SE451666B - Stabil bensoylperoxidkomposition - Google Patents

Description

20 25 30 35 40 451 666 z Tidigare kända bensoylperoxidkompositioner som endast inne- håller finfördelade bensoylperoxidpartiklar i en emulsion av vatten och vissa bestämda mjukningsmedel har den olägenheten, att när det ingående vattnet i emulsionen avdunstar återstår det mesta av de organiska mjukningsmedlen och de stora bensoyl- peroxidpartiklarna på hudens yta nära och i kontakt med områdena med akne, vilket kan medföra irritation. _ Dessutom kan användningen av stora mängder av icke-joniska ytaktiva medel i sådana kompositioner medföra en risk för irri- tation från bensoylperoxiden, såvida icke extremt fina partiklar av bensoylperoxid användes.

På grund av de starkt oxiderande egenskaperna hos bensoyl- peroxid medför även införlivandet av denna förening i en konven- tionell salva eller emulsion som resultat obeständiga kompositio- ner; vilka snabbt uppvisar en icke godtagbar förlust i keratoly- tisk styrka. t Föreliggande uppfinning hänför sig till nya, terapeutiska kompositioner, vilka innehåller mikroniserade partiklar av bens- oylperoxid i en vatten- och alkoholhaltig gelbärare, och som har en förhöjd stabilitet och lagringslivslängd.

Det har överraskande visat sig, att i en vatten- och alko- holhaltig gelbärare medför användningen av mikroniserad bensoyl- peroxid med en partikelstorlek under 150 pm i kombination med dioktylnatriumsulfosuccinat som ytaktivt medel en komposition, vilken uppvisar en fullständig stabilitet med avseende på bens- oylperoxidkomponenten, även när den utsättes för temperaturer som är högre än dem som normalt är lämpade vid vanlig användning av produkten. Det alkoholhaltiga gelet enligt föreliggande upp- fínning möjliggör även vid avdunstning en jämn avgivning av den mikroniserade bensoylperoxiden, så att den hetta och det erytem som uppkommer med andra, starka gelkompositioner undvikes.

Den vatten- och alkoholhaltiga gelkompositionen enligt upp- finningen innehåller från cirka 1 till cirka 30, och företrädes- vis då från cirka 5 till 15 viktprocent mikroniserad bensoylper- oxid med en partikelstorlek under 150 Pm, varvid medelpartikel- storleken är mindre än 35 Pm. Dioktylnatriumsulfosuccinat, vil- ket verkar som ytaktivt medel goch även åstadkommer den förhöjda stabiliteten hos kompositionen, finnes närvarande i en mängd av cirka 0,1 till cirka 3 viktprocent, lämpligen då cirka 0,1 till 1 viktprocent av kompositionen. Komposítionen innehåller även u. 10 15 20 ZS 30 40 3 451 666 lämpligen ett vätmedel i en mängd av cirka 1,0 till cirka 6,0 viktprocent, lämpligen då cirka 3-6 viktprocent.

Den terapeutiska gelkompositionen enligt föreliggande upp- finning måste innehålla en tillräcklig mängd bensoylperoxid för att vara terapeutiskt verksam, och bör icke innehålla mera per- oxid än vad som kan jämnt dispergeras i bäraren till att ge en jämnt utbredbar komposition. Sådana villkor bestämmer att kompo- sitionen innehåller minst 1 och ej mer än 30 viktprocent bensoyl- peroxíd, och företrädesvis då att kompositionen innehåller från cirka S till cirka 15 viktprocent bensoylperoxid. Bensoylperoxid- komponenten i kompositionen bör vara av hög renhet och i form av mikroniserade, finfördelade kristallina partiklar med en medel- partíkelstorlek som understiger 35 Pm. Den vattenhaltiga gelkom- positionen enligt uppfinningen innehåller lämpligen ett vätmedel, såsom estrar av polyoler och sockerarter, kondensationsprodukter av etylenoxid med fettsyror, fettalkoholer, långkedjiga alkyl- fenoler, långkedjiga merkaptaner, långkedjiga amíder, polyetrar av polyhydroxylerade fettalkoholer och alkylpolyglykoletrar i en mängd från 3 till 6 viktprocent. Alkylpolyglykoleter har när den användes i ungefärligen samma mängd som dioktylnatriumsulfosucci- natet visat sig ge kompositionen en exceptionell lagringslivslängd.

