DE2931573C2 - - Google Patents
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- piperidino
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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Description
Aus der Literatur ist bekannt, daß die Verbindung 2,6-Bis-(Di
äthanolamino)-4-piperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin und deren
physiologisch verträgliche Säureadditionssalze aufgrund ihrer
Hemmwirkung auf die Thrombozytenaggregation die Tumorzellhaftung
am Gefäßendothel hemmt und somit die Metastasen-Bildung verhindert
(siehe beispielsweise H. Gastphar et al. in Acta Med.
Scand. 191, 269-271, 525 (1971) und Med. Welt 23, 606-608
(1972)).
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß 2,6-Bis-(Diäthanol
amino)-4-piperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin und seine physiologisch
verträglichen Säureadditionssalze das Wachstum von Krebszellen,
z. B. von Leukämiezellen, verhindert. Die Erfindung betrifft somit den durch den Anspruch gekennzeichneten Gegenstand.
Die Hemmwirkung auf
das Wachstum, beispielsweise der Leukämiezellen, wurde wie folgt
belegt:
Unter geeigneten Zellkulturbedingungen zeigen L 1210-Zellen
(Y. Carpentier et al., 1978) eine exponentielle Wachstumsrate
und verdoppeln ihre Anzahl 2,23 (±0,21) mal je 24 Stunden
(Mittelwert±SEM aus 16 Experimenten in Dreifachausführung).
Gibt man 2,6-Bis-(Diäthanolamino)-4-piperidino-pyrimido
[5,4-d]pyrimidin in einer Endkonzentration von 1×10-4 Mol/l
zu der Nährflüssigkeit der Zellkultur, so erreicht man eine
verminderte Wachstumsrate. Diese beträgt dann 1,98 (±0,25)
Zellverdoppelungen pro 24 Stunden (Mittelwert±SEM aus 6
Experimenten in Dreifachausführung). (Die 50%-Hemmdosis beträgt
2×10-4 Mol/l).
Der Unterschied ist statistisch gesehen hoch signifikant
(p=0,0002).
2,6-Bis-(Diäthanolamino)-4-piperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
in einer Endkonzentration von 1×10-3 Mol/l tötet
in einer Zellkultur L 1210-Tumorzellen ab. Dabei werden
5% der Zellen innerhalb von 4 Stunden abgetötet. Dieser
Prozentsatz steigt schnell an auf einen Wert von 50% nach
8 Stunden und erreicht eine Absterbequote von 90% nach
einem Inkubationszeitraum von 12 Stunden.
Die LD₅₀ für die 24-Stunden-Zellkultur beträgt 5×10-4 M.
Aufgrund der guten Verträglichkeit von 2,6-Bis-(Diäthanolamino)-
4-piperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin sind die zur Erzielung der
gewünschten Hemmwirkung auf das Wachstum der Krebszellen, z. B.
der Leukämiezellen, erforderlichen hohen Dosen ohne weiteres applizierbar.
Beispielsweise beträgt die perorale akute Toxizität (LD₅₀)
von 2,6-Bis-(Diäthanolamino)-4-piperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
an der Maus465 mg/kg
an der Ratte<3 g/kg
am Meerschweinchen<3 g/kg
Die zur pharmazeutischen Anwendung erforderliche Tagesdosis beträgt
50 bis 100 mg/kg, also je nach dem Gewicht des zu behandelnden
Menschen 1,6 bis 8 g, vorzugsweise jedoch 2 bis 6 g, verteilt
auf 3 bis 4 Dosen. Die Einzeldosis beträgt somit 0,4 bis
2 g, vorzugsweise jedoch 0,5 bis 1,5 g, 3- bis 4mal täglich.
Hierzu lassen sich 2,6-Bis-(Diäthanolamino)-4-piperidino-pyrimi
do[5,4-d]pyrimidin sowie seine physiologisch verträglichen
Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren
in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungen wie Drag´es, Tabletten,
Kapseln, Pulver, Lösungen, Ampullen, Suspensionen oder
Zäpfchen zusammen mit üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln
einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
1 Kapsel enthält:
Wirksubstanz400 mg
Maisstärke 80,0 mg
Milchzucker 18,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
500,0 mg
Die Bestandteile werden homogen gemischt und auf einer Kapselfüllmaschine
in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 00 abgefüllt,
wobei das Kapselfüllgewicht laufend überprüft wird. Falls notwendig,
werden die Kapseln anschließend noch poliert.
Kapselfüllung500 mg
Kapselgröße00
1 Drag´ekern enthält:
Wirksubstanz500 mg
Milchzucker 50,0 mg
Maisstärke 40,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 8,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
600,0 mg
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit dem in
Wasser gelösten Bindemittel gleichmäßig befeuchtet. Die granulierte
Masse wird getrocknet, gesiebt und mit dem Schmiermittel
vermischt. Die fertige Mischung wird zu Drag´ekernen verpreßt.
Stempel: 12 mm, rund bikonvex
Stempel: 12 mm, rund bikonvex
Die oben beschriebenen Kerne werden in einem Dragierkessel mit
einer Zuckerpaste bis 660 mg und anschließend mit Zuckersirup
bis 680 mg dragiert.
Wirksubstanz4000,0 mg
Maisstärke 500,0 mg
Rohrzucker 500,0 mg
5000,0 mg
Wirkstoff und Maisstärke werden homogen gemischt und mit einer
70%igen Lösung des Zuckers in Wasser granuliert. Das Granulat
wird getrocknet. Nach dem Absieben der Pulverbestandteile wird
das Granulat in einem Dragierkessel mit Zuckersirup überzogen.
1 Ampulle enthält:
Wirksubstanz500,0 mg
Weinsäure130,0 mg
Natriumchlorid 45,0 mg
Wasser für Injektionszwecke bzw. ad 10,0 mg
In der vorgelegten Weinsäurelösung werden die Wirkstoffbase und
das Isotonans gelöst und mit Wasser für Injektionszwecke auf das
Endvolumen aufgefüllt.
Wirksubstanz8000,0 mg
1 n HClq. s.
1 n NaOH, ad, pH 5,5q. s.
Natriumchlorid4000,0 mg
Wasser für Injektionszwecke, ad 500,0 ml
Zu einer Wirkstoffsuspension wird unter leichtem Erwärmen Salzsäure
zugetropft bis zur völligen Auflösung der Wirkstoffbase.
Durch Zugabe der Hauptmenge des Wassers für Injektionszwecke
wird die Lösung auf Raumtemperatur gebracht und mit Natriumhydroxid
auf pH 5,5 eingestellt. Nach Auflösung des Isotonans wird
mit Wasser für Injektionszwecke auf das Endvolumen aufgefüllt.
Claims (1)
- Verwendung von 2,6-Bis-(Diäthanolamino)-4-piperidino-pyrimi do[5,4-d]pyrimidin und seinen physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren zur Bekämpfung des Wachstums von Krebszellen.
Priority Applications (7)
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DE4325900A1 (de) * | 1993-08-02 | 1995-02-09 | Thomae Gmbh Dr K | Trisubstituierte Pyrimido [5,4-d] pyrimidine zur Modulation der Multidrugresistenz, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
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-
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