HU203670B - Process for producing pharmaceutical composition containing basically modificated insuline derivatives and zinc-ions for treating diabetes mellitus - Google Patents
Process for producing pharmaceutical composition containing basically modificated insuline derivatives and zinc-ions for treating diabetes mellitus Download PDFInfo
- Publication number
- HU203670B HU203670B HU894148A HU414889A HU203670B HU 203670 B HU203670 B HU 203670B HU 894148 A HU894148 A HU 894148A HU 414889 A HU414889 A HU 414889A HU 203670 B HU203670 B HU 203670B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- pharmaceutically acceptable
- compound
- active ingredient
- treatment
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás hatóanyagként egyes 3szubsztituált 2-oxindoI-l-karboxamid-származékokat vagy gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. E hatóanyagokat tartalmazó készítmények alkalmasak az interieukin-1 bioszintézis visszaszorítására emlősöknél. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények hatásosak interleukin-1 közvetítette rendellenességek és diszfunkciók, mint csont- és kötőszöveti anyagcserezavarok és immunbetegségek kezelésére emlősöknél.
Bizonyos (I) általános képletű 3-szubsztituált 2-oxindol-l-karboxamid-származékokat és gyógyszerészetileg elfogadható sóikat - ahol egyebek között X hidrogén-, klór- vagy fluoratomot,
Y hidrogén- vagy klóratomot és
R benzil- vagy tienilcsoportot jelent a bejelentő tulajdonát képező 4 556 672 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek és igényelnek. E szabadalmi leírás szerint e vegyületek nemcsak hasznos gyulladásgátló és fájdalomcsillapító szerek, hanem bénítják a ciklooxigenáz (CO) és lipoxigenáz (LO) enzimeket is. Ezeket az adatokat e leírásban hivatkozásképpen közöljük.
Az interleukin-1 (IL-1) Hayward M. és FiedlerNagy Ch. szerint (Agents and Actions 22, 251-254 [1987]) in vitro és in vivő serkenti a csont reszorpciót. Azt is leírták, hogy az IL-1 egyebek között fokozza a prosztagiandin Ej (PGE,) képződését is. A PGE2 serkenti a csont reszorpciót és szerepet játszik a csontállomány veszteségében (Hayward M. A. és Caggiano T. I, Annual Reports in Medicina! Chemistry 22, IV. rész, 17. fejezet, 172-177 [1987]). A csontritkulást a csont ásványi anyagainak megfogyatkozása jellemzi, ami fokozza a csonttörések gyakoriságát (lásd Hayward M. A. és Caggiano T. J. fenti közleményét és az abban idézett irodalmat).
Az interieukin-1 számos betegség köroktanában szerepet játszik (lásd például Dinarello C. A., J. Clin. Immunoi. 5, 287-297 [1985] közleményét, melyet e lírásban hivatkozásként említünk meg). Ezenfelül pikkelysömör esetében egy IL-1 jellegű anyag szintjének emelkedését írták le (Camp R. D. és munkatársai, J. Immunoi. 137,3469-3474 [1986]).
Az (1) képletű nem-szteroid gyulladásgátló vegyület, az l,8-dietil-l,3,4,9-tetrahidro-pirano[3,4-b]indol1-ecetsav (etodolac) a 4 677 132 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint csökkenti a PGE2 termelést és a csontfelszívódást.
Leírták, hogy nem-szteroid gyulladásgátlók, mint indometacin és ibuprofett terápiás szintje nem csökkenti az IL-1 termelődést. A ciklosporin A sem rendelkezik ilyen hatással. Kortikoszteroidok azonban hatásosan gátolják az IL-1 termelést (lásd Dinarello C. A. fenti közleményét). Irodalmi adatok szerint bizonyos lipoxigenáz bénítók, mint az 5,8,11,14-eikozatetraénsav (ETYA) és 3-amino-l,3-trifluor-metil-fenil-2-pirazolin (BW755C) csökkentik a pirogén leukociták (feltételezett IL-1) in vitro képződését emberi monocitákból (Dinarello C. A. és munkatársai. Int J. Immunopharmacol. 6, 43-50 [1984]).
Mégis ez ideig nem található irodalmi adat arra vonatkozóan, hogy a találmányunkban leírt vegyületeket vagy sóikat az IL-1 bioszintézis lipoxigenáz-gátlástól független visszaszorítására, és az IL-1 közvetítette rendellenességek és diszfunkciók, mint egyes csont- és kötőszöveti anyagcserezavarok, valamint bizonyos immunbetegségek kezelésére alkalmazták volna. E vegyületek ilyen kezelésében játszott szerepét sem ismerték fel.
