus 4, 4 g Ammoniumchlorid, 18 ml
Methanol, 9 ml Wasser und 3, 2 g 2-(N-Benzyl)-sulfamyl-5-chlor-nitrobenzol zum Rückfluss,
versetzt portionenweise
im Verlaufe von 1 1/2 Stunden mit 4,4
g Eisenfeilspänen, kühlt die Mischung und filtriert. Das Filtrat wird abgedampft,
der Rückstand mit 15 ml Wasser digeriert und der verbleibende Festkörper abfiltriert.
Durch Umkristallisieren aus wässrigem Methanol gelangt man zum 2- (N-Benzyl)-sulfamyl-5-chlor-anilin.
-
STUFE C : Man erhitzt eine Mischung von 9 g 2- (N-Benzyl)-sulfamyl-5-chlor-anilin
und 20 ml Aethyl-orthoacetat 90 Minuten auf 100 bis 110°C, kuhlt, behandelt mit
30 ml Aether und filtriert das anfallende feste l-(a-Aethoxy-äthyliden)-amino-2-
(N-benzyl)-sulfamyl-5-chlorbenzol.
-
II. 3-Methyl-6-chlor-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd i Man erhitzt
das Produkt von Stufe IC 30 Minuten auf 235°C, kühlt und kristallisiert den Rückstand
aus Methanol zum kristallinen 3-Methyl-6-chlor-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd
um. (Schmelzpunkt 276-2770C) U Wenn man eine äquivalente Menge 2-Benzylthio-4-bromnitrobenzol
anstelle des 2-Benzylthio-4-chlor-nitrobenzols verwendet und im übrigen dem angegebenen
Verfahren folgt, so erhält man 1- (a-Aethoxy-athyliden)-amino-2- (N-benzyl)-sulfamyl-4-brom-benzol.
In ähnlicher Weise kann das Benzylamin durch Isopropylamin, Butylamin oder ähnliche
Amine ersetzt werden, wobei die entsprechend substituierten Sulfamylverbindungen
entstehen.
-
Beispiel 8 -Cyclopropyl-6-chlor-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd A.
2-(Cyclopropancarbonyl)-amino-4-chlor-benzolsulfonamid Man lässt eine Mischung aus
5, 1 g 2-Amino-4-chlor-benzolsulfonamid und 15, 3 g CyclQpropan-carbonylchlorid
sowXie 150 ml trockenem Benzol 6 Stunden rückfliessen, kühlt und filtriert das.
rohe 2-(Cyclopropancarbvnyl)-2amino-4-chlor-benzolsulfonamid ab.
-
B. 3-Gyclopropyl-chlor-l, 2, t-benzothiadiazin-l21-dioxyd Man erhitzt
eine Suspension von 5,2 g 2-(Cyclopropancarbonyl)-amino-4-chlor-benzolsulfonamid
in 10 ml Mineralöl unter Rühren 30 Minuten auf 2250kühltund filtriert das gebildete
rohe 3-Cyclopropyl-6- chlor-1,2,4-enzothiadiazin-1,1-dioxyd ab, o das sich durch
Kristallisieren aus Methanol reinigen. lässt.
-
(Schmelzpunkt 261-263°C).
-
Beispiel 9 3-Methyl-6-chlor-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd .
A. 2-Aeetylamino-4-chlor-benzolsulfonamid Man erhitzt eine Mischung von 7, 7 g 2-Sulfamyl-5-chloranilin,
250 ml Benzol und 26 ml Acetylchlorid 4 Stunden um Rückflüsse kühlt die Mischung
und filtriert die Feststoffe ab.
-
Bei deren Umkristallisieren aus wässrigem Aethanol erhält man 2-Acetylamino-4-chlor-benzolsulfonamid.
-
B. 3-Methyl-6-chlor-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd Man erhitzt
das gemEss A erhaltene 2-Acetylamino-4-chlorbenzolsulfonamid 10 Minuten auf 200
C, kuhlt und kristallisiert die Feststoffe aus wässrigem Aethanol zu 3-Methyl-6-chlor-
1,
4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd um.(Schmelzpunkt 276-277°C).
-
Wenn man das Acetylchlorid dieses Beispiels durch aquivalente Mengen
anderer gesättigter niedriger aliphatischer Saurechloride oder Säureanhydride, wie
Propionylchlorid, Butyrylchlorid, Cyclopropancarbonylchlorid, Isobutyrylchlorids
Valerylch. orid Trimethyl-acetylchlorid, Caproylchlorid oder die entsprechenden
Säureanhydride, ersetzt und im übrigen im wesentlichen dern vorstehend unter A angegebenen
Verfahren folgt, so erhält man entsprechend 2-Propionylamino-4-chlor-benzJlsulfonamid
; 2-Butyrylamino-4-chlor-benzolsulfonamid ; 2-(Cyclopropancarbonyl)-r amino-4-chlor-benzolsulfonaid;
2-Isobutyrylamino-4-chlorbenzolsulfonamid ; 2-Valerylamino-4-chlor-benzolsulfonamid
; 2-(Trimethyl-acetyl)-amino-4-chlor-benzolsulfonamid; bzw.
