FI95202C - Menetelmä diabetes mellituksen hoitoon tarkoitetun farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä diabetes mellituksen hoitoon tarkoitetun farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI95202C FI95202C FI893783A FI893783A FI95202C FI 95202 C FI95202 C FI 95202C FI 893783 A FI893783 A FI 893783A FI 893783 A FI893783 A FI 893783A FI 95202 C FI95202 C FI 95202C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- insulin
- arg
- zinc
- formula
- human insulin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Description
1 - 95202
Menetelmä diabetes mellituksen hoitoon tarkoitetun farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi
Diabetes mellituksen hoito tapahtuu nykyisin pää-5 osin verensokeria alentavien insuliinihormonivalmisteiden parenteraalisella annolla. Tämän hoidon tarkoituksena on lähentää ihmisorganismin tilaa mahdollisimman lähelle luonnollista hormonitasapainotilaansa, ts., potilas pyritään "säätämään" mahdollisimman optimaalisesti, koska ei-10 optimaalisesta "säädöstä" on välittömien seurausten, kuten hyper- tai hypoglykemia, ohella odotettavissa erityisesti diabeettisia myöhäiskomplikaatioita, joihin lasketaan muun muassa verkkokalvo-, hermo- ja munuaissairaudet, sekä mikro- ja makroverisuonisairaudet.
15 Ihmisyksilöiden - ja siten luonnollisesti myös dia betes mellitus-potilaiden - erilaisuudesta johtuen vaaditaan potilaiden mahdollisimman optimaaliseen "säätöön" lukuisaa joukkoa insuliinivalmisteita, joilla voidaan saada aikaan erilaisia vaikutusominaispiirteitä.
20 Insuliinin ja sen metabolian erikoisluonteesta joh tuen on yksinkertaisen insuliiniliuoksen vaikutusaika vain hyvin lyhyt niin, että pysyvään diabeetikon verensokerin säätöön tarvitaan joko useita päivittäisannoksia tai annostelulaitteilla tapahtuvaa jatkuvaa infuusiota, tai on . 25 käytettävä hidastetusti vaikuttavaa insuliinivalmistetta.
Muuntamattomalla insuliinilla liuosmuodossa ((lappamalla pH-arvolla) voidaan suurella sinkki-ionipitoisuu-della - esimerkiksi 0,4-1 mg/IE (= kansainvälinen yksikkö) insuliinia - saavuttaa hidastusprofiili; vertaa J.
30 Pharmakol. 55(1935) 206. Tällaiset suuret sinkkimäärät ai-: heuttavat kuitenkin käytettäessä kipuja niin, etteivät tällaiset näin korkeita sinkkipitoisuuksia sisältävät in-suliiniliuokset tulleet käyttöön diabetesin hoitoon.
Merkittävää terapeuttista merkitystä hidastusperi-35 aatteella toimien on sellaisilla insuliinin olomuodoilla, 2 95202 aatteella toimien on sellaisilla Insuliinin olomuodoilla, jotka ovat huonoliukoisia ruiskeenantopaikassa. Näihin lukeutuvat esimerkiksi sinkki/insuliini-kiteet tai prota-miini/insuliini-kiteet, jotka vapauttavat hitaan liukene-5 vuutensa vuoksi insuliinin määrätyllä aikavälillä. Tavalliset sinkki/insuliini-kiteiden tai sinkki/protamiini/in-suliinin suspensiot, joilla on hidastunut vapautuminen, on sekoitettava homogeeniseksi ennen käyttöä.
Edelleen toinen edullinen hidastusperiaate, joka 10 perustuu emäksisesti muunneltuun insuliinijohdannaiseen, on esitetty EP-patentissa B-0132770. Tässä on kyseessä erityisestä insuliinin B-ketjun asemaan B31 muunnellusta johdannaisesta, jonka isoelektrinen piste on välillä 5,8 ja 8,5. Vastaavat lääkeaineet sisältävät vaikuttavana ai-15 neena ainakin yhden seuraavan kaavan I mukaisen - asemaan B31 emäksisesti muunnellun - insuliinijohdannaisen ja/tai ainakin yhden sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan; kaava I on on S——S A21
I I
H- Gly A-kett« A*n -OH
l S (I)
I I
25 B2 * * B29 R’- V*l B-K*tt· _rjo_rii 3 95202 oleva päätekarboksyyliryhmä saattaa olla vapaana, esteri-ryhmänä, amidina, laktonina tai olla CH2OH:ksi pelkistettynä.