Azt találtuk, hogy bizonyos (I) általános képletű
3-szubsztituált 2-oxindol-1 -karboxamid-száimazékok és gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sóik - ahol X hidrogén-, klór- vagy fluoratomot,
Y hidrogén- vagy klóratomot, és
R benzil- vagy tienilcsoportot jelentlipoxigenáz-gátló aktivitásuktól függetlenül visszaszorítják az IL-1 bioszintézisét és ezáltal IL-1 közvetítette rendellensségek és diszfunkciók, mint bizonyos csontés kötőszöveti anyagcserezavarok, valamint az autoimmun rendszer betegségeinek kezelésére használhatók emlősöknél. Ilyen csontanyagcserezavar például a csontritkulás. Az említett kötőszöveti anyagcserezavarok közé tartozik például a periodontális (fog körüli) betegség és a szöveti hegképződés. Az IL-1 közvetítette immunbetegségek közé tartozik például az allergia és pikkelysömör.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények az (I) általános képletű vegyületek hatásos mennyiségét tartalmazzák. A vegyületeket a gyógyászatban jól ismert bármely módon alkalmazhatjuk, így az alábbiakban meghatározott orális vagy parenterális úton.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket és gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sóikat ahol
X hidrogén-, klór- vagy fluoratomot,
Y hidrogén- vagy klóratomot és
R benzil- vagy tienilcsoportot jelentés e vegyületek előállítását a 4 556 672 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti, amelyre itt hivatkozásképpen utalunk. Találmányunk tárgyát képező gyógyszerkészítmények az IL-1 bioszintézisének lipoxigenázgátlástól függetlenül visszaszorítását emlősöknél, és az IL-1 közvetítette zavarok és diszfunkciók, mint csont- és kötőszöveti anyagcsererendellenességek és immunbetegségek kezelésére is.
E vegyületeket és sóikat alkalmazó eljárások közül előnyben részesítjük azokat, ahol a használt (I) általános képletű vegyületekben X klóratomot, Y hidrogénatomot és R tienilcsoportot: vagy X fluoratomot, Y klóratomot és R 2-tienilcsoportot; vagy X hidrogénatomot, Y klóratomot és R benzilcsoportot jelent. Különösen előnyben részesítjük azokat az eljárásokat, amelyeknél a használt (I) általános képletű hatóanyagban X klőratomot, Y hidrogénatomot és R 2-tienilcsoportot jelent.
A 4 556672 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a találmány szerinti fentebb leírt vegyületek savasak és bázikus sókat képeznek. A bázikus sók valamennyien beletartoznak a találmány
HU 203 970 Β körébe és a fenti szabadalmi eljárás szerint állíthatók elő. A találmány körébe tartozó alkalmas sók közé tartoznak szerves és szervetlen sók, például ammóniával, szerves aminokkal, alkálifém-hidroxidokkal, alkálifém-karbonátokkal, alkálifém-hidrogén-karbonátokkal, alkálifém-hidridekkel, alkálifém-alkoxidokkal, alkáliföldfém-hidroxidokkal, alkáliföldfém-karbonátokkal, alkáliföldfém-hidroxidokkal és alkálifőldfém-alkoxidokkal képezett sók. Az ilyen bázikus sókat képező jellemző bázisok közé tartozik például az ammónia, primer aminok, mint n-propil-amin, n-butil-amin, anilin, ciklohexil-amin, benzil-amin, p-toluidin, etanolamin és glukamin; szekunder aminok, mint dietil-amin, dietanol-amin, N-metil-glukamin, N-metil-anilin, morfolin, pirrolidin és piperidin; tercier aminok, mint trietil-amin, trietanol-amin, Ν,Ν-dimetil-anilin, N-etil-piperidin, és N-metil-morfolin; hidroxidok, mint nátrium-hidroxid; alkoxidok, mint nátrium-etoxid és kálium-metoxid; hidridek, mint kalcium-hidrid és nátriumhidrid; és karbonátok, mint kálium-karbonát és nátrium-karbonát Előnyösek a nátrium-, kálium-, ammónium, etanol-amin-, dietanol-amin és trietanol-amin-sók. Különösen előnyösek a nátriumsók.
A találmány körébe tartoznak a fent leírt vegyületek szolvátjai, mint a hemihidrátok és monohidrátok is.
Ismeretes, hogy az interleukin-1 legalább két formában létezik, amelyeket a és β formának neveznek (Dinarello C. A., FASEB J. 2, 108-115 [1988]). E leírásban és az igénypontokban az interleukin-1 (IL1) meghatározás az IL-1 valamennyi alakjára kiterjed, beleértve az IL-Ία, IL-1 β formát és ezek kombinációját.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket és farmakológiailag elfogadható sóikat tartalmazó gyógyszerkészítményeket emlősöknek adjuk be. A készítmények előállítása gyógyszerészetileg elfogadható hordozók vagy hígítók összekeverésével történik a gyógyszertechnológiában használatos ismert eljárásokkal. Az alkalmazás orális vagy parenterális lehet. Parenterális alkalmazás alatt itt például intravénás, intramuszkuláris, intraperitoneális, szubkután, transzdermális és helyi alkalmazást értünk, beleértve az orális öblítést. Mégis általában előnyben részesítjük a vegyületek vagy sóik orális alkalmazását
E vegyületeket és sóikat általában mintegy napi 40200 mg dózisban alkalmazzuk orális úton és mintegy napi 1-200 mg dózisban parenterális úton, bár a kezelendő beteg testtömegétől függően szükséges lehet a dózis módosítására. Az IL-1 bioszintézis gátlására és az IL-1 közvetítette csontanyagcserezavar vagy IL-1 közvetítette autoimmun betegségek kezeléséhez szükséges adagot a szakember könnyen meg tudja határozni. Mégis hangsúlyozni kell, hogy e vonatkozásban más változtatások is eszközölhetők, függően a kezelendő emlős fajtájától és az adott gyógyszer iránti egyéni reagálásától, valamint a választott gyógyszerkészítményektől és a kezelés időtartamától. Egyes esetekben a fenti tartomány alsó szintje alatti adagok lehetnek alkalmasabbak, míg más esetekben még nagyobb dózisok is hanszálhatók veszélyes vagy káros mellékhatások nélkül, feltéve, hogy az ilyen magasabb dózisszinteket több kisebb dózisra osztjuk fel a nap folyamán.