-
2-Caproylamino-4-chlor-benzolsulfonamid.
-
Beispiel 10 3-Methyl-6-brom-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd A. l-Acetylaminq-2-(N-acety-sulfamyl-5-brombenzol
Man erhitzt eine Mischung aus 1 g R-sulfamyl-5-bromanilin, 4,0 ml. Pyr@din und 2
g Essigsäureanhydriid 4 Stunden auf 50°C und filtriert dann den Feststoff ab, bei
dem es sich um rohes l-Acetylamino-2-(N-acetyl)-sulfamyl-5-brombenzol handelt.
-
B. 3-Methyl-6-brom-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd Das, wie vorstehend
beschrieben, erhaltene 1-Acetylamino-2-(N-acetyl)-sulfamyl-5-brombenzol wird 30
Minuten auf 250°C erhitzt, gekUhlt und aus wässrigem Aethanol zum 3-Methyl-
6-brom-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd
umkristallisiert.
-
(Schmelzpunkt 3o9-31o°C) Durch Austausch der Reaktionspartner analog
der im Zusamenhang mit Beispiel 9 beschriebenen Modifikation erhält man analog dem
im Teil A des vorliegenden Beispiels beschriebenen Verfahren die-entsprechenden
N, N'-Diacylaminobenzolsulfonamide, die dann nach dem Verfahren von Teil B dieses
Beispiels in die entsprechenden 3--R-1, 2, 4-Benzothiadiazin-1, 1-dioxyde übergefuhrt
werden.
-
Beispiel 11 3-Methyl-6-chlor-1, 2, 4 benzothiadiazi. n-l, l-dioxyd
A. 2-Diacetylamino-4-chlor-benzolsulfonamid , Man erhitzt eine Mischung aus 10 g
2-Amino-4-chlorbenzolsufonsäure und 50 ml. Essigsäureanhydrid 3 Stunden in einem
Autoclaven auf 140 bis 150°C. Beim Abdampfen des überschüssigen Essigsäureanhydrids
im Vakuum hinterbleibt 2-Diacetylamino-4-chlor-benzolsulfonsäure.
-
Eine Mischung aus 5 g der so erhaltenen 2-Diacetylamino-4-chlor-benzolsulfonsäure
und 5 g Dimethylformamidochlorid (erhalten aus äqluivalenten Mengen Thi nylchlorld
und Dimethyla formamid) löst man in 100 ml. Dimethylformamid und hält sie 24 Stunden
bei 30 bis 35°C. Dann giesst man die Reaktionsmischung auf Eis und extrahiert das
Reaktionsprodukt mit Benzol.
-
Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen, uber wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und das Benzol abgedampft, wobei ein-Ruckstand von 2-Diacetylamino-4-chlor-benzolsulfonylchlorid
zurückbleibt, den man mit 25 ml Ammoniak behandelt. Ueberschüssiges Ammoniak wird
abdampfen gelassen, wobei 2-Diacetylamino
-4-chlor-benzolsulfonamid
zurückbleibt.
-
B. 3-Methyl-6-chlor-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd Das,wie oben
beschrieben, hergestellte 2-Diacetylamino-4-chlor-benzolsulfonamid wird 15 Minuten
auf 2R0°C erhitzt, abkühlen gelassen und der Rückstand mit Wasser digeriert, filtriert
und aus wässrigem Aethanol zum 3-Methyl-6-chlor-1, 2, 4-benzothiadiazin-l, l-dioxyd
úmkristallisiert.
-
(Schmelzpunkt 276-277°C).
-
Wenn man die 2-Amino-4-chlor-benzolsulfonsäure von Teil A s dieses
Beispiels durch 2--Amino-4-chlor-benzolsulfonsäure ersetzt, so erhält man 2-Diacetylamino-4-brom-benzolsulfonamid.
Dieses wird dann weiter zum 3-Methyl-6-brom-1, 2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd umgesetzt,
indem man es erhitzt, wie im vorstehenden Beispiel (Teil B) beschrieben.
-
Beispiel 12 3-Methyl-6-chlor-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd A.
N-Acetyl-2-nitro-4-chlor-benzolsulfonamid Man erhitzt eine Mischung von 4, 0 g 2-Nitro-4-chlorbenzolsulfonamid,
2 g Acetylchlorid und 4 ml Pyridin 4 Stunden zum und filtriert die Feststoffe ab.