Tämän emäksisesti muunnellun insuliinijohdannaisen , 5 hidastus- tai varastovaikutus perustuu sisäiseen, prote- iinikemiallisesti säädettyyn, fysikaaliseen periaatteeseen, nimittäin insuliinijohdannaisen huonoliukoisuuteen isoelektrisessä pisteessään. Sen liukenemiseksi on edellämainitun EP-patentin B-0132770 mukaan emäksisen lisä-10 ryhmän lohjettava, joka tapahtuu kulloisenkin johdannaisen kohdalla tryptisen tai trypsiinin tapaisen ja/tai kar-boksipeptidaasi B:n tai karboksipeptidaasi B:n tapaisen ja/tai esteraasiaktiivisuuden johdosta. Kulloinkin lohkeavat ryhmät ovat joko puhtaasti fysiologisia metaboliitteja 15 tai jopa helposti metaboloituvia, fysiologisesti hyväksyttäviä aineita.
Näiden emäksisesti muunneltujen insuliinijohdan-naisten farmaseuttiset valmisteet saattavat olla sinkit-tömiä, tai myös sisältää sinkkiä aina 100 pg/100 IE (= 1 20 pg sinkkiä/IE).
Insuliini-B-ketjun asemaan B31 muunnellut insuliini johdannaiset ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat voidaan EP-patentin B-0132769 mukaan sekoittaa myös muun muassa muuntelemattoman insuliinin ja/tai sen fysio-. 25 logisesti hyväksyttävien suolojen kanssa; vastaavilla far- maseuttisilla valmisteilla on yksittäisten vaikuttavien aineiden vaikutusprofiileista koostuva vaikutusprofiili.
Myös nämä seosvalmisteet saattavat olla sinkittö-miä, tai sisältää sinkkiä aina 1 pg/IE.
30 Edellä mainittua insuliinin emäksisestä muunnok- ; sesta johtuvaa varastovaikutusta hyödynnettiin vielä enem män muiden - pääasiassa A- ja B-ketjujen sisällä - emäksisesti muunneltujen insuliinijohdannaisten valmistusten ja vastaavan käytön avulla; vertaa EP-A-0194864 ja EP-A-35 0254516. Näitä erikoisia emäksisesti muunneltuja insulii- 4 95202 nijohdannaisia sisältävät farmaseuttiset valmisteet sisältävät edullisesti sinkki-ioneja määrässä välillä 2 pg ja noin 2 mg/ml, erityisesti välillä 5 pg ja 200 pg/ml. Potilas voi mahdollisesti sekoittamalla välittömästi ennen 5 käyttöä itse sinkittömän vaikuttavan aineen liuoksen tai -suspension erillisen sinkkisuolaliuoksen kanssa säätää kulloinkin vaihtelevan käyttömuodon sinkkipitoisuuden ja siten paremmin sopivan vaikutusprofiilin.
Huolimatta suuresta määrästä tunnettuja insuliini-10 muotoja, joilla on nopea ja myös hidas vaikutus kuten myös "sekoitetuilla" vaikutusprofiileilla ilmenee yksilöllisistä elintapojen eroista johtuen tarvetta muille insuliinin-antomuodoille, joilla on muita erikoisia vaikutusprofii-leja.
15 Pyrittäessä valmistamaan muita sellaisia insulii- ninantomuotoja joilla on erikoisia vaikutusprofiileja keksittiin, että tämä tavoite voidaan saavuttaa nostamalla sinkkipitoisuutta molemmissa edellä mainituissa EP-patent-tijulkaisuissa 0132770 ja 0132769 kuvailluissa valmisteis-20 sa.
Nyt esillä olevan keksinnön kohteena on siten menetelmä diabetes mellituksen hoitoon tarkoitetun farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, jolle on tunnusomaista se, että ainakin yksi kaavan I mukainen emäksisestä muun-25 neltu insuliinijohdannainen, jonka isoelektrinen piste on välillä 5,8 ja 8,5 AI S-S A21
I I
30 H_ Gly A-Katta Aan -OH
Is (I) l l B2 ® j B29 35 R’- Vel β-Kett· -RM-R11 5 95202 jossa R1 on H tai H-Phe, R30 on neutraali, geneettisesti koodattava L-aminohappo-tähde j a R31 on fysiologisesti hyväksyttävä luonteeltaan emäksinen ' 5 orgaaninen ryhmä, jossa saattaa olla jopa 50 hiiliatomia ja jonka muodostukseen osallistuu 0-3 α-aminohappoa ja jossa mahdollisesti oleva päätekarboksyyliryhmä saattaa olla vapaana, esteriryhmänä, amidina, laktonina tai CH20H:ksi pelkistyneenä, 10 ja/tai ainakin yksi sen fysiologisesti hyväksyttävä suola saatetaan farmaseuttisesti hyväksyttävän väliaineen sekä mahdollisesti muiden lisä- tai apuaineiden kanssa ja sinkki-ioneja luovuttavan sinkkiyhdisteen kanssa sopivaan farmaseuttiseen antomuotoon siten, että sinkki-ionipitoisuus 15 on alueella yli 1 pg - noin 200 pg sinkkiä/IE, edullisesti noin 1-50 pg/IE.