Orális alkalmazás céljából tablettákat állíthatunk elő, amelyek segédanyagokat, mint nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot, dikalcium-foszfátot tartalmazhatnak különféle szétesést elősegítő szerekkel, mint keményítővel, előnyösen burgonya- vagy tápiókakeményítóvel, alginsawal és egyes komplex szilikátokkal, továbbá kötőanyagokkal, mint polivinilpirrolidonnal, szacharózzal, zselatinnal és akácia-gumival együtt. Ezenfelül a tabletták síkosító anyagokat, mint magnéziumsztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot is tartalmazhatnak. Hasonló típusú szilárd készítmények lágy rugalmas és kemény zselatinkapszulákban is alkalmazhatók; ebben a tekintetben előnyös anyag például a laktóz, valamint nagy molekulatömegű polietilénglikolok. Ha orális úton vizes szuszpenziókat és/vagy elixíreket kívánunk alkalmazni, a hatóanyagot különböző édesítő vagy ízesítő szerekkel, színező anyagokkal vagy festékekkel, és kívánt esetben emulgeáló és/vagy szuszpendáló szerekkel, továbbá hígítókkal, mint vízzel, etanollal, propilénglikollal, glicerinnel és ezek különböző elegyeivel keverhetjük össze.
Bár a találmány szerinti vegyületeket és gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sóikat előnyösen orálisan adagoljuk, a vegyületek parenterálisan is használhatók.
Parenterális alkalmazáshoz a vegyületeket szezámvagy földimogyoróolajban, vagy vizes propilénglikolban oldhatjuk, vagy a fentebb felsorolt megfelelő vízoldható bázikus sókból steril vizes oldatokat állítunk elő. E vizes oldatokat szükség esetén pufferozhatjuk és a folyékony hígítót elegendő konyhasóval vagy glukózzal izotóniássá tehetjük. E vizes oldatok különösen alkalmasak intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekciókhoz. Ebben a vonatkozásban a használt vizes közegek jól ismert technikákkal könnyen előállíthatók. Például folyékony hígítóként rendszerint desztillált vizet használunk és a végső készítményt alkalmas baktériumszűrőn, mint szintereit űvegszűrőn vagy diatómafőldön vagy mázatlan porcelánszűrőn bocsátjuk át. Az ilyen típusú szűrők közül előnyben részesítjük a Berkefeld-szűrőt, a Chamberland-szűrőt vagy az azbeszt-fém szűrőréteget tartalmazó Seitz-szűrőt, ahol a folyadékot szivattyú viszi át steril tartályba. Természetesen a szükséges műveleteket a befecskendezésre szánt oldatok előállítása során folyamatosan kell alkalmazni, hogy biztosítsuk a végtermék sterilitását. Transzdermális alkalmazáshoz a vegyület dőzisformája például óidat, öblítőoldat, balzsam, krém, gél, végbélkúp, nyújtott hatású készítmény lehet. Az ilyen dózisformák a használt vegyületet etanollal, vízzel, áthatolást elősegítő anyaggal és közömbös hordozókkal, mint gélképző anyagokkal, ásványolajjal, emulgeálószerrel, benzil-alkohollal és hasonlókkal együtt tartalmazhatják. Sajátos transzdermális áthatolást fokozó készítményeket ismertetnek a bejelentő tulajdonát képező és 1986. október 31-én benyújtott, 925 641 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, amelyet itt hivatkozásképpen említünk meg. Helyi alkalmazás
HU 203 970 Β céljára a vegyület dózisformája például oldat, öblítővíz, balzsam, krém és gél lehet
A találmány szerinti vegyületek interleukin-1 bioszintézist gátló képességét a következő próba segítségével mutatjuk ki.
