EA031134B1 - Быстродействующие композиции инсулина - Google Patents

Быстродействующие композиции инсулина Download PDF

Info

Publication number
EA031134B1
EA031134B1 EA201691911A EA201691911A EA031134B1 EA 031134 B1 EA031134 B1 EA 031134B1 EA 201691911 A EA201691911 A EA 201691911A EA 201691911 A EA201691911 A EA 201691911A EA 031134 B1 EA031134 B1 EA 031134B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
insulin
pharmaceutical composition
concentration
treprostinil
composition according
Prior art date
Application number
EA201691911A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201691911A1 (ru
Inventor
Майкл Эдвард Кристе
Томас Эндрю Харди
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=53189204&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA031134(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA201691911A1 publication Critical patent/EA201691911A1/ru
Publication of EA031134B1 publication Critical patent/EA031134B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/558—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes
    • A61K31/5585—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes having five-membered rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. prostacyclin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

В настоящем изобретении предложена композиция, содержащая человеческий инсулин или аналог инсулина совместно с трепростинилом, которая обладает более быстрым фармакокинетическим действием по сравнению с коммерческими составами существующих аналогов инсулина.

Description

Настоящее изобретение направлено на обеспечение составов, которые удовлетворяют указанным потребностям. В частности, в настоящем изобретении предложены составы инсулина и трепростинила, которые обеспечивают более быстрый захват инсулина в кровь. Настоящее изобретение также обеспечивает более быстрое начало действия и/или всасывания по сравнению с существующими коммерческими продуктами инсулина. Кроме того, составы согласно настоящему изобретению обладают достаточной стабильностью. Кроме того, введение составов согласно настоящему изобретению не приводит к неприемлемой боли в месте инъекции. Составы согласно настоящему изобретению обеспечивают указанные эффекты при применении минимального количества дополнительных компонентов.
Согласно первому аспекту настоящего изобретения предложена композиция, содержащая инсулин и трепростинил.
В одном из вариантов реализации инсулин выбран из группы, состоящей из инсулина человека или быстродействующих структурной формы, мутантной формы или аналога инсулина, таких как инсулин лизпро, инсулин аспарт и инсулин глулизин. В предпочтительном варианте реализации инсулин представляет собой инсулин лизпро. В одном из вариантов реализации концентрация инсулина лизпро со
- 1 031134 ставляет от примерно 40 до примерно 500 МЕ/мл. Предпочтительно концентрация инсулина лизпро составляет 100 или 200 МЕ/мл.
Количество трепростинила в композиции должно быть достаточным для обеспечения более быстрого начала действия и/или всасывания по сравнению с составом инсулина, не содержащим трепростинил. Концентрация трепростинила, применяемого в композициях согласно настоящему изобретению, находится в диапазоне от примерно 0,01 до примерно 30 мкМ, в частности от примерно 0,05 до примерно 26 мкМ, от примерно 0,05 до 0,3 мкМ, от примерно 0,1 до 0,5 мкМ, от примерно 0,3 до 1,5 мкМ, от примерно 0,5 до 5,1 мкМ, от примерно 1,5 до 5,9 мкМ, от примерно 5,1 до 12,8 мкМ, от примерно 5,9 до 20 мкМ, от примерно 12,8 до 24 мкМ, от примерно 20 до 26 мкМ или от примерно 26 до 30 мкМ, в частности, примерно 0,05, 0,1, 0,3, 0,5, 1,5, 5,1, 5,9, 12,8, 20, 24 или 26 мкМ. Инсулин и трепростинил содержатся в комбинации с фиксированной дозой.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения композиция содержит один или более консервантов. В предпочтительном варианте реализации один или более консервантов выбраны из группы, состоящей из фенола, мета-крезола и бензилового спирта. Предпочтительно консервант представляет собой мета-крезол. В одном из вариантов реализации концентрация мета-крезола составляет от примерно 2,5 до примерно 3,8 мг/мл. Предпочтительно концентрация мета-крезола составляет примерно 3,15 мг/мл.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения композиция содержит агент, регулирующий тоничность. В одном из вариантов реализации агент, регулирующий тоничность, выбран из группы, состоящей из глицерина и хлорида натрия. В предпочтительном варианте реализации агент, регулирующий тоничность, представляет собой глицерин. В другом предпочтительном варианте реализации концентрация глицерина составляет от примерно 5 до примерно 20 мг/мл. Предпочтительно концентрация глицерина составляет примерно 16 мг/мл.
В одном из вариантов реализации композиция может дополнительно содержать один или более стабилизаторов. В предпочтительном варианте реализации один или более стабилизаторов выбраны из группы, состоящей из цинка, хлорида натрия, хлорида кальция и аргинина. Предпочтительно стабилизатор представляет собой цинк. Оксид цинка может быть обеспечен в композициях в количестве, которое является достаточным для обеспечения желаемого количества атомов цинка. Композиции согласно определенным вариантам реализации настоящего изобретения содержат цинк в отношении примерно 2-4 атома цинка на шесть молекул инсулина. Определенные предпочтительные композиции содержат примерно 2,5-3,5 атома цинка на 6 молекул инсулина. В определенных вариантах реализации концентрация цинка составляет от примерно 0,00525 до примерно 0,131 мг/мл. Предпочтительно если концентрация инсулина составляет примерно 100 МЕ/мл, то концентрация цинка составляет примерно 0,0197 мг/мл.
В одном из вариантов реализации композиция может дополнительно содержать буферный агент. В определенных вариантах реализации буферный агент выбран из группы, состоящей из фосфатных буферов, таких как двухосновный фосфат натрия, трис-буфер (2-амино-2-гидроксиметилпропан-1,3-диол; трометамин) или ацетат натрия. В определенных предпочтительных вариантах реализации буферный агент представляет собой фосфат или трис-буфер.
В определенных вариантах реализации изобретения рН композиции составляет от примерно 7,0 до примерно 7,8. Предпочтительно рН составляет примерно 7,4.
В одном из вариантов реализации композиция содержит инсулин лизпро в концентрации от примерно 40 до примерно 500 МЕ/мл, трепростинил в концентрации от примерно 0,01 до примерно 30 мкМ, мета-крезол в концентрации от примерно 2,5 до примерно 3,8 мг/мл, глицерин в концентрации от примерно 5 до примерно 20 мг/мл, цинк в концентрации от примерно 0,00525 до примерно 0,131 мг/мл и рН композиции составляет от примерно 7,0 до примерно 7,8. В предпочтительном варианте реализации концентрация инсулина составляет примерно 100 МЕ/мл, концентрация трепростинила составляет от примерно 0,05 до примерно 26 мкМ, концентрация цинка составляет примерно 0,0197 мг/мл, концентрация мета-крезола составляет примерно 3,15 мг/мл, концентрация глицерина составляет примерно 16 мг/мл и рН композиции составляет примерно 7,4.
Согласно второму аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения диабета, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективной дозы любой из указанных выше композиций.
Согласно третьему аспекту настоящего изобретения предложена любая из указанных выше композиций для применения в качестве лекарственного средства. В одном из вариантов реализации применение композиции представляет собой применение для лечения диабета. В настоящем изобретении также предложено применение любой из указанных выше композиций для получения лекарственного средства для лечения диабета.
Согласно четвертому аспекту настоящего изобретения предложено изделие, содержащее любую из указанных выше композиций. В одном из вариантов реализации изделие представляет собой многоразовую ампулу. В другом варианте реализации изделие представляет собой многоразовую шприц-ручку. В еще одном варианте реализации изделие представляет собой нагнетающее устройство для терапии посредством непрерывной подкожной инфузии инсулина.
Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложен инсулин для применения в комби
- 2 031134 нации с трепростинилом. Согласно еще одному аспекту в настоящем изобретении предложен трепростинил для применения в комбинации с инсулином.
Начало действия и/или профиль всасывания продукта инсулина можно определять при помощи нескольких способов. Например, можно измерять концентрацию инсулина в сыворотке для вычисления фармакокинетических параметров, касающихся времени действия, таких как время достижения максимальной концентрации инсулина (Tmax), а также максимальная концентрация инсулина (Стах) и время достижения общего воздействия инсулина, которое определено как общая площадь под кривой концентрации инсулина от момента времени 0 до бесконечности (AUCinf). Аналогично, скорость инфузии глюкозы (GIR), требуемая для поддержания нормальных концентраций глюкозы в сыворотке после введения инсулина, является прямым показателем фармакодинамического действия инсулина. Настоящее изобретение обеспечивает более быстрый захват инсулина в кровь и/или более быстрое начало действия по сравнению с существующими коммерческими продуктами инсулина, что отражается, например, в уменьшении значения Tmax, сокращении времени достижения 50% от Стах (раннее 50% Tmax), сокращении времени выведения 50% Cmax (позднее 50% Tmax), сокращении времени достижения 10%, 20% или 50% AUCinf, сокращении времени достижения максимальной GIR или 50% от максимальной GIR и/или в других фармакокинетических и/или фармакодинамических параметрах, которые отражают более быстрое всасывание или действие инсулина.
При использовании в настоящем описании термин композиция относится к комбинации с фиксированной дозой инсулина и трепростинила, где инсулин, трепростинил и любые другие ингредиенты или вспомогательные вещества объединены в одном комбинированном составе.