On yllättävää, ettei suhteellisen korkea sinkkipi-toisuus tällöin johda potilaalla sivuhäiriöihin. Vaikutus-profiilia voidaan säätää laajalla alueella rajojen väli-20 sellä sinkkipitoisuudella ja tällaisille valmisteille ehdottomien isotonisten aineiden avulla. Tässä ovat erityisen edullisia korkean sinkkipitoisuuden ja määrättyjen isotonisten aineiden yhdistelmät, joilla insuliinijohdannainen pysyy korkeasta sinkkipitoisuudesta riippumatta : 25 heikosti happamassa ympäristössä liuoksessa. Heikosti ha pan pH-alue on edullinen tällä alueella tunnetusta insuliini johdannaisen pitkäaikaisesta stabiilisuudesta johtuen, johdannaisen reagoidessa vahvemmin happamissa olosuhteissa edelleen muiksi johdannaisiksi (erityisesti ami-30 disidoksen Asn*21 katkeamisella). Tässä käytetyt insuliini nijohdannaiset ovat sitäpaitsi korkeassa sinkkikonsentraa- tiossa täysin biologisesti toimintakykyisiä.
Keksinnön mukaisella menetelmällä voidaan siis valmistaa lääkevalmisteita, jotka sisältävät emäksisesti 35 muunneltuja kaavan I mukaisia insuliinijohdannaisia, jotka 6 95202 ovat asemaan B31 emäksisesti muunneltuja insuliinijohdannaisia, kuten ne on kuvattu edellä mainituissa EP-patent-tijulkaisuissa 0 132 2770 ja 1 132 769. Näissä julkaisuissa em. insuliinijohdannaiset on esitetty vähän tai ei 5 lainkaan sinkkiä sisältävien lääkevalmisteiden yhteydessä.
Kaavan I mukaisissa johdannaisissa R1 on edullisesti H-Phe.
Neutraalit, geneettisesti koodattavat L-aminohapot - R30:a varten - ovat Gly, Ala, Ser, Thr, Vai, Leu, Ile, 10 Asn, Gin, Cys, Met, Tyr, Phe ja Pro; edullisia ovat Ala,
Ser ja Thr, erityisesti Thr.
R31 on fysiologisesti hyväksyttävä emäksinen ryhmä, jossa saattaa olla jopa 50 hiiliatomia, jonka muodostukseen osallistuu 0-3 α-aminohappoa. Ellei R31:n muodos-15 tukseen osallistu a-aminohappoja, tulevat tälle ryhmälle esimerkiksi seuraavat emäksiset ryhmät kyseeseen: amino-(C2-C6)-alkoksi, (C1-C4)-alkyyliamino-(C2-C6)-alkoksi, di-(Cx-C4) -alkyyliamino- (C2-C6) -alkoksi, tri- (Cx-C4) -ammonio- (C2-C6)-alkoksi, amino-(C2-C6)-alkyyliamino, [(Cx-C4)-alkyy-20 liamino]-(C2-C6)-alkyyliamino, di-(Cx-C4)-alkyyliamino-(C2- C6)-alkyyliamino tai [tri-(Cx-C4)-alkyyliamino]-(C2-C6)-alkyyliamino, erityisesti -0[CH2]pNR2, [-0-]CH2pN*R3, -NH-[CH2]p-NR2 tai -NH-[CH2]p-N+R3, jossa p = 2 - 6 ja R on sama tai erilainen ja on vety tai (C1-C4)-al- . 25 kyyli.
Kun R31:n rakennukseen ottavat osaa jopa 3 a-amino-happoa, nämä ovat ensisijassa neutraaleja tai emäksisiä luonnollisesti esiintyviä L-aminohappoja ja/tai näitä vastaavia D-aminohapoja. Neutraaleja luonnollisesti esiinty-30 viä aminohappoja ovat erityisesti Gly, Ala, Set, Thr, Vai, : Leu, Ile, Asn, Gin, Cys, Met, Tyr, Phe, Pro ja Hyp. Emäk sisiä luonnollisesti esiintyviä aminohappoja ovat erityisesti Arg, Lys, Hyi, Orn, Cit ja His. Mikäli ainoastaan neutraaleja aminohapoja ottaa osaa, eivät niiden päätekar-35 boksyyliryhmät - joiden ansiosta R31:llä on emäksinen luon- 7 95202 ne - voi olla vapaana; tässä tapauksessa karboksyyliryhmät on pikemminkin esteröitävä tai amidoitava emäksisellä ryhmällä, jolloin tällaisina emäksisinä ryhminä tulevat kyseeseen jotakuinkin samat kuin edellä mainitut - sille . 5 tapaukselle, etteivät α-aminohapot osallistu R31:n muodos tukseen - emäksiset ryhmät. Nämä emäksiset esteri- ja ami-diryhmät saattavat tietysti myös suojata karboksyyliryhmät emäksisiltä α-aminohapoilta. Emäksisten a-aminohappojen karboksyyliryhmien suojaukseen saattavat - mikäli suojaus 10 on toivottavaa - tulla kyseeseen myös neutraalit esteri-tai amidiryhmät, kuten esimerkiksi (C1-C6)-alkoksi, (C3-C6)-sykloalkyylioksi, NH2, (C2-C6)-alkyyliamino tai di-(C2-C6)-alkyyliamino.