C3H/HeN egereket (Charles River, Wilmington, Massachusetts) a nyakcsigolya meghúzása útján megölünk és hasukra 70% etanolt poriasztunk, hogy az elvégzendő sejtpreparálás során elkerüljük a baktériumos fertőzést. Minden egér hasüregébe 5% fötális borjúszérumot (FCS), penicillin-sztreptomicint [100 E/ml - 100 pg/ml] és glutamint (2 mM) tartalmazó 8 ml RPMI-1640 médiumot (Hazelton Research Products, Inc., Lenaxa, Kansas) fecskendezünk be. [Olyan főtábs boqúszérumot használunk, amely megfelelő érzékenységgel rendelkezik IL-1 iránt a timocita próbában (Hyclone Laboratories, Logan, Utah) és kisfokú proliferáció következik be IL-1 távollétében.] A sejtek felszabadulásának elősegítése céljából a hashártyát megnyomkodjuk. Ezután a has bőrén bemetszést ejtve feltárjuk az alatta fekvő izomréteget A hasűri folyadékot 20-as méretű injekcióstűvel leszívjuk, a tűt az izomrétegen át rézsútosan szúrva be a mellcsont alá. Hat egér hasűri folyadékát kúpos műanyagcsőben egyesítjük és mikroszkóposán megvizsgáljuk a baktériumos szennyezettséget A nem szennyezett folyadékot mintegy 600 x g-vel 6 percig centrifugáljuk és a felülúszót leöntjük. Hat cső leülepített sejtjeit egyesítjük és 20 ml RPMI-FCS közegben újraszuszpendáljuk. A sejtszámot hemacitométer segítségével határozzuk meg és a sejtek életképességét tripánkék festéssel ugyancsak hemacitométerben állapítjuk meg. Ezután RPMI-FCS médiummal a sejtszuszpenziót olyan mértékben hígítjuk, hogy sűrűsége 3xl06 sejt/ml legyen. 35 mm-es lemez mélyedéseibe 1-1 ml fenti sejtszuszpenziót mérünk be. A sejteket 2 órán át 37 ’C-on CO2 atmoszférában inkubáljuk, hogy a makrofágok a mélyedések falához tapadjanak. A felületúszót a lemezek élénk mozgatása útján dekantáljuk. A letapadt sejteket (azaz a makrofágokat) kétszer RPMI-SF médiummal [penicillin-sztreptomicint (100 E - lOOpg/ml) és glutamint (2 mM) tartalmazó RPMI] mossuk. A letapadt sejteket tartalmazó mélyedésekhez 1 ml vizsgálandó vegyületet adunk 0,1-100 pg/ml koncentrációtartományban, RPMI-SF médiumban oldva. Kontrollként 1 ml RPMI-SF médium szolgál. Ezután minden mélyedéshez RPMI-SF közegben oldott 100 ml LPS-t [1 mg/5 ml] adunk (LPS: Salmonella minnesota-ből kivont tisztított lipopoli-szacharid, amellyel szemben a C3H/HeJ egér érzéketlen.) A lemezeket 37 °C-on 24 órán át 5% CO2 atmoszférában inkubáljuk. A felülúszókat eltávolítjuk és azonnal meghatározzuk IL-1 tartalmukat, vagy lefagyasztva tároljuk későbbi meghatározásig.
Az IL-1 vizsgálathoz 6-8 C3H/HeJ egeret (Jackson Laboratories, Bar Harbor, Maine) a nyakcsigolya meghúzása útján megölünk és timuszukat (csecsemőmirigy) aszeptikus körülmények között eltávolítjuk. A timuszokat négyszer váltott médiummal mossuk [„Eagle's minimum essential médium Earle-sókkal, amely 6% fötális borjúszérumot, 100 E/ml-100 pg/ml penicillin-sztreptomocint, 2 mM glutamint, 0,1 M nem-esszenciális aminosavat (M. A. Bioproducts, Rockville, Maryland) és 1 mM nátrium-pinivátot tartalmaz], A timuszokat szétdörzsöljük és a kapott sejtszuszpenziót 12 rétegű steril gézen (Johnson + Johnson Products, Inc., New Brunswick, New Jersey) átszűrjük. Szűrés után a sejtszuszpenziót 6 percig 601 x g-vel centrifugáljuk, a felülúszót leöntjük és a sejtüledéket 25 ml fenti Eagle’s médiummal mossuk. A sejtsűrűséget hemacitométer segítségével határozzuk meg és az élő sejtek számát tripánkék festés után szintén hemacitométerben számoljuk meg. Hígítással 2xl07 sejt/ml sűrűségű szuszpenziót készítünk. A fentiek szerint kapott, LPS-stimulált felülúszóból felező sorozathígítást állítunk elő 96 mélyedést tartalmazó mikrotiter lemezeken, hígítóként a fent leírt Eagle’s médiumot használva (50 ul felülúszó: 50 pl médium mélyedésenként). Minden mélyedéshez 50 pl 4x10’5 M 2-merkaptoetanolt adunk. Eagle’s médiummal készült törzsoldatból 50 pl fitohemaglutinin P-t (PHA) (Sigma Chemical, L-9132) adagolunk, hogy a PHA végkoncenPációja 12 mg/ml legyen. Ezután a fentiek szerint előállított timocita szuszpenzióból 50 pl-t adunk a mélyedésekhez, úgyhogy a végső sejtkoncentráció 5x10® sejt/ml lesz. A lemezeket 37 ’C-on 5% CO2 atmoszférában 54 órán át inkubáljuk. Ezután minden mélyedéshez Piciált timidint (l,48xl04 Bq aktivitás 10 pl Eagle's médiumban) adunk és a lemezeket a fentiek szerint további 18 órán át inkubáljuk. Inkubálás után a sejteket „sejtgyűjtő” készüléken (Ottó Hiller, Madison, Wisconsin) összegyűjtjük és a Whatman üvegrostszűrőkön fennmaradt pelleteket (WhaPnan, Clifton, New Jersey) megszáritjuk. A pelletek radioaktivitását szcintillációs béta-számláló segítségével toluol/omnifluor szcintillációs elegyben határozzuk meg. A jelen levő IL-1 mennyisége arányos a pelletekbe beépült triciált timidin mennyiségével.