При использовании в настоящем описании инсулин обозначает инсулин человека или быстродействующую(-ий) структурную форму, мутант или аналог инсулина человека, которая(-ый) обладает функциональной активностью инсулина человека, но более быстрым началом действия. Конкретными быстродействующими аналогами инсулина человека являются инсулин лизпро, инсулин аспарт и инсулин глулизин. Инсулин для коммерческих продуктов можно получать при помощи способов рекомбинантной ДНК или посредством химического синтеза. Рекомбинантные способы хорошо известны и являются особенно предпочтительными. Молекула инсулина человека (CAS №11061-68-0) состоит из двух цепей аминокислот А и В, последовательности которых хорошо известны.
Цепь А инсулина человека имеет следующую последовательность аминокислот: Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gin Leu Glu Asn Tyr Cys Asn (SEQ ID NO: 1).
Цепь В инсулина человека имеет следующую последовательность аминокислот: Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr (SEQ ID NO: 2).
Цепи объединены посредством двух дисульфидных связей: CysA7-CysB7 и CysA20-CysB19. А цепь содержит внутрицепную дисульфидную связь между CysA6-CysA11. Инсулин человека имеет эмпирическую формулу C257H383N65O77S6 и молекулярную массу 5808.
Инсулин лизпро (иногда называемый KPB), лекарственное вещество в HUMALOG®, идентичен инсулину человека, если рассматривать первичную последовательность аминокислот за исключением инверсии природной последовательности пролин-лизин в цепи В по положениям 28 и 29 (28в-Е-лизин-29вL-пролин-инсулин человека). Было показано, что инсулин лизпро (CAS №133107-64-9) обладает эквивалентной активностью с инсулином человека в равных мольных количествах, но его действие после подкожной инъекции является более быстрым и краткосрочным по сравнению с инъецируемым растворимым инсулином человека. HUMALOG®, содержит м-крезол в качестве консерванта и стабилизатора, модификатор тоничности (глицерин), буферный агент (двухосновный фосфат натрия), стабилизатор (оксид цинка) и наполнитель для регулировки рН.
Молекула инсулина лизпро состоит из цепи А инсулина человека (SEQ ID NO: 1), перекрестно сшитой с цепью В инсулина лизпро, последовательность аминокислот в которой представлена ниже в SEQ ID NO: 3:
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Lys Pro Thr (SEQ ID NO: 3).
Инсулин лизпро имеет химическую формулу C257H383N65O77S6 и молекулярную массу примерно 5808. Одна единица инсулина лизпро эквивалентна 0,0347 мг инсулина лизпро.
Инсулин аспарт (CAS №116094-23-6), лекарственное вещество в NOVOLOG®, представляет собой другой быстродействующий аналог инсулина. Его структура включает цепь А инсулина человека (SEQ ID NO: 1) и цепь В, в которой Pro при В28 заменен на Asp (Pro-B28-Asp инсулин человека), что отражено в следующей последовательности аминокислот:
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Asp Lys Thr (SEQ ID NO: 4).
Инсулин аспарт (инсулин человека с 28в-аспарагиновой кислотой) имеет эмпирическую формулу C256H381N65O79S6 и молекулярную массу примерно 5826. Одна единица инсулина аспарт составляет 6 нмоль, что соответствует 0,035 мг обессоленного безводного инсулина аспарт.
- 3 031134
Инсулин глулизин (CAS №207748-29-6), лекарственное вещество в APIDRA®, представляет собой другой быстродействующий аналог инсулина. Молекула инсулина глулизина включает цепь А инсулина человека (SEQ ID NO: 1) и цепь В, модифицированную по сравнению с инсулином человека (Asn-B3Lys, Lys-B29-Glu), что отражено в следующей последовательности аминокислот:
Phe Val Lys Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Glu Thr (SEQ ID NO: 5).
Инсулин глулизин (3B-лизин-29B-глутаминовая кислота-инсулин человека) имеет эмпирическую формулу C258H384N64O78S6 и молекулярную массу 5823. Одна единица инсулина глулизина соответствует примерно 0,0349 мг инсулина глулизина.
На следующей схеме изображены последовательности аминокислот и дисульфидные связи в инсулине человека и лекарственных веществах в быстродействующих продуктах инсулина, которые одобрены в настоящее время для применения для лечения повышения уровня глюкозы в крови после приема пищи:
Цепь А инсулина человека
Gly Не Val Glu Gin Cys Cys Thr Ser He Cys Ser Leu Tyr Gin Leu Glu Asn
Tyr Cys Asn
Цепь В инсулина человека, для определенных аналогов инсулина показаны заместители
Phe Val Asn Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr
Lys (глулизин)
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr
Glu (глулизин)
I Asp (аспарт)
Lys Pro (лизпро)
Композиции согласно настоящему изобретению имеют концентрацию инсулина от 0,24 до 3 мМ (40-500 МЕ/мл; 1,4-17,5 мг/мл). Композиции согласно настоящему изобретению предпочтительно имеют конкретную концентрацию, составляющую 40, 100, 200, 300, 400 и 500 МЕ/мл (1,4, 3,5, 7, 10,5, 14 и 17,5 мг/мл). Предпочтительные композиции имеют концентрацию 100 МЕ/мл или 200 МЕ/мл.
Улучшения профиля действия вышеуказанных аналогов инсулина, продемонстрованные в настоящем изобретении, обеспечены за счет применения небольших количеств аналога простациклина трепростинила (CAS №81846-19-7). Трепростинил имеет химическое название (1R,2R,3aS,9aS)-[[2,3,3a,4,9,9aгексагидро-2-гидрокси-1-[(3S)-3-гидроксиоктил]-1H-бенз[f]инден-5-ил]окси]уксусная кислота, молекулярную массу 390,52 и молекулярную формулу С23Н34О5. Трепростинил является активным ингредиентом коммерческих лекарственных продуктов, реализуемых под торговыми марками Remodulin®, Tyvaso® и Orenitran™, которые показаны для лечения легочной артериальной гипертензии для снижения симптомов, связанных с физической нагрузкой (Remodulin®), и улучшения выносливости (Tyvaso® и Orenitran™). Tyvaso® и Orenitran™ представляют собой соответственно ингалируемые и пероральные лекарственные формы, а Remodulin® показан для подкожного или внутривенного применения для непрерывной инфузии. Remodulin® доступен в настоящее время в дозировке 1, 2,5, 5 и 10 мг/мл, и каждый мл содержит 3 мг мета-крезола, 6,3 мг цитрата натрия, 5,3 мг (для дозировок 1, 2,5 и 5 мг/мл) или 4,0 мг (для дозировки 10 мг/мл) хлорида натрия и воду для инъекций.
Способ введения композиций согласно настоящему изобретению, как правило, представляет собой самостоятельную подкожную инъекцию, например с применением шприца или шприц-ручки, или терапию посредством непрерывной подкожной инфузии инсулина с использованием инсулиновой помпы, также можно применять внутривенные, чрескожные или интраперитонеальные способы. Предпочтительно способ введения представляет собой самостоятельную подкожную инъекцию. Доза инъецируемого активного агента определяется пациентом после консультации с лечащим врачом.
При первоначальном получении композиции являются стерильными. Если композиция обеспечена в многоразовой(-ом) ампуле или картридже, то, как правило, в нее добавляют противомикробный консервант в виде отдельного соединения или смеси соединений, который является совместимым с другими компонентами состава, в достаточной дозировке для удовлетворения требований нормативных документов или фармакопеи к противомикробным консервантам. (См. монографию фармакопеи США. Инъекция
- 4 031134 инсулина лизпро. USP29-NF24; монографию Британской фармакопеи, 2008, III том: инъекция инсулина аспарт; монографию фармакопеи США. Исследования инсулина; и общие разделы фармакопеи США. USP29-NF24. Rockville, MD: U.S. Pharmacopeial Convention; 2005. Исследование противомикробной эффективности; стр. 2499-2500.) Предпочтительными консервантами являются арилкарбоновые кислоты и фенольные соединения и смеси указанных соединений. Эффективные концентрации можно легко определять при помощи способов, указанных выше. Консерванты, которые наиболее часто применяют в продуктах инсулина, представляют собой фенол, м-крезол и бензиловый спирт. Известные в настоящее время коммерческие композиции содержат, например, 3,15 мг/мл м-крезола (HUMALOG® и APIDRA®), 1,72 мг/мл м-крезола и 1,50 мг/мл фенола (NOVOLOG®) и 2,5 мг/мл м-крезола (HUMULIN® R U-500).
Желательно, чтобы тоничность раствора при введении композиций как можно лучше соответствовала тоничности (т.е. осмолярности) физиологических жидкостей в месте инъекции, так как растворы, тоничность которых отличается от физиологических жидкостей, могут вызывать болезненное ощущение жжения после введения. Таким образом, желательно, чтобы композиции имели тоничность, примерно соответствующую физиологическим жидкостям в месте инъекции. Если осмолярность композиции, не содержащей агент, регулирующий тоничность, значительно ниже осмолярности ткани (в случае крови примерно 300 мОсмоль/кг; требования Европейской фармакопеи к осмолярности составляют >240 мОсмоль/кг), то агент, регулирующий тоничность, в общем случае добавляют для повышения тоничности композиции примерно до 300 мОсмоль/кг. Типовыми агентами, регулирующими тоничность, являются глицерин (глицерол) и хлорид натрия. Добавляемое количество агента, регулирующего тоничность, можно легко определять при помощи стандартных способов. (Remington: The Science and Practice of Pharmacy, David B. Troy and Paul Beringer, ред., Lippincott Williams & Wilkins, 2006, pp. 257-259; Remington: Essentials of Pharmaceutics, Linda Ed Felton, Pharmaceutical Press, 2013, pp. 277-300.)
При необходимости композиция может дополнительно содержать один или более стабилизаторов, таких как цинк, хлорид натрия, хлорид кальция и аргинин. Цинк представляет собой распространенный стабилизатор, и оксид цинка можно добавлять для обеспечения желаемого количества атомов цинка. Некоторые коммерческие композиции, содержащие инсулин, содержат примерно 2,4 атома цинка на шесть молекул инсулина (HUMULIN® R U-500), некоторые содержат примерно 3,0 атома цинка на шесть молекул инсулина (HUMALOG®, NOVOLOG®).