Päätykarboksyyliryhmät saattavat luonnollisesti ol-15 la laktonina vain, kun pääteaminohappo on hydroksiamino-happo.
Päätykarboksyyliryhmä saattaa sitä paitsi olla pelkistynyt CH2OH-ryhmäksi.
R31 käsittää edullisesti 1, 2 tai 3 edellä mainit-20 tua luonnollisesti esiintyvää aminohappoa; erityisen suositusta R31 Arg-OH tai Arg-Arg-OH.
Kaavan I mukaisen insuliinijohdannaisen (AI - A21)-ja (B2 - B29)-jaksot ovat edullisesti ihmisen, sian tai naudan insuliinin jaksoja, erityisesti ihmisen insuliinin . 25 jaksoja.
Konkreettisia emäksisesti muunneltuja kaavan I mukaisia insuliinijohdannaisia ovat esimerkiksi: ihmisen insuliini-ArgB31-OH ihmisen insuliini-ArgB31-ArgB32-OH 30 des-PheB1-sian insuliini-ArgB31-OH
: des-PheB1-ihmisen insuliini-ArgB31-OH
des-PheB1-sian insuliini-ArgB31-ArgB32-OH des-PheB1-ihmisen insuliini-ArgB31-ArgB32-OH sian insuliini-ArgB31-OCH3 35 ihmisen insuliini-ArgB31-OCH3 95202 8
naudan insuliini-ArgB31-OCH3 sian insuliini-ArgB31-ArgB32-OCH3 ihmisen insuliini-ArgB31-ArgB32-OCH3 des-ThrB3°-ihmisen insuliini-ValB30-ArgB31-OH 5 des-ThrB30-ihmisen insuliini-ValB30-AlaB31-ArgB32-OH
ihmisen insuliini-LysB31-OH ihmisen insuliini-D-ArgB31-OH ihmisen insuliini-D-ArgB31-ArgB32-OH ihmisen insuliini-ArgB31-D-ArgB32-0H 10 ihmisen insuliini-LysB31-ArgB32-OH
ihmisen insuliini-ArgB31-LysB32-OH ihmisen insuliini-argininoliB31 ihmisen insuliini-ValB31-ArgB32-OH ihmisen insuliini-ValB31-ArgB32-ArgB33-OH 15 ihmisen insuliini-ArgB31-argininoliB32 ihmisen insuliini-LysB31-ArgB32-ArgB33-OH ihmisen insuliini-ArgB31-NH— > 20 ihmisen insuliini-ArgB31-ArgB32-NH-j—-1 ]) - 25 ihmisen insuliini-ArgB31-NH2 ihmisen insuliini-ArgB31-ArgB32-NH2 ihmisen insuliini-OrnB31-OH ihmisen insuliini-LeuB31-CitB32-OH ihmisen insuliini-(B30)-OCH2CH2-NH2 30 ihmisen insuliini-(B30)-NH-CH2CH2-NH2 : ihmisen insuliini-ArgB31-OCH2CH2-NH2 ihmisen insuliini-ArgB31-CH2CH2-N(CH3)2 ihmisen insuliini-(B30 )-OCH2CH2-N( CH3 )3 ihmisen insuliini-(B30 )-NH-CH2CH2-N(CH3 )3 35 ihmisen insuliini-LeuB31-0CH2CH2CH2-N(C2H5)3 ihmisen insuliini-TrpB31-TrpB32-TrpB33-NH( CH2 )6-N( (CH2 )3CH3 )3 9 95202
Voidaan käyttää myös näiden emäksisesti muunneltujen insuliinijohdannaisten fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja.
Sinkki-ionipitoisuuteen vaikutetaan sinkkisuoloil-5 la, kuten esimerkiksi ZnCl2, ZnS04 jne.
Muuten keksinnön mukainen farmaseuttinen valmiste voi olla samaan tapaan muodostettu kuin edellä mainituissa EP-patenteissa B-0132770 ja B-0132769 kuvaillut. Sen pH-arvo on edullisesti välillä noin 2,5 ja 8,5, erityisesti 10 välillä noin 4,0 ja 8,5, ja se sisältää sopivan isotonisen aineen, sopivan säilöntäaineen ja mahdollisesti sopivan puskurin, jotka kaikki ovat tietysti steriilissä vesiliuoksessa. Valmisteen komponentit vaikuttavaa ainetta lukuun ottamatta muodostavat valmisteen väliaineen.