A fenti timocita próbán kívül a felülúszók IL-1 tartalmát mennyiségileg az alábbi receptorkötési próbával határozzuk meg. Standard görbét veszünk fel a következőképpen: EL4-6.1 egéreredetű timómasejteket [10— 15x10® sejt 0,4 ml kötőpufferben (RPMI 1640, 5% FCS, 25 mM HEPES, 0,01% NaN3, pH 7,3)] adunk változó mennyiségű jelzetlen egéreredetű rIL-la-hoz [Escherichia coli-ban létrehozott rekombináns IL-1 a, melynek aminosav szekvenciája megfelel az IL-la-ra közölt, 115-270 közötti szakasz aminosav szekvenciájának (Lomedico P. M. és munkatársai, Nature 312, 458-462 (1984)] (40 pg - 40 ng IL-la 0,5 ml pufferben) és 1 órán át 4 °C-on folyamatos rázás közben inkubáljuk, majd 0,8 ng (0,1 ml) humán 125J-rIL-Ιβ-t (New England Nuclear, Boston, Massachusetts) adunk hozzá és a rázást további 3 órán át folytatjuk. A mintákat Yeda készülék segítségével szűrjük (Linca Co., Tel-Aviv, Izrael) Whatman GF/C2.4 cm üvegrost szűrökön (0,5% poralakú tejjel 2 órán át 37 ’C-on blokkolva) és egyszer 3 ml jéghideg pufferrel mossuk. A szűrők radioaktivitását Searle gamma-számlálóban mérjük le és nem-specifikus kötődésnek a 200 ng jel-41
HU 203 970 Β zetlen rIL-Ια jelenlétében mért radioaktivitást tekintjük (cpm). Hill-féle kalibrációs görbét készítünk a log(Y/l00-Y)-t lóg C-vel szemben ábrázolva, ahol Y a kontroll l25J-rIL-1 β kötődés %-át és C a jelzetlen rlLla koncentrációját jelenti. A legkisebb négyzetek elve alapján a 20-80% Y-értékek közé regressziós egyenest illesztünk. Ezután a fentiek szerint nyert felülűszók IL-1 szintjeinek megállapítása céljából a fenti eljárásban hígított felülúszókkal helyettesítjük az rIL-la-t és a mért %-os kötődési értékek felhasználásával meghatározzuk az IL-l koncentrációt a standard Hill-diagramból. Minden hígításból párhuzamos próbákat végzünk és általában csak a 20-80% közötti Y értékeket használjuk az átlagos IL-1 szintek kiszámításához.
A továbbiakban a fentiek szerint kezelt letapadt makrofágok sejten belüli IL-1 a tartalmát a szakember által jól ismert és az alábbiakban leírt Westem-levonat módszerrel („Western biot analysis”) vizsgáljuk. A kezelt, letapadt makrofágokat kikaparjuk a lemez mélyedéseiből. Minden kezelt csoport sejtjeit háromszor mossuk konyhasótartalmú foszfát pufferrel (PBS), majd a sejteket 10 mM diizopropil-fluor-foszfátot (DFP) (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) tartalmazó foszfát pufferben (50 mM KC1, 10 mM NaCl, 50 mM KH2PO4,1,0 mM EDTA, pH 7,5) oldott 0,5% NP-40 segítségével emésztjük. Az éppen maradt magokat leülepítjük és a felülúszókat kisméretű tiszta centrifugacsövekbe töltjük. Minden felülúszóból 15 ul-t (amely körülbelül 2xlOs sejttel egyenértékű) Laemmli szerinti minta-pufferben oldunk (Laemmli U. K„ Natúré (London) 227, 680-685 (1970)], gradiens (10-20%) poliakrilamid-nátrium-dodecil-szulfát (PAG-SDS) gélre visszük fel és az elektroforézist 3-4 órán át folytatjuk állandó 35 mA áramerősséget alkalmazva. Ezután a fehérjéket a gélről éjszakán át nitrocellulóz (NC) papírra (Micron Separations, Inc., Westboro, Massachusetts) visszük át 220 mA áramerősséget, valamint 192 mM glicint, 25 mM Triszt, 0,1% SDS-t és 25% metanolt tartalmazó puffért alkalmazva. Az NC papírra változatlan formában átvitt két másolatra olyan 1/250 hígítású antiszérumot rétegzünk, amelyet kecskében indukáltunk egyrészt Escherichia coh-ban létrehozott egér rIL-la-val és anti-egér rIL-lfi-val [rekombináns IL-1 a (rIL-la), amelynek aminosavszekvenciája megfelel az IL-la-ra leközölt, 115-270 közötti szakasz aminosavsorrendjének (Lomedico P. M. és munkatársai. Natúré 312,458-462 (1984)], másrészt E. co/z-ban létrehozott rekombináns IL-l(5-vaI (rIL-Ιβ) [melynek aminosavszekvenciája megfelel az IL-ip-ra megadott, 118-269 aminosavszakasz aminosavsorrendjének (Grey P. W. és munkatársai, J. Immunoi. 137, 3644-3648 (1986)]. Miután a levonatokat PBS pufferben oldott 0,5% Tween 20-szal mostuk, a másolatokat kecske IgG-vel (Boehringer Mannheim Biochemicals, Indianapolis, Indiana) szemben előállított sertésszérummal konjugált 1/1000 hígítású torma-peroxidázzal teszteljük és precipitáló
4-klór-l-naftol szubsztráttal előhívjuk. A sávok letapogatására LKB lézer denzitométert (2220 modell, LKB, Paramus, New Jersey) használunk. A pásztázás adatainak mennyiségi értékeléséhez AT+T PC 6300 számító10 gépbe betáplált LKB GelScan XL Evaluation softwaret alkalmazunk.
