KR101931792B1

KR101931792B1 - 심근 관류를 영상화하기 위한 조영제

Info

Publication number: KR101931792B1
Application number: KR1020147018989A
Authority: KR
Inventors: 마르틴 요한손
Original assignee: 레스피라토리우스 아브
Priority date: 2011-12-22
Filing date: 2012-12-18
Publication date: 2019-03-13
Also published as: MX356258B; RU2014125849A; AU2012354223B2; CN104114191A; EP2793952A1; ZA201405199B; EP2793952B1; US9687565B2; JP6140187B2; WO2013095273A1; JP2015500873A; HK1201459A1; IL233219A; EP2793952A4; CA2859773A1; BR112014015124A2; IL233219A0; SG11201403429YA; MX2014007491A; CA2859773C

Abstract

본 발명은 환자에게 영상화 모이어티에 연결된 화합물을 투여하되, 상기 화합물이 MC-1을 결합하는 단계, 및 진단 영상화(diagnostic imaging)를 이용하여 환자를 스캐닝하는 단계를 포함하는, 심근 관류를 영상화하기 위한 화합물들 및 방법들에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 영상화 모이어티에 연결되거나 연결되지 않은 상기 화합물 또는 전구체 화합물들을 포함하는 키트에 관한 것이다.

Description

심근 관류를 영상화하기 위한 조영제{Contrast agent for imagining myocardial perfusion}

본 발명은 영상화제(imaging agent)들, 약제 조성물들, 및 환자에게 영상화 모이어티(imaging moiety)에 연결된 화합물을 투여하되, 상기 화합물이 MC-1을 결합하는 단계, 및 환자를 진단 영상화를 이용하여 스캔하는 단계를 포함하는, 심근 관류(myocardial perfusion)를 영상화하기 위한 방법들에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 영상화 모이어티에 연결되거나 연결되지 않은 상기 영상화제 또는 전구체 화합물들을 포함하는 키트들에 관한 것이다.

관상동맥질환(coronary artery disease; CAD)은 서방 세계에서 사망의 주된 원인이다. 진단 및 예후(prognosis)를 위한 영상화 기술들은 사망률을 줄이기 위해 CAD의 치료에 있어 매우 중요하다. 필수적인 치료(종종, 수술)를 결정하기 위한 심근 혈류를 평가하기 위한 영상화(imaging)는 CAD 건강관리(healthcare)의 중요한 부분이다. 현재, 단광자방출 컴퓨터 단층촬영장치(Single Photon Emission Computer Tomography; SPECT)는 CAD 영상화의 주축(mainstay)이지만, 개선된 진단 방법들이 요구되고 있다.

심장 세포들인 심근(myocardia)은 매우 높은 세포내 밀도, 중량 백분율의 미토콘드리아를 갖는다. 이에 따라, 미토콘드리아에 선택적으로 결합하는 화합물들이 심근에 풍부할 것으로 판단되었다. 특정 살충제들은 미토콘드리아 복합물 I(MCI)에 결합함으로써 작용한다. 이러한 살충제의 그룹들에는 로테논(rotenone), 피리다벤(pyridaben), 테부펜피라드(tebufenpyrad) 및 페나자퀸(fenazaquin)이 포함된다. MCI에 대해 선택적인 이러한 화합물들은 미토콘드리아가 풍부한 조직을 영상화하기 위해 사용될 수 있는 것으로 여겨졌다. 심근 혈류 영상화를 위한 표지된 로테논의 용도에 관한 특허는 2001년에 개시되었다.