En annan viktig komponent i föreliggande komposition utgöres av gelningsmedlet. Detta kan väljas under beaktande av såväl typ som mängd för att ge produkter med olika viskositeter. I den fö- redragna formen av uppfinningen väljes gelningsmedlet så, att ett tílldragande utformat och stabilt gel bildas. Olika gelningsme- del kan användas till föreliggande ändamål. Föredragna gelnings- medel utgöres dock av ren, mikrokristallin cellulosa, kolloidalt magnesiumaluminiumsilikat, hydroxipropylmetylcellulosa och de så kallade hydroxylerade vinylpolymererna, speciellt då de som be- skrives i den amerikanska patentskriften 2 798 053. Bland de hydroxylerade vínylpolymerer som här är av speciellt intresse beskrives allmänt som interpolymerer av en monomer, monoolefi- nisk akrylsyra och från cirka 0,1 till cirka 10 viktprocent, räknat på totalmängden monomer, av en monomer polyeter av en oligosackarid, vari de hydroxylgrupper som är modifierade är förestrade med allylgrupper, varvid polyetern innehåller minst två allyletergrupper per oligosackarídmolekyl. Kommersiellt till- gänglíga interpolymerer av denna typ saluföres under handelsnam- net "Carbopol". Dessa beskrives som utgörande polymerer av akryl- 10 15 20 25 30 35 40 451 666 4 syra, tvärlänkad med cirka 1 % av en polyallyleter av sackaros med ett medeltal av cirka 5,8 allylgrupper per sackarosmolekyl.

Dessa polymerer har molvikter av storleksordningen 1 000 000.

Sådana polymerer finnes tillgängliga från B.F. Goodrich Chemical Company och saluföres under varumärkena "Carbopol 934",K "Carbopol 940"%och "Carbopol 941"f De olika typerna av Carbopol âtskiljes av tillverkaren från varandra på basis av deras viskositet. Polymererna gelas genom att neutraliseras med ett alkaliskt material. Lämpliga neutrali- sationsmedel utgöres av organiska aminer, bland vilka kan nämnas trietanolamin, trietylamin, isopropylamin, diisopropylamin, etc, och oorganiska baser, bland vilka kan nämnas NaOH, KOH, Ca(OH)í, etc.

Mängden av gelningsmedel som kan ingå i föreliggande kompo= sitioner kan även variera något. Vanligen kommer den att utgöra cirka 0,5 till cirka 15 viktprocent, och lämpligen då cirka 1 till cirka 5 viktprocent, räknat på totalvikten av den färdiga kompositionen. _ Kompositionerna enligt uppfinningen kommer även vanligen att innehålla väsentliga vattenhaltiga komponenter. När vatten finnes närvarande, kan det även variera, beroende på den typ av produkt som önskas. Vanligen kommer halten att utgöra mellan cirka 30 och 70 %, räknat på den färdiga produktens totalvikt.

Det är även lämpligt att använda demineraliserat vatten.

Den alkohol som användes i den vatten- och alkoholhaltiga gelbäraren måste vara löslig i vatten, tjäna som ett samverkande lösningsmedel för det ytaktiva medlet och vätmedlet i bäraren, och även som ett antiseptikum och torkande medel när den anbring- as på huden. Alkylalkoholer med 1-6 kolatomer uppfyller dessa kriterier och användes i sammansättningen av kompositionen en- ligt uppfinningen. kompositioner med 10-80 viktprocent av en eller flera av dessa alkoholer är tillräckliga för att säkerstäl- la att de ytaktiva medlen och vätmedlen kommer att lösas däri.

Det är ibland lämpligt att till de föreliggande kompositio= nerna sätta ytterligare terapeutiskt aktiva medel; vilka kan tjäna till att förstärka aktiviteten hos bensoylperbxiden eller understödja dem. Olika material kan användas för detta ändamål.

Av speciellt intresse som ett bidragande hudbehandlingsmedel är de keratolytíska medlen, och speciellt då salícylsyra. När dessa användes, kan de användas över ett område av koncentrationer som 10 15 20 25 30 35 40 5 451 ses kan variera från cirka 0,2 till cirka 8 viktprocent.

Kompositionen kan även med fördel innehålla 1-25 viktprocent finfördelat, mikroniserat eller kolloidalt svavel. Svavel utgör ett antimikrobiellt och keratolytiskt medel som länge har an- vänts vid behandling av akne. Ehuru det icke är känt med säker- het hur svavel utövar sin keratolytiska verkan på huden, antages det att det svavelväte som bildas när svavel är i kontakt med djurvävnad reagerar med alkali i kroppsvätskor under bildning av aktiva sulfider, vilka i sin tur gynnar keratos. Kombinationen av svavel med-bensoylperoxid medför en väsentligt högre keratos än vad endera substansen åstadkommer vid användning ensam.

Om så önskas, kan små mängder av en kombinerