KR102018998B1 - 신속-작용 인슐린 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 시트레이트, 트레프로스티닐 및 안정화제를 포함하고, 기존의 인슐린 유사품의 시판 제형보다 약동학적 및/또는 약역학적 작용이 더 빠르며, 상업적인 용도에 대해 안정적인, 인간 인슐린 또는 인슐린 유사체의 제약 조성물이다.
Description
본 발명은 식후 혈액 글루코스 변동폭을 상쇄시키는 당뇨병의 치료 및 고혈당의 급성 치료에서 사용하기 위한 제약 조성물이다. 인간 인슐린 또는 인슐린 유사체, 시트레이트, 트레프로스티닐 및 안정화제를 포함하는 이러한 조성물은 기존의 시판 인슐린 조성물보다 주사 부위로부터의 인슐린 흡수가 더 빠르고, 상업적 용도에 대해 안정적이다. 이러한 조성물은 식사 시간의 인슐린 활성을 제공하는데, 연속 피하 인슐린 주입 (CSII)에서 사용하기에, 또는 인슐린이 필요할 때 고혈당에 대한 급성 치료로서 유용하다.
인슐린의 시간-작용 프로파일이 식후 혈액 글루코스 수준을 제어하는데 중요하다. 건강한 개체에서는, 흡수된 음식에 반응하여 췌장이 급증된 인슐린을 분비하며, 이는 수분 이내에 혈장 인슐린 수준 증가를 유발한다. 제1형 당뇨병에 걸린 개체 및 제2형 당뇨병에 걸린 특정 개체에서는, 인슐린이 투여되어야 하지만; 그러나, 투여된 인슐린이 느리게 피하 공간으로부터 혈액에 진입한다. 식사 시작 시의 지연된 인슐린 방출 및 너무 느린 작용 개시는 식사 동안 또는 식사 직후에 고혈당으로 이어진다. 피하 공간으로부터의 작용 기간이 오래 걸리는 것은 식사 사이의 과도한 인슐린으로 이어지며, 이는 식후 저혈당을 야기할 수 있다.
인슐린 제품의 시간 작용을 가속화하려는 이전의 시도들이 있었다. 이같은 제품을 개발하기 위한 초기의 시도는 신규 신속-작용 인슐린 유사체, 예컨대 인슐린 리스프로 (휴마로그(HUMALOG)®), 인슐린 아스파르트 (노보로그(NOVOLOG)®), 및 인슐린 글루리신 (애피드라(APIDRA)®)의 개발을 포함하였다. 인슐린 리스프로 및 인슐린 아스파르트는 피하 조건 하에 육량체 안정성을 변경시키고 이량체-이량체 계면을 약화시키는, 인간 인슐린으로부터의 아미노산 서열의 변화를 통해 신속 작용을 달성한다. 인슐린 글루리신 또한 인간 인슐린에서의 아미노산 사슬 서열의 변화를 포함하지만; 그러나, 그의 시판 제형은 아연이 결여되어 있고, 안정화 육량체를 형성하지 않는다. 신속-작용인 것으로 서술되지만 여전히 개발 중인 또 다른 인슐린 유사체인 플루오로로그(Fluorolog)는 인슐린 B-사슬의 24번 위치의 Phe 잔기에 부착된 단일 플루오린 원자를 포함한다.
신속-작용 인슐린 유사체인 인슐린 리스프로, 아스파르트 및 글루리신은 1990년대 및 2000년대 초기에 이용가능해졌다. 그러나, 소위 신속-작용 인슐린 유사체로도, 최대 혈장 인슐린 수준이 피하 주사 후 50-90분까지 도달되지 않는다. 이는 정상적으로 기능하는 췌장으로부터의 내인성 인슐린 방출보다 더 느리고, 글루코스 흡수 프로파일에 항상 들어맞지는 않는다.
신속 작용을 달성하기 위한 연구된 또 다른 방법은 인슐린과 조합되어 제공되었을 때 인슐린의 시간 작용을 개선하는 성분 또는 부형제의 사용이다. 예를 들어, U.S. 8,324,157은 니코틴성 화합물, 예컨대 니코틴아미드, 및 아미노산인 아르기닌, 및 임의적으로는 글루탐산을 첨가하는 것에 의해 기존의 인슐린 요법과 비교하여 더 빠른 작용 개시가 달성될 수 있다는 것을 서술한다. US2013/0231281은 인슐린 및 올리고사카라이드를 단독으로 또는 다가음이온성 화합물과 조합하여 포함하는 조성물을 개시하고, 이같은 조성물이 빠르게 작용한다는 것을 서술한다. US2014/0113856은 인슐린을 아연 킬레이터, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 이러한 공보에 "용해/안정화" 작용제로 기술된 또 다른 부형제, 예컨대 시트르산 또는 시트르산나트륨, 및 마그네슘-함유 화합물과 조합하여 함유하는 조성물을 개시하고, 이같은 조성물이 흡수 속도 및 피크 농도로부터의 하락이 더 신속하다는 것을 서술한다. US2015/0065423은 펩티드 및 혈관확장제를 포함하는 조성물을 기술하고, 3종의 상이한 카테고리로부터의 혈관확장제의 목록을 개시하며, 인슐린 리스프로 및 니트로글리세린을 함유하는 조성물에 대한 데이터를 제공하고, 이같은 제형이 신속-작용이라는 것을 서술한다.
이들 및 다른 시도에도 불구하고, 주사 부위로부터의 혈액 내로의 인슐린 섭취가 더욱 신속하고, 작용의 개시 및/또는 상쇄가 기존의 인슐린 제품보다 더욱 신속하며, 보관 및 사용 조건 동안 화학적 및 물리적 안정성이 있는 인슐린 조성물이 여전히 요구된다. 본 발명은 이러한 요구 중 하나 이상을 충족시키는 조성물을 제공하고자 한다.
특정 농도의 시트레이트 및 트레프로스티닐 둘 다를 함유하는 조성물이 기존의 시판되는 인슐린 조성물보다 시간 작용 프로파일이 더욱 신속하다는 것과 이러한 농도의 시트레이트 및 트레프로스티닐 둘 다를 함유하는 조성물의 화학적 및 물리적 안정성이 조성물 내에 아연 및 1종 이상의 추가적인 안정화제 예컨대 계면활성제, 염화마그네슘 또는 염화나트륨을 포함함으로써 시간 작용에서의 개선을 제거하지 않으면서 유지될 수 있다는 것이 뜻밖에 발견되었다.
따라서, 본 발명은 인슐린; 약 5 내지 약 25 mM 농도의 시트레이트; 약 0.04 내지 약 20 μg/mL 농도의 트레프로스티닐; 6개의 인슐린 분자당 적어도 2개의 아연 이온을 제공하는데 충분한 농도의 아연; 보존제; 및 1종 이상의 추가적인 안정화제를 포함하고; 실온에서 약 7.0 내지 약 7.8의 pH를 갖는 제약 조성물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 100 내지 약 200 U/mL 농도의 인슐린 리스프로; 약 15 내지 약 25 mM 농도의 시트레이트; 약 0.5 내지 약 2 μg/mL 농도의 트레프로스티닐; 약 0.2 내지 약 1 mM 농도의 아연; 약 2.5 내지 약 3.8 mg/mL 농도의 m-크레졸; 약 0.03 내지 약 0.12 w/v 농도의 폴록사머 188; 약 1:3의 염화마그네슘 대 시트레이트의 몰비를 유발하는 농도의 염화마그네슘; 약 1 내지 약 2 mg/mL 농도의 글리세롤을 포함하고; 실온에서 약 7.0 내지 약 7.8의 pH를 갖는다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 100 U/mL 농도의 인슐린 리스프로; 약 15 mM 농도의 시트레이트; 약 1 μg/mL 농도의 트레프로스티닐; 약 0.6 mM 농도의 아연; 약 0.09 % w/v 농도의 폴록사머 188; 약 5 mM 농도의 염화마그네슘; 약 3.15 mg/mL 농도의 m-크레졸; 약 1.61 mg/mL 농도의 글리세롤을 포함하고; 약 7.4의 pH를 갖는다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 200 U/mL 농도의 인슐린 리스프로; 약 15 mM 농도의 시트레이트; 약 1 μg/mL 농도의 트레프로스티닐; 약 0.8 mM 농도의 아연; 약 0.06 내지 0.12 % w/v 농도의 폴록사머 188; 약 5 mM 농도의 염화마그네슘; 약 3.15 mg/mL 농도의 m-크레졸; 약 1.61 mg/mL 농도의 글리세롤을 포함하고; 약 7.4의 pH를 갖는다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 100 내지 약 200 U/mL 농도의 인슐린 리스프로; 약 15 내지 약 25 mM 농도의 시트레이트; 약 0.5 내지 약 2 μg/mL 농도의 트레프로스티닐; 및 약 0.2 내지 약 2 mM 농도의 아연을 포함한다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 100 내지 약 200 U/mL 농도의 인슐린 리스프로; 약 15 내지 약 25 mM 농도의 시트레이트; 약 0.5 내지 약 2 μg/mL 농도의 트레프로스티닐; 약 0.2 내지 약 2 mM 농도의 아연; 및 약 1:1 내지 약 1:5의 마그네슘 대 시트레이트의 몰비를 유발하는 농도의 마그네슘을 포함한다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 100 U/mL 농도의 인슐린 리스프로; 약 15 mM 농도의 시트레이트; 약 1 μg/mL 농도의 트레프로스티닐; 약 0.6 mM 농도의 아연; 및 약 5 mM 농도의 마그네슘을 포함한다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 100 U/mL 농도의 인슐린 리스프로; 약 15 mM 농도의 시트레이트; 약 1 μg/mL 농도의 트레프로스티닐; 약 0.6 mM 농도의 아연; 약 5 mM 농도의 마그네슘; 및 약 3.15 mg/mL 농도의 m-크레졸을 포함한다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 100 U/mL 농도의 인슐린 리스프로; 약 15 mM 농도의 시트레이트; 약 1 μg/mL 농도의 트레프로스티닐; 약 0.6 mM 농도의 아연; 약 5 mM 농도의 마그네슘; 약 3.15 mg/mL 농도의 m-크레졸; 및 약 12 mg/mL 농도의 글리세롤을 포함한다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 100 U/mL 농도의 인슐린 리스프로; 약 15 mM 농도의 시트레이트; 약 1 μg/mL 농도의 트레프로스티닐; 약 0.6 mM 농도의 아연; 약 5 mM 농도의 마그네슘; 약 3.15 mg/mL 농도의 m-크레졸; 및 약 10 내지 약 50 mM의 총 클로라이드 농도를 포함하고; 약 7.4의 pH를 갖는다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 100 U/mL 농도의 인슐린 리스프로; 약 15 mM 농도의 시트레이트; 약 1 μg/mL 농도의 트레프로스티닐; 약 0.6 mM 농도의 아연; 약 5 mM 농도의 마그네슘; 약 3.15 mg/mL 농도의 m-크레졸; 약 12 mg/mL 농도의 글리세롤; 및 약 10 내지 약 50 mM의 총 클로라이드 농도를 포함한다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 100 U/mL 농도의 인슐린 리스프로; 약 15 mM 농도의 시트레이트; 약 1 μg/mL 농도의 트레프로스티닐; 약 0.6 mM 농도의 아연; 약 5 mM 농도의 마그네슘; 약 3.15 mg/mL 농도의 m-크레졸; 약 12 mg/mL 농도의 글리세롤; 및 약 10 내지 약 50 mM의 총 클로라이드 농도를 포함하고; 약 7.4의 pH를 갖는다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 pH 7.4에서 약 100 U/mL 농도의 인슐린 리스프로; 15 mM 농도의 시트레이트; 1 μg/mL 농도의 트레프로스티닐; 약 0.3 mM 농도의 아연; 약 7 mM 농도의 포스페이트; 약 16 mg/mL 농도의 글리세롤을 포함한다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 200 U/mL 농도의 인슐린 리스프로; 약 15 mM 농도의 시트레이트; 약 1 μg/mL 농도의 트레프로스티닐; 및 약 0.7 내지 약 1.7 mM 농도의 아연을 포함한다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 200 U/mL 농도의 인슐린 리스프로; 약 15 mM 농도의 시트레이트; 약 1 μg/mL 농도의 트레프로스티닐; 약 0.8 mM 농도의 아연; 및 약 5 내지 약 10 mM 농도의 마그네슘을 포함한다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 200 U/mL 농도의 인슐린 리스프로; 약 15 mM 농도의 시트레이트; 약 1 μg/mL 농도의 트레프로스티닐; 약 0.8 mM 