Amikor a fent leírt makrofágokat a találmány szerinti vegyülettel - ahol X klóratomot, Y hidrogénatomot és R 2-tieuilcsoportot jelent - kezeljük 3,3% fötális borjúszérum jelenlétében, a vegyület nem gátolja a lipoxigenázt, minthogy nem következik be a Ieukotrién (LTC4) képződés gátlása az LTC4[3H]RIA készlettel (New England Nuclear, Boston, Massachusetts) végzett „radioimmunoassay” során, az IL-1 képződése azonban gátlódik. A radioimmunassay-t polipropilén csövekben hatjuk végre, és az összes reagenst 0,1% zselatint, 0,01 M EDTA-t és 0,1% NaN3-ot tartalmazó 10 millimólos foszfátpufferrel (pH 7,4) hígítjuk. 50 μΐ felülúszóhoz pufferben oldott 4000 cpm radioaktív jelzőanyagot és hígított antiszérumot adunk, és éjszakán át 4 °C-on inkubáljuk. A nem kötődött radioaktív jelzőanyagot 0,5% Norit A szén és 0,5% dextrán T-70 szuszpenziójával (250 μΐ) távolítjuk el. Centrifugálás után a felülúszó 250 ul-éhez 1,0 ml Atomlight-et (New England Nuclear, Boston, Massachusetts) adunk és a radioaktivitást 1,5 ml polipropilén mikrocsövekben Beckman LS-250 folyadékszcintillációs spektrométer segítségével lemérjük. A minták radioaktivitását standard log-logit görbéből extrapoláció útján határozzuk ®eg (a standardokat a mintákkal együtt vizsgáljuk).
A fenti vizsgálat során az (I) általános képletű vegyületek az alább eredményeket adták: <
at
X | Y | R | IL-1 gátfts (%)’-* |
Cl | H | 2-tienil | 60 * |
F | Cl | 2-tienil | 59 |
F | Cl | benzil | 39 |
Claims (11)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületek vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sóit - aholX hidrogén-, klór- vagy fluoratomot,Y hidrogén- vagy klóratomot ésR benzil-vagy tienilcsoportot jelent tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot emlősök interleukin-1 bioszintézisének gátlására alkalmas gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sóit emlősök interleukin-1 közvetítette csontanyagcsere-zavarainak kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.HU 203 970 Β
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű hatóanyagot csontritkulás kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sóit emlősök interleiikin-1 közvetítette kötőszöveti anyagcserezavarainak kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel,
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű hatóanyagot periodontális kötőszöveti betegség vagy szöveti hegképződés kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sóit emlősök interieukin-1 közvetítette immunzavarainak kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű hatóanyagot immunbetegségek, mint allergia és pikkelysömör kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet vagy e vegyület gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sóját alkalmazunk, ahol X klóratomot,Y hidrogénatomot ésR 2-tienil-csoportot jelent.
- 9. Az 1-7. igénypontok bámielyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet vagy e vegyület gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sóját alkalmazunk, aholX fluoratomot,Y klóratomot ésR 2-tienil-csoportot jelent.
- 10. Az 1-7. igénypontok bámielyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet vagy e vegyület gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sóját alkalmazunk, aholX fluoratomot,Y klóratomot ésR benzilcsoportot jelent.
- 11. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítményeket orális vagy parenterális alakra fomiáljuk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3827533A DE3827533A1 (de) | 1988-08-13 | 1988-08-13 | Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des diabetes mellitus |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT50443A HUT50443A (en) | 1990-02-28 |
HU203670B true HU203670B (en) | 1991-09-30 |
Family
ID=6360797
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU894148A HU203670B (en) | 1988-08-13 | 1989-08-11 | Process for producing pharmaceutical composition containing basically modificated insuline derivatives and zinc-ions for treating diabetes mellitus |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5177058A (hu) |
EP (1) | EP0357978B1 (hu) |
JP (1) | JPH02101022A (hu) |
KR (1) | KR900002801A (hu) |
AT (1) | ATE75945T1 (hu) |
AU (1) | AU621648B2 (hu) |
CA (1) | CA1332354C (hu) |
DE (2) | DE3827533A1 (hu) |
DK (1) | DK395689A (hu) |
ES (1) | ES2039773T3 (hu) |
FI (1) | FI95202C (hu) |
GR (1) | GR3005326T3 (hu) |
HU (1) | HU203670B (hu) |
IE (1) | IE61266B1 (hu) |
NO (1) | NO178914C (hu) |
NZ (1) | NZ230280A (hu) |
PT (1) | PT91420B (hu) |
ZA (1) | ZA896149B (hu) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6875589B1 (en) * | 1988-06-23 | 2005-04-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Mini-proinsulin, its preparation and use |
DE4024434A1 (de) * | 1990-08-01 | 1992-02-13 | Fresenius Ag | Vorrichtung zur ultrafiltrationskontrolle bzw. ultrafiltrationsregelung bei blutreinigungsverfahren |