При необходимости можно вводить буферное соединение. Примерами указанных буферных соединений являются фосфатные буферы, такие как двухосновный фосфат натрия, трис-буфер или ацетат натрия. Предпочтительными являются фосфатные буферы или трис-буфер.
рН коммерческих составов инсулина, как правило, находится в диапазоне от 7,2 до 7,6, целевой рН часто составляет 7,4±0,1. рН согласно настоящему изобретению, как правило, составляет от 7,0 до 7,8, и его регулируют с применением соответствующих физиологическим кислот и оснований, как правило, 10% хлороводородной кислоты и 10% гидроксида натрия. Предпочтительно рН составляет примерно 7,4.
В одном из вариантов реализации начало действия и/или всасывание композиций согласно настоящему изобретению происходят, по меньшей мере, примерно на 20% быстрее по сравнению с композициями, которые содержат такой же инсулин, но не содержат трепростинил, что измерено, например, по фармакокинетическим параметрам, включая, но не ограничиваясь ими, Tmax, раннее 50% Tmax, позднее 50% Tmax, Cmax и/или время достижения 10%, 20% или 50% от общей AUCinf; и/или фармакодинамическим параметрам, таким как время достижения максимальной GIR или время достижения 50% от максимальной GIR. В другом варианте реализации начало действия и/или всасывание композиций согласно настоящему изобретению происходят, по меньшей мере, примерно на 25% быстрее по сравнению с композициями, которые содержат такой же инсулин, но не содержат трепростинил, что измерено, например, по фармакокинетическим и/или фармакодинамическим параметрам, включая те, что указаны выше. В другом варианте реализации начало действия и/или всасывание композиций согласно настоящему изобретению происходят, по меньшей мере, примерно на 30% быстрее по сравнению с композициями, которые содержат такой же инсулин, но не содержат трепростинил, что измерено, например, по фармакокинетическим и/или фармакодинамическим параметрам, включая те, что указаны выше.
Настоящее изобретение также охватывает следующий неограничивающий список вариантов реализации, которые дополнительно описаны в любых частях настоящего описания.
Фармацевтическая композиция, содержащая инсулин, трепростинил, один или более консервантов, агент, регулирующий тоничность, один или более стабилизаторов и необязательно буферный агент.
Фармацевтическая композиция, содержащая инсулин, трепростинил, один или более консервантов, агент, регулирующий тоничность, один или более стабилизаторов и необязательно буферный агент, где инсулин выбран из группы, состоящей из инсулина человека, инсулина лизпро, инсулина аспарт и инсулина глулизина, один или более консервантов выбраны из группы, состоящей из фенола, мета-крезола и бензилового спирта, агент, регулирующий тоничность, выбран из группы, состоящей из глицерина и хлорида натрия, один или более стабилизаторов выбраны из группы, состоящей из цинка, хлорида натрия, хлорида кальция и аргинина, и буферный агент выбран из группы, состоящей из фосфата, трисбуфера или ацетата натрия.
- 5 031134
Фармацевтическая композиция, содержащая инсулин, трепростинил, один или более консервантов, агент, регулирующий тоничность, один или более стабилизаторов и необязательно буферный агент, где инсулин представляет собой инсулин лизпро, консервант представляет собой мета-крезол, агент, регулирующий тоничность, представляет собой глицерин, стабилизатор представляет собой цинк и буферный агент представляет собой трис-буфер.
Фармацевтическая композиция, содержащая инсулин, трепростинил, один или более консервантов, агент, регулирующий тоничность, один или более стабилизаторов и необязательно буферный агент, где инсулин представляет собой инсулин лизпро, консервант представляет собой мета-крезол, агент, регулирующий тоничность, представляет собой глицерин, стабилизатор представляет собой цинк и буферный агент представляет собой фосфат.
Фармацевтическая композиция, содержащая инсулин, трепростинил, один или более консервантов, агент, регулирующий тоничность, один или более стабилизаторов и необязательно буферный агент, где инсулин представляет собой инсулин лизпро, консервант представляет собой мета-крезол, агент, регулирующий тоничность, представляет собой хлорид натрия, стабилизатор представляет собой цинк и буферный агент представляет собой трис-буфер.
Фармацевтическая композиция, содержащая инсулин, трепростинил, один или более консервантов, агент, регулирующий тоничность, один или более стабилизаторов и необязательно буферный агент, где инсулин представляет собой инсулин лизпро, консервант представляет собой мета-крезол, агент, регулирующий тоничность, представляет собой глицерин, стабилизатор представляет собой цинк и буферный агент представляет собой фосфат.
Фармацевтическая композиция, содержащая инсулин, трепростинил, один или более консервантов, агент, регулирующий тоничность, один или более стабилизаторов и необязательно буферный агент, где инсулин представляет собой инсулин лизпро, консервант представляет собой мета-крезол, агент, регулирующий тоничность, представляет собой хлорид натрия, стабилизатор представляет собой цинк и буферный агент представляет собой фосфат, причем концентрация инсулина лизпро составляет от примерно 40 до примерно 500 МЕ/мл, концентрация трепростинила составляет от примерно 0,01 до примерно 30 мкМ, концентрация цинка составляет от примерно 0,00525 до примерно 0,131 мг/мл, концентрация метакрезола составляет от примерно 2,5 до примерно 3,8 мг/мл и концентрация глицерина составляет от примерно 5 до примерно 20 мг/мл.
Фармацевтическая композиция, содержащая инсулин, трепростинил, один или более консервантов, агент, регулирующий тоничность, один или более стабилизаторов и необязательно буферный агент, где инсулин представляет собой инсулин лизпро, консервант представляет собой мета-крезол, агент, регулирующий тоничность, представляет собой хлорид натрия, стабилизатор представляет собой цинк и буферный агент представляет собой фосфат, причем концентрация инсулина лизпро составляет примерно 100 МЕ/мл, концентрация трепростинила составляет от примерно 0,05 до примерно 26 мкМ, концентрация цинка составляет примерно 0,0197 мг/мл, концентрация мета-крезола составляет примерно 3,15 мг/мл и концентрация глицерина составляет примерно 16 мг/мл.
Фармацевтическая композиция, содержащая инсулин, трепростинил, один или более консервантов, агент, регулирующий тоничность, один или более стабилизаторов и необязательно буферный агент, где инсулин представляет собой инсулин лизпро, консервант представляет собой мета-крезол, агент, регулирующий тоничность, представляет собой хлорид натрия, стабилизатор представляет собой цинк и буферный агент представляет собой трис-буфер, причем концентрация инсулина лизпро составляет примерно 100 МЕ/мл, концентрация трепростинила составляет от примерно 0,05 до примерно 26 мкМ, концентрация цинка составляет примерно 0,0197 мг/мл, концентрация мета-крезола составляет примерно 3,15 мг/мл, концентрация глицерина составляет примерно 16 мг/мл и рН композиции составляет примерно 7,4.
Фармацевтическая композиция, содержащая любую из вышеуказанных композиций, где начало действия и/или всасывание композиции происходит, по меньшей мере, примерно на 20% быстрее по сравнению с композициями, содержащими такой же инсулин, но не содержащими трепростинил, что измерено, например, по Tmax, раннему 50% Tmax, позднему 50% Tmax, Cmax, времени достижения 10%, 20%, или 50% от общей AUCinf, времени достижения максимальной GIR и/или времени достижения 50% от максимальной GIR. Фармацевтическая композиция, содержащая любую из вышеуказанных композиций, где начало действия и/или всасывание композиции происходит по меньшей мере примерно на 25% быстрее по сравнению с композициями, содержащими такой же инсулин, но не содержащими трепростинил, что измерено, например, по Tmax, раннему 50% Tmax, позднему 50% Tmax, Cmax, времени достижения 10%, 20%, или 50% от общей AUCinf, времени достижения максимальной GIR и/или времени достижения 50% от максимальной GIR. Фармацевтическая композиция, содержащая любую из вышеуказанных композиций, где начало действия и/или всасывание композиции происходит, по меньшей мере, примерно на 30% быстрее по сравнению с композициями, содержащими такой же инсулин, но не содержащими трепростинил, что измерено, например, по Tmax, раннему 50% Tmax, позднему 50% Tmax, Cmax, времени достижения 10%, 20%, или 50% от общей AUCinf, времени достижения максимальной GIR и/или времени достижения 50% от максимальной GIR.
Фармацевтическая композиция, содержащая любую из вышеуказанных композиций, где компози
- 6 031134 цию вводят путем подкожной инъекции.