15 Sopivia isotonisia aineita ovat esimerkiksi glyse- riini, glukoosi, NaCl, ja kalsium- tai magnesiumyhdisteet kuten CaCl2, MgCl2 jne.
Emäksisesti muunnellun insuliinijohdannaisen liukoisuuteen vaikutetaan isotonisen aineen valinnalla. In-20 suliini johdannaisen esiintyminen liuenneena on toivottavaa vain heikosti happamalla pH-alueella, koska se on tällä alueella vähemmän altista johdannaisten, erityisesti ami-disidoksen katkeamistuotteiden (esimerkiksi Asn21), muodostukseen.
; 25 Sopivia säilöntäaineita ovat esimerkiksi fenoli, m- kresoli, bentsyylialkoholi ja/tai p-hydroksibentsoehappo-esteri.
Puskuriaineina, erityisesti pH-arvon säätöön välillä noin 4,0 ja 8,5, voidaan käyttää esimerkiksi natrium-30 asetaattia, natriumsitraattia ja natriumfosfaattia. Muuten /· pH-arvon säätöön sopivat myös fysiologisesti hyväksyttävät laimennetut hapot (tyypillisesti HC1) tai emäsliuokset (tyypillisesti NaOH).
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetun val-35 misteen vaikutusprofiilin vaihtelun vuoksi voidaan mukaan xo 95202 sekoittaa myös muuntelematonta insuliinia, edullisesti naudan, sian tai ihmisen insuliinia, erityisesti ihmisen insuliinia.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä lähemmin. 5 1. Insuliini-ArgB31-OH-valmisteen vaikutusprofiilin riippuvuus Zn2+-pitoisuudesta koiralla.
koostumus/ml 40 IE ihmisen insuliini-ArgB31-OH
18.82 mg glyseriini 10 10 mg bentsyylialkoholi pH 4,0 verensokeri prosentteina alkuarvosta valmiste aika(tuntia): 1H 2H 3H 5H 0 pg Zn2+ 60 50 72 110 15 vert. 10 pg Zn2t 51 51 72 98
Basal-H-Insulin Hoechst(R), 70 62 71 90 se on, NPH (= neutraalipro-tamiini Hagedornin mukaan), jossa on noin 10 pg Zn2*
20 keks. P
muk. 80 pg Zn24 (- 2 pg/IE) 60 51 52 70 2. Insuliini-ArgB31-OH-valmisteen vaikutusprofiilin riippuvuus Zn2+-pitoisuudesta koiralla ja kaniinilla.
. 25 koostumus/ml 40 IE ihmisen insuliini-ArgB31-OH
18.82 mg glyseriini 10 mg bentsyylialkoholi pH 4,0 verensokeri prosentteina alkuarvosta 30 a) koira
: valmiste 1H 2H 3H 5H 7H
40 pg Zn2+ 82 60 62 88 93 vert. Depot-H-Insulin 63 51 61 100 101
Hoechst(R) = 75 % NPH + 25 % ihmisen 35 insuliinia, jossa on noin 10 pg Zn2+ * — - - — u 95202 keks. ΓβΟ pg Ζη2* 69 52 51 70 93 muk. (160 pg Ζη2+ 95 68 60 70 82 . verensokeri prosentteina alkuarvosta b) kaniini
5 valmiste 1H 2H 3H 5H 7H
Ίθ pg Zn2+ 51 72 100 99 99 vert. Depot-H-Insulin 51 52 71 96 100
Hoechst<R)_____ keks. Γ80 pg Zn2+ 50 63 94 110 100 10 muk. [160 pg Zn2+ 57 65 94 102 100 3. Insuliini-ArgB31-OH-valmisteen vaikutusprofiilin riippuvuus isotonisesta aineesta koiralla.
15 koostumus/ml 40 IE ihmisen insuliini-ArgB31-OH
18.82 mg glyseriini 10 mg bentsyylialkoholi pH 4,5
verensokeri prosentteina alkuarvosta 20 valmiste isotoni- 1H 2H 3H 5H 7H
sen aineen kanssa:
NaCl 70 61 61 103 105
CaCl2 71 62 65 99 100 glyseriini 70 63 55 80 98 25 glukoosi 70 61 58 91 108 natrlumsitraatti_61_63_80 119 118 vert Basal-H-lnsulin 71 55 63 85 95
Hoechst(R) 30 4. Insuliini-ArgB31'B32-OH-valmisteen vaikutusprofii- : Iin riippuvuus Zn2+-pitoisuudesta koiralla ja kaniinilla.