농도의 아연; 및 약 5 mM 농도의 마그네슘을 포함한다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 200 U/mL 농도의 인슐린 리스프로; 약 15 mM 농도의 시트레이트; 약 1 μg/mL 농도의 트레프로스티닐; 약 0.8 mM 농도의 아연; 약 5 내지 약 10 mM 농도의 마그네슘; 및 약 10 내지 약 50 mM의 총 클로라이드 농도를 포함한다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 200 U/mL 농도의 인슐린 리스프로; 약 15 mM 농도의 시트레이트; 약 1 μg/mL 농도의 트레프로스티닐; 약 0.8 mM 농도의 아연; 약 5 내지 약 10 mM 농도의 마그네슘; 및 약 12 mg/mL 농도의 글리세롤을 포함한다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 200 U/mL 농도의 인슐린 리스프로; 약 15 mM 농도의 시트레이트; 약 1 μg/mL 농도의 트레프로스티닐; 약 0.8 mM 농도의 아연; 약 5 내지 약 10 mM 농도의 마그네슘; 약 12 mg/mL 농도의 글리세롤; 및 약 10 내지 약 50 mM의 총 클로라이드 농도를 포함한다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 200 U/mL 농도의 인슐린 리스프로; 약 15 mM 농도의 시트레이트; 약 1 μg/mL 농도의 트레프로스티닐; 약 0.7 내지 약 1.7 mM 농도의 아연; 및 약 3.15 mg/mL 농도의 m-크레졸을 포함한다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 200 U/mL 농도의 인슐린 리스프로; 약 15 mM 농도의 시트레이트; 약 1 μg/mL 농도의 트레프로스티닐; 약 0.8 mM 농도의 아연; 약 5 내지 약 10 mM 농도의 마그네슘; 및 약 3.15 mg/mL 농도의 m-크레졸을 포함한다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 200 U/mL 농도의 인슐린 리스프로; 약 15 mM 농도의 시트레이트; 약 1 μg/mL 농도의 트레프로스티닐; 약 0.8 mM 농도의 아연; 약 5 내지 약 10 mM 농도의 마그네슘; 약 10 내지 약 50 mM의 총 클로라이드 농도; 및 약 3.15 mg/mL 농도의 m-크레졸을 포함한다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 200 U/mL 농도의 인슐린 리스프로; 약 15 mM 농도의 시트레이트; 약 1 μg/mL 농도의 트레프로스티닐; 약 0.8 mM 농도의 아연; 약 5 내지 약 10 mM 농도의 마그네슘; 약 12 mg/mL 농도의 글리세롤; 및 약 3.15 mg/mL 농도의 m-크레졸을 포함한다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 200 U/mL 농도의 인슐린 리스프로; 약 15 mM 농도의 시트레이트; 약 1 μg/mL 농도의 트레프로스티닐; 약 0.8 mM 농도의 아연; 약 5 내지 약 10 mM 농도의 마그네슘; 약 12 mg/mL 농도의 글리세롤; 및 약 10 내지 약 50 mM의 총 클로라이드 농도; 및 약 3.15 mg/mL 농도의 m-크레졸을 포함한다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 200 U/mL 농도의 인슐린 리스프로; 약 15 mM 농도의 시트레이트; 약 1 μg/mL 농도의 트레프로스티닐; 약 0.8 mM 농도의 아연; 약 5 mM 농도의 마그네슘; 약 12 mg/mL 농도의 글리세롤; 및 약 10 내지 약 50 mM의 총 클로라이드 농도; 및 약 3.15 mg/mL 농도의 m-크레졸을 포함한다.
추가적으로, 본 발명은 당뇨병의 치료를 필요로 하는 인간에게 유효 용량의 본 발명의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병을 치료하는 방법을 또한 제공한다.
추가적으로, 본 발명은 요법에서 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다. 더욱 특히, 본 발명은 당뇨병의 치료에서 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다. 본 발명은 당뇨병의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제약 조성물의 용도를 또한 제공한다.
추가적으로, 본 발명은 제약 조성물을 포함하는 제조 물품을 제공한다. 더욱 특히, 특정 측면에서, 제조 물품은 다중-사용 바이알, 카트리지, 재사용가능한 펜 주사기, 일회용 펜 장치, 연속 피하 인슐린 주입 요법용 펌프 장치, 또는 연속 피하 인슐린 주입 요법용 펌프 장치에서 사용하기 위한 용기 마개 시스템이다.
본원에 사용될 때, 용어 "조성물"은 인슐린 및 다른 성분 또는 부형제의 조합물을 지칭하고, 여기서 인슐린 및 다른 성분 또는 부형제는 단일한 조합 제형, 전형적으로는 수성 제형 내에 존재한다.
본원에 사용될 때, "인슐린"은 인간 인슐린, 또는 인간 인슐린의 기능적인 활성을 갖지만 이보다 작용 개시가 더 빠른, 인간 인슐린의 신속-작용 구조 변이체, 뮤테인 또는 유사체를 의미한다. 인간 인슐린의 특정한 신속-작용 유사체는 인슐린 리스프로, 인슐린 아스파르트, 및 인슐린 글루리신이다. 재조합 DNA 방법을 사용하여 또는 화학적 합성에 의해 시판 제품용 인슐린을 생산할 수 있다. 재조합 방법이 널리 공지되어 있고, 강력하게 바람직하다. 인간 인슐린 (CAS 번호 11061-68-0)의 분자는 2개의 아미노산 사슬 A 및 B로 이루어지고, 이들의 서열은 널리 공지되어 있다.
인간 인슐린 A-사슬은 하기의 아미노산 서열을 갖는다:
Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn (서열식별번호: 1).
인간 인슐린 B-사슬은 하기의 아미노산 서열을 갖는다:
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr (서열식별번호: 2).
이러한 사슬들은 2개의 디술피드 결합에 의해 연결된다: CysA7-CysB7 및 CysA20-CysB19. A-사슬은 CysA6-CysA11에 사슬내 디술피드 결합을 갖는다. 인간 인슐린은 실험식 C257H383N65O77S6 및 5808의 분자량을 갖는다.
휴마로그® 내의 약물 물질인 인슐린 리스프로는 B-사슬 상의 28번 및 29번 위치의 천연 프롤린-리신 서열의 역위를 제외하고는 그의 1차 아미노산 서열 면에서 인간 인슐린과 동일하다 (28B-L-리신-29B-L-프롤린 인간 인슐린). 인슐린 리스프로 (CAS 번호 133107-64-9)는 몰 기준으로 인간 인슐린과 효능이 같은 것으로 나타났지만, 피하 주사 후의 그의 효과가 주사된 가용성 인간 인슐린의 것보다 더욱 신속하고 기간이 더 짧다. 휴마로그®는 보존제 및 안정화제로서의 m-크레졸, 장성 변형제 (글리세롤), 완충제 (이염기성 인산나트륨), 안정화제 (산화아연), 및 비히클용 pH 조정을 함유한다.
인슐린 리스프로의 분자는 하기 서열식별번호: 3으로 아미노산 서열이 제공되는 인슐린 리스프로 B-사슬과 가교된 인간 인슐린 A-사슬 (서열식별번호: 1)로 이루어진다:
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Lys Pro Thr (서열식별번호: 3).
인슐린 리스프로의 화학식은 C257H383N65O77S6고, 그의 분자량은 약 5808이다. 1 유닛의 인슐린 리스프로는 0.0347 mg 인슐린 리스프로와 등가이다.
노보로그® 내의 약물 물질인 인슐린 아스파르트 (CAS 번호 116094-23-6)는 또 다른 신속-개시 인슐린 유사체이다. 그의 구조는 인간 인슐린의 A-사슬 (서열식별번호: 1), 및 하기 아미노산 서열에서 반영된 바와 같은 B28의 Pro가 Asp로 교체된 B-사슬 (Pro-B28-Asp 인간 인슐린)로 이루어진다:
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Asp Lys Thr (서열식별번호: 4).
인슐린 아스파르트 (28B 아스파르트산-인간 인슐린)는 실험식 C256H381N65O79S6 및 약 5826의 분자량을 갖는다. 1 유닛의 인슐린 아스파르트는 6 nmol에 상응하며, 이는 0.035 mg의 무염 무수성 인슐린 아스파르트에 상응한다.
애피드라® 내의 약물 물질인 인슐린 글루리신 (CAS 번호 207748-29-6)은 또 다른 신속-개시 인슐린 유사체이다. 인슐린 글루리신의 분자는 인간 인슐린 A-사슬 (서열식별번호: 1), 및 하기 아미노산 서열에서 반영된 바와 같은, 인간 인슐린과 비교하여 변형된 B-사슬 (Asn-B3-Lys, Lys-B29-Glu)로 이루어진다:
Phe Val Lys Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Glu Thr (서열식별번호: 5).
인슐린 글루리신 (3B-리신-29B-글루탐산-인간 인슐린)은 실험식 C258H384N64O78S6 및 5823의 분자량을 갖는다. 1 유닛의 인슐린 글루리신은 대략적으로 0.0349 mg의 인슐린 글루리신에 상응한다.
하기의 도식은 인간 인슐린, 및 현재 혈액 글루코스의 식사 시간 변동폭을 치료하는데 사용하는 것에 대해 승인된 신속-작용 인슐린 유사체의 아미노산 서열 및 디술피드 결합을 도시한다:
특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 약 40 내지 약 500 U/mL의 인슐린 농도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 약 100 내지 약 500 U/mL의 인슐린 농도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 약 100 내지 약 300 U/mL의 인슐린 농도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 약 100 내지 약 200 U/mL의 인슐린 농도를 갖는다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 조성물은 약 100 U/mL 또는 약 200 U/mL를 포함한다.
한 실시양태에서, 인슐린은 인간 인슐린, 또는 인간 인슐린의 신속-작용 구조 변이체, 뮤테인 또는 유사체, 예컨대 인슐린 리스프로, 인슐린 아스파르트 또는 인슐린 글루리신으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 인슐린은 인슐린 리스프로이다.
본 발명에서 실연된 인슐린의 시간 작용 프로파일의 개선은 특정한 특이적 농도의 시트레이트 및 트레프로스티닐을 사용하는 것을 통해 달성된다.
용어 "시트레이트"는 화학명 2-히드록시프로판-1,2,3-트리카르복실레이트, 분자식 C6H5O7 -3 및 189의 분자량을 갖는 시트레이트 이온을 함유하는 임의의 화합물을 지칭한다. 시트레이트 이온은 식물 및 동물에 널리 분포되어 있고, 일상식의 천연 발생 성분이다. 이는 산화 대사에서의 통상적인 대사산물이고, 뼈의 중요한 성분이다. 하기를 포함하여, 다수의 시트레이트가 식품에서의 사용에 대해 미국 식품의약청에 의한 GRAS (일반적으로 안전한 것으로 간주됨)이다:
시트르산, 시트르산 1수화물, 무수 시트르산, 시트르산나트륨, 무수 시트르산삼나트륨, 시트르산삼나트륨 2수화물을 예를 들어 포함하여, 다양한 시트레이트-함유 화합물이 미국 식품의약청의 불활성 성분 데이터베이스에 따라 비경구 약물 제품 내에 또한 포함된다. 본 발명의 조성물에서 사용된 특정 시트레이트 화합물은 산성 형태 또는 다양한 염 형태, 특히 알칼리 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨) 염 및/또는 그의 1수화물 또는 2수화물일 수 있다. 이 중에서, 시트르산나트륨이 바람직하다.