Способ лечения диабета, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективной дозы фармацевтической композиции, содержащей инсулин, трепростинил, один или более консервантов, агент, регулирующий тоничность, один или более стабилизаторов и необязательно буферный агент, где инсулин представляет собой инсулин лизпро, консервант представляет собой мета-крезол, агент, регулирующий тоничность, представляет собой глицерин или хлорид натрия, стабилизатор представляет собой цинк и буферный агент представляет собой фосфат или трис-буфер, а начало действия и/или всасывание композиции происходит, по меньшей мере, примерно на 20% быстрее по сравнению с композициями, содержащими такой же инсулин, но не содержащими трепростинил, что измерено, например, по Tmax, раннему 50% Tmax, позднему 50% Tmax, Cmax, времени достижения 10%, 20%, или 50% от общей AUCinf, времени достижения максимальной GIR и/или времени достижения 50% от максимальной GIR. Способ лечения диабета, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективной дозы фармацевтической композиции, содержащей инсулин, трепростинил, один или более консервантов, агент, регулирующий тоничность, один или более стабилизаторов и необязательно буферный агент, где инсулин представляет собой инсулин лизпро, консервант представляет собой мета-крезол, агент, регулирующий тоничность, представляет собой глицерин или хлорид натрия, стабилизатор представляет собой цинк и буферный агент представляет собой фосфат или трис-буфер, а начало действия и/или всасывание композиции происходит, по меньшей мере, примерно на 25% быстрее по сравнению с композициями, содержащими такой же инсулин, но не содержащими трепростинил, что измерено, например, по Tmax, раннему 50% Tmax, позднему 50% Tmax, Cmax, времени достижения 10%, 20%, или 50% от общей AUCinf, времени достижения максимальной GIR и/или времени достижения 50% от максимальной GIR. Способ лечения диабета, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективной дозы фармацевтической композиции, содержащей инсулин, трепростинил, один или более консервантов, агент, регулирующий тоничность, один или более стабилизаторов и необязательно буферный агент, где инсулин представляет собой инсулин лизпро, консервант представляет собой мета-крезол, агент, регулирующий тоничность, представляет собой глицерин или хлорид натрия, стабилизатор представляет собой цинк и буферный агент представляет собой фосфат или трис-буфер, а начало действия и/или всасывание композиции происходит, по меньшей мере, примерно на 30% быстрее по сравнению с композициями, содержащими такой же инсулин, но не содержащими трепростинил, что измерено, например, по Tmax, раннему 50% Tmax, позднему 50% Tmax, Cmax, времени достижения 10%, 20%, или 50% от общей AUCinf, времени достижения максимальной GIR и/или времени достижения 50% от максимальной GIR.
Изобретение дополнительно проиллюстрировано в следующих примерах, которые не следует рассматривать как ограничивающие.
Исследование стабильности
Исследование стабильности проводили для оценки стабильности инсулина лизпро при введении в состав совместно с трепростинилом. Образцы для определения стабильности получали путем объединения состава инсулина лизпро (Lilly Material, кат.№ QA415Q) и Remodulin® (United Therapeutics, партия 922017), коммерчески доступного продукта, содержащего 1 мг/мл трепростинила, 3 мг/мл м-крезола, 6,3 мг цитрата натрия, 5,3 мг/мл хлорида натрия и воды для инъекций. Каждый миллилитр состава, для которого исследовали стабильность, содержал 100 единиц инсулина лизпро, 16 мг глицерина, 2,13 мг двухосновного фосфата натрия, 3,18 мг м-крезола, 0,0197 мг ионов цинка, 0,01 мг трепростинила, 0,063 мг цитрата натрия, 0,053 мг хлорида натрия, 0,0024 мг гидроксида натрия и воду Milli-Q. pH доводили до конечного значения рН 7,4 посредством добавления водных растворов 1н. хлороводородной кислоты и/или 1н. гидроксида натрия.
Раствор фильтровали с использованием 50 мл вакуумного фильтра Steriflip с 0,22 мкм мембраной ПЭС (кат.№ SCGP00525, EMD Millipore, Billerica, MD) и помещали в 7 мл сцинтилляционные пробирки с белыми завинчивающимися крышками из мочевины с прокладкой из алюминиевой фольги, нанесенной на пробковую подложку (пробирки и крышки кат.№ 03-340-4А, Kimble Chase, Rockwood, TN, США), инкубировали при 5, 25, 30 и 37°С соответственно и отбирали для анализа в начальный момент времени, через 1, 2, 3, 4 недели и 36 дней. Образцы также отбирали для анализа через 44, 54 и 66 дней в случае растворов, которые инкубировали при 5, 25 и 30°С.
Для оценки стабильности белка и количественного определения высокомолекулярных фрагментов в каждом составе использовали гельпроникающую хроматографию высокого давления (ВД-ГПХ) на системе Agilent 1200, УФ детектирование при 214 нм (Agilent Technologies, Santa Clara, СА, США). Каждый образец (5 мкл) впрыскивали в колонку Tosoh TSKgel G2000SWxl (Tosoh Bioscience LLC, King of Prussia, PA, США; 3000 мм x 7,8 мм) и разделяли при расходе 0,5 мл/мин с использованием мобильной фазы, содержащей 10 мМ фосфат натрия, 10% ацетонитрил (ACN) и 300 мМ NaCl при рН 7,4. Содержание высокомолекулярных фрагментов (% ВМС) рассчитывали путем деления площадей пиков ВМС при 214 нм на общую площадь пиков.
- 7 031134
Результаты ГПХ (% ВМС) приведены ниже в таблице.
Врем Я (дни) Условия хранения
5°С 25°С 30°С 37° С
0 0,09 0,09 0,09 0,09
7 0,10 0,12 0,14 0,20
14 0,11 0,15 0,18 0,24
21 0,13 0,16 0,28 0,43
28 0,13 0,18 0,26 0,52
36 0,145 0,163 0,333 0,92 7
44 0,076 0,368 0,676 н/о
54 0,138 0,463 0,78 н/о
66 0,364 0,356 0,525 н/о
Образование ВМС составляло менее 1% для всех образцов при выдерживании в течение 36 дней при 37°С и 66 дней при 30°С, что указывает на низкий риск нестабильности.
Анализ обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (ОФ-ВЭЖХ) проводили для оценки чистоты белка в моменты отбора проб для определения стабильности на системе Agilent 1200, УФ детектирование при 214 нм (Agilent Technologies, Santa Clara, CA, США). Каждый образец (5 мкл) разделяли при 60°С на колонке 4,6x100 мм (3,5 мкм) Symmetry Shield RP18 (Waters, Huntingdon Valley, PA, США) с расходом 0,9 мл/мин с использованием мобильной фазы А (0,1% трифторуксусной кислоты (ТФУ) в воде) и мобильной фазы В (0,1% ТФУ в ацетонитриле). Градиент мобильной фазы В в моменты времени 0, 3, 5, 20, 25, 27 и 30 мин составлял 10, 10, 20, 45, 90, 10 и 10% соответственно.
Концентрации инсулина вычисляли путем интегрирования площади пика инсулина и сравнения со стандартом инсулина лизпро. Результаты, выраженные в МЕ/мл, приведены ниже.
Время (дни) Условия хранения
5°С 25°С 30°С 37°С
0 103,2 103,2 103,2 103,2
14 101,8 105,3 104,2 103,2
21 102,7 107,2 105,2 103,2
28 102,9 105,8 103,4 102,2
36 103,4 105,4 102,4 102,6
44 103,1 103,7 103,4 Н/О
54 102,6 103,7 104,5 но
66 102,8 105,0 104,6 н/о
Во всех образцах при выдерживании в течение 36 дней при 37°С и 66 дней при 30°С потеря инсулина, если и происходила, то была минимальной.
Содержание веществ, не соответствующих основному пику, в образце вычисляли путем деления площади основного хроматографического пика на общую площадь пиков. Результаты (% веществ, не соответствующих основному пику) приведены ниже.
Время (дни) Условия хранения
5°С 25° С 30° С 37°С
0 0,4 0,4 0,4 0,40
14 о,з 1,4 1,5 2,40
- 8 031134
21 0,5 1,2 1,5 2,35
28 0,7 1,4 2,0 2,93
36 0,5 1,1 1,8 2,29
44 0,8 1,6 2,5 Н/О
54 1,1 1,9 2,6 н/о
66 1,2 2,3 3,2 Н/О
Содержание веществ, не соответствующих основному пику, составляло менее 3% для всех образцов после выдерживания при 37°С в течение 36 дней и менее 3,5% для всех образцов после выдерживания при 30°С в течение 66 дней, что приемлемо для составов инсулина.
Исследования фармакокинетики и фармакодинамики
Использовали пятнадцать кастрированных миниатюрных свинок Юкатан (средний возраст 20 месяцев со средней массой тела 42 кг) с диабетом (вызванным аллоксаном), которым предварительно вводили устройства сосудистого доступа. Животных с диабетом размещали в отдельные камеры и предоставляли им свободный доступ к свежей воде в любое время. Животных кормили два раза в день домашним кормом S-9 и соответствующим образом вводили базальный и прандиальный инсулин два раза в день для поддержания диабетического состояния.
Изготавливали исследуемые изделия (составы А, В и С в приведенной ниже таблице) и переправляли ночью в охлаждающей упаковке к месту исследования. В качестве контроля применяли коммерческий материал Humalog, содержащий 100 МЕ/мл инсулина, который хранили в месте исследования.
Название состава Композиция состава
Инсулин лизпро + трепростинил 1 нг (состав А) 94 Ед/мл инсулин лизпро (3,5 мг/мл) 13 нг/мл трепростинил (-1 нг/свинье или 0,026 нг/кг) 7 мМ фосфат натрия 16 мг/мл глицерин 3,15 мг/мл м-крезол 0,3 мМ цинк рн 7,4
- 9 031134
инсулин лизпро + трепростинил 10 нг (состав В) 93 Ед/мл инсулин лизпро (3,5 мг/мл) 12S нг/мл трепростинил (~10 нг/свинье или 0,26 нг/кг) 7 мМ фосфат натрия 16 мг/мл глицерин 3,15 мг/мл м-крезол 0,3 мМ цинк рн 7,4
инсулин лизпро + трепростинил 400 нг (состав С) 93 Ед/мл инсулин лизпро (3,5 мг/ил) 5 мкг/мл трепростинил (-400 нг/свинье или 10 нг/кг) 7 мМ фосфат натрия 16 мг/мл глицерин 3,15 мг/мл м-крезол 0,3 мМ цинк рн 7,4
Humalog 100 Ед/мл инсулин лизпро 1,88 мг/мл двухосновный фосфат натрия 16 мг/мл глицерин 3,15 мг/мл мета-крезол 0,3 мМ цинк рн 7,4
Исследуемые изделия хранили в холодильнике до начала введения, а затем возвращали в холодильник после завершения введения всем животным. Во время введения исследуемые изделия содержали в изолированном боксе и не извлекали из него.
Исследование проводили согласно перекрестной схеме с четырьмя периодами. Указанная схема позволяла вводить каждому отдельному животному каждое из трех исследуемых изделий и контрольный инсулин посредством введения одного исследуемого изделия во время каждой даты исследования (4 даты, отнесенные на 7 дней друг от друга).
За день до проведения исследования животным давали половину от дневной нормы корма и 0,2 Ед/кг смеси 75/25 Humalog/инсулин в качестве утреннего поддерживающего введения. Всем исследуемым животным прекращали доступ к пище на ночь и не давали вечером инсулин или корм перед введением лекарственного средства в день исследования.
Утром в день исследования всех животных помещали в поддерживающие подвески для ограничения подвижности, открывали устройства сосудистого доступа (оборудованные для забора крови) и проверяли их доступность. Животных случайным образом делили на группы (4 группы, n=3-4 на группу, что давало n=15 на период лечения перед какими-либо исключениями). После отбора двух проб крови для определения исходного уровня (-30 и -20 мин) животных возвращали в камеры и давали ~300 г корма S-9. Двух животных исключали из группы, которой вводили инсулин лизпро + 10 нг трепростинила, так как они не удовлетворяли критерию включения по уровню глюкозы в крови на исходном уровне, который составлял более 200 мг/дл, и одно животное исключали после анализа данных указанной группы, так как уровень инсулина перед введением дозы составлял >10000 нМ, что давало n=12 для указанной группы. Одно животное исключали из группы, которой вводили инсулин лизпро +1 нг трепростинила, так как оно не удовлетворяло критерию включения по уровню глюкозы в крови на исходном уровне, который составлял более 200 мг/дл, что давало n=14 для указанной группы.