2005년에는, BMS가 CAD에서 심근 혈류의 진단 및 영상화를 위해 PET-리간드들로서 사용하기 위한 살충제인 피리다벤, 테부펜피라드 및 페나자퀸을 기반으로 한 ¹⁸F 표지된 화합물들을 기술하는 특허(WO 2005/079391)를 출원하였다. BMS로부터의 특허들은 이후에 Lantheus Medical imaging에 의해 취득되었다. 피리다벤을 기반으로 한 화합물들 중 하나인 플루르피라다즈(flurpiradaz)(BMS747158)는 광범위하게 연구되었고, 현재 심근 영상화를 위한 III상 연구 중에 있다. 플루르피리다즈는 SPECT 제제 ⁹⁹ ^mTc 세스타미비(sestamibi) 보다 우수한 심근 기능의 평가를 제공하는 것으로 확인되었다.

스웨덴 룬드(Lund, Sweden)에 기반을 둔 제약 회사인 Respiratorius는 신규한 기관지 확장 약물(bronchodilating drug)들을 발견하는데 공을 들였다. Respiratorius의 발견 연구(discovery work)의 중요 부분은 생체외 인간 기도 조직을 확장시킬 수 있는 소분자들을 스크리닝하는 것이다. 이러한 공정 동안에, 일련의 신규한 1,8-나프티리딘들은 기관지확장 화합물(bronchorelaxing compound)들로서 발견되었다(특허출원 WO/2010/097410호에 기술됨). 추가 약리학적 연구들에서, 이러한 부류의 화합물들의 일원들이 미토콘드리아 복합물 I에 결합하여 이를 억제한다는 것이 발견되었다.

놀랍게도, 1,8-나프티리딘의 부류에 속하는 기관지확장 화합물이 또한, 기도 평활근을 확장시키거나 미토콘드리아 기능을 변경시키거나 미토콘드리아 복합물 I에 결합함으로써 미토콘드리아 기능을 억제시킬 수 있다는 것이 발견되었다. 이러한 화합물들이 영상화 모이어티로 표지되는 경우에, 심근 관류 영상화(myocardial perfusion imaging)를 위한 가치있는 진단 마커로 이용가능할 것이다.

본 발명은 하기 구조를 갖는 영상화제, 또는 상기 영상화제의 유사체 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

상기 식에서, R₁은 H, F, CF₃, Cl이며, R은 링커(linker)이며, X는 영상화 모이어티이다.

제2 양태에서, 본 발명은 상기 기술된 영상화제, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 완충제를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 이러한 영상화제 및 조성물은 최소 재분배(minimal redistribution)와 함께 높은 비-타겟(non-target)에 대한 심장 흡수(cardiac uptake) 비율을 일으킨다. 이는 또한, 보다 양호한 영상 품질 및 질환 검출 및 진단을 야기시킬 것이다. 거의 선형의 심근 흡수 대 흐름: 최대 5mL/min/g(높은 1차 통과 추출(first-pass extraction))이 얻어질 것이다. 이는 절대 심근 흐름의 정량화를 가능하게 하고, 운동 및 약리학적 스트레스(pharmacologic stress) 둘 모두에 효과적일 것이다. 이는 적절한 안전성 프로파일을 가질 것이고, 단위 투약(unit dose)(예를 들어, ¹⁸F-표지된 화합물)으로서 이용 가능할 것이다.

제3 양태에서, 본 발명은 환자에게 진단학적 유효량의 상기에서 규정된 영상화제 또는 약제 조성물을 투여하는 단계, 및 환자 심장의 영상을 획득하는 단계를 포함하는 환자의 심장을 영상화하는 방법에 관한 것이다.

최종 양태에서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 상기 화합물의 유사체를 포함하는 진단 키트로서, 상기 키트가 상기에서 규정된 바와 같은 영상화제를 제조하기 위해 사용될 수 있는 진단 키트에 관한 것이다:

상기 식에서, R₁은 H, F, CF₃, Cl이며, R은 링커이며, X는 토실레이트, 메실레이트, 트리플레이트, 노나플레이트 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 이탈기이다.

도 1은 영상화 화합물을 생산하는 방법의 합성 경로를 도시한 것이다.

정의

본 출원 및 발명의 문맥에서, 하기 정의가 적용된다.