koostumus/ml 40 IE ihmisen insuliini-ArgB31_B32-OH
18.82 mg glyseriini 10 mg bentsyylialkoholi 35 pH 4,0 12 95202 verensokeri prosentteina alkuarvosta
a) koira 1H 2 H 3H 5H 7 H
ilman Zn24 59 60 79 105 110 5 pg Zn24 68 59 77 100 107 5 vert. Basal-H-Insulin 71 49 59 83 100 _Hoechst(R) keks.fj 80 pg Zn24 77 52 64 85 98 b) kaniini 10 liiman Zn24 43 58 72 92 94 5 pg Zn24 75 64 80 99 105 vert. Basal-H-Insulin 56 56 71 96 99
Hoechst(R)_ keks. Γ80 pg Zn24 63 64 88 95 105 15 muk. J_
Esimerkkien kohdilla 7 H on tuskin enää luotettavaa merkitystä johtuen useiden vaikutusten kertymisestä.
»
Claims (6)
1. Menetelmä diabetes mellituksen hoitoon tarkoitetun farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, 5 tunnettu siitä, että ainakin yksi kaavan I mukainen emäksisesti muunneltu insuliinijohdannainen, jonka isoelektrinen piste on välillä 5,8 ja 8,5 A1 S-S A21
10 I 1 H- Glv Α-Κβηβ Asn -OH l S (I) I I 15 82 I I 829 n'- v«i jossa R1 on H tai H-Phe,
20 R30 on neutraali, geneettisesti koodattava L-aminohappotäh- de ja R31 on fysiologisesti hyväksyttävä luonteeltaan emäksinen orgaaninen ryhmä, jossa saattaa olla jopa 50 hiiliatomia ja jonka muodostukseen osallistuu 0-3 α-aminohappoa ja 25 jossa mahdollisesti oleva päätekarboksyyliryhmä saattaa olla Vapaana, esteriryhmänä, amidina, laktonina tai CH2OH:ksi pelkistyneenä, ja/tai ainakin yksi sen fysiologisesti hyväksyttävä suola saatetaan farmaseuttisesti hyväksyttävän väliaineen sekä ; 30 mahdollisesti muiden lisä- tai apuaineiden kanssa ja sink ki-ioneja luovuttavan sinkkiyhdisteen kanssa sopivaan farmaseuttiseen antomuotoon siten, että sinkki-ionipitoisuus on alueella yli 1 /ig - noin 200 /ig sinkkiä/IE, edullisesti noin 1-50 /xg/IE. 14 95202
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R1 = H-Phe.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että käytetään kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R30 = Ala, Ser tai Thr, edullisesti Thr.
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen me- k netelmä, tunnettu siitä, että käytetään kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R31 koostuu yhdestä, kahdesta 10 tai kolmesta emäksisestä, luonnossa esiintyvästä aminohaposta, joka on joukosta Arg, Lys, Hyi, Orn, Cit ja/tai His, erityisesti R31 on Arg-OH tai Arg-Arg-OH.
5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään kaavan I 15 mukaisia yhdisteitä, joissa sekvenssit (AI - A21) ja (B2 -B29) ovat ihmisen, sian tai naudan insuliinin, erityisesti ihmisen insuliinin sekvenssejä.
6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen me- .* netelmä, tunnettu siitä, että mukaan liitetään 20 lisäksi vielä ainakin yhtä muuntelematonta insuliinia, edullisesti ihmisen insuliinia. 15 95202
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3827533A DE3827533A1 (de) | 1988-08-13 | 1988-08-13 | Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des diabetes mellitus |
| DE3827533 | 1988-08-13 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI893783A0 FI893783A0 (fi) | 1989-08-10 |
| FI893783A FI893783A (fi) | 1990-02-14 |
| FI95202B FI95202B (fi) | 1995-09-29 |
| FI95202C true FI95202C (fi) | 1996-01-10 |
Family
ID=6360797
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI893783A FI95202C (fi) | 1988-08-13 | 1989-08-10 | Menetelmä diabetes mellituksen hoitoon tarkoitetun farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5177058A (fi) |
| EP (1) | EP0357978B1 (fi) |
| JP (1) | JPH02101022A (fi) |
| KR (1) | KR900002801A (fi) |
| AT (1) | ATE75945T1 (fi) |
| AU (1) | AU621648B2 (fi) |
| CA (1) | CA1332354C (fi) |
| DE (2) | DE3827533A1 (fi) |
| DK (1) | DK395689A (fi) |
| ES (1) | ES2039773T3 (fi) |
| FI (1) | FI95202C (fi) |
| GR (1) | GR3005326T3 (fi) |
| HU (1) | HU203670B (fi) |
| IE (1) | IE61266B1 (fi) |
| NO (1) | NO178914C (fi) |
| NZ (1) | NZ230280A (fi) |
| PT (1) | PT91420B (fi) |
| ZA (1) | ZA896149B (fi) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6875589B1 (en) * | 1988-06-23 | 2005-04-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Mini-proinsulin, its preparation and use |
| DE4024434A1 (de) * | 1990-08-01 | 1992-02-13 | Fresenius Ag | Vorrichtung zur ultrafiltrationskontrolle bzw. ultrafiltrationsregelung bei blutreinigungsverfahren |
| HU225496B1 (en) * | 1993-04-07 | 2007-01-29 | Scios Inc | Pharmaceutical compositions of prolonged delivery, containing peptides |