Через двадцать минут после употребления всего предоставленного корма животным вводили инъекцию 0,2 Ед/кг исследуемого изделия (в зависимости от концентрации инсулина в среднем 9 единиц/свинье) подкожно в бок (0 мин) при помощи инсулинового шприца Terumo (0,5 мл, 1/2 игла). Всем исследуемым животным предоставляли доступ ad libitum к чистой свежей воде на протяжении всего оставшегося периода отбора проб крови.
Кровяное давление определяли при помощи Cardell Monitor с использованием манжеты для ветери
- 10 031134 нарного применения, размещенной на хвосте, в моменты времени -30 и 0 (перед введением дозы) мин для определения исходного уровня, а затем через 30 и 60 мин после введения дозы. Для каждого момента времени проводили три последовательных измерения в течение +/-5 минут. Данные приведены как среднее по трем результатам для каждого животного.
Образцы крови (по 2,0 мл) собирали последовательно у каждого животного в следующие моменты времени: -30, -20 (затем немедленно давали корм), 0 (непосредственно перед введением дозы), 5, 10, 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 150, 180, 240 и 360 мин после подкожного (п.к.) введения дозы.
На протяжении эксперимента нежелательные явления не наблюдали. Уровень глюкозы в крови отслеживали в реальном времени при помощи ручных глюкометров, у всех животных стандартно отслеживали клинические признаки гипогликемии. Кровяное давление измеряли в моменты времени -30 и 0 мин для определения исходного уровня, а затем через 30 и 60 мин после введения дозы для оценки какихлибо явлений проявления гипотензии. Значительные изменения не происходили. Какие-либо местные реакции в месте инъекции отмечены не были.
Образцы крови (антикоагулянт не использовали ,сыворотка) выдерживали при температуре окружающей среды в течение по меньшей мере 30 мин, но не более 2 ч для образования сгустков. Затем отделяли сыворотку путем центрифугирования и делили на две аликвоты, которые хранили в замороженном виде примерно при -70°С.
Концентрацию глюкозы в сыворотке определяли при помощи автоматизированного биохимического анализатора Cobas с311 (Roche Diagnostics, Indianapolis, Indiana, США). Проводили однофакторный дисперсионный анализ, затем тест Даннета для сравнения среднегрупповых значений уровня глюкозы с контролем Humalog при помощи JMP 9 Statistical Discovery, разработанного SAS, значимость составляла р<0,05. Значения концентрации глюкозы в сыворотке (мг/дл) после введения контроля и исследуемых составов (0,2 Ед/кг в момент времени 0) приведены ниже в таблице.
Humalog инсулин лизпро + 1 нг трепростинила инсулин лизпро + 10 нг трепростинила инсулин лизпро + 400 нг трепростинила
Время (мин) Сред. ско Сред СКО Сред. СКО Сред СКО
-30 285,6 9,4 303,3 11,1 299,8 12,7 299,3 13,9
-20 295,5 9,5 316,2 12,5 311,2 14,4 312,3 13,5
0 304,1 9,0 327,2 12,2 325,5 14,6 320,5 15,5
5 310,7 9,4 331,0 И,5 335,3 14,7 320,6 16,0
10 311,3 9,5 331,0 И,9 325,2 12,9 312,9 16,2
15 316,9 7,8 332,3 12,4 314,2 14,8 304,1 16,0
30 287,6 15,2 293,8 23,2 263,5 24,8 233,5 22,8
45 260,7 19,9 245,3 28,0 196,9 26,4 178,9 23,5
60 234,1 23,0 210,8 28,0 148,0 24,4 136,0 22,8
75 202,6 24,6 154,9 26,1 103,9 18,9 98,9 20,8
90 161,1 22,4 112,4 20,4 71,4 15,5 68,7 16,8
105 127,6 20,5 91,4 16,9 58,1 13,7 51,7 11,3
120 115,2 19,5 69,8 12,9 53,5 14,3 45,4 10,4
150 97,1 17,5 55,6 9,9 47,7 9,8 50,1 Н,1
180 79,4 16,5 50,1 н,з 62,9 16,6 60,4 17,0
240 82,2 18,5 62,4 14,8 88,4 21,5 84,5 22,9
360 130,5 24,7 122,3 23,3 163,2 28,2 144,1 26,0
Введение инсулина совместно с трепростинилом приводило к зависящему от дозы сдвигу ответа, выраженного в понижении уровня глюкозы, по сравнению с Humalog, который вводили отдельно. Введение инсулина совместно с трепростинилом также приводило к увеличению значения понижения уровня глюкозы относительно исходного уровня по сравнению с Humalog, который вводили отдельно. Сред
- 11 031134 нее изменение уровня глюкозы относительно исходного уровня (исходный уровень = среднее для образцов, отобранных в моменты времени -30 и -20 минут) для медианного значения Tmax Humalog (90 мин) составляло -129 мг/дл в случае Humalog, -197 мг/дл в случае инсулин лизпро + 1 нг трепростинила, -234 мг/дл в случае инсулин лизпро + 10 нг трепростинила и -237 мг/дл в случае инсулин лизпро + 400 нг трепростинила. Сравнение среднего уровня глюкозы при помощи теста Даннета указывает на статистически значимые различия между образцом инсулина лизпро + 400 нг трепростинила и контролем Humalog уже через 45 мин (р=0,0148). В период от 60 и до 150 мин снижение уровня глюкозы в случае инсулин лизпро + 400 нг трепростинила и инсулин лизпро + 10 нг трепростинила статистически отличалось от контроля Humalog. Для любой из трех доз инсулин лизпро + трепростинил выраженные или статистические (тест Даннета) различия среднего систолического или диастолического кровяного давления на исходном уровне (-30 и 0 минут) или после лечения по сравнению с контролем Humalog отсутствовали.
Что касается фармакокинетики, то уровень инсулина во всех образцах сыворотки для определения РК измеряли при помощи радиоиммунологического исследования общего инсулина (RIA). Нижний и верхний пределы количественной оценки в исследовании составляли 20 и 5000 пМ соответственно. Значения ниже нижнего предела количественной оценки принимали за 20 пМ. Проводили некомпартментный анализ фармакокинетических параметров с использованием Phoenix WinNonlin версии 6.3.
Соединение Tmax (мин) Стах (нМ) AUCinf (мин*нМ) CL/F (мл/мин/кг)
Humalog N=15 Среднее 83,7 0,732 117 11,4
ско 13,0 0,0964 и,о 1,01
Медиан. 90,0 0,699 106 11,3
инсулин лизпро + трепростинил 1 нг(состав А) N=14 Среднее 75,0 0,922 127 10,1
СКО 12,9 0,0759 9,63 0,838
Медиан. 60,0 0,898 137 8,78
инсулин лизпро + трепростинил 10 нг (состав В) N=12 Среднее 48,8 1,53 154 8,57
СКО 5,58 0,247 15,4 0,711
Медиан. 45,0 1,15 131 9,14
инсулин лизпро + трепростинил 400 нг(состав С) N=15 Среднее 49,0 1,20 144 8,95
СКО 6,46 0,127 12,0 0,578
Медиан. 30,0 1,14 134 8,98
Сокращения: Tmax - время достижения максимальной концентрации инсулина, Cmax - максимальная концентрация инсулина, AUCINF - площадь под кривой концентрации инсулина от момента времени 0 до бесконечности, CL/F -клиренс/биодоступность
Комбинация инсулина лизпро совместно с трепростинилом обеспечивала зависящий от дозы сдвиг PK профиля инсулина по сравнению с Humalog, который вводили отдельно. Медианные значения Tmax составляли 9, 60, 45 и 30 мин для Humalog, который вводили отдельно, инсулин лизпро + 1 нг трепростинила, инсулин лизпро + 10 нг трепростинила и инсулин лизпро + 400 нг трепростинила соответственно. Добавление трепростинила также приводило к увеличению Cmax инсулина по сравнению с Humalog, который вводили отдельно. Быстро достигаемые повышенные значения Cmax соответствуют ожиданиям, связанным с повышенной скоростью всасывания. Общая нагрузка инсулина (AUCINF) была примерно на 30% выше для всех трех групп, в которых вводили трепростинил, по сравнению с Humalog, который вводили отдельно.
Если рассматривать по совокупности, то сдвиги профилей PK параметров инсулина, а также профилей конечного уровня глюкозы при введении трепростинила совместно с инсулином лизпро указывают на то, что трепростинил способствует более быстрому всасыванию инсулина по сравнению с Humalog, который вводили отдельно. Улучшение времени действия достигали в отсутствие какого-либо выраженного действия на кровяное давление у указанных животных.
В исследованиях, описанных выше, продемонстрировано, что добавление небольших количеств трепростинила к составам, содержащим инсулин лизпро, может приводить к сокращению Tmax и повы
- 12 031134 шению Cmax в профиле фармакокинетики инсулина, а также к ускоренному и более выраженному понижению уровня глюкозы, а также, что указанные составы обладают достаточной стабильностью.
Последовательности:
Цепь А инсулина человека
Gly Не Val Glu Gin Cys Cys Thr Ser He Cys Ser Leu Tyr Gin Leu Glu Asn Туг Cys
Asn (SEQ ID NO: 1)
Цепь В инсулина человека
Phe Val Asn Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly
Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr (SEQ ID NO 2).
Цепь В инсулина лизпро
Phe Val Asn Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly
Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Lys Pro Thr (SEQ ID NO: 3).
Цепь В инсулина аспарт
Phe Val Asn Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly
Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Asp Lys Thr (SEQ ID NO: 4).
Цепь В инсулина глулизина
Phe Val Lys Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly
Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Glu Thr (SEQ ID NO: 5).
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> ЭЛИ ЛИЛЛИ ЭНД КОМПАНИ
<120> БЫСТРОДЕЙСТВУЮЩИЕ КОМПОЗИЦИИ ИНСУЛИНА
<130> X20206
<150> 61/990402
<151> 2014-05-08
<160> 5
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser
1 5 10
Leu
Glu
Asn
Tyr
Asn
Cys
Tyr
Gln
Leu <210>
<211>
<212>
<213>
PRT
Homo sapiens <400>
Phe Val Asn
Gln His
Leu
Cys
Gly
Ser
His
Leu
Val
Glu
Ala
Leu
Tyr
- 13 031134
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr
20 25 30
<210> 3
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220> <223> synthetic construct
<400> 3
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr
1 5 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Lys Pro Thr
20 25 30
<210> 4
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 4
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr
1 5 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Asp Lys Thr
20 25 30
<210> 5
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 5
Phe Val Lys Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr
1 5 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Glu Thr
20 25 30
- 14 031134