용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 자유 염기의 생물학적 유효성 및 성질들을 보유하고 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 말산, 말레산, 숙신산, 타르타르산, 및 시트르산 등과 같은 무기 또는 유기산과의 반응에 의해 얻어진 염들을 지칭한다.

유사체(analogue)는 모 화합물과 화학적 구조가 다른 분자, 예를 들어 동족체(homolog)(화학적 구조에 있어 증분(increment)에 의한 차이, 예를 들어 알킬 사슬 길이의 차이), 분자 단편(molecular fragment), 하나 이상의 작용기, 이온화의 변화에 의해 차이가 나는 구조물이다. 구조적 유사체는 종종 문헌[Remington (The Science and Practice of Pharmacology, 19^th Edition (1995), chapter 28)]에 기재된 것과 같은 기술들과 함께, 정량적 구조 활성 관계(QSAR)를 이용하여 확인된다.

본원에서 사용되는 용어 "연결 기(linking group)"는 분자의 두 개의 다른 부분들 사이에서 스페이서(space)로서 역할을 하는 분자의 부분을 지칭한다. 연결 기들은 또한, 본원에 기술되는 바와 같이 다른 기능들을 제공할 수 있다. 연결 기들의 예는 선형, 분지형, 또는 환형 알킬, 아릴, 에테르, 폴리하이드록시, 폴리에테르, 폴리아민, 헤테로사이클릭, 방향족, 하이드라지드, 펩티드, 펩토이드(peptoid), 또는 다른 생리학적으로 양립가능한 공유 결합들 또는 이들의 조합들을 포함한다.

제1 구현예에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 영상화제, 또는 상기 영상화제의 유사체 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

상기 식에서, R₁은 H, F, CF₃, Cl이며, R은 링커이며, X는 영상화 모이어티이다.

R은 직쇄 알킬, 에틸렌글리콜 (에테르) 또는 폴리에틸렌글리콜일 수 있다.

하나의 예는 하기 구조이다:

상기 식에서, R은 링커이며, X는 영상화 모이어티이다.

다른 예는 하기에 나타낸 화학식을 갖는 영상화제이다:

상기 식에서, X는 영상화 모이어티이다.

X는 할로겐 동위원소, 예를 들어 불소, 브롬, 염소 또는 요오드 동위원소일 수 있다. 예는 ¹⁸F, ¹⁹F, ¹²⁰I, ¹²¹I, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹²⁷I, ¹³¹I, ³⁵Cl, ³⁷Cl, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br, ⁷⁹Br, ⁸⁰Br, ⁸⁰ ^mBr, ⁸¹Br 또는 ⁶⁴Cu를 포함한다. 특정 예에서, ¹⁸F 또는 ¹⁹F가 사용된다.

다른 구현예에서, 본 발명은 상기에서 규정된 바와 같은 영상화제, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 완충제를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.

"약제학적으로 허용가능한(pharmaceutically acceptable)"은 활성 성분들, 즉, 펩티드(들), 폴리펩티드(들), 또는 이들의 변형체들의 생물학적 활성의 유효성을 감소시키지 않는 비-독성 물질을 의미한다. 이러한 약제학적으로 허용가능한 완충제들, 담체들, 또는 부형제들은 당해 분야에 널리 알려져 있다[문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, A.R Gennaro, Ed., Mack Publishing Company (1990) 및 handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd edition, A. Kibbe, Ed ., Pharmaceutical Press (2000)] 참조].

용어 "완충제"는 pH를 안정화시키는 목적을 갖는 산-염기 혼합물을 함유한 수용액을 의미하는 것으로 의도된다.

