PT91420B - Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica para o tratamento da diabetes mellitus - Google Patents

Description

Ο η o -ι - L J- '6 Ρ1 --1 ί ' Π - rmonuer ίο:·:' meio acocs cia ror cr.··. rsauocra ac : mi c orrc-masio ao e. -C s ar" c dosnte o mais rrcai au ··> - • o a; ir po ss ivel brio hormonal ·γλ '..tarai iro nossível do esta- do cptimo, uma ven que numa "reruiaçao" não óptima deve-ss - · V» ^ C · _ V~> ™á_cl :ntre :o’at: (!) Ν ou aonsecuencias inseparáveis como nipsrrliceviia , especialmente com conplicaeões tardias do ouais se cornam entre outras, ncircnat: us micro nino rii retinoratias, as r.eu-Oanmiopati ^s. e nor -f- f-' V* 4" hcbll O. O J no. / tus - e indisp mi s ΟΌ ti :?.a no revide a diversidade dos indivíduos humanos -ralmente também dos doentes ds Diabetes mellj :us - e indispensável ter dis onível, para uma "rerulaçao" o óptima possível do paciente, uma multiplicidade de prepe rados de insulina com diferentes caracteristicas de acoão.

BAD ORIGINAL Ί

Devi Oi ureza ecreciai netaboli pies é n plicémia sr.io, a durão ao Cl CL acçao de uma solução de insulina sin- uito curta, de ç i .** , do rue para. u m controle contínuo da Θ ΓΓ. Cl 1 cà u 6 ^ ΐ C G 3 sa o necessárias varias inrseooes lianas Λ ou uma periusao en perm. tao torna-se necessária .r.enoia cor ara a arlicaoão te 36 dosa m S Γ.: •D mt O 'P r , • k_L _L. CU -Λ O Cl 6 Λ- na ae 3 Cl C ioes de zin T.acio nal) de in r pap*. 2Cô. Altas 0 CT 6 3 * ό 'p m 1 -l_v Ll C ί r q.-._ iercen- ia insulinas nao modificaras sob forna diluída (.com. valores ce pH ácido) pode ser alcançado utr. perfil de retar darentc através da oresenca de altas nuantidad; ulina comparar com <J PAarmal CD\ H o »d “.j a n !:: ;ci cl- <> , de marrei cue s soluooes de insulina cc arem de cinco na o se ao j.icar:: na cerana da miasetes. De considerável irmoortância teraoêut; com.o incipio de ret andamento sao as formas retardadas da insulina e se dissolvem dificilme r.c e no local da infocoao. Destas dor s contam-se o o r e remo lo cs cristais de sinco-insa .lina ou os _ _ls U‘J ; a uma ac num determinaao oerioro c ensces de retardamento usuais ae c u de insulina-orotamina-sinc . durante a sua lenta redissol tempo lib 1 0 ~ - 0 m -Ί >'·; r·' - ~ 3 v-ι O o C w <_* 1 .. — O k ' de cris^m .13 de zinco-insulina orecisam de ser misturadas de aoresenzado o

Jm outro principio de retar o derivado de insulina básico modificado so acordo com nP-D-0132 770. Tro r> = uerivaao .co e s ciai modificado na posiçac 331 da cadeia da insulina con um oon to isoellctrico situado entre 5,3 e 3,5* Os medicamentos corres; ocndentes contêm corno orincioio activo oelo menos um derivado na modifi cadc de base na posição 331 - Λ ' _ _ ,3 r. τ r T ia <_j. — O_ i.. U. _l_ —<· X na em seguida s/cu pelo m ieuos um dos seus sais fisio· ;te aceitáveis: a fórmula i e BAD ORIGINAL fi