Claims (26)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция, содержащая инсулин и трепростинил, где концентрация трепростинила составляет от примерно 0,01 до примерно 30 мкМ.
  2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанный инсулин выбран из группы, состоящей из человеческого инсулина, инсулина лизпро, инсулина аспарт и инсулина глулизин.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что указанный инсулин представляет собой инсулин лизпро.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что концентрация указанного инсулина составляет от примерно 40 до примерно 500 МЕ/мл.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что концентрация указанного инсулина составляет примерно 100 МЕ/мл.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что концентрация указанного трепростинила составляет от примерно 0,05 до примерно 26 мкМ.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, дополнительно содержащая один или более консервантов.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что указанный(е) консервант(ы) выбран(ы) из группы, состоящей из фенола, метакрезола и бензилового спирта.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что указанный консервант представляет собой метакрезол.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что концентрация указанного метакрезола составляет от примерно 2,5 до примерно 3,8 мг/мл.
  11. 11. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что концентрация указанного метакрезола составляет примерно 3,15 мг/мл.
  12. 12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-11, дополнительно содержащая агент, регулирующий тоничность.
  13. 13. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что указанный агент, регулирующий тоничность, выбран из группы, состоящей из глицерина и хлорида натрия.
  14. 14. Фармацевтическая композиция по п.13, отличающаяся тем, что указанный агент, регулирующий тоничность, представляет собой глицерин.
  15. 15. Фармацевтическая композиция по п.14, отличающаяся тем, что концентрация указанного глицерина составляет от примерно 5 до примерно 20 мг/мл.
  16. 16. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-15, дополнительно содержащая один или более стабилизаторов.
  17. 17. Фармацевтическая композиция по п.16, отличающаяся тем, что указанный(е) стабилизатор(ы) выбран(ы) из группы, состоящей из ионов цинка, хлорида натрия, хлорида кальция и аргинина.
  18. 18. Фармацевтическая композиция по п.17, отличающаяся тем, что указанный стабилизатор представляет собой ионы цинка.
  19. 19. Фармацевтическая композиция по п.18, отличающаяся тем, что концентрация ионов цинка составляет от примерно 0,00525 до примерно 0,131 мг/мл.
  20. 20. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-19, дополнительно содержащая буферный агент.
  21. 21. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-20, отличающаяся тем, что рН указанной композиции составляет от примерно 7,0 до примерно 7,8.
  22. 22. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-21, отличающаяся тем, что рН указанной композиции составляет примерно 7,4.
  23. 23. Фармацевтическая композиция, содержащая:
    a) инсулин лизпро в концентрации от примерно 40 до примерно 500 МЕ/мл;
    b) трепростинил в концентрации от примерно 0,01 до примерно 30 мкМ;
    c) метакрезол в концентрации от примерно 2,5 до примерно 3,8 мг/мл;
    d) глицерин в концентрации от примерно 5 до примерно 20 мг/мл;
    e) ионы цинка в концентрации от примерно 0,00525 до примерно 0,131 мг/мл;
    f) рН композиции составляет от примерно 7,0 до примерно 7,8.
  24. 24. Фармацевтическая композиция по п.23, отличающаяся тем, что концентрация инсулина лизпро составляет примерно 100 МЕ/мл; концентрация трепростинила составляет от примерно 0,05 до примерно 26 мкМ; концентрация метакрезола составляет примерно 3,15 мг/мл и рН композиции составляет примерно 7,4.
  25. 25. Способ лечения диабета, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективной дозы фармацевтической композиции по любому из пп.1-24.
  26. 26. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-24 для лечения диабета.
EA201691911A 2014-05-08 2015-05-04 Быстродействующие композиции инсулина EA031134B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461990402P 2014-05-08 2014-05-08
PCT/US2015/029010 WO2015171484A1 (en) 2014-05-08 2015-05-04 Rapid-acting insulin compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201691911A1 EA201691911A1 (ru) 2017-02-28
EA031134B1 true EA031134B1 (ru) 2018-11-30