신속-작용 및 안정적 둘 다인 조성물에서 사용될 수 있는 시트레이트의 농도가 약 5 내지 약 25 mM 범위인 것으로 밝혀졌다. 특정 조성물은 약 15, 약 20 또는 약 25 mM의 시트레이트 농도를 갖는다. 더 높은 시트레이트 농도가 시간 작용에서의 더 큰 개선에 이를 수 있지만, 안정성 관점에서 더 큰 의무에도 이를 수 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 하기에 더욱 상세하게 기술된 바와 같이, 시트레이트 농도가 이러한 범위의 상한에 있는 조성물은 장기 보관 및 사용을 위한 화학적 및 물리적 안정성이 있기 위해 추가적인 안정화제를 필요로 한다.
트레프로스티닐은 프로스타시클린의 합성 유사체이고, 화학명 (1R,2R,3aS,9aS)-[[2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-2-히드록시-1-[(3S)-3-히드록시옥틸]-1H-벤즈[f]인덴-5-일]옥시]아세트산 (CAS 번호 81846-19-7), 분자량 390.52 및 C23H34O5의 분자식을 갖는다. 트레프로스티닐은 운동과 연관된 증상을 감소시키도록 (레모둘린(Remodulin)®), 그리고 운동 능력을 개선하도록 (티바소(Tyvaso)® 및 오레니트란(Orenitran)™), 폐동맥 고혈압의 치료에 대해 지시되는, 상표명 레모둘린®, 티바소® 및 오레니트란™ 하에 판매되는 시판 약물 제품 내의 활성 성분이다. 티바소® 및 오레니트란™은 각각 흡입 및 경구 투약 형태이고, 레모둘린®은 연속 주입으로서의 피하 또는 정맥내 사용에 대해 지시된다. 레모둘린®은 현재 1, 2.5, 5 및 10 mg/mL 투여량 강도로 이용가능하고, 각각의 mL은 3 mg m-크레졸, 6.3 mg 시트르산나트륨, 5.3 mg (1, 2.5 및 5 mg/mL 강도) 또는 4.0 mg (10 mg/mL 강도) 염화나트륨, 및 주사용수를 함유한다.
시트레이트와 같이, 트레프로스티닐은 인슐린의 시간 작용 프로파일의 개선에 기여하는 농도로 포함된다. 그러나, 시트레이트와 달리, 트레프로스티닐 농도의 증가는 안정성에 음성적으로 영향을 미치는 것으로 밝혀지지 않았다. 그러나, 트레프로스티닐의 강력한 혈관확장 효과로 인해, 본 발명의 조성물 내의 트레프로스티닐의 농도는 원치 않는 전신 효과를 야기하도록 높지 않아야 한다.
또한, 소정의 시간에 소정의 대상체에게 투여되는 인슐린의 양, 따라서 조성물의 부피는 대상체의 혈액 글루코스 수준 및/또는 예상되는 탄수화물 섭취를 기초로 적정된다. 그 결과, 제공되는 트레프로스티닐의 총량은 주사마다 다를 것이다. 예를 들어, 일부 경우에, 당뇨병 환자가 1 유닛만큼 적은 인슐린 투여를 원할 수 있으며, 이는 100 U/mL 인슐린 리스프로 조성물로부터의 단지 10 μL의 총 주사 부피일 것이다. 한편, 현재 이용가능한 주사 장치는 단일 주사에서 80 U만큼 높은 용량을 제공한다 - 100 U/mL 조성물로부터의 이같은 용량의 총 부피는 1 유닛 용량의 것보다 한 자릿수를 초과하여 더 높을 것이고, 일부 제2형 당뇨병 환자는 100 인슐린 유닛을 초과하는 용량을 필요로 할 수 있고, 일반적으로 1회를 초과하는 주사를 필요로 한다.
따라서, 인슐린 및 트레프로스티닐이 단일 조합 제형 내에 둘 다 존재하는 조성물에서, 트레프로스티닐 농도는 비교적 작은 용량의 인슐린이 필요한 때에도 시간 작용의 개선에 기여하는데 충분히 높아야 하지만, 비교적 높은 용량의 인슐린이 필요한 때에 원치 않는 전신 효과를 야기하도록 높지 않아야 한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 0.1 내지 약 50 μM, 또는 약 0.04 내지 약 20 μg/mL의 농도로 트레프로스티닐을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 0.04 내지 약 10 μg/mL의 농도로 트레프로스티닐을 포함한다. 약 100 내지 약 200 U/mL의 인슐린 농도를 갖는 인슐린 조성물 내의 바람직한 트레프로스티닐 농도는 약 0.5 내지 약 2 μg/mL이다. 특정 실시양태에서, 트레프로스티닐 농도는 약 1 μg/mL이다.
상기 기술된 바와 같이, 시트레이트 첨가가 시간 작용의 개선에 이르는 한편, 이는 안정성 관점에서 더 큰 의무에 기여할 수도 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 신속 작용 인슐린 유사체의 현재 이용가능한 시판 제형 내에 포함된 것에 더하여 1종 이상의 안정화제, 예컨대 과량의 아연, 계면활성제, 마그네슘-함유 화합물, 예컨대 염화마그네슘, 및 클로라이드-함유 화합물, 예컨대 염화마그네슘 및/또는 염화나트륨을 필요로 한다.
아연과 관련하여, 본 발명의 조성물은, 최소한, 인슐린 분자가, 2개의 특이적인 고친화력 아연 결합 부위를 갖는 안정화 육량체를 형성하기에 충분한 아연 이온을 적어도 제공하는 농도로 아연을 포함하여야 한다. 예를 들어, http://rd.springer.com/article/10.1007/s10534-005-3685-y에서 입수가능한 문헌 [BioMetals 18:295-303 (2005)]을 참조한다. 이같은 인슐린 육량체 내로 혼입된 아연 이온은 때때로 "결합된" 아연으로 지칭된다. 따라서, 본 발명의 조성물은 인슐린 육량체당 적어도 2개의 아연 이온을 제공하도록 충분한 아연을 포함하여야 한다. 예를 들어 약 100 U/mL, 약 200 U/mL, 약 300 U/mL 또는 약 500 U/mL의 인슐린 농도를 갖는 본 발명의 특정 실시양태에서, 인슐린 육량체당 2개의 아연 이온을 제공하는데 필요한 최소 아연 농도는 각각 약 0.2 mM, 약 0.4 mM, 약 0.6 mM 또는 약 1 mM일 것이다.
그러나, 과량의 아연 - 즉 상기 기술된 인슐린 육량체 내의 2개의 특이적인 고친화력 아연 결합 부위에서 결합될 것보다 많은 아연 -을 포함하는 것이 조성물을 추가로 안정화하도록 사용될 수 있다. 이같은 아연은 때때로 "유리" 또는 "미결합" 아연으로 지칭된다. 현재 이용가능한 아연-함유 제형은 인슐린 육량체당 약 2 내지 4개의 아연 이온을 포함한다. 예를 들어, 인슐린 리스프로 (휴마로그®) 및 인슐린 아스파르트 (노보로그®)의 100 U/mL 제형은 6개의 인슐린 분자당 약 3개의 아연 이온을 가지며, 이는 약 0.3 mM의 농도에 상응한다. 휴마로그®의 현재 이용가능한 200 U/mL 제형은 6개의 인슐린 분자당 약 3.5개의 아연 이온을 가지며, 이는 약 0.7 mM의 아연 농도에 상응한다. 일라이 릴리 앤드 캄파니(Eli Lilly and Company)가 판매하는 인간 인슐린 (휴물린(HUMULIN)® R)의 현재 이용가능한 100 U/mL 제형은 6개의 인슐린 분자당 약 2.3개의 아연 이온을 함유하며, 이는 약 0.23 mM의 아연 농도에 상응한다.
본 발명의 특정 조성물에서, 과량의 유리 또는 미결합 아연 - 즉, 상기 기술된 인슐린 육량체 내의 2개의 특이적인 고친화력 아연 결합 부위에서 결합되지 않은 아연 -을 포함하는 것은 안정화 효과가 있는 것으로 밝혀졌다. 약 100 U/mL의 인슐린 리스프로 및 약 1 mM 이하의 아연 농도 - 이는 약 0.2 mM의 결합된 아연 및 약 0.8 mM의 미결합 또는 유리 아연으로 구성될 것임 -의 조성물이 신속-작용 및 안정적 둘 다인 것으로 밝혀졌다. 그러나, 너무 많은 유리 또는 미결합 아연을 포함하는 것은 시간 작용의 개선을 약화시킬 수 있다. 예를 들어, 약 100 U/mL의 인슐린 리스프로와 약 5 mM의 아연 농도 - 이는 약 4.8 mM의 미결합 아연으로 구성될 것임 -의 조성물이 아연 농도가 더 낮은 조성물에서 보이는 시간 작용의 개선이 없는 것으로 밝혀졌다. 특정 실시양태에서, 아연의 농도는 약 0.2 내지 약 2 mM, 약 0.3 내지 약 1.7 mM, 약 0.7 내지 약 1.7 mM, 약 0.4 내지 약 1 mM, 약 0.4 내지 약 0.8 mM 또는 약 0.6 내지 약 0.9 mM 범위이다. 특정 실시양태에서, 아연의 조성은 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 1.25 또는 약 1.7 mM이다. 약 100 U/mL 인슐린 리스프로를 포함하는 특정 실시양태에서, 아연의 농도는 약 0.6 mM이다. 약 200 U/mL 인슐린 리스프로를 포함하는 특정 실시양태에서, 아연의 농도는 약 0.8 mM이다.
사용될 수 있는 또 다른 안정화제는 계면활성제이다. 비경구 제약 조성물에서의 사용에 대해 개시된 계면활성제의 예는 폴리소르베이트, 예컨대 폴리소르베이트 20 (트윈(TWEEN)® 20), 폴리에틸렌 글리콜 예컨대 PEG 400, PEG 3000, 트리톤(TRITON)™ X-100, 폴리에틸렌 글리콜 예컨대 폴리옥시에틸렌 (23) 라우릴 에테르 (CAS 번호: 9002-92-0, 상표명 브리즈(BRIJ)® 하에 판매됨), 알콕시화 지방산, 예컨대 미르즈(MYRJ)™, 폴리프로필렌 글리콜, 블록 공중합체 예컨대 폴록사머 188 (CAS 번호 9003-11-6, 상표명 플루로닉(PLURONIC)® F-68 하에 판매됨) 및 폴록사머 407 (플루로닉® F127), 소르비탄 알킬 에스테르 (예를 들어, SPAN®), 폴리에톡실화 캐스터 오일 (예를 들어, 콜리포르(KOLLIPHOR)®, 크레모포어(CREMOPHOR)®) 및 트레할로스 및 그의 유도체, 예컨대 트레할로스 라우레이트 에스테르를 포함한다. 특정 실시양태에서, 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 (23) 라우릴 에테르, 폴록사머 188 및 트레할로스 라우레이트 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된다. 폴록사머 188이 가장 바람직하다. 특정 실시양태에서, 계면활성제의 농도는 약 0.003 내지 약 2% w/v, 약 0.003 내지 약 0.3% w/v 또는 약 0.01 내지 약 0.2% w/v 범위이다. 계면활성제가 폴록사머 188인 바람직한 실시양태에서, 폴록사머 188의 농도는 약 0.06 내지 약 0.12 w/v 범위이다. 특정 실시양태에서, 폴록사머 188의 농도는 약 0.06% w/v이다. 다른 실시양태에서, 폴록사머 188의 농도는 약 0.09% w/v이다. 다른 실시양태에서, 폴록사머 188의 농도는 약 0.12% w/v이다.