'C _ 9 -

?0 ) ct Cl Θ X S. n. - o:. d: n - 13.G.013. _75 > w_ T) ,31

•j d ál R nifica E ou H-FEe,

R ticamen R''''L ΓΘΌ

6 D r e SSn ^ ci -?-i J''-: r.-, ttcI oai..ico.vei e :ica oasiCc coei um máximo ae ii nado i neutro s gen . ( / 0 ax c a 'íOHoG &C31 0 ΞιV 0 Ι / 0 ^ a c Ο ao s de carb0:10 OS cl..! x .1 a 0 0 s ci e c a 2 -1 çac carbcxi lo livre .... r- *1 _ ^ X.. , - o t: _ 1 -i— - - .·. ni/ci.uUd anressntar o 0 0 ci iCl l.ci Ί η i.lci j-diilOíXO da de urna 1 a c o c Hei o ç . - n-- /- _ t. — ut — α_ E-.0. Ci. 1: •n ;r, <-·» U1.C1" O C ra. um .ne rente derivado da çai; ai a a das pretei nas, xo nau de solubilidade do derivado de X i - 3 u1 acçao o .. 10 ..0rao 1 ^ 1 _u ulina modificados bási .ssoíu'ao soo com— / :xsao cios mos ca nomoaaamen lina nc se coes fisiológicas deve ser obtida avós sacos aaicionais ronao a dos por meio de acçao triptica ou 3- 0 132 770 CL natu .x^exa C. 6 c. lhan 4- - .vC Cá. 4- -y“í -j .a da deriví ripsina e/ou de carbopeptidase B ou semelhante a carbopeptidase 3 e/ou de esterase. Os grupes cindidos em cada caso cu sao metaoclitos fisiológicos ouros ou substâncias íisiologicamente toleradas 1 ac i 1 raent e me taboli save i s. BAD ORIGINAL ^ 3

s g as preparações iarmaceuticas de. edificados básicos Ooder. ser isentas

Z _L 11C Q CU tao POd em conter 2ii-C0 ate ICC jug/lGO 31 (— u_ J.I G i6 Z1 n 0 0 / ui ). De derivado s de insulina OclS 1 C 0 S 0GÍÍ 0ciG C S na posição 331 da ca .deia 3 da insulina e OS seus sais risiolori ca- mente a ceitáveis Ό G G 3 u S6T m sturaaos d.Ω acordo cor. iF-3- G13^7&9 o o oi insulina nao modificada e/ou com cs seus sais fi-siologicamente aceitáveis, entre outros; as preparações farmacêuticas correspondentes apresentam um perfil de actividade cue se de si los rerfis de actividade das substâncias acti-

Tam.bem estas preparações constituídas por nis-;uras podea ser isentas de sinco ou podem conter uma cuantida-le de zincc até ljug/UI. n u pj :io lepot' m t e r i o r η ο η t e mencionado em ccnsenuência de modificações basicas da insulina foi aindc i -· caves ca preparaçao :orresPi ;e emprero ae ou- risicos - especial mente adeias A e 3 à semelhança de EP-Á-0194324 e ΞΡ-Α-02545I6. As preparações farmacêuticas com. estes derivados de insulina modificados básicos especiais contem de preferência iões de zinco numa quantidade entre 2 e cerca de 2 mg/ral, especialr:ente entre 5 p-g e 2Gu /ig/ml. Por mistura ae uma solução ou suspensão da substância activa isenta, de sinco com uma solução separada de sais de zinco, imediatamente antes da aplicação, pode eventualmente 0 próprio paciente ajustar uma percentagem de zinco da forma de aplicação cportunamente diferente - ε portanto que se adote melhor às circunstâncias. número de for1 mas de in- ou também com acçao _ C* ção "mistos", existe 1 ser vivo, uam falta de .nsulina com outros perfis ce tardada bem como também cor por causa das diferenças ir outras formas de arlicaoão BAD ORIGINAL d ~ - 4 -

e acça.o 6 cep 6 0 3 3.1. 3 i 01 3 ”G— ca no ado / 3 C2TG.V6 3 c; 6 0-ΓΠ 333- ad os 1 ar Λ 1 * ['"•d’· P — ’ Ί i iCOo "1 Γ' rj 0 ν' q _ e 1? aci ΓΓ.3. 27 0 i" - r- v. -L. v_/ * 1 3.das i^cn o oooectivc ae por cie aplicapao de insulina con perfis de rd veridicdoc olís este oojeczivo e a. mento do conterão de zinco dos prepas tos em ambas as publicações de Patent C132770 ε C132769. 01 0.0.]ec i^ivo ua presente invenção e assim um cri parado farmacêutico que contém pelo menos um derivado de insu-lina modificado básico da formula I já antericrv-nte menoiona- oP Pl '.iOc ./ -3 ó Lo 3 O. 0. G lálr.GO na o pr / γ Γ' ir· d. 3. *3 6 GO çnt .3 reenaente cue a neroenti ovccnie qmaisouer conclic ~em de cinco dentre des = lat ivamen-r.o macien- da com um ponto isoslectri co entre 9, d g e, s e/ ou pelo rsenos u dos seus sais fisiclcgican riste aceita v e i 3 num veiculo farmaceu- ticamente aceitáveis coo u ma oercenta ÇTQ fT de ices ds zinco: 0 ?cr>arado c arae t e ri za- s s ver s. oercenta'-es se ic es de zinco se :c entrar no âmbito do mais de 1 /ig até cerca de 200 μ" de zin· v ΛΤΤ vuJ-> ac crefer3eeia dc cerca ae 1 a 50 μη. de z incc/UI. 33. isctonicidade ebrigatoria destes nrerarados, 0 perf Ί1 ivi sade oode sor ajuntado dentro de limite alargados. 1'· 3' ra esse um e especia_menze vantajosa a combinação ae altas pe: centasens de zinco ε determinados aditivos cara atingir a iso-tor.icidade, os quais manteer a derivai ‘0 insulina c.posar da alta osrcsntaaem de ainco em meio fracamente ácido e-iu solução. dm nrvel ae pn iracaeerue ac; dade duradoura neste domínio antajeso devido a estabili- C O áã -1601"· dos, os auais soo ccnd: coes rortemente acidas levam a 1crnacac ' Ί ) . Os de derivados ^ especiameiite para a desamuaaçao ce ^sn derivados de insulina aqui apresentados são, além disso, plenamente activos biologicamente em presença de altas concentrações e zmcc.