용어 "희석제"는 약제학적 제조에서 펩티드를 희석시키는 목적을 갖는 수용액 또는 비수용액을 의미하는 것으로 의도된다. 희석제는 염수, 물, 인간 혈청 알부민, 예를 들어, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(및 이의 염들), 포스페이트, 시트레이트, 바이카보네이트, 에탄올을 포함하는 알코올들, 멸균수, 생리 식염수, 또는 클로라이드 및/또는 바이카보네이트 염들 또는 일반 혈액 혈장 양이온들, 예를 들어 칼슘, 칼륨, 소듐 및 마그네슘을 함유한 평형 이온 용액(balanced ionic solution)들 중 하나 이상일 수 있다. 표지된 화합물은 1.0 내지 50 밀리큐리(millicury), 예를 들어 1.0 내지 10, 10 내지 20, 20 내지 30, 30 내지 40, 40 내지 50 밀리큐리로 존재할 수 있다.

본 발명에 따른 약제학적 제형들은 전신으로 투여될 수 있다. 투여 경로들은 비경구(정맥내, 피하, 및 근육내), 경구, 비경구, 질 및 직장을 포함한다. 적합한 제조물 형태들에는 예를 들어, 분산물, 현탁액, 에어로졸, 점적(drople), 또는 앰플 형태의 주사가능한 용액 및 또한 활성 화합물들의 서방출(protracted release)을 갖는 제조물들이 있으며, 이러한 제조물에서 부형제들, 희석제들 또는 담체들은 상술된 바와 같이 통상적으로 사용되는 것이다.

본 발명의 영상화제들은 환자를 영상화하는 방법을 포함하는 영상화 방법에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 이러한 방법은 영상화제를 환자에게 주사(예를 들어, 정맥내 주사), 주입, 또는 임의의 다른 공지된 방법에 의해 투여하고, 고려되는 사건(event)이 위치되어 있는 피검체의 심장을 영상화하는 것을 포함할 수 있다.

투여되는 유용한 투여량 및 특정의 투여 모드는 당업자에게 잘 알려져 있는 바와 같이, 연령, 체중, 고려되는 진단 용도, 및 제형의 형태, 예를 들어 현탁액, 에멀젼, 미소구체, 또는 리포좀, 등과 같은 이러한 인자들에 따라 달라질 것이다.

통상적으로, 투여량은 보다 낮은 수준으로 투여되고, 요망되는 진단 효과(예를 들어, 영상의 형성)가 달성될 때까지 증가된다. 일 구현예에서, 상술된 영상화제들은 대개 식염수 용액 중에 70 kg 체중당 약 0.1 내지 약 100 mCi(및 투여량 범위의 조합 및 하위조합, 및 그 안에서의 특정 투여량)의 용량으로, 또는 일부 구현예에서, 약 0.5 내지 약 50 mCi의 용량으로 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있다. 영상화는 당업자에게 널리 알려진 기술들을 사용하여 수행된다.

본 발명의 다른 양태는 심장의 적어도 일부를 측정하고/거나(예를 들어, 검출하고/거나), 영상화하고/거나, 모니터링하기 위한 영상화/진단 시약들의 제조를 위한 진단 키트들을 제공한다. 본 발명의 진단 키트는 미리 결정된 양의 본 발명의 시약(예를 들어, 조영제 전구체), 및 선택적으로 하기에서 보다 충분히 기술되는 바와 같은, 킬레이트화제들, 용매들, 완충제들, 중화 보조제들, 동결건조 보조제들, 안정화 보조제들, 가용화 보조제들, 및 세균발육 저지제(bacteriostat)들과 같은 다른 성분들을 포함하는 멸균, 비발열성 제형을 함유한 하나 이상의 바이알(vial)을 포함할 수 있다.

조영제 및 키트의 제조에서 유용한 완충제의 일부 비-제한적인 예는 예를 들어, 포스페이트, 시트레이트, 설포살리실레이트, 및 아세테이트 완충제를 포함한다. 보다 완전한 리스트는 미국 약전(United States Pharmacopoeia)에서 확인될 수 있다.