본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 또 다른 안정화제는 마그네슘이며, 이는, 예를 들어, 마그네슘-함유 화합물 예컨대 MgCl2의 분자식 및 95.211의 분자량을 갖는 염화마그네슘의 첨가를 통해 제공될 수 있다. MgCl2가 특정 조성물에서 안정화 효과가 있을 수 있지만, 높은 클로라이드 이온 (Cl-) 농도는 저온에서 인슐린 결정화를 유발할 수 있고, 시트레이트 농도를 초과하는 마그네슘 (Mg+2) 농도는 인슐린 침전을 유발할 것이다. 따라서, 포함될 수 있는 염화마그네슘의 최대량은 포함되는 시트레이트의 양에 의해 제한된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물에서 마그네슘을 안정화제로서 제공하도록 MgCl2가 사용되는 경우, 염화마그네슘 대 시트레이트의 몰비는 약 1:2 내지 약 1:10 범위이다. 특정 실시양태에서, 마그네슘의 비는 약 1:1 내지 약 1:5 범위이다. 바람직하게는, 염화마그네슘 대 시트레이트의 몰비는 약 1:3 내지 약 1:5 범위이다. 특정 실시양태에서, 마그네슘의 농도는 약 1 내지 약 15 mM 범위이다. 특정 실시양태에서, 마그네슘의 농도는 약 1 내지 약 5 mM, 약 5 내지 약 10 mM 또는 약 10 내지 약 15 mM 범위이다. 특정 실시양태에서, 마그네슘의 농도는 약 2.5, 약 5, 약 7.5 또는 약 10 mM이다.
본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 또 다른 안정화제는 클로라이드-함유 화합물, 예컨대 분자식 NaCl 및 58.44의 분자량을 갖는 염화나트륨이다. 염화나트륨은 신속 작용 인슐린 유사체의 일부 현재 이용가능한 제형, 예컨대 5 mg/mL 염화나트륨을 포함하는 애피드라® (인슐린 글루리신), 및 0.58 mg/mL 염화나트륨을 포함하는 노보로그® (인슐린 아스파르트)에서 사용된다. 염화나트륨이 안정화제로서 사용된 본 발명의 특정 실시양태에서, 염화나트륨의 농도는 약 1 내지 약 50 mM 범위이다. 염화나트륨이 안정화제로서 사용된 본 발명의 특정 실시양태에서, 염화나트륨의 농도는 약 10 내지 약 40 mM 범위이다. 특정 실시양태에서, 염화나트륨의 농도는 약 15 내지 약 25 mM 범위이다. 특정 실시양태에서, 염화나트륨의 농도는 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19 또는 약 20 mM이다.
MgCl2 및 NaCl 둘 다가 클로라이드 (Cl-) 이온의 첨가를 유발하고, 조성물의 총 클로라이드 함량이 너무 높으면, 조성물 내의 인슐린이 저온에서 결정화될 수 있고, 또한 고온에서의 불안정성에 이를 수 있다. 따라서, MgCl2 및/또는 NaCl이 안정화제로서 사용되는 경우, 조성물의 총 클로라이드 함량을 고려하여야 한다. MgCl2 및/또는 NaCl이 안정화제로서 사용되는 경우에 조성물 내에 존재하는 총 클로라이드 양을 결정하는 것은 다른 성분의 첨가를 통해, 예를 들어, 인슐린 벌크 활성 제약 성분 (API)으로, pH 조정에 필요할 수 있는 소량의 HCl의 첨가를 통해, 및/또는 산화아연 (ZnO)을 HCl로 용해시킴으로써 제조된 용액의 형태로 첨가될 수 있는 Zn이 제공되는 것과 관련되어, 클로라이드 이온이 조성물에 또한 첨가될 수 있다는 사실을 또한 고려하여야 한다. 따라서, MgCl2 및/또는 NaCl을 안정화제로서 사용하려면 모든 공급원으로부터의 총 클로라이드 농도를 고려하여야 한다. 농도의 관점에서, 약 100 mM NaCl을 함유하는 조성물에서 저온 인슐린 결정화가 관찰되었지만, 약 30 mM 이하의 총 클로라이드를 함유하는 조성물에서는 이같은 문제가 관찰되지 않았다. 추가적으로, 상대적으로 높은 클로라이드 농도와 연관된 저온 결정화 문제가 시트레이트 농도에 민감하다는 것이 또한 밝혀졌다. 따라서, 시트레이트 농도가 본원에서 제공된 범위의 하한에 있는 본 발명의 조성물이 상대적으로 더 높은 클로라이드 농도에 대해 시트레이트 농도가 본원에서 제공된 범위의 상한에 있는 조성물보다 더 관용적일 수 있다. 예를 들어, 25 mM 시트레이트를 함유하는 제형에 50-75 mM만큼 높은 염화나트륨 농도를 첨가하는 것은 저온 결정화 문제에 이르는 것으로 관찰되었지만, 50 mM 염화나트륨이 15 mM 시트레이트 제형에 첨가된 경우 또는 25 mM 염화나트륨이 25 mM 시트레이트 제형에 첨가된 경우에는 이같은 문제가 일관적으로 관찰되지 않았다. NaCl 및/또는 MgCl2를 안정화제로서 사용하는 것을 통해 첨가된 총 클로라이드는 약 50 mM을 초과하지 않아야 한다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 모든 공급원으로부터의 총 클로라이드 농도는 약 10 내지 약 50 mM 범위이다. 특정 실시양태에서, 총 클로라이드 농도는 약 13 내지 약 45 mM 범위이다. 특정 실시양태에서, 총 클로라이드 농도는 약 20 내지 약 25 mM 범위이다. 특정 실시양태에서, 총 클로라이드 농도는 약 15 내지 약 35 mM 범위이다. 특정 실시양태에서, 총 클로라이드 농도는 약 20 내지 약 25 mM 범위이다. 특정 실시양태에서, 총 클로라이드 농도는 약 15 mM, 약 16 mM, 약 17 mM, 약 18 mM, 약 19 mM, 약 20 mM, 약 21 mM, 약 22 mM, 약 23 mM, 약 24 mM 또는 약 25 mM이다.
특정 실시양태에서, 조성물이 상업적으로 허용되는 안정성 프로파일을 유지하는 것을 확실하게 하기 위하여 조성물은 1종 초과의 추가적인 안정화제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 안정화제들의 바람직한 조합은 과량의 아연 및 마그네슘을 포함한다. 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 안정화제들의 또 다른 바람직한 조합은 아연, 계면활성제, 예컨대 폴록사머 188, 및 염화마그네슘 또는 염화나트륨을 포함한다.
본 발명의 조성물은 1종 이상의 보존제를 포함하며, 이는 항균 성질을 제공하며, 안정성 이점을 추가로 제공할 수 있다. 조성물은 최초로 생산되었을 때는 무균성이지만, 조성물이 다중-사용 바이알 또는 카트리지에서 제공되는 경우에는, 제형의 다른 성분들과 상용성인 항균 보존제 화합물 또는 화합물들의 혼합물이 규제 요건 및 약전 항균 보존제 요건을 충족시키도록 충분한 강도로 전형적으로 첨가된다. 문헌 [U.S. Pharmacopeia Monographs. Insulin lispro injection. USP29-NF24]; [British Pharmacopeia Monographs 2008 Volume III: Insulin aspart injection]; [U.S. Pharmacopeia Monographs. Insulin assays]; 및 [U.S. Pharmacopeia general chapters. USP29-NF24. Rockville, MD: U.S. Pharmacopeial Convention; 2005. Antimicrobial effectiveness testing; pp. 2499-2500]을 참조한다. 바람직한 보존제는 아릴 산 및 페놀계 화합물, 또는 이같은 화합물들의 혼합물이다. 상기 언급된 방법들을 사용하여 유효 농도를 쉽게 확인할 수 있다. 인슐린 제품에서 통상적으로 사용되는 보존제는 페놀 (CAS 번호 108-95-2, 분자식 C6H5OH, 분자량 94.11,), 및 m-크레졸 (CAS 번호 108-39-4, 분자식 C7H8O, 분자량 108.14)을 포함한다. 현재 시판되는 조성물은, 예를 들어, 3.15 mg/mL m-크레졸 (휴마로그® 및 애피드라®), 1.72 mg/mL m-크레졸 및 1.50 mg/mL 페놀 (노보로그®), 및 2.5 mg/mL m-크레졸 (휴물린® R U-500)을 함유한다. 한 실시양태에서, 보존제는 페놀 및 m-크레졸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 보존제는 m-크레졸이다. 특정 실시양태에서, m-크레졸 농도는 약 2.5 내지 약 3.8 mg/mL이다. 바람직하게는, m-크레졸의 농도는 약 3.15 mg/mL이다.
용액이 체액과 대략적으로 등장성이지 않은 조성물은 투여될 때 고통스러운 찌르는 느낌을 일으킬 수 있기 때문에, 조성물을 투여할 때 대략적으로 주사 부위의 체액의 장성 (즉, 오스몰랄농도)에 가능한 한 가깝게 맞추는 것이 바람직하다. 따라서, 조성물이 주사 부위의 체액과 대략적으로 등장성인 것이 바람직하다. 장성 작용제의 부재 하의 조성물의 오스몰랄농도가 조직의 오스몰랄농도 (혈액의 경우, 약 300 mOsmol/kg)보다 충분히 낮으면 (오스몰랄농도에 대한 유럽 약전의 요건은 > 240 mOsmol/kg이다), 조성물의 장성을 약 300 mOsmol/kg으로 상승시키도록 일반적으로 장성 작용제가 첨가되어야 한다. 조성물의 오스몰랄농도는 안정화제(들)를 포함하여 조성물 내의 다른 부형제들의 신원 및 농도에 의해 결정된다. 따라서, 장성 작용제가 첨가되어야 하는지 여부를 결정하기 위해 조성물 내의 모든 다양한 부형제의 농도를 평가하여야 하고, 이같은 평가 및 결정은 표준 기술을 사용하여 쉽게 이루어진다. 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, David B. Troy and Paul Beringer, eds., Lippincott Williams & Wilkins, 2006, pp. 257-259]; [Remington: Essentials of Pharmaceutics, Linda Ed Felton, Pharmaceutical Press, 2013, pp. 277-300]을 참조한다. 전형적인 장성 작용제는 글리세롤 (글리세린), 만니톨 및 염화나트륨을 포함한다. 장성 작용제의 첨가가 요구되는 경우, 글리세롤이 바람직하다. 특정 실시양태에서, 글리세롤의 농도는 약 1 내지 약 16 mg/mL이다. 특정 실시양태에서, 글리세롤의 농도는 약 1 내지 약 2 mg/mL, 약 3 내지 약 4 mg/mL, 약 5 내지 약 6 mg/mL, 약 7 내지 약 8 mg/mL, 약 9 내지 약 10 mg/mL, 약 11 내지 약 12 mg/mL, 약 13 내지 약 14 mg/mL, 또는 약 15 내지 약 16 mg/mL이다. 특정 실시양태에서, 글리세롤의 농도는 약 5, 약 12 또는 약 16 mg/mL이다.
상기 언급된 바와 같이 시간 작용의 개선에 기여하도록 첨가되는 시트레이트가 완충 성질도 있는 것으로 또한 공지되어 있지만, 원한다면 추가적인 완충 화합물이 포함될 수 있다. 이같은 완충 화합물의 예는 포스페이트 완충제, 예컨대 이염기성 인산나트륨, 아세트산나트륨 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 또는 트리스(TRIS)이다. 추가적인 완충 화합물이 필요하다면, 트리스 또는 포스페이트 완충제가 바람직하다. 시판되는 인슐린 조성물에 대한 pH는 일반적으로 7.2 내지 7.6 범위이고, 통상적인 표적 pH는 7.4 ± 0.1이다. 본 발명의 pH는 전형적으로 약 7.0 내지 약 7.8이며, 이는 생리학적으로 적합한 산 및 염기, 전형적으로는 염산 10% 및 수산화나트륨 10%를 사용하여 조정된다. 바람직하게는, pH는 약 7.4이다.