Os derivados de insulina ;asico; c BAD ORIGINAL ^

30 presenta o resiauo a1 cariei rer.etice.rente s i.ciao nina a o aeuL.ro n Ο"' χ J. V. representa u m grupo orgânico ii si olor icar .ente Gi 0 ei tavel de Ο, θ' *V1 aeterirticas basicas core ur.i r.: áximo de / P x S tcr.os Cl 3 carbono rc r~i C u J -1 X · - 3C -i o l-l — Oi. l_/ O ·.» .O. 1; 1 Ό C-__O ' ’ C _ / . . y CÍ» O 0^ S aá inado s Li e cu;;a zun ?s.o oarboxilo livre terrina! 3 * 0Γ- o U. . 3113 3 331 3 te nt e p ode enc entrar-se sob a torra de ura funesc és de u 33C 1 ungao O LiX da, ue ura la ctona cu reduzida a Cl · íl • 1 R" e ae nrcie/.vr; '- ~ " _ yc ’η - ?/u sac Gly, ala, -‘-./'x, r--c e Pro; de 31 rxiiue ir _L * ρ',-ια fc D ^ 1 1, xí x U , 11 s Ί p S^: , ^ _ um rruro orgânico :isioeogicaaente acei básico ccrr. um máximo do 50 atemos de carbono, a 31 nao tomam parus auaiseuer ae: elos ; 111 C1. V r p ... n „ .. ? ^ _ i X J ^ ÍP ------9 specia Y61 C.6 Γ· -n-2. r> W <J. J_ V* W m cuja estru n j; 6 3 3 rutura ,, e.cte radie ç.r J. j C 3 Oc.oi.GOS· 0,)-aleexi-(0o

e constituído por exemplo • w6 a C A mino- ulcoxi- (C9 a C^), alo ui lamino- (. 0-, dialTuilamino- (0Ί 4· alcoiri- (C.-, aninc-alquil-(0o a ' n t n 2a n \ υ a , O / J X- ^ J_ p. / aio-(0Ί ^ 3 c. n w9 ^ ή 1 )-ae lir.o, L ^lc:u; ; ί f v. H ! "6'* bad original ^ 6 C ' / - c”r' "i r c/ - c- 1 í "I α - ^ 0 -j 1 >' r* Λ ' --VJC. J.':Lili” ^ 'V .-. C. ^ . L—L_ J. _ ^ .· η η ^ π N .-> ^ ',. L.,^o.“ ^ ^ci w;_-/-d ii-io , "> “ /~ΛΤ· ^-~L -^o_/ ' ' 1 — ' -! . -'1-1 «— . i 1 -i I - -^ · 1 / y — Ii-υ · Ul"^... ..χ^·'^ι - / ) •rino/· r j AR-, cl: -fi.-/_ CR, .S)-' _/ y*-.

S D -)2 = 2

a o e cl mrumos 2 sao drc3ric o:: alçuilc-(C 1 >ia:iuo \xc. ' - TjJ -A. ír j 6 o. -o 4- - X- ~ o.c era rvar.ic-irc o ou Od.:icos ae oeorrenci o<. natural ε^ο especialmente Çly, Ala,

i O o SeT -A '-1 0 C / , , ε o 1 cí c de gcorrer, t-pu

Gin, "'--o = -» · -- 0 > os e accrrênci \j - 5 “ — J * ww- 5 — V- u J or..- c, v- l-3/--