조영제 및 키트의 제조에서 유용한 동결건조 보조제의 일부 비-제한적인 예는 예를 들어, 만니톨, 락토즈, 소르비톨, 덱스트란, FICOLL.RTM. 폴리머, 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)을 포함한다.

조영제 및 키트의 제조에서 유용한 안정화 보조제의 일부 비-제한적인 예는 예를 들어, 에탄올, 아스코르브산, 에탄올, 시스테인, 모노티오글리세롤, 소듐 바이설파이트, 소듐 메타바이설파이트, 겐티신산 및 이노시톨을 포함한다.

조영제 및 키트의 제조에서 유용한 가용화 보조제의 일부 비-제한적인 예는 예를 들어, 에탄올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리소르베이트, 폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시프로필렌)-폴리(옥시에틸렌) 블록 코폴리머들("Pluronics.RTM.") 및 레시틴을 포함한다.

조영제 및 키트의 제조에서 유용한 세균발육 저지제의 일부 비-제한적인 예는 예를 들어 벤질 알코올, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 및 메틸, 프로필 또는 부틸 파라벤을 포함한다.

본 발명에 따른 화합물 및 조성물은 영상화 기술, 예를 들어 양전자방출 단층촬영장치(positron emission tomography; PET) 및 단광자방출 컴퓨터 단층촬영장치(Single Photon Emission Computed Tomography; SPECT)와 함께 사용될 수 있다. PET 영상화는 환자에게 투여되는 방사성 핵종 화합물로부터의 양전자의 방출로부터의 방사선 검출을 기반으로 한 생리학적 영상들의 획득을 포함하는 진단 시험이다. 방사성 핵종 화합물은 통상적으로 정맥내 주사를 통해 투여된다. PET 영상 상에서의 상이한 칼라 또는 선명도(degree of brightness)는 조직 또는 기관 기능의 상이한 수준들을 나타낸다. SPECT 영상화는 해부학과 기능 둘 모두를 나타내기 위해 기관들의 영상들의 컴퓨터 보조된 재구성화와 결합된 3차원 기술이다. PET 영상화와 마찬가지로, SPECT 영상화를 받는 환자들은 방사성 트레이서(radioactive tracer)가 투여된다. PET 및 SPECT 영상들은 다양한 질환들을 평가하기 위해 사용될 수 있고, 일반적으로 종양학, 심장학 및 신경학의 분야에서 사용된다.

조영제를 합성하는 방법

통상적으로, 본원에 기술된 영상화제는 제1 성분과 제2 성분 사이에 결합이 형성되도록, 적어도 제1 성분과 제2 성분을 반응시킴으로써 합성될 수 있다. 예를 들어, ¹⁸F 표지된 화합물들은 적어도 하나의 성분과 결합된 적절한 이탈기의 대체를 통해 두 개의 성분들을 반응시킴으로써 합성될 수 있다. 이러한 이탈기의 예는 설폰산 에스테르, 예를 들어 톨루엔설포네이트(토실레이트, TsO--), 메탄설포네이트(메실레이트, MsO--), 또는 트리플루오로메탄설포네이트(트리플레이트, TfO--), 노나플레이트 또는 할로겐을 포함한다. 이탈기는 또한 할라이드, 포스핀옥사이드(미츠노부 반응을 통한), 또는 내부 이탈기(예를 들어, 에폭사이드 또는 환형 설페이트)일 수 있다. 정제는 일반적으로 역상 크로마토그래피에 의한 염 제거를 통해 수행된다.

이러한 화합물들을 제조하는 대표적인 방법들은 하기 실시예에 기술되어 있다. 상기 화학적 변형들은 본원에 기술된 교시와 함께, 당업자에게 잘 알려진 기술들을 사용하여 수행될 수 있다. 일부 경우들에서, 조영제를 합성하는 방법들은 하나 이상의 반응 용매들의 사용을 포함할 수 있다. 대표적인 반응 용매들은 예를 들어, DMF, NMP, DMSO, THF, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 및 클로로포름을 포함한다. 반응 용액은 트리에틸아민 또는 DIEA와 같은 아민 첨가에 의해 중성 또는 염기성으로 유지될 수 있다. 일부 경우들에서, 화학적 변형(예를 들어, 반응)은 주변 온도에서 수행되고 질소, 아르곤 또는 헬륨 대기로 산소 및 물로부터 보호될 수 있다.