전형적으로 본 발명의 조성물에 대한 투여 경로는 자가-투여 피하 주사, 예를 들어, 주사기 또는 펜 장치의 사용, 또는 인슐린 펌프 장치로의 연속 피하 인슐린 주입 요법에 의해서일 것이지만, 정맥내, 피내, 또는 복막내 경로 또한 사용될 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 제약 조성물을 포함하는 제조 물품을 또한 제공한다. 특정 실시양태에서, 제조 물품은 다중-사용 바이알이다. 다른 실시양태에서, 제조 물품은 다중-사용 사전-충전 카트리지이다. 다른 실시양태에서, 제조 물품은 재사용가능한 펜 주사기이다. 다른 실시양태에서, 제조 물품은 일회용 펜 장치이다. 다른 실시양태에서, 제조 물품은 연속 피하 인슐린 주입 요법용 펌프 장치이다. 다른 실시양태에서, 제조 물품은 연속 피하 인슐린 주입 요법용 펌프 장치에서 사용하기 위한 용기 마개 시스템이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 인슐린; 약 5 내지 약 25 mM 농도의 시트레이트; 약 0.04 내지 약 20 μg/mL 농도의 트레프로스티닐; 6개의 인슐린 분자당 적어도 2개의 아연 이온을 제공하는데 충분한 농도의 아연; 보존제; 및 1종 이상의 추가적인 안정화제를 포함하고; 실온에서 약 7.0 내지 약 7.8의 pH를 갖는 제약 조성물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 아연의 농도는 약 0.2 내지 약 2 mM 범위이다. 특정 실시양태에서, 아연 농도는 약 0.2 내지 약 1 mM이다. 특정 실시양태에서, 아연 농도는 약 0.6 내지 약 0.8 mM이다. 특정 실시양태에서, 아연 농도는 약 0.6 mM이다. 특정 실시양태에서, 아연 농도는 약 0.7 mM이다. 특정 실시양태에서, 아연 농도는 약 0.8 mM이다. 특정 실시양태에서, 아연 농도는 약 0.9 mM이다.
특정 실시양태에서, 1종 이상의 추가적인 안정화제는 계면활성제, 염화마그네슘 및 염화나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 1종 이상의 추가적인 안정화제는 계면활성제를 포함하며, 이는 약 0.003 내지 약 2 % w/v의 농도로 존재한다. 특정 실시양태에서, 계면활성제는 폴록사머 188이다. 특정 실시양태에서, 폴록사머 188의 농도는 약 0.06 내지 약 0.12 % w/v이다. 특정 실시양태에서, 폴록사머 188의 농도는 약 0.06 % w/v이다. 특정 실시양태에서, 폴록사머 188의 농도는 약 0.09 % w/v이다. 특정 실시양태에서, 폴록사머 188의 농도는 약 0.12 % w/v이다.
특정 실시양태에서, 1종 이상의 추가적인 안정화제는 염화마그네슘을 포함하며, 이는 약 1:2 내지 약 1:10의 염화마그네슘 대 시트레이트의 몰비를 유발하는 농도로 존재한다. 특정 실시양태에서, 마그네슘의 비는 약 1:1 내지 약 1:5 범위이다. 특정 실시양태에서, 염화마그네슘 대 시트레이트의 몰비는 약 1:3 내지 약 1:5이다. 특정 실시양태에서, 마그네슘의 농도는 약 1 내지 약 15 mM 범위이다. 특정 실시양태에서, 마그네슘의 농도는 약 1 내지 약 5 mM, 약 5 내지 약 10 mM 또는 약 10 내지 약 15 mM 범위이다. 특정 실시양태에서, 마그네슘의 농도는 약 2.5, 약 5, 약 7.5 또는 약 10 mM이다.
특정 실시양태에서, 1종 이상의 추가적인 안정화제는 염화나트륨을 포함하며, 이는 약 10 내지 약 40 mM의 농도로 존재한다. 특정 실시양태에서, 염화나트륨 농도는 약 15 내지 약 25 mM이다. 특정 실시양태에서, 총 클로라이드 농도는 약 50 mM 이하이다. 특정 실시양태에서, 총 클로라이드 농도는 약 10 내지 약 50 mM 범위이다. 특정 실시양태에서, 총 클로라이드 농도는 약 13 내지 약 45 mM 범위이다. 특정 실시양태에서, 총 클로라이드 농도는 약 20 내지 약 25 mM 범위이다. 특정 실시양태에서, 총 클로라이드 농도는 약 15 내지 약 35 mM 범위이다. 특정 실시양태에서, 총 클로라이드 농도는 약 20 내지 약 25 mM 범위이다. 특정 실시양태에서, 총 클로라이드 농도는 약 15 mM, 약 16 mM, 약 17 mM, 약 18 mM, 약 19 mM, 약 20 mM, 약 21 mM, 약 22 mM, 약 23 mM, 약 24 mM 또는 약 25 mM이다.
특정 실시양태에서, 인슐린 농도는 약 100 내지 약 500 U/mL이다. 특정 실시양태에서, 인슐린 농도는 약 100 내지 약 300 U/mL이다. 특정 실시양태에서, 인슐린 농도는 약 100 U/mL 또는 약 200 U/mL이다. 특정 실시양태에서, 인슐린은 인슐린 리스프로이다.
특정 실시양태에서, 시트레이트의 농도는 약 10 내지 약 25 mM이다. 특정 실시양태에서, 시트레이트의 농도는 약 15 mM이다.
특정 실시양태에서, 조성물은 약 0.04 내지 약 20 μg/mL의 농도로 트레프로스티닐을 포함한다. 특정 실시양태에서, 트레프로스티닐의 농도는 약 0.04 내지 약 10 μg/mL이다. 특정 실시양태에서, 트레프로스티닐의 농도는 약 0.5 내지 약 2 μg/mL이다. 특정 실시양태에서, 트레프로스티닐의 농도는 약 1 μg/mL이다.
특정 실시양태에서, 보존제는 m-크레졸이다. 특정 실시양태에서, m-크레졸의 농도는 약 2.5 내지 약 3.8 mg/mL이다. 특정 실시양태에서, m-크레졸의 농도는 약 3.15 mg/mL이다.
특정 실시양태에서, 조성물은 장성 작용제를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 장성 작용제는 글리세롤이다. 특정 실시양태에서, 글리세롤의 농도는 약 1 내지 약 15 mg/mL이다. 특정 실시양태에서, 글리세롤의 농도는 약 1 내지 약 2 mg/mL이다.
특정 실시양태에서, 시간 작용과 관련된 1종 이상의 약동학적 또는 약역학적 파라미터, 예컨대 최대 인슐린 농도까지의 시간 (Tmax); 최대 인슐린 농도의 절반에 도달하는 시간 (초기 ½ Tmax); 농도-시간 곡선의 하락기 동안 최대 인슐린 농도의 절단에 도달하는 시간 (후기 ½ Tmax); 초기 ½ Tmax와 후기 ½ Tmax 사이의 시간 (Tmax 산포); 인슐린 농도 곡선의 분획 곡선하 면적 (예를 들어, AUC0 -30분, AUC0 -60분, AUC0-120분, AUC0 -180분)을 기초로 하는 상이한 시간들에 흡수된 총 인슐린 용량의 백분율; 총 인슐린 농도의 절반에 도달하는 시간 (T50); 최대 글루코스 주입 속도에 도달하는 시간 (GIRmax), 최대 글루코스 주입 속도의 절반에 도달하는 시간 (초기 ½ GIRmax); 농도-시간 곡선의 하락기 동안 최대 글루코스 주입 속도의 절반에 도달하는 시간 (후기 ½ GIRmax); GIR 곡선의 분획 곡선하면적 (예를 들어, GIR0 - 30분, GIR0-60분, GIR0 -120분, GIR0 -180분)을 기초로 하는 상이한 시간들에 주입된 총 글루코스의 백분율에 의해 측정되었을 때, 제약 조성물은 동일한 인슐린을 함유하지만 시트레이트 또는 트레프로스티닐을 함유하지 않는 조성물에 대한 것보다 적어도 20% 더 신속한 혈액 내로의 인슐린 섭취, 작용 개시 및/또는 작용 기간을 제공한다.
특정 실시양태에서, 1종 이상의 상기 기술된 약동학적 또는 약역학적 파라미터에 의해 측정 시, 제약 조성물은 동일한 인슐린을 함유하지만 시트레이트 또는 트레프로스티닐을 함유하지 않는 조성물에 대한 것보다 적어도 30%, 적어도 40% 또는 적어도 50% 더 신속한 혈액 내로의 인슐린 섭취, 작용 개시 및/또는 작용 기간을 제공한다.
특정 실시양태에서, 1종 이상의 상기 기술된 약동학적 또는 약역학적 파라미터에 의해 측정 시, 제약 조성물은 동일한 인슐린을 함유하지만 시트레이트 또는 트레프로스티닐을 함유하지 않는 조성물에 대한 것보다 약 20 내지 약 50%, 약 20 내지 약 30%, 약 30 내지 약 40% 또는 약 40 내지 약 50% 더 신속한 혈액 내로의 인슐린 섭취, 작용 개시 및/또는 작용 기간을 제공한다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 임의의 추가적인 킬레이팅제, 예컨대 EDTA, 임의의 추가적인 혈관확장제, 예컨대 니트로글리세린, 및/또는 임의의 올리고사카라이드를 포함하지 않는다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 재사용가능한 펜 주사기 내의 바이알 또는 카트리지에 대해 2-8℃에서 적어도 24개월의 보관 및 최대 30℃의 온도에서의 최대 28일의 사용 기간을 허용하도록 안정적이다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 재사용가능한 펜 주사기 내의 바이알 또는 카트리지에 대해 2-8℃에서 적어도 36개월의 보관 및 최대 30℃의 온도에서의 최대 28일의 사용 기간을 허용하도록 안정적이다.
특정 실시양태에서, 조성물은 최대 7일의 연속 피하 인슐린 주입 요법용 펌프 장치에서의 사용을 허용하도록 안정적이다.
본 발명의 추가적인 실시양태는 하기 기술된 것들을 포함한다:
1. 인슐린; 시트레이트; 및 트레프로스티닐을 포함하는 제약 조성물.
2. 상기 기술된 실시양태에 있어서, 인슐린이 인간 인슐린, 인슐린 리스프로, 인슐린 아스파르트 또는 인슐린 글루리신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
3. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 인슐린이 인슐린 리스프로인 제약 조성물.
4. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 인슐린 농도가 약 100 내지 약 500 U/mL인 제약 조성물.
5. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 인슐린 농도가 약 100 내지 약 300 U/mL인 제약 조성물.
6. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 인슐린 농도가 약 100 내지 약 200 U/mL인 제약 조성물.
7. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 인슐린 농도가 약 100 U/mL인 제약 조성물.
8. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 인슐린 농도가 약 200 U/mL인 제약 조성물.
9. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 시트레이트의 농도가 약 5 내지 약 25 mM인 제약 조성물.
10. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 시트레이트의 농도가 약 15 내지 약 25 mM인 제약 조성물.
11. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 시트레이트의 농도가 약 15 내지 약 20 mM인 제약 조성물.
12. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 시트레이트의 농도가 약 5, 약 10, 약 12, 약 15, 약 18, 약 20 또는 약 25 mM인 제약 조성물.
13. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 시트레이트의 농도가 약 15 mM인 제약 조성물.
14. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 트레프로스티닐의 농도가 약 0.04 내지 약 20 μg/mL인 제약 조성물.
15. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 트레프로스티닐의 농도가 약 0.04 내지 약 10 μg/mL인 제약 조성물.
16. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 트레프로스티닐의 농도가 약 0.5 내지 약 10 μg/mL인 제약 조성물.
17. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 트레프로스티닐의 농도가 약 0.5 내지 약 2 μg/mL인 제약 조성물.
18. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 트레프로스티닐의 농도가 약 0.5, 약 0.6, 약 1, 약 2, 약 2.3, 약 9.3 또는 약 10 μg/mL인 제약 조성물.
19. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 트레프로스티닐의 농도가 약 1 μg/mL인 제약 조성물.
20. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 아연을 추가로 포함하는 것인 제약 조성물.
21. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 아연의 농도가 약 0.2 내지 약 2 mM인 제약 조성물.
22. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 아연의 농도가 약 0.3 내지 약 1.7 mM인 제약 조성물.
23. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 아연의 농도가 약 0.7 내지 약 1.7 mM인 제약 조성물.
24. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 아연의 농도가 약 0.3 내지 약 1 mM인 제약 조성물.
25. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 아연의 농도가 약 0.4 내지 약 0.8 mM인 제약 조성물.
26. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 아연의 농도가 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7 약 0.8, 약 0.9 mM, 약 1.25 또는 약 1.7 mM인 제약 조성물.
27. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 아연의 농도가 약 0.6 mM인 제약 조성물.
28. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 아연의 농도가 약 0.7 mM인 제약 조성물.
29. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 아연의 농도가 약 0.8 mM인 제약 조성물.
30. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 아연의 농도가 약 0.9 mM인 제약 조성물.
31. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 마그네슘을 추가로 포함하는 제약 조성물.
32. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 약 1:2 내지 약 1:10의 마그네슘 대 시트레이트의 몰비를 유발하는 농도로 존재하는 마그네슘을 포함하는 제약 조성물.
33. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 약 1:1 내지 약 1:5의 마그네슘 대 시트레이트의 몰비를 유발하는 농도로 존재하는 마그네슘을 포함하는 제약 조성물.
34. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 마그네슘 대 시트레이트의 몰비가 약 1:3 내지 약 1:5인 제약 조성물.
35. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 약 1 내지 약 15 mM 농도의 마그네슘을 포함하는 제약 조성물.
36. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 약 2.5 내지 약 10 mM 농도의 마그네슘을 포함하는 제약 조성물.
37. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 약 5 내지 약 10 mM 농도의 마그네슘을 포함하는 제약 조성물.
38. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 약 2.5 내지 약 7.5 mM 농도의 마그네슘을 포함하는 제약 조성물.
39. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 약 2.5, 약 5, 약 7.5 또는 약 10 mM 농도의 마그네슘을 포함하는 제약 조성물.
40. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 마그네슘을 포함하며, 이러한 마그네슘이 염화마그네슘으로서 제공되는 것인 제약 조성물.
41. 상기 기술된 실시양태에 있어서, 염화나트륨을 추가로 포함하는 제약 조성물.
42. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 약 1 내지 약 50 mM 범위의 농도의 염화나트륨을 포함하는 것인 제약 조성물.
43. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 약 10 내지 약 40 mM 범위의 농도의 염화나트륨을 포함하는 것인 제약 조성물.
44. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 약 15 내지 약 25 mM 범위의 농도의 염화나트륨을 포함하는 것인 제약 조성물.
45. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 약 1 내지 약 20 mM 범위의 농도의 염화나트륨을 포함하는 것인 제약 조성물.
46. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19 또는 약 20 mM 농도의 염화나트륨을 포함하는 것인 제약 조성물.
47. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 총 클로라이드 농도가 약 1 내지 약 100 mM인 제약 조성물.
48. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 총 클로라이드 농도가 약 10 내지 약 100 mM인 제약 조성물.
49. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 총 클로라이드 농도가 약 10 내지 약 50 mM 범위인 제약 조성물.
50. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 총 클로라이드 농도가 약 13 내지 약 45 mM 범위인 제약 조성물.
51. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 총 클로라이드 농도가 약 16 내지 약 35 mM 범위인 제약 조성물.
52. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 총 클로라이드 농도가 약 20 내지 약 25 mM 범위인 제약 조성물.
53. 특정 실시양태에서, 총 클로라이드 농도는 약 15 mM, 약 16 mM, 약 17 mM, 약 18 mM, 약 19 mM, 약 20 mM, 약 21 mM, 약 22 mM, 약 23 mM, 약 24 mM 또는 약 25 mM이다.
54. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 계면활성제를 추가로 포함하는 것인 제약 조성물.
55. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 폴록사머 188을 추가로 포함하는 것인 제약 조성물.
56. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 약 0.003 내지 약 2% w/v 농도의 폴록사머 188을 포함하는 제약 조성물.
57. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 약 0.003 내지 약 0.3% w/v 농도의 폴록사머 188을 포함하는 제약 조성물.
58. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 약 0.01 내지 약 0.2% w/v 농도의 폴록사머 188을 포함하는 제약 조성물.
59. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 약 0.06 내지 약 0.12 w/v 농도의 폴록사머 188을 포함하는 제약 조성물.
60. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 보존제를 추가로 포함하는 것인 제약 조성물.
61. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, m-크레졸 및 페놀로 이루어진 군으로부터 선택된 보존제를 포함하는 제약 조성물.
62. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, m-크레졸인 보존제를 포함하는 제약 조성물.
63. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 약 2.5 내지 약 3.8 mg/mL 농도의 m-크레졸을 포함하는 제약 조성물.
64. 상기 기술된 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 약 3.15 mg/mL 농도의 m-크레졸을 포함하는 제약 조성물.
65. 상기 기술된 실시양태에 있어서, 장성 작용제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
66. 상기 기술된 실시양태에 있어서, 글리세롤인 장성 작용제를 포함하는 제약 조성물.
67. 상기 기술된 실시양태에 있어서, 약 1 내지 약 20 mg/mL 농도의 글리세롤을 포함하는 제약 조성물.
68. 상기 기술된 실시양태에 있어서, 약 1 내지 약 15 mg/mL 농도의 글리세롤을 포함하는 제약 조성물.
69. 상기 기술된 실시양태에 있어서, 약 1 내지 약 2 mg/mL, 약 3 내지 약 4 mg/mL, 약 5 내지 약 6 mg/mL, 약 7 내지 약 8 mg/mL, 약 9 내지 약 10 mg/mL, 약 11 내지 약 12 mg/mL, 약 13 내지 약 14 mg/mL 또는 약 15 내지 약 16 mg/mL 농도의 글리세롤을 포함하는 제약 조성물.
70. 상기 기술된 실시양태에 있어서, 약 5, 약 12 또는 약 16 mg/mL 농도의 글리세롤을 포함하는 제약 조성물.
71. 상기 기술된 실시양태에 있어서, 약 12 mg/mL 농도의 글리세롤을 포함하는 제약 조성물.
본 발명이 하기 실시예에 의해 추가로 설명되며, 이는 제한적인 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예
약동학적 및
약역학적
연구
0.5 μg/ml
트레프로스티닐
및/또는 15
mM
시트르산나트륨과
함께
제형화된
인슐린
리스프로
혈관 접근 포트가 미리 장착된, 당뇨병 (알록산(Alloxan)으로 유도됨)에 걸린 거세 수컷 유카탄 미니어처 돼지 (평균 23개월령, 평균 체중 45 kg)를 직원 및 수의사의 관리 하에 사용한다. 당뇨병 동물들을 개별적으로 거주시키고, 이들은 항상 신선한 물에 접근할 수 있다. 이들에게 하루에 2번 표준 식단의 식사를 급식하고, 적합한 유지 기저 및 식사 인슐린을 하루에 2번 제공하여, 이들의 당뇨병 상태를 관리한다.
지시된 양의 시트레이트 및/또는 트레프로스티닐을 휴마로그®의 바이알에 첨가함으로써 테스트 물품 (하기 표의 조성물 A, B 및 C)을 제형한다. 필요한 양의 트레프로스티닐을 1 mg/mL 레모둘린®의 바이알로부터 꺼낸다. 레모둘린®의 각각의 mL은 3 mg m-크레졸, 6.3 mg 시트르산나트륨 및 5.3 mg 염화나트륨을 또한 함유하고, 따라서 트레프로스티닐을 테스트 조성물에 첨가하는 것은 소량의 이러한 부형제들의 첨가, 뿐만 아니라 휴마로그® 부형제의 약간의 희석을 또한 유발한다. 그러나, 이같은 소량은 조성물의 성질에 영향을 미치는 것으로 여겨지지 않고, 따라서 하기 표 1에서 반영되지 않는다.
표 1.
연구 전날, 동물들에게 이들의 일일 배급량의 절반을 급식하고, 아침의 유지 투여 시에 0.2 U/kg 휴마로그® 믹스 75/25 인슐린을 제공한다. 모든 연구 동물을 야간 금식시키고, 연구일의 약물 투여 전에 저녁 인슐린 또는 식사를 제공하지 않는다.
연구일 아침에, 모든 동물을 구속용 슬링 내에 놓고, 이들의 혈관 접근 포트를 접근가능하게 하고 (혈액 샘플 채취용으로 장착됨), 개방에 대해 점검한다. 동물들을 무작위로 처리 군에 배치한다.
연구는 n=20의 완전 교차 설계이다. 포트 비-개방으로 인해 1마리의 동물이 4개의 파트 중 2개로부터 보류되고, 따라서 조성물 A 및 C는 n=19인 한편, 조성물 B 및 휴마로그®는 n=20이다.
2개의 기준선 혈액 샘플을 수집한 후 (-30분 및 -20분), 동물을 그의 우리로 돌려보내고, ~300 g을 급식한다. 완전한 식사 소비를 나타내고 나서 20분 후에, 동물에게 테스트 물품을 테루모(Terumo) 인슐린 주사기 (1/2" 바늘을 갖는 0.3 또는 0.5 ml)로 옆구리에 피하 주사한다 (0분). 나머지 혈액 수집 기간 전반에 걸쳐 모든 연구 동물이 깨끗하고 신선한 물에 접근할 수 있다.
일련의 혈액 샘플 (각각 2.0 mL)을 하기의 시점에 각각의 동물로부터 수집한다: -30분, -20분 (이후 즉각적으로 급식함), 0분 (투약 직전), SC 투약 후 5, 10, 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 150, 180, 240, 및 360분.
혈액 샘플 (항응고제: 없음 [혈청])을 주위 온도에서 적어도 30분, 그러나 2시간 이하 동안 유지시켜 응고되도록 한다. 그 후, 혈청을 원심분리로 분리하고, 2개의 분취량으로 나누고, 약 -70℃에서 냉동 보관한다.
혈청 글루코스 농도를 자동화 AU480 클리니칼 케미스트리 애널라이저(Clinical Chemistry Analyzer) (벡크만 쿨터, 인크.(Beckman Coulter, Inc.), 캘리포니아주 브레아)를 사용하여 결정한다. PK용 분취량을 드라이 아이스 상에서 익일 배송 서비스에 의해 미주리주 세인트 찰스 소재의 EMD 밀리포어 코포레이션(EMD Millipore Corp.)으로 배송하며, 이는 상세한 샘플 목록을 포함한다.
혈청 글루코스 데이터가 달리 상술되지 않는 한 평균 (mg/dL) +/- 평균의 표준 오차 (SEM)로서 하기 표 2에서 표시된다.
표 2.
PK 분석을 위한 혈청 인슐린 농도를 총 인슐린 RIA를 사용하여 측정한다. 이러한 검정법에 대한 정량 하한 및 상한은 각각 20 pM 및 5000 pM이다. 정량 하한 미만의 값은 20 pM인 것으로 가정된다. 비-구획 약동학적 분석을 피닉스 윈놀린(Phoenix WinNonlin) v6.3을 사용하여 수행한다. 혈청 인슐린 농도로부터 유래된 PK 파라미터가 하기 표 3에서 제공된다.
표 3.
이러한 연구는 본 발명의 조성물이 약동학적 및/또는 약역학적 시간 작용이 개선되었다는 것을 지지한다.
10
mM
시트레이트
및/또는
10 mg
/mL
트레프로스티닐과
함께
제형화된
인슐린
리스프로
일반적으로 상기 기술된 절차에 따라, 다양한 농도의 시트레이트 및/또는 10 μg/mL 트레프로스티닐을 포함하는 조성물에 대한 연구를 당뇨병 (알록산으로 유도됨)에 걸린 거세 수컷 유카탄 미니어처 돼지 (평균 24개월령, 평균 체중 43 kg)에서 수행한다.
지시된 양의 시트레이트 및/또는 트레프로스티닐을 휴마로그®의 바이알에 첨가함으로써 테스트 물품 (하기 표의 조성물 D-H)을 제형한다. 상기 기술된 연구와 같이, 필요한 양의 트레프로스티닐을 1 mg/mL 레모둘린®의 바이알로부터 꺼내고, 따라서 트레프로스티닐을 테스트 조성물에 첨가하는 것은 소량의 m-크레졸, 시트르산나트륨 및 염화나트륨의 첨가, 뿐만 아니라 휴마로그® 부형제의 약간의 희석을 또한 유발한다. 그러나, 이같은 소량은 조성물의 성질에 영향을 미치는 것으로 여겨지지 않고, 따라서 하기 표 4에서 반영되지 않는다.
표 4.
연구는 각각의 돼지가 각각의 테스트 물품에 대해 연구되는, 돼지 19마리의 완전 교차 설계로서 설계된다. 포트 비-개방으로 인해 몇 마리의 동물은 연구에 참여하지 않고, 따라서 제형 D 및 E는 n=18인 한편, 제형 F-H는 n=19이고, 휴마로그®은 n=17이다.