Family

ID=53189204

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691911A EA031134B1 (ru) 2014-05-08 2015-05-04 Быстродействующие композиции инсулина

Country Status (35)

Country Link
US (2) US9439952B2 (ru)
EP (3) EP3140008B1 (ru)
JP (1) JP6050902B2 (ru)
KR (1) KR101858890B1 (ru)
CN (1) CN106456717B (ru)
AP (1) AP2016009525A0 (ru)
AR (1) AR100155A1 (ru)
AU (1) AU2015256355B2 (ru)
BR (1) BR112016024357B1 (ru)
CA (1) CA2945188C (ru)
CL (1) CL2016002772A1 (ru)
CY (2) CY1121669T1 (ru)
DK (2) DK3140008T3 (ru)
EA (1) EA031134B1 (ru)
ES (2) ES2733639T3 (ru)
HR (2) HRP20190777T1 (ru)
HU (2) HUE055742T2 (ru)
IL (1) IL248350B (ru)
JO (1) JO3624B1 (ru)
LT (2) LT3536380T (ru)
MA (1) MA39441A1 (ru)
ME (1) ME03384B (ru)
MX (1) MX367521B (ru)
NZ (1) NZ724919A (ru)
PE (1) PE20161408A1 (ru)
PH (1) PH12016502195B1 (ru)
PL (2) PL3536380T3 (ru)
PT (2) PT3536380T (ru)
RS (2) RS58726B1 (ru)
SG (1) SG11201608424WA (ru)
SI (2) SI3536380T1 (ru)
TN (1) TN2016000443A1 (ru)
TR (1) TR201906843T4 (ru)
TW (1) TWI685348B (ru)
WO (1) WO2015171484A1 (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE032284T2 (en) 2008-03-18 2017-09-28 Novo Nordisk As Protease-stabilized, acylated insulin analogues
EP3332810B1 (fr) 2012-11-13 2021-01-13 Adocia Formulation à action rapide d'insuline comprenant un composé anionique substitué
US9505737B2 (en) 2013-01-11 2016-11-29 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivative compounds and methods of using same
EP3712142B1 (en) 2013-01-11 2022-07-06 Corsair Pharma, Inc. Prodrugs of treprostinil
EP3328388B1 (en) * 2015-07-28 2023-12-27 Eli Lilly and Company A pharmaceutical preparation for improving absorption and postprandial hypoglycemic action of insulin
JO3749B1 (ar) * 2015-08-27 2021-01-31 Lilly Co Eli تركيبات إنسولين سريعة المفعول
EP4079291A1 (en) * 2016-01-29 2022-10-26 MannKind Corporation Dry powder inhaler
GB201607918D0 (en) 2016-05-06 2016-06-22 Arecor Ltd Novel formulations
CA3038276A1 (en) 2016-09-26 2018-03-29 United Therapeutics Corporation Treprostinil prodrugs
WO2018060735A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Arecor Limited Novel formulations
DK3554534T3 (da) 2016-12-16 2021-08-23 Novo Nordisk As Farmaceutisk sammensætning omfattende insulin
GB201707187D0 (en) 2017-05-05 2017-06-21 Arecor Ltd Novel formulations
GB201707189D0 (en) 2017-05-05 2017-06-21 Arecor Ltd Novel formulations
GB201707188D0 (en) 2017-05-05 2017-06-21 Arecor Ltd Novel formulations
JOP20190277B1 (ar) 2017-06-01 2023-09-17 Lilly Co Eli تركيبات إنسولين سريعة المفعول
US20210093775A1 (en) * 2018-04-04 2021-04-01 Arecor Limited Medical infusion pump system for the delivery of an insulin compound
CA3094308A1 (en) 2018-04-04 2019-10-10 Arecor Limited Medical infusion pump system for the delivery of an insulin compound
CN111989088A (zh) 2018-04-04 2020-11-24 艾瑞克有限公司 用于递送胰岛素化合物的医用输注泵系统
FR3083985A1 (fr) 2018-07-23 2020-01-24 Adocia Dispositif pour injecter une solution d'insuline(s)
WO2019243627A1 (fr) 2018-06-23 2019-12-26 Adocia Dispositif pour injecter une solution d'insuline(s)
CN112739679B (zh) 2018-09-18 2024-03-12 伊莱利利公司 曲前列环素的特丁胺盐
US10799564B1 (en) 2019-05-06 2020-10-13 Baxter International Inc. Insulin premix formulation and product, methods of preparing same, and methods of using same
WO2021041320A1 (en) 2019-08-23 2021-03-04 United Therapeutics Corporation Treprostinil prodrugs
GB202004814D0 (en) 2020-04-01 2020-05-13 Arecor Ltd Novel formulations
CN115916212A (zh) 2020-04-17 2023-04-04 联合治疗公司 曲前列尼尔用于治疗间质性肺病
EP4161909A1 (en) 2020-06-09 2023-04-12 United Therapeutics Corporation Fumaryl diketopiperidine prodrugs of treprostinil
WO2022002008A1 (zh) * 2020-06-30 2022-01-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 速效胰岛素组合物及其医药用途
KR20230134480A (ko) 2020-12-14 2023-09-21 유나이티드 쎄러퓨틱스 코포레이션 트레프로스티닐 프로드러그로 질환을 치료하는 방법