Beim dmkristallisieren aus wässrigem Aethanol erhält man N-Acetyl-2-nitro-4-chlor-benzolsulfonamid.
-
B. 1-Acetyl-sulfamyl-2-amino-4-chlorbenzol Man erhitzt eine Mischung
aus 4, 4 g Ammoniumchlorid, 18 ml Aethanol, 9 ml Wasser und 3,3 g N-Acetyl-2-nitro-4-chlorbenzolsulfonamid
zum Rückfluss und versetzt portionenweise im Verlaufe von etwa 1 1/2 Stundem mit
4,4 g Eisenfeilspänen.
-
Dann kühlt man die Mischung, filtriert, konzentriert das Filtrat,
digeriert den Rückstand mit 15 ml Wasser und fi triert den Feststoff ab. Beim Umkristallisieren
aus wässrigem Methanol erhält man im wesentlichen reines 1-Acetyl-sulfamyl-2-amino-4-chlorbenzol.
-
C. 3-Methyl-6-chlor-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd Man erhitzt
das, wie angegeben, hergestellte 1-Acetylsulfayl-2-amino-4-chlorbenzol 30 Minuten
auf 230°C, kuhlt und Y kristallisiert die Festkörper aus wässrigem Methanol zum
3-Methyl-6-chlor-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd um.
-
(Schmelzpunkt 276-277°C).
-
Wenn man das 2-Nitro-4-chlor-benzolsulfonamid dieses Beispiels durch
2-Nitro-4-brom-benzolsulfonamid ersetzt, so erhält man nach im wesentlichen dem
gleichen Verfahren das N-Acetyl-2-nitro-4-brom-benzolsulfonamid.
-
Diese Verbindung liefert bei Reduktion, wie vorstehend unter B beschrieben,
die'entsprechende. Aminoverbindung, die weiter gemäss C zum 3-Methyl-6-brom-1, 2,
4-benzothiadiazin-1, l-dioxyd umgesetzt wird.
-
Beispiel 1 A. 3-Methyl-3,4-dihydro-6-chlor-1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxyd
Eine L3aung von 2,2 g 2-Sulfamyl-5-chloranilin (hergestellt beispielsweise gemäß
Stufe A bis D von Beispiel 1) und 4,4 g Acetaldehyd in 40 mlo Acetonitril wurde
16 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das übersch2ssige Lösungsmittol wurde abgedampft
und der Rückstand aus Äthnnol umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung
als weißer kristalliner Feststoff erhalten wurde.
-
B.?Chlorethyl-34<dibydro-6-chlor-1.2,4-beßsthiadiKziK-1, 1-dioxyd
Eine Lösung von 3 g 2-Sulfayl-5-chloranilin (hergestellt beispielsweise Stufe A
bis D von Beispiel 1) und 4, 5 g Chloracetal in 50 ml Äthanol, das 1 ml einer 25%igen
(Gew./Vol.) Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol wurde 4 Stunden an Rückflußkühler
erhitzt. Die erhaltene Lösung kurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus
einer Mothanol-Chloroform-Lösung umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt
erhalten wurde.
-
C*3-Methyl-6-ehior-l,2.4-benzthiadiazin-l,l-dioxyd a) Aus der gemäß
Beispiel 1 A erhältlichen Ausgangsverbindung 2,5 g Kaliumpermanganatpulver wurden
portionsweise innerhalb von 30 Minuten zu einer am Ruckflußkuhler erhitzten issung
von 5 g 3-Kethyl-6-chlor-3, 4-dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-1. f-dioxyd in 150
mu @ Aceton gesehen. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde am Rückflußkühler erhitzt
und auf deat Dampfbad zur Trockene einseengt. Nach Zugabe von 100 ml. Wasser zum
Rückstand wurde Schwefeldioxydgas
in das erhaltene Gamisch geleitet,
bis das anorganische Material in Lösung gegangen wer. Das Produkt wurde abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und aus Methanol-Wasser umkristallisiert, wobei das Produkt
als wei@er kristaliner Feststoff vom Schmelspunkt 276 - 277°C erhalten wurde. b)
Aus der gemäß Beispiel 13 B erhültlichen Ausgangsverbindung Eine Lösung von 5 g
3-Chlormethyl-6-chlor-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd und 1,4 g kaliumeyanid
wurde 3 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das g@@gerällte Kaliumchlorid wurde abfiltriert
und das Filtrat gekühlt.
-
Das sich abscheidende Produkt wird isoliert und aus wäfrigem Methenol
umkristallisiert, wobei 3-Methyl-6-chlor-1,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxyd als weißer
kristalliner Feststoff vom Schmelzpunkt 276 - 277°C erhalten wurde.