HU225496B1 (en) * | 1993-04-07 | 2007-01-29 | Scios Inc | Pharmaceutical compositions of prolonged delivery, containing peptides |
US5534488A (en) * | 1993-08-13 | 1996-07-09 | Eli Lilly And Company | Insulin formulation |
YU18596A (sh) * | 1995-03-31 | 1998-07-10 | Eli Lilly And Company | Analogne formulacije monomernog insulina |
PT821006E (pt) * | 1996-07-26 | 2004-09-30 | Aventis Pharma Gmbh | Derivados de insulina com ligacao a zinco aumentada |
DE69924232D1 (de) * | 1998-01-09 | 2005-04-21 | Novo Nordisk As | Stabilisierte insulin-zubereitungen |
DE19825447A1 (de) | 1998-06-06 | 1999-12-09 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue Insulinanaloga mit erhöhter Zinkbildung |
DE10114178A1 (de) * | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
US20050014679A1 (en) * | 2001-12-20 | 2005-01-20 | Beals John Michael | Insulin molecule having protracted time action |
DE10227232A1 (de) | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
CA2518776A1 (en) * | 2003-04-29 | 2004-11-11 | Eli Lilly And Company | Insulin analogs having protracted time action |
KR101159559B1 (ko) * | 2003-08-05 | 2012-06-26 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 신규의 인슐린 유도체 |
NZ553263A (en) | 2004-07-19 | 2010-06-25 | Biocon Ltd | Insulin-oligomer conjugates, formulations and uses thereof |
EP1969004B1 (en) * | 2005-12-28 | 2011-08-10 | Novo Nordisk A/S | Compositions comprising an acylated insulin and zinc and method of making the said compositions |
JP5552046B2 (ja) * | 2007-06-13 | 2014-07-16 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | インスリン誘導体を含有する薬学的製剤 |
WO2009050738A2 (en) * | 2007-10-16 | 2009-04-23 | Biocon Limited | An orally administerable solid pharmaceutical composition and a process thereof |
CA2740685C (en) | 2008-10-17 | 2018-09-11 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Combination of an insulin and a glp-1 agonist |
RU2540922C2 (ru) * | 2008-10-30 | 2015-02-10 | Ново Нордиск А/С | Лечение сахарного диабета с использованием инъекций инсулина с частотой менее одного раза в день |
JP5973918B2 (ja) | 2009-11-13 | 2016-08-23 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | Glp−1アゴニスト及びメチオニンを含む薬学的組成物 |
AU2010317995B2 (en) | 2009-11-13 | 2014-04-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist, an insulin, and methionine |
JP6199186B2 (ja) | 2010-08-30 | 2017-09-20 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 2型糖尿病の治療用の医薬の製造のためのave0010の使用 |
BR112013010345A2 (pt) | 2010-10-27 | 2017-07-25 | Novo Nordisk As | tratamento de diabetes melitus usando as injeções de insulina administradas com intervalos de variação da injeção |
US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
RU2650616C2 (ru) | 2011-08-29 | 2018-04-16 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Фармацевтическая комбинация для применения при гликемическом контроле у пациентов с сахарным диабетом 2 типа |
TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
EP2991672A1 (en) | 2013-04-30 | 2016-03-09 | Novo Nordisk A/S | Novel administration regime |
HRP20230470T1 (hr) | 2014-12-12 | 2023-07-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Formulacija fiksnog omjera inzulin glargin/liksisenatid |
TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患治療 |
TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患之治療 |
US10335464B1 (en) | 2018-06-26 | 2019-07-02 | Novo Nordisk A/S | Device for titrating basal insulin |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2143591A (en) * | 1936-09-26 | 1939-01-10 | Univ Alberta | Therapeutic preparation and process of making and using it |
US2354211A (en) * | 1940-07-02 | 1944-07-25 | Burroughs Wellcome Co | Insulin preparation |
DOP1982004086A (es) * | 1981-08-27 | 1988-03-22 | Lilly Co Eli | Formula farmaceutica que comprende insulina humana y proinsulina humana |
DE3326473A1 (de) * | 1983-07-22 | 1985-01-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
DE3326472A1 (de) * | 1983-07-22 | 1985-02-14 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
DE3333640A1 (de) * | 1983-09-17 | 1985-04-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von insulin-derivaten, deren b-kette c-terminal verlaengert ist, neue basisch modifizierte insulin-derivate diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
DE3334407A1 (de) * | 1983-09-23 | 1985-04-04 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | In position b 30 modifizierte insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
DK113585D0 (da) * | 1985-03-12 | 1985-03-12 | Novo Industri As | Nye peptider |
DK347086D0 (da) * | 1986-07-21 | 1986-07-21 | Novo Industri As | Novel peptides |
-
1988