| US5534488A (en) * | 1993-08-13 | 1996-07-09 | Eli Lilly And Company | Insulin formulation |
| YU18596A (sh) * | 1995-03-31 | 1998-07-10 | Eli Lilly And Company | Analogne formulacije monomernog insulina |
| ES2218622T3 (es) * | 1996-07-26 | 2004-11-16 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Derivados de insulina con actividad de union al zinc incrementada. |
| DE69924232D1 (de) * | 1998-01-09 | 2005-04-21 | Novo Nordisk As | Stabilisierte insulin-zubereitungen |
| DE19825447A1 (de) | 1998-06-06 | 1999-12-09 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue Insulinanaloga mit erhöhter Zinkbildung |
| DE10114178A1 (de) * | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| EP1545460A4 (en) * | 2001-12-20 | 2005-11-16 | Lilly Co Eli | INSULIN MOLECULE WITH TEMPORARY EFFECT |
| DE10227232A1 (de) * | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| KR20050121748A (ko) * | 2003-04-29 | 2005-12-27 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 연장된 시간 작용을 갖는 인슐린 유사체 |
| BRPI0413276B8 (pt) * | 2003-08-05 | 2021-05-25 | Novo Nordisk As | derivado de insulina, complexo de zinco do mesmo, e, composição farmacêutica |
| CA2580313C (en) | 2004-07-19 | 2016-03-15 | Biocon Limited | Insulin-oligomer conjugates, formulations and uses thereof |
| EP2505593A1 (en) * | 2005-12-28 | 2012-10-03 | Novo Nordisk A/S | Compositions comprising an acylated insulin and zinc and method of making the said compositions |
| WO2008152106A1 (en) * | 2007-06-13 | 2008-12-18 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation comprising an insulin derivative |
| BRPI0818004B8 (pt) * | 2007-10-16 | 2021-05-25 | Biocon Ltd | composição farmacêutica sólida administrável por via oral e o processo da mesma. |
| WO2010043566A2 (de) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Kombination von einem insulin und einem glp-1-agonisten |
| ES2607003T3 (es) * | 2008-10-30 | 2017-03-28 | Novo Nordisk A/S | Tratamiento de diabetes mellitus utilizando inyecciones de insulina con una frecuencia de inyección inferior a la diaria |
| US9707176B2 (en) | 2009-11-13 | 2017-07-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist and methionine |
| ES2855146T3 (es) | 2009-11-13 | 2021-09-23 | Sanofi Aventis Deutschland | Composición farmacéutica que comprende un agonista de GLP-1, una insulina y metionina |
| PT2611458T (pt) | 2010-08-30 | 2016-12-16 | Sanofi Aventis Deutschland | Utilização de ave0010 para o fabrico de um medicamento para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2 |
| RU2013123515A (ru) | 2010-10-27 | 2014-12-10 | Ново Нордиск А/С | Лечение сахарного диабета с помощью инъекций инсулина, вводимых с различными интервалами |
| US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
| PT2750699E (pt) | 2011-08-29 | 2015-11-03 | Sanofi Aventis Deutschland | Acelerómetro pendular |
| TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
| US10137172B2 (en) | 2013-04-30 | 2018-11-27 | Novo Nordisk A/S | Administration regime |
| CN107206058A (zh) | 2014-12-12 | 2017-09-26 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 甘精胰岛素/利西拉来固定比率配制剂 |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
| US10335464B1 (en) | 2018-06-26 | 2019-07-02 | Novo Nordisk A/S | Device for titrating basal insulin |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2143591A (en) * | 1936-09-26 | 1939-01-10 | Univ Alberta | Therapeutic preparation and process of making and using it |
| US2354211A (en) * | 1940-07-02 | 1944-07-25 | Burroughs Wellcome Co | Insulin preparation |
| DOP1982004086A (es) * | 1981-08-27 | 1988-03-22 | Lilly Co Eli | Formula farmaceutica que comprende insulina humana y proinsulina humana |
| DE3326473A1 (de) * | 1983-07-22 | 1985-01-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
| DE3326472A1 (de) * | 1983-07-22 | 1985-02-14 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
| DE3333640A1 (de) * | 1983-09-17 | 1985-04-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von insulin-derivaten, deren b-kette c-terminal verlaengert ist, neue basisch modifizierte insulin-derivate diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| DE3334407A1 (de) * | 1983-09-23 | 1985-04-04 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | In position b 30 modifizierte insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