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003094956A1 (en) * 2002-05-07 2003-11-20 Novo Nordisk A/S Soluble formulations comprising monomeric insulin and acylated insulin
US20050282903A1 (en) * 2004-04-12 2005-12-22 United Therapeutics, Inc. Use of Treprostinil to treat neuropathic diabetic foot ulcers
WO2010149772A1 (en) * 2009-06-26 2010-12-29 Novo Nordisk A/S Preparation comprising insulin, nicotinamide and an amino acid
EP2500020A1 (en) * 2009-11-13 2012-09-19 Toray Industries, Inc. Therapeutic or prophylactic agent for diabetes

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2740953A1 (de) 1977-09-12 1979-03-22 Thera Ges Fuer Patente Verwendung von prostaglandinen zur senkung des blutzuckerspiegels
JPH10251146A (ja) 1997-03-11 1998-09-22 Toray Ind Inc 糖尿病性神経障害の治療方法
EP1432430A4 (en) * 2001-08-28 2006-05-10 Lilly Co Eli PREMIXTURES OF GLP-1 AND BASALINSULIN
US20090054473A1 (en) * 2007-08-22 2009-02-26 Gilead Colorado, Inc. Therapy for complications of diabetes
DK2626093T3 (en) 2008-08-28 2014-02-24 Hoffmann La Roche DEVICE FOR INCREASING HYPODERMIC insulin absorption
JP2012503668A (ja) * 2008-09-25 2012-02-09 アラダイム コーポレーション 肺深部へのトレプロスチニルの肺送達
WO2012080362A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 Novo Nordisk A/S Preparation comprising insulin, nicotinamide and an amino acid
CN103857413A (zh) * 2011-08-12 2014-06-11 阿森迪斯药物股份有限公司 载体连接的曲罗尼尔前药
US9381247B2 (en) * 2012-04-16 2016-07-05 Biodel Inc. Magnesium compositions for modulating the pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulin and insulin analogs, and injection site pain
US20150065423A1 (en) 2013-08-30 2015-03-05 Perosphere, Inc. Rapid acting injectable formulations
WO2015120457A1 (en) 2014-02-10 2015-08-13 Biodel Inc. Stabilized ultra-rapid-acting insulin formulations

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003094956A1 (en) * 2002-05-07 2003-11-20 Novo Nordisk A/S Soluble formulations comprising monomeric insulin and acylated insulin
US20050282903A1 (en) * 2004-04-12 2005-12-22 United Therapeutics, Inc. Use of Treprostinil to treat neuropathic diabetic foot ulcers
WO2010149772A1 (en) * 2009-06-26 2010-12-29 Novo Nordisk A/S Preparation comprising insulin, nicotinamide and an amino acid
EP2500020A1 (en) * 2009-11-13 2012-09-19 Toray Industries, Inc. Therapeutic or prophylactic agent for diabetes

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
G. WILLIAMS, J. C. PICKUP, ANDREA C. G. COLLINS, H. KEEN: "Prostaglandin E 1 Accelerates Subcutaneous Insulin Absorption in Insulin-dependent Diabetic Patients", DIABETIC MEDICINE., JOHN WILEY & SONS, LTD., GB, vol. 1, no. 2, 1 July 1984 (1984-07-01), GB, pages 109 - 113, XP055146928, ISSN: 0742-3071, DOI: 10.1111/j.1464-5491.1984.tb01939.x *

Also Published As

Publication number Publication date
TW201625291A (zh) 2016-07-16
SI3140008T1 (sl) 2019-06-28
KR101858890B1 (ko) 2018-05-16
EP3140008B1 (en) 2019-04-17
AP2016009525A0 (en) 2016-10-31
CA2945188C (en) 2018-12-11
DK3140008T3 (da) 2019-06-24
CA2945188A1 (en) 2015-11-12
PH12016502195A1 (en) 2017-02-06
CL2016002772A1 (es) 2017-06-09
KR20160133567A (ko) 2016-11-22
IL248350A0 (en) 2016-11-30
EP3536380B1 (en) 2021-07-07
RS62291B1 (sr) 2021-09-30
PT3536380T (pt) 2021-09-02
EA201691911A1 (ru) 2017-02-28
ME03384B (me) 2020-01-20
BR112016024357B1 (pt) 2022-08-23
CY1124454T1 (el) 2022-07-22
US20160367640A1 (en) 2016-12-22
PH12016502195B1 (en) 2017-02-06
PL3536380T3 (pl) 2021-12-27
HRP20190777T1 (hr) 2019-08-23
AU2015256355A1 (en) 2016-10-27
JP2016523807A (ja) 2016-08-12
US10172922B2 (en) 2019-01-08
TN2016000443A1 (en) 2018-04-04
PE20161408A1 (es) 2016-12-28
PL3140008T3 (pl) 2019-09-30
WO2015171484A1 (en) 2015-11-12
US9439952B2 (en) 2016-09-13
LT3140008T (lt) 2019-05-27
RS58726B1 (sr) 2019-06-28
MX367521B (es) 2019-08-26
BR112016024357A2 (pt) 2017-10-10
SG11201608424WA (en) 2016-11-29
TWI685348B (zh) 2020-02-21
CN106456717B (zh) 2020-01-17
JO3624B1 (ar) 2020-08-27
NZ724919A (en) 2018-01-26
AR100155A1 (es) 2016-09-14
IL248350B (en) 2020-03-31
ES2733639T3 (es) 2019-12-02
HRP20211415T1 (hr) 2021-12-10
EP3943155A1 (en) 2022-01-26
TR201906843T4 (tr) 2019-05-21
MA39441A1 (fr) 2017-06-30
LT3536380T (lt) 2021-08-10
CY1121669T1 (el) 2020-07-31
MX2016014643A (es) 2017-03-06
EP3536380B8 (en) 2021-09-22
EP3140008A1 (en) 2017-03-15
CN106456717A (zh) 2017-02-22
HUE055742T2 (hu) 2021-12-28
AU2015256355B2 (en) 2017-09-14
EP3536380A1 (en) 2019-09-11
ES2891983T3 (es) 2022-02-01
HUE044370T2 (hu) 2019-10-28
DK3536380T3 (da) 2021-08-02
SI3536380T1 (sl) 2021-09-30
JP6050902B2 (ja) 2016-12-21
US20160129087A1 (en) 2016-05-12
PT3140008T (pt) 2019-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10172922B2 (en) Rapid-acting insulin compositions
JP7159277B2 (ja) 即効型インスリン組成物
KR102018998B1 (ko) 신속-작용 인슐린 조성물
AU2016326749B2 (en) Methods for producing stable therapeutic glucagon formulations in aprotic polar solvents
JP6920471B2 (ja) 迅速に作用するインスリン組成物
EA042403B1 (ru) Быстродействующая композиция инсулина

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ BY KG TJ TM

ND4A Extension of term of a eurasian patent