일부 구현예들에서, 임시 보호 기들은 다른 반응성 작용기, 예를 들어 아민, 티올, 알코올, 페놀, 및 카복실산이 반응에 참여하거나 이를 방해하는 것을 방지하기 위해 사용될 수 있다. 대표적인 아민 보호 기들은 예를 들어, 3차-부톡시카보닐 및 트리틸(약산성 조건 하에서 제거됨), Fmoc(피페리딘과 같은 2차 아민의 사용에 의해 제거됨), 및 벤질옥시카보닐(강산에 의해 또는 촉매적 수소분해에 의해 제거됨)을 포함한다. 트리틸 기는 또한, 티올, 페놀 및 알코올의 보호를 위해 사용될 수 있다. 특정 구현예들에서, 카복실산 보호 기들은 예를 들어, 3차-부틸 에스테르(약산에 의해 제거됨), 벤질 에스테르(대개 촉매적 수소분해에 의해 제거됨), 및 알킬 에스테르, 예를 들어 메틸 또는 에틸(대개 약염기에 의해 제거됨)을 포함한다. 모든 보호 기들은 개개 보호 기들에 대해 상술된 조건들을 이용하여 합성의 마지막에 제거될 수 있으며, 최종 생성물은 본원에 기술된 교시와 함께, 당업자에게 잘 알려진 기술들에 의해 정제될 수 있다.

하기 실시예들은 본 발명을 임의의 방식, 형상, 또는 형태로 분명하게 또는 함축적으로 예시하기 위해 의도된 것이지만, 이로 한정되지 않는다.

실시예

실시예 1

영상화 화합물(imaging compound)의 합성.

실시예 1

N-[[3- 플루오로 -4-(2- 플루오로에톡시메틸 ) 페닐 ] 메틸 ]-2- 메틸 -1,8- 나프티리딘 -3- 카복사미드

1.0 ml 건조(dry) MeCN 중의 19 mg 2-[[2-플루오로-4-[[(2-메틸-1,8-나프티리딘-3-카보닐)아미노]메틸]페닐]메톡시]에틸 4-메틸벤젠설포네이트(0.036 mmol), 26 mg Kryptofix 222(4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자바이시클로[8.8.8]-헥사코산) (0.069 mmol) 및 4 mg KF(0.069 mmol)의 용액을 함유한 플라스크를 예열된 오일욕에 넣고, 90℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기상들을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgS0₄), 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)로 9.6 mg(72%)을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 8.97 (dd, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.19 (dd, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.08 (t, 1H), 4.67 (m, 2H), 4.65 (s, 3H), 4.53 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.73 (m, 1H).

2-[[2- 플루오로 -4-[[(2- 메틸 -1,8- 나프티리딘 -3- 카보닐 )아미노] 메틸 ] 페닐 ] 메톡시 ]에틸 4- 메틸벤젠설포네이트

25 mg 토실클로라이드(0.13 mmol)를 실온에서 1.0 ml CH₂Cl₂ 중의 40 mg N-[[3-플루오로-4-(2-하이드록시에톡시메틸)페닐]메틸]-2-메틸-1,8-나프티리딘-3-카복사미드(0.11 mmol), 23 ㎕ 디이소프로필에틸아민(6.13 mmol) 및 13 mg DMAP(0.11 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SiO₂ 컬럼 바로 위에 배치시키고, 플래시 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 50:1)로 정제하여, 52 mg(90%)을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 8.89 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.73 (m, 3H), 7.31 (m, 4H), 7.13 (m, 2H), 4.65 (d, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.15 (d, 2H), 3.68 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)