혈청 글루코스 데이터가 달리 상술되지 않는 한 평균 (mg/dL) +/- SEM으로서 하기 표 5에서 표시된다.
표 5.
일반적으로 상기 기술된 바와 같이 휴마로그® 대조군 및 조성물 E, F 및 H에 대한 혈청 인슐린 농도 및 PK 파라미터를 생성시켜 분석하고, PK 결과가 하기 표 6에서 제공된다.
표 6.
이러한 연구는 본 발명의 조성물이 약동학적 및/또는 약역학적 시간 작용이 개선되었다는 것을 지지한다.
15
mM
시트레이트
및 0.6-9.3 μg/mL
트레프로스티닐과
함께
제형화된
인슐린
리스프로
일반적으로 상기 기술된 절차에 따라, 15 mM 시트레이트 및/또는 다양한 농도의 트레프로스티닐을 포함하는 조성물에 대한 연구를 당뇨병 (알록산으로 유도됨)에 걸린 거세 수컷 유카탄 미니어처 돼지 (평균 25개월령, 평균 체중 43 kg)에서 수행한다.
지시된 양의 시트레이트 및/또는 트레프로스티닐, 뿐만 아니라 하기 상술된 조성물 내의 MgCl2 및/또는 NaCl을 휴마로그®의 바이알에 첨가함으로써 테스트 물품 (하기 표의 조성물 I-M)을 제형한다. 상기 기술된 연구와 같이, 필요한 양의 트레프로스티닐을 1 mg/mL 레모둘린®의 바이알로부터 꺼내고, 따라서 트레프로스티닐을 테스트 조성물에 첨가하는 것은 소량의 m-크레졸, 시트르산나트륨 및 염화나트륨의 첨가, 뿐만 아니라 휴마로그® 부형제의 약간의 희석을 또한 유발한다. 그러나, 이같은 소량은 조성물의 성질에 영향을 미치는 것으로 여겨지지 않고, 따라서 하기 표 7에서 반영되지 않는다.
표 7.
연구는 각각의 돼지가 각각의 테스트 물품에 대해 연구되는, 돼지 17마리의 완전 교차 설계로서 설계된다. 포트 비-개방 또는 낮은 기준선 글루코스로 인해 일부 동물은 연구에 참여하지 않는다. 휴마로그®에 대한 데이터는 n=17이고, 조성물 I는 n=17이고, 조성물 J는 n=16이고, 조성물 K는 n=15이고, 조성물 L은 n=16이며, 조성물 M은 n=16이다.
혈청 글루코스 데이터가 달리 상술되지 않는 한 평균 (mg/dL) +/- SEM으로서 하기 표 8에서 표시된다.
표 8.
일반적으로 상기 기술된 바와 같이 혈청 인슐린 농도 및 PK 파라미터를 생성시켜 분석하고, PK 결과가 하기 표 9에서 제공된다.
표 9.
이러한 연구는 본 발명의 조성물이 약동학적 및/또는 약역학적 시간 작용이 개선되었다는 것을 지지한다.
10 μg
/mL
트레프로스티닐
및 15 또는 25
mM
시트레이트와
함께
제형화된
인슐린
리스프로
일반적으로 상기 기술된 절차에 따라, 10 μg/mL 트레프로스티닐 및 15 또는 25 mM 시트레이트를 포함하는 조성물에 대한 연구를 당뇨병 (알록산으로 유도됨)에 걸린 거세 수컷 유카탄 미니어처 돼지 (평균 33개월령, 평균 체중 49 kg)에서 수행한다.
지시된 양의 시트레이트, 트레프로스티닐, NaCl 및 MgCl2을 휴마로그®의 바이알에 첨가함으로써 테스트 물품 (하기 표의 조성물 N 및 O)을 제형한다. 상기 기술된 연구와 같이, 필요한 양의 트레프로스티닐을 1 mg/mL 레모둘린®의 바이알로부터 꺼내고, 따라서 트레프로스티닐을 테스트 조성물에 첨가하는 것은 소량의 m-크레졸, 시트르산나트륨 및 염화나트륨의 첨가, 뿐만 아니라 휴마로그® 부형제의 약간의 희석을 또한 유발한다. 그러나, 이같은 소량은 조성물의 성질에 영향을 미치는 것으로 여겨지지 않고, 따라서 하기 표 10에서 반영되지 않는다.
표 10.
연구는 각각의 돼지가 각각의 테스트 물품에 대해 연구되는, 돼지 20마리의 완전 교차 설계로서 설계된다. 포트 비-개방 또는 낮은 기준선 글루코스로 인해 1마리의 동물이 조성물 N 군에 참여하지 않고, 이러한 군에 대해 데이터는 n=19이다. 혈청 글루코스 데이터가 달리 상술되지 않는 한 평균 (mg/dL) +/- SEM으로서 하기 표 11에서 표시된다.
표 11.
총괄적으로, 상기 기술된 연구들은 본 발명의 조성물이 기존의 인슐린 유사체 제품의 시판 제형보다 약동학적 및/또는 약역학적 작용이 더 빠르다는 것을 지지한다.
안정성 연구
다양한 시트레이트 농도, 트레프로스티닐 및 다른 부형제와 함께 제형화 시 인슐린 리스프로의 안정성을 평가한다. 인슐린 리스프로 활성 제약 성분을 지시된 다른 부형제들과 함께 제형화함으로써, 하기 표 12에 제시된, 예시적인 제형의 조성물을 제조한다.
표 12.
용액을 0.22 μM PES 막이 있는 50 ml 스테리플립 배큠(Steriflip Vacuum) 필터 (카탈로그#: SCGP00525, EMD 밀리포어, 메릴랜드주 빌레리카)를 사용하여 여과하고, 주름 뚜껑이 있는 10-mL 바이알 또는 3-mL 유리 인슐린 카트리지에 배분한 후, 각각 4℃ 및 30℃에서 인큐베이션한다. 4℃ 샘플은 교반 없이 64일 동안 보관하는 한편, 30℃ 샘플은 교반 없이 36일 동안 인큐베이션한 후, 28일의 시뮬레이션 사용 기간이 이어진다. 사용 시뮬레이션에서, 용기를 뒤집고, 28일 동안 하루에 3회 각각의 바이알 또는 카트리지로부터 샘플을 뽑아낸다. 임의의 토요일, 일요일 또는 휴일 전 또는 후의 날에는 각각의 시점에 2회 뽑아낸다. 테루모 U-100 인슐린 (1/2 cc 27 G x ½") 주사기를 사용하여 각각의 바이알로부터 80 μL의 분취량을 뽑아내고, 컴포트 포인트(Comfort Point) 6 mm (31 G x ¼") 바늘을 사용하여 휴마펜 럭셔라(HumaPen Luxura) HD를 사용하는 각각의 카트리지로부터 30 μL를 뽑아낸다.
역상 고성능 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC) 및 분석용 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)를 사용하여 분석하기 위해 제36일 (30℃에서의 사용 기간의 제1일), 제50일 및 제64일부터 샘플을 수집한다.
모든 제형을 ~100 rpm에서 진탕시키면서 37℃에서 3 mL 유리 인슐린 카트리지에서 또한 평가한다. 이러한 조건은 연속 피하 인슐린 주입 요법에서의 안정성을 지시하도록 의도된다. 이러한 조건으로부터의 종점 샘플을 RP-HPLC 및 SEC를 사용하여 분석한다.
214 nm에서 UV 검출기를 사용하여 안정성 시점에서의 각각의 제형의 단백질 순도를 평가하기 위해 RP-HPLC 분석을 수행한다. 0.6 mL/분의 유속 및 이동상 A (50 mM 술페이트, pH 2.3 + 20% 아세토니트릴 (v/v)) 및 이동상 B (50 mM 술페이트, pH 2.3 + 50% 아세토니트릴 (v/v))로 40℃에서 조르박스 300SB-C18, 래피드 레졸루션 4.6 X 150 mm 3.5-마이크로미터 칼럼 (파트 # 863973-902)을 사용하여 각각의 샘플 (5 μL)을 분리한다. 0, 3, 15, 21, 26, 27, 27.5 및 35.0분의 이동상 B의 구배는 각각 21, 25, 25, 30, 80, 80, 21 및 21%이다. 인슐린 주요 피크 면적 및 A21 면적의 적분을 합친 후 인슐린 리스프로 표준으로 나눔으로써 RP-HPLC를 사용하여 인슐린 함량을 계산한다. 휴마로그® 대조군에 비교된 제형 샘플에 대한 인슐린 손실은 모든 샘플에 대해 4℃ 및 30℃에서 64일까지 5% 미만이다. 크로마토그래피의 주요 피크 면적을 총 피크 면적으로 나누고, 이러한 면적 및 A21을 100에서 차감함으로써 A21 + 주요 피크 외부의 샘플의 백분율을 계산한다. 주요 피크 외부의 퍼센트는 64일 동안 4℃의 샘플 모두에 대해 1.76% 미만이고, 64일 동안 30℃의 샘플 모두에 대해 2.48% 미만이다.
SEC 분석을 위해, 25분의 러닝 시간에 걸쳐 이동상 (0.1% TFA, 50% ACN)의 등용매 용출로 5℃ 및 1.0 mL/분의 유속에서 세팍스 제닉스-C SEC-80, 7.8 x 300 mm, 3 μm 입자 칼럼 (카탈로그# 233080-7830)을 사용하여 각각의 샘플 (5 μL)을 분리한다.
주요 피크 전에 용출되는 모든 피크의 총 퍼센트 면적을 적분함으로써 고분자량 중합체의 백분율 (%HMWP)을 계산한다. 결과 (% HMWP)가 하기 표에서 제공된다. HMWP 형성이 4℃ 및 30℃에서 64일까지 모든 샘플에 대해 1% 미만이고, 시트레이트-함유 샘플에서의 HMWP 형성이 휴마로그® 대조군 샘플에서의 HMWP 형성에 필적한다.
표 13. 4℃에서 보관된 바이알: 인슐린 함량, 유닛/mL.
표 14. 4℃에서 보관된 바이알: 다른 관련 물질, 퍼센트.
표 15. 4℃에서 보관된 바이알: 고분자량 종, 퍼센트.
표 16. 30℃에서 보관된 바이알: 인슐린 함량, 유닛/mL.
표 17. 30℃에서 보관된 바이알: 다른 관련 물질, 퍼센트.
표 18. 30℃에서 보관된 바이알: 고분자량 종, 퍼센트.
표 19. 진탕하면서 37℃에서 14일 동안 보관된 3-mL 카트리지.
인슐린 리스프로 및 상이한 농도의 시트레이트, 트레프로스티닐, 아연 및 다른 부형제를 함유하는 제형을 상이한 조건들에 적용하는 추가적인 안정성 연구를 수행한다. 시트레이트-함유 제형의 24개의 제형, 및 시트레이트를 함유하지 않는 2개의 대조군 제형을 제조한다. 제형 내의 시트레이트, 염화마그네슘, Zn, 총 클로라이드, 트레프로스티닐 및 폴록사머의 농도가 하기 표 20에서 지시된다.
표 20. 테스트된 제형
제형을 제조하기 위해, 벌크 멸균 공정용 물 내의 200 유닛의 인슐린 리스프로/mL, 24.2 mg의 글리세린/mL, 6.30 mg의 메타크레졸/mL, 및 0.6 mM 아연을 함유하는 리스프로 농축물 원액을 제조한다. 이러한 원액을 염산으로 pH 조정하여 인슐린 리스프로를 용해시킨 후, 수산화나트륨으로 pH 7.40으로 조정한다.
리스프로 농축물을 적합한 부피의 부형제 원액으로 희석함으로써 시트레이트-함유 제형을 제조한다: 시트르산나트륨, 염화마그네슘, 산화아연, 트레프로스티닐, 및 폴록사머 188. 표적 클로라이드 함량을 달성하기 위해, 염화나트륨의 원액을 일부 제형에 첨가한다. 염산 또는 수산화나트륨으로 용액의 pH를 7.30 - 7.50으로 조정한 후, 충분한 양의 벌크 멸균 공정용 물이 이어진다.
리스프로 농축물을 적합한 부피의 벌크 멸균 공정용 물 또는 벌크 멸균 공정용 물 및 염화나트륨 용액으로 희석함으로써 비-시트레이트 제형을 제조한다. 염산 또는 수산화나트륨으로 용액의 pH를 7.30 - 7.50으로 조정한 후, 충분한 양의 벌크 멸균 공정용 물이 이어진다.
제형을 멸균 여과한 후, 10.3 mL 충전으로 10 mL 유리 바이알로 부피를 측정하여 옮기고, 마개를 닫고, 주름 밀봉한다. 뱃치당 20개의 바이알을 충전한다.
연구는 각각의 제형의 바이알을 하기 기술된 바와 같은 3종의 상이한 조건 중 하나에 적용하는 것을 포함한다.
표 21.
상기 표에 지시된 바와 같이, 열 스트레스 및 누적 스트레스 조건은 먼저 바이알을 단축된 배송 스트레스 시뮬레이션에 적용하는 것을 포함하며, 이는 국제 안전 운송 협회(International Safe Transit Association) (ISTA)의 절차 3A (2008)에 기술된 바와 같이 수행된다. 열 스트레스 조건의 경우, 그 후 바이알을 30℃에서의 정적 직립 보관에 배치한다. 누적 스트레스 조건의 경우, 그 후 바이알을 환자 사용 시뮬레이션에 적용한다. 환자 사용 시뮬레이션은 8 유닛의 공기를 임의의 인슐린 주사기 내로 빼내고, 바이알을 직립 위치에 있게 하면서 바늘을 바이알 내로 삽입하고, 바늘 끝부분이 인슐린 용액에 접촉하지 않는 것을 확실히 하고, 공기를 바이알 내로 주사하고, 바이알 및 주사기를 뒤집고, 8 유닛의 제품 용액을 빼내고, 주사기 내의 임의의 공기 방울을 바이알 내로 방울을 되돌려보내도록 플런저를 천천히 움직이고 (필요하다면 이를 반복하고) 최종 투여량이 8 유닛이도록 주사기 플런저를 조정함으로써 제거하고, 주사기를 제거하고, 바이알을 30℃ 인큐베이터에 다시 놓음으로써 수행된다. 32일 동안 1일당 3회의 용량에 대해 이러한 공정을 반복한다. 투약되지 않을 때, 바이알을 직립으로 30℃에서 보관한다.
화학적 안정성을 크기 배제 크로마토그래피 (SEC) 및 역상 HPLC (RP-HPLC)에 의해 테스트한다. 214 nm에서 UV 검출기를 사용하여 각각의 제형 내의 단백질 순도를 평가하도록 RP-HPLC 분석을 수행한다. 1.0 mL/분의 유속 및 이동상 A (50 mM 술페이트, pH 2.3 + 20% 아세토니트릴 (v/v)) 및 이동상 B (50 mM 술페이트, pH 2.3 + 50% 아세토니트릴 (v/v))로 40℃에서 할로 펩티드(Halo Peptide) ES-C18, 4.6 X 150 mm 2.7-마이크로미터 칼럼 (파트 # 92124-702)을 사용하여 각각의 샘플 (5 μL)을 분리한다. 0, 2, 17, 22, 25, 29, 29.5, 및 35분의 이동상 B의 구배는 각각 25, 25, 27, 40, 90, 90, 25 및 25%이다. 인슐린 주요 피크 및 B3 피크 면적의 적분을 합친 후 인슐린 리스프로 표준으로 나눔으로써 인슐린 함량을 계산한다. SEC의 경우, 25분의 러닝 시간에 걸쳐 이동상 (0.1% TFA, 50% ACN)의 등용매 용출로 5℃ 및 1.0 mL/분의 유속에서 세팍스 제닉스-C SEC-80, 7.8 x 300 mm, 3 μm 입자 칼럼 (카탈로그# 233080-7830)을 사용하여 각각의 샘플 (50 μL)을 분리한다. 주요 피크 전에 용출되는 모든 피크의 총 퍼센트 면적을 적분함으로써 고분자량 중합체의 백분율 (%HMWP)을 계산한다. 누적 스트레스 조건에 적용된 제형 PP 및 QQ로부터의 각각 1개의 바이알은 입상물질 형성으로 인해 샘플을 취할 수 없었다. 모든 다른 바이알을 테스트하였고, 모든 결과가 효능 (95 - 105 U/mL) 및 HMWP (NMT 1.5%) 둘 다에 대해 인슐린 리스프로 허용 기준 내에 있었다.
샘플을 시각적으로 검사하는 시각적 외관 테스트에 의해 물리적 안정성을 평가한다. 투명하고, 무색이며, 가시적인 입자가 본질적으로 없으면 샘플을 통과로 등급화한다. 모든 제형의 모든 샘플이 대조군 및 열 스트레스 조건에서 모든 시점에 시각적 외관 테스트를 통과한다. 누적 스트레스 조건에 대한 시각적 외관 테스트 결과가 하기 표 22에서 제공된다.
표 22.
제형 U, V, X, Y, Z, AA, BB, CC DD 및 OO의 모든 바이알이 환자 사용 시뮬레이션의 제32일까지 누적 스트레스 테스트를 통과한다. 제형 FF, MM, NN, RR 및 SS의 모든 바이알이 제28일까지 누적 스트레스 테스트를 통과한다. 제형 EE, HH, II, JJ 및 KK의 모든 바이알이 제24일까지 통과한다. 제형 GG의 모든 바이알이 제21일까지 통과한다.
상기 기술된 연구들은 조성물이 냉장 및 열 스트레스 조건 하에 화학적 및 물리적으로 안정적이라는 것과 본 발명의 특정 조성물이 32일까지 사용 시뮬레이션 테스트 하에서도 상업적 용도를 위해 충분히 안정적이라는 것을 지지한다.
서열
인간 인슐린 A-사슬
Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn (서열식별번호: 1).
인간 인슐린 B-사슬
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr (서열식별번호: 2).
인슐린 리스프로 B-사슬
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Lys Pro Thr (서열식별번호: 3).
인슐린 아스파르트 B-사슬
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Asp Lys Thr (서열식별번호: 4).
인슐린 글루리신 B-사슬
Phe Val Lys Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Glu Thr (서열식별번호: 5).
SEQUENCE LISTING
<110> Eli Lilly and Company
<120> RAPID-ACTING INSULIN COMPOSITIONS
<130> X20332
<150> 62/210469
<151> 2015-08-27
<160> 5
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu
1 5 10 15
Glu Asn Tyr Cys Asn
20
<210> 2
<211> 30
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr
1 5 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr
20 25 30
<210> 3
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 3
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr
1 5 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Lys Pro Thr
20 25 30
<210> 4
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 4
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr
1 5 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Asp Lys Thr
20 25 30
<210> 5
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 5
Phe Val Lys Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr
1 5 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Glu Thr
20 25 30
Claims (43)
- a. 인슐린;
b. 5 내지 25 mM 농도의 시트레이트;
c. 0.04 내지 20 μg/mL 농도의 트레프로스티닐;
d. 6개의 인슐린 분자당 적어도 2개의 아연 이온을 제공하는데 충분한 농도의 아연;
e. 보존제; 및
f. 마그네슘-함유 화합물 및 염화나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가적인 안정화제
를 포함하고,
실온에서 7.0 내지 7.8의 pH를 갖는
제약 조성물. - 제1항에 있어서, 아연 농도가 0.2 내지 2 mM인 제약 조성물.
- 제2항에 있어서, 아연 농도가 0.2 내지 1 mM인 제약 조성물.
- 제3항에 있어서, 아연 농도가 0.6 내지 0.8 mM인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 추가적인 안정화제가 마그네슘-함유 화합물을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제5항에 있어서, 마그네슘-함유 화합물이 1:2 내지 1:10의 마그네슘 대 시트레이트의 몰비를 유발하는 농도로 존재하는 것인 제약 조성물.
- 제6항에 있어서, 마그네슘 대 시트레이트의 몰비가 1:3 내지 1:5인 제약 조성물.
- 제7항에 있어서, 마그네슘-함유 화합물이 염화마그네슘인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린 농도가 100 내지 300 U/mL인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린 농도가 100 U/mL 또는 200 U/mL인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린이 인슐린 리스프로인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 시트레이트의 농도가 10 내지 25 mM인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 트레프로스티닐의 농도가 0.04 내지 10 μg/mL인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 트레프로스티닐의 농도가 0.5 내지 2 μg/mL인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 보존제가 m-크레졸인 제약 조성물.
- 제15항에 있어서, m-크레졸의 농도가 2.5 내지 3.8 mg/mL인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 추가적인 안정화제가 염화나트륨을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제17항에 있어서, 염화나트륨이 1 내지 50 mM의 농도로 존재하는 것인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 클로라이드의 총 농도가 10 내지 50 mM인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 장성 작용제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제20항에 있어서, 장성 작용제가 글리세롤인 제약 조성물.
- 제21항에 있어서, 글리세롤의 농도가 1 내지 15 mg/mL인 제약 조성물.
- a. 100 내지 200 U/mL 농도의 인슐린 리스프로;
b. 5 내지 25 mM 농도의 시트레이트;
c. 0.5 내지 2 μg/mL 농도의 트레프로스티닐; 및
d. 0.2 mM 내지 2 mM 농도의 아연
을 포함하는 제약 조성물. - 제23항에 있어서, 시트레이트의 농도가 15 내지 25 mM인 제약 조성물.
- 제23항 또는 제24항에 있어서, 아연의 농도가 0.6 내지 0.9 mM인 제약 조성물.
- 제25항에 있어서, 1:3 내지 1:5의 마그네슘 대 시트레이트의 몰비를 유발하는 농도로 마그네슘-함유 화합물을 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제4항, 제23항 및 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 7.4의 pH를 갖는 제약 조성물.
- 제23항에 있어서,
a. 인슐린 리스프로가 100 U/mL의 농도이고;
b. 시트레이트가 15 mM의 농도이고;
c. 트레프로스티닐이 1 μg/mL의 농도이고;
d. 아연이 0.6 mM의 농도이며;
e. 5 mM 농도의 염화마그네슘;
f. 3.15 mg/mL 농도의 m-크레졸;
g. 12 mg/mL 농도의 글리세롤
을 추가로 포함하고;
7.4의 pH를 갖는
제약 조성물. - 제23항에 있어서,
a. 인슐린 리스프로가 200 U/mL의 농도이고;
b. 시트레이트가 15 mM의 농도이고;
c. 트레프로스티닐이 1 μg/mL의 농도이고;
d. 아연이 0.8 mM의 농도이며;
e. 5 mM 농도의 염화마그네슘;
f. 3.15 mg/mL 농도의 m-크레졸; 및
g. 12 mg/mL 농도의 글리세롤
을 추가로 포함하고;
7.4의 pH를 갖는
제약 조성물. - a. 인슐린;
b. 5 내지 25 mM 농도의 시트레이트;
c. 0.04 내지 20 μg/mL 농도의 트레프로스티닐;
d. 보존제;
e. 6개의 인슐린 분자당 적어도 2개의 아연 이온을 제공하는데 충분한 농도의 아연을 포함하는 안정화제
를 포함하고,
실온에서 7.0 내지 7.8의 pH를 갖는
제약 조성물. - 삭제
- 제1항 내지 제4항, 제23항, 제24항 및 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에서 사용하기 위한 제약 조성물.
- 제1항 내지 제4항, 제23항, 제24항 및 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 당뇨병의 치료에서 사용하기 위한 제약 조성물.
- 삭제
- 제1항 내지 제4항, 제23항, 제24항 및 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 포함하는 제조 물품.
- 제35항에 있어서, 다중-사용 바이알인 제조 물품.
- 제35항에 있어서, 다중-사용 카트리지인 제조 물품.
- 제35항에 있어서, 재사용가능한 펜 주사기인 제조 물품.
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- 제35항에 있어서, 연속 피하 인슐린 주입 요법용 펌프 장치에서 사용하기 위한 용기 마개 시스템인 제조 물품.
- 삭제
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