- 1988-08-13 DE DE3827533A patent/DE3827533A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-08-08 AT AT89114617T patent/ATE75945T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-08-08 ES ES89114617T patent/ES2039773T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-08 DE DE8989114617T patent/DE58901401D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-08 EP EP89114617A patent/EP0357978B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-10 FI FI893783A patent/FI95202C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-08-10 PT PT91420A patent/PT91420B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-08-11 US US07/392,559 patent/US5177058A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-11 ZA ZA896149A patent/ZA896149B/xx unknown
- 1989-08-11 NZ NZ230280A patent/NZ230280A/xx unknown
- 1989-08-11 KR KR1019890011430A patent/KR900002801A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-08-11 DK DK395689A patent/DK395689A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-08-11 JP JP1207057A patent/JPH02101022A/ja active Pending
- 1989-08-11 NO NO893239A patent/NO178914C/no unknown
- 1989-08-11 IE IE259489A patent/IE61266B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-08-11 CA CA000608115A patent/CA1332354C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-11 HU HU894148A patent/HU203670B/hu unknown
- 1989-08-11 AU AU39514/89A patent/AU621648B2/en not_active Expired
-
1992
- 1992-07-31 GR GR920401367T patent/GR3005326T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IE61266B1 (en) | 1994-10-19 |
GR3005326T3 (hu) | 1993-05-24 |
KR900002801A (ko) | 1990-03-23 |
IE892594L (en) | 1990-02-13 |
FI95202C (fi) | 1996-01-10 |
DK395689A (da) | 1990-02-14 |
NO178914C (no) | 1996-07-03 |
CA1332354C (en) | 1994-10-11 |
EP0357978A1 (de) | 1990-03-14 |
NO178914B (no) | 1996-03-25 |
EP0357978B1 (de) | 1992-05-13 |
ATE75945T1 (de) | 1992-05-15 |
AU3951489A (en) | 1990-02-15 |
ES2039773T3 (es) | 1996-07-16 |
DE58901401D1 (de) | 1992-06-17 |
DK395689D0 (da) | 1989-08-11 |
ZA896149B (en) | 1990-04-25 |
PT91420B (pt) | 1995-05-04 |
US5177058A (en) | 1993-01-05 |
NO893239L (no) | 1990-02-14 |
NO893239D0 (no) | 1989-08-11 |
JPH02101022A (ja) | 1990-04-12 |
DE3827533A1 (de) | 1990-02-15 |
PT91420A (pt) | 1990-03-08 |
NZ230280A (en) | 1991-09-25 |
FI95202B (fi) | 1995-09-29 |
AU621648B2 (en) | 1992-03-19 |
HUT50443A (en) | 1990-02-28 |
FI893783A (fi) | 1990-02-14 |
FI893783A0 (fi) | 1989-08-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU203670B (en) | Process for producing pharmaceutical composition containing basically modificated insuline derivatives and zinc-ions for treating diabetes mellitus | |
Reddi et al. | Interleukin 6 production by lipopolysaccharide-stimulated human fibroblasts is potently inhibited by naphthoquinone (vitamin K) compounds | |
US6506785B2 (en) | Treating or preventing the early stages of degeneration of articular cartilage or subchondral bone in mammals using carprofen and derivatives | |
US4794114A (en) | Inhibition of interleukin-1 production by monocytes and/or macrophages | |
HU203970B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising 3-substituted-2-oxidol-1-carboxamide derivatives as active ingredient | |
NL8802634A (nl) | Therapeutische preparaten. | |
Otterness et al. | The pharmacologic regulation of interleukin-1 production: the role of prostaglandins | |
Silva et al. | Dentin sialoprotein and phosphoprotein induce neutrophil recruitment: a mechanism dependent on IL-1β, TNF-α, and CXC chemokines | |
Barnes et al. | TAAR1 regulates purinergic-induced TNF secretion from peripheral, but not CNS-resident, macrophages | |
Waters et al. | Immobilization increases bone prostaglandin E: effect of acetylsalicylic acid on disuse osteoporosis studied in dogs | |
EP0425109B1 (en) | 3-Substituted-2-oxindole derivatives as inhibitors of interleukin-1 biosynthesis | |
US20040053968A1 (en) | Methods and compositions for treating peridontal disease | |
AU605702B2 (en) | Derivatives of 5-hydroxy and 5-methoxy 2-amino-pyrimidines as inhibitors of interleukin-1 production | |
CA2432504A1 (en) | Methods and compositions for treating periodontal disease | |
KR100718030B1 (ko) | 변형성 관절증 치료제 | |
JPH1067653A (ja) | 関節疾患治療剤 | |
US5071852A (en) | Derivatives of 5-hydroxy and 5-methoxy 2-amino-pyrimidines as inhibitors of interleukin-1 production | |
US20170260128A1 (en) | Water Soluble Haloanilide Calcium-Release Calcium Channel Inhibitory Compounds and Methods to Control Bone Erosion and Inflammation Associated with Arthritides | |
NZ235638A (en) | The use of indole derivatives for treating interleukin-1 related disorders | |
EP0266114B1 (en) | Etodolac for inhibition of joint ankylosis | |
McCloy | The prevalence of gingival overgrowth in rheumatoid arthritis patients treated with cyclosporin | |
Sanjay et al. | A REVIEW ON RHEUMATOID ARTHRITIS | |
AU1804900A (en) | Antitumor agents | |
KR20030007314A (ko) | 카르프로펜 및 그의 유도체를 포함하는, 포유류에서 관절연골 또는 연골하 골의 초기 단계의 퇴행을 치료 또는예방하기 위한 약학적 조성물 및 팩키지 | |
JP2003113200A (ja) | ケラチノサイトの核内シグナル伝達タンパク質とその臨床利用 |