N-[[3- 플루오로 -4-(2- 하이드록시에톡시메틸 ) 페닐 ] 메틸 ]-2- 메틸 -1,8- 나프티리딘 -3- 카복사미드

45 ㎕ 옥살릴 클로라이드(0.53 mmol)를 한 방울의 DMF를 함유한 3 ml CH₂Cl₂ 중의 50 mg 2-메틸-1,8-나프티리딘-3-카복실산(0.27 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 이후에 감압 하에서 건조상태(dryness)로 증발시켰다. 잔류물을 3 ml CH₂Cl₂에 용해시켰다. 4 mg DMAP(0.03 mmol) 및 188 ㎕ 트리에틸아민(1.35 mmol)을 용액에 첨가한 후에 54 mg 2-[[4-(아미노메틸)-2-플루오로-페닐]메톡시]에탄올(0.27 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 이후에 물로 희석시켰다. 상들을 분리하고, 수성상을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기상들을 건조시키고(MgS0₄), 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(Si0₂, CH₂Cl₂/MeOH 20:1)로 36 mg(36%)의 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 8.82 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 4.60 (d, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 2.68 (s, 3H)

Claims

하기 구조를 갖는 영상화제(imaging agent), 또는 상기 영상화제의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 환자의 심장 영상화용 조성물:

상기 식에서, R₁은 H, F, CF₃, Cl이며, R은 링커(linker)이며, X는 불소, 브롬, 염소 또는 요오드 동위원소와 같은 할로겐 동위원소이다.
제1항에 있어서, 상기 영상화제는 하기 구조를 갖는 것인 조성물:

.
제1항에 있어서, 상기 링커가 선형, 분지형, 또는 환형 알킬, 아릴, 에테르, 폴리하이드록시, 폴리에테르, 폴리아민, 헤테로사이클릭, 방향족, 하이드라지드, 펩티드, 펩토이드(peptoid), 또는 다른 생리학적으로 양립가능한 공유 결합들 또는 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
제1항에 있어서, X가 ¹⁸F, ¹⁹F, ¹²⁰I, ¹²¹I, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹²⁷I, ¹³¹I, ³⁵Cl, ³⁷Cl, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br, ⁷⁹Br, ⁸⁰Br, ^80mBr 또는 ⁸¹Br인 것인 조성물.
제4항에 있어서, X가 ¹⁸F 또는 ¹⁹F인 것인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 영상화제 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 완충제를 포함하는 조성물이 환자에서 심장을 영상화하기 위해 사용되는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 영상화제 또는 상기 조성물, 및 키트의 사용법의 설명서를 포함하는 키트가 환자에서 심장을 영상화하기 위해 사용되는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 환자에서 심장의 영상화는 심근 관류(myocardial perfusion)를 영상화하는 것을 포함하는 것인 조성물.
하기 화학식을 갖는 화합물을 포함하는 진단 키트로서, 상기 키트가 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서 사용되는 바와 같은 영상화제를 제조하기 위해 사용될 수 있는 진단 키트:

상기 식에서, R₁은 H, F, CF₃, Cl이며, R은 링커이며, X는 메실레이트, 트리플레이트, 및 노나플레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 이탈기이다.
하기 구조를 갖는 영상화제:

상기 식에서, X는 불소, 브롬, 염소 또는 요오드 동위원소와 같은 할로겐 동위원소로서, 예를 들어, ¹⁸F, ¹⁹F, ¹²⁰I,¹²¹I,¹²²I,¹²³I,¹²⁴I,¹²⁵I,¹²⁷I,¹³¹I, ³⁵Cl, ³⁷Cl, ⁷⁵Br,⁷⁶Br, ⁷⁷Br, ⁷⁹Br, ⁸⁰Br, ^80mBr 또는 ⁸¹Br, 예를 들어 ¹⁸F 또는 ¹⁹F이다.