Grn, Cio e nis* í‘ío caso ce εο ce cc n e u *fc r 0 3 a s u a G1 condo R aeste is, Hyl, ~ aainados iuaçbo carooxilo terminal noas náo ser livrs -aedo caracter básico - a funaÕo carboxilo tem £1 v~| —* —', 'C e “i··* ' . *V"* — "“I ''.Ο-' .'Ι— — ie ser neste caso muiro nais esuerilicada ca acidificada ecm :n grupo básico, podendo os grupos básicos para este efeito - rara 0 caso 10 se encontrarem -uaiscuer acides ar: aros básicos mencionados ante.ri0rrente ^ - Ο X U o ‘_lX ii faturai / cae estes rrunes carbcxil

’ t 'P —ν'". r\ — UilvU J :r oioqusar α básicos. Para 0 blonueanento da íunçlc arinados α básicos rodem interessar - r.c o bleoueanento - também gruoos éster ou arar fi Ι,Λ'.Ι. AlcL Ij^oiCO^ os ;£0iôcε u~inados ~ 0 00 0 ^ o c ^ d o ’ nn, op c ε s 0 aeo·: 0 amira neurros co ais uil- a G -) , ciclco. ,lcoxi-(C· c di-al ^ ’ 0 - —< y- c . \J ^ .no. ;erinmsx so pcae / jLícíÍOQC G cLCiUO 2. ’ ), PH?, :uraimente soc .unção carocxixo 'orna de lactona ^or π£l iT·— minai e um hidrexi-acido aminado.

Alem aisso )ode ser redusida a CH90H f uno ao carbo::ilo terminal ta moer

De preferencia 0 grupo ti'' compoe-se de 1, 2 ou

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.3 S0 U6Í1C1·? S v & au — ) 6 i,!! S. A da forr.ula I sao de oreier-ncin ± _ nc; 1C 3 l S Li X1 η rr. nsulina humana, ce uorcc ou as covinc a r s- .6 Π Ur e σ·> la insulina humana. tos dl >ao derivados da insulina modificados básicos ror erenolc: .nsu "-un numana :unna-Arg 551 -Ou nunarn :e oorco 31 . , . xi : - insulina-..rp - e s-rm • insulina-Arr* 31 . , . 331 . - η u e -1 n s u 11 na -r n _ ν' rr

nu nana 31P - e - ur. auniana '-insulina-^rf -i r a — a w» .v j.— de po x.n ' ^ ,. ^ ^ U. r , ^ , _ .riu. cs *“ '\J-sj *1— hu man. 3ul Γ.Λ- X, u/ -

Insulina-irsJyl-Arg^' -Cí ae c ovmo de oorco 331 , 3ú2 a -003- humane XO , “>T r-p mr -insulina-vai -.-.rv 331 c ,-,„331 n e s - Γ h r ^ ^ υ - i n s u 1 i n a - 3r a 1 ^ ^ ^ - x . · T 331 - iruimna-Lyc -0;i numana “I I i. 3 u 1 i n a- D - A r éT' ^ χ - Oh humana ;~ί '3919 _ Γ· 'X v, -. humana -AreX^-OH humana . J3l , ínsuima-ú-i-r ?: -Arr' rr.an: ϊ nsulina-ar x- 3- Ar - OH humana -- -i — AO 1 , XO d , - . iiisuiina-jjvs -ara -uu numana insulina-nre 531 -Lys-^" -CH humana

BAD ORIGINAL - 8 -

J 3. 1 C Γ ae como ocr e; , 1- ;orao o o·- a creser.se :nve:.r j ^oae ser roei n-W r, ?i crvenco reienaas. r reledercia um vsicr e sr e ci a± snt re c 3: S Λ5 il ;Ii. u1 Oc-, .. ~ contêm η i 3 7 5.1 C0 7.C 3 Ί - ί ~ η ; , o ^ ^ >

ío arropriado, tudo isto, naturalmente, numa solução aouosa estéril. 0 C 21, i C C- o 0 dos comrcnentas das formas de aoresentaçao para além u a S^jc.1, c·. ncid. activa forr. an o veiculo Qâ comoosiçao. / 5o. o meies isotéricos 3. o y arriados ror orcnrlc gli ccrina, glucose, i.cl ju. ^ C 0 TC. Q 0 ί — 0 O dc cálcio ou saamccio como - r*. ~i Ί ^ “ - ? · · 9 1 -f" /-I iJcr meio eu oeeciua ac >e a solubilidade dos derivados de insulina ;s sn valores dc pll ira crm^nte acido;.·. £. de rn.no de insulina ser solava, vúe ácido uraa vos oue este ·. -0-3c.ç:.c de rrodutos ur.io isotonico influsnei .libdbdc <j 2. ϋ ··· r\ -· um λ · r· -0 - fra '"Ί - O i.» / .lorea a 0 OC co r eoialr; 3 u t e 9Ί nreapse asíi" ) conservante; errorriaacs cio 7’cr nol, m-eresol, álcool oenzilico e/ou enscatos. ’-Á. C a* -. o j . vj ;srrr.maeao ce um ναι; Λ . dncia C3 ta m r ao , e ar c· c i a 1 me 31 6 r a^a ce pll ent pr. cerca de , C e - i D , podem o ace taco de sedio, citrato ce sódio s rara o te v u fosfato de sodio. ;o v-lor do rli ácidos diluídos . aolo mic^ amai o ac ·:amplo HCl) ou soluçÕe-s de hidróridos (por sreurl

Gora vista à var; >racarado de acordo com a oresente inven 'c a l. av o i 0 . a.i,Z-J ao do perfil de actividad cr nvencão rede ta miem· s BAD ORIGINAL Λ 10

0 r ~ i 1 de acçao o e no coelho ae ura preparado de ins dependência da pero na-iir; ui u. ÍjLÍ

Composição/nal 4C Ui de Insulina-A 1 P ,82 mg de glicerina ',>X-0H humana & GAD ORIGINAL gjfl 11

^^*U^'ftJgBsegnaae·. —~m.

J · Perfil de accão ds ; ’ rr-, vy -'"i. .cio cie insiilc.no.-x-rm ^ — u;. no cão em depeno encia ootóni co - *v_/ w ..vJG Od. mo/nl 4 0 UI de insulina-Ars051- OH fu mana 10 Γ;£· d. 6 álcool bensilicc 30 ! Ί G" de -7,-2 + Llii tdH ^ 5 3 G1 .ia em percentagem dos valo: res ini ciai s Preparado Η V x Γ. 2 h d i- u J I- 7 h ccs isotonico r-iaCl 70 61 61 -Í-O 105 Ca0lo ta 71 63 93 ICO Glicerina 70 33 93 Glucose 70 61 53 91 co o r 1 Citrato de sedio 51 53 50 11° 113 ;cnir.

Jl il C U Ima— l L— xj, , (R) noechst; v ' υ;

OR J J 4. Perfil de accac de um oreoarado dí insunna-arí ..-J d -1- ro vn -GK no coelho e no cao em deoenúencia do conteúdo de Zn

Composiçao/ml 40 UI de Insulina-Ár 10 mg de álcool bens 13 ,82 np ~ de glicerina pH 4,0 Glicernia em perceir t age oi dos valores inic a) cao .331-232 -OH humana

Preparado após 1 h o í~ XX 3 Pi D -A 7 li 7 2+ sem Zn 59 60 79 105 110 BAD ORIGINAL ã - 13

Claims (3)

1. 9ε. racte: " ít' i i 6 « .ado reivindicação 1, ca-iliaarem compostos da fórmula I ccm R~=H- Processo de acorde com qualquer das reivindi- caçoes 1 ou 2, caracterisado por g o ii mula I com R^°= Ala, Ser ou ?hr, de p .1 içarem ccruoostos da fc: 4ã 9 roce s so d vind ica çoe s 1 a 5, car G. cter da f c r ala I > nos quai S R^1 dos a mi nad 0 3 0 asic Oo ti. e oco: tre 0 r rup 0 co nsti t uíd 0 por s e nci C Θ sn s C i al rent G 1 cV a -i cr·. _ ci irq-OH ou Arm-Ar Processo cie acordo com uma ou varias das rei- se compoe ae um, aois ou tres aci- Cit e/ou Ilis, Processo de acordo O O n uma ou / va rias das rei· vir: d iCcl0O6S 1 a 4, caracterimado por se utili Cal 'em compostos d fórm ala I nos cuais as sequências (Al a A21) e ( 32 a 329) são sequências da insulina humana, da insulina de suino ou da :na; - 6§ - Processo de acordo cora uma ou várias das re_i vindicaçoes 1 a 5, caracteriaado por se incorporar adicional-mente pelo menos mais uma insulina não modificada, de preferên cia insulina humana. bad original ^ 16 recusrente reivindica a ononaaae ao ό< dido alemao apresentado em 13 de Aposto de33.3. -3; soo o numero m Aisboa, 10 de Aposto de 1939 O AGENTE OFICIAL DA PBOPRIEUADE LXDCSTÍUAL

   BAD ORIGINAL A - 17 -

   0
2. 2 L! n c o o ci e 1
3. 3. U iTI conteúdo ies a 1 ja r are oro a de 1 a 5 libsrta ioe: ae jI.-co ae zinco nnn tal naneira oae se oc.-íct . c.'... valo: ae dou ys ãe zinco/II, :e oreieren dl C 3.Z"· superio is oe BAD ORIGINAL ^