| DK113585D0 (da) * | 1985-03-12 | 1985-03-12 | Novo Industri As | Nye peptider |
| DK347086D0 (da) * | 1986-07-21 | 1986-07-21 | Novo Industri As | Novel peptides |
-
1988
- 1988-08-13 DE DE3827533A patent/DE3827533A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-08-08 DE DE8989114617T patent/DE58901401D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-08 EP EP89114617A patent/EP0357978B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-08 AT AT89114617T patent/ATE75945T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-08-08 ES ES89114617T patent/ES2039773T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-10 PT PT91420A patent/PT91420B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-08-10 FI FI893783A patent/FI95202C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-08-11 DK DK395689A patent/DK395689A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-08-11 IE IE259489A patent/IE61266B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-08-11 ZA ZA896149A patent/ZA896149B/xx unknown
- 1989-08-11 KR KR1019890011430A patent/KR900002801A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-08-11 AU AU39514/89A patent/AU621648B2/en not_active Expired
- 1989-08-11 US US07/392,559 patent/US5177058A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-11 CA CA000608115A patent/CA1332354C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-11 HU HU894148A patent/HU203670B/hu unknown
- 1989-08-11 NO NO893239A patent/NO178914C/no unknown
- 1989-08-11 NZ NZ230280A patent/NZ230280A/xx unknown
- 1989-08-11 JP JP1207057A patent/JPH02101022A/ja active Pending
-
1992
- 1992-07-31 GR GR920401367T patent/GR3005326T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02101022A (ja) | 1990-04-12 |
| CA1332354C (en) | 1994-10-11 |
| IE892594L (en) | 1990-02-13 |
| DE3827533A1 (de) | 1990-02-15 |
| KR900002801A (ko) | 1990-03-23 |
| NO893239D0 (no) | 1989-08-11 |
| NO893239L (no) | 1990-02-14 |
| IE61266B1 (en) | 1994-10-19 |
| ATE75945T1 (de) | 1992-05-15 |
| FI893783A0 (fi) | 1989-08-10 |
| US5177058A (en) | 1993-01-05 |
| DK395689D0 (da) | 1989-08-11 |
| AU3951489A (en) | 1990-02-15 |
| NO178914B (no) | 1996-03-25 |
| ES2039773T3 (es) | 1996-07-16 |
| NZ230280A (en) | 1991-09-25 |
| ZA896149B (en) | 1990-04-25 |
| HU203670B (en) | 1991-09-30 |
| AU621648B2 (en) | 1992-03-19 |
| FI893783A (fi) | 1990-02-14 |
| EP0357978B1 (de) | 1992-05-13 |
| FI95202B (fi) | 1995-09-29 |
| PT91420A (pt) | 1990-03-08 |
| HUT50443A (en) | 1990-02-28 |
| DE58901401D1 (de) | 1992-06-17 |
| EP0357978A1 (de) | 1990-03-14 |
| PT91420B (pt) | 1995-05-04 |
| DK395689A (da) | 1990-02-14 |
| GR3005326T3 (fi) | 1993-05-24 |
| NO178914C (no) | 1996-07-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI95202B (fi) | Menetelmä diabetes mellituksen hoitoon tarkoitetun farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi | |
| ES2405994T3 (es) | Soluciones estabilizadas de teriparatide | |
| ES2393180T3 (es) | Preparados de insulina libre de cinc o con bajo contenido en cinc con estabilidad mejorada | |
| US20070155654A1 (en) | Novel formulations | |
| AU2003238862B2 (en) | Formulations for amylin agonist peptides | |
| EP1506230B1 (en) | Soluble formulations comprising monomeric insulin and acylated insulin | |
| JP4353544B2 (ja) | アミリン作動薬ペプチド用製剤 | |
| EP2590667A1 (en) | Compositions and methods for modulating the pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulin | |
| US20150250857A1 (en) | Process for the Preparation of Insulin-Zinc Complexes | |
| KR20030033002A (ko) | 그렐린 길항제 | |
| US5028587A (en) | Mixed crystals of insulin and insulin derivatives | |
| KR20070100874A (ko) | 결정성 인슐린 및 용해된 인슐린을 포함하는 약학적 조제물 | |
| HU205773B (en) | Process for producing new human insulin derivativ and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| NL8203314A (nl) | Farmaceutische preparaten, die menselijk insuline en menselijk pro-insuline bevatten. | |
| CA2654207A1 (en) | Insulin composition | |
| US6719990B2 (en) | Non-aqueous injectable formulations for extended release of somatotropin | |
| AU2013368990A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| WO2006096079A2 (en) | Pharmaceutical composition comprising a biosynthetic analog of human insulin, and its use in the treatment of diabetes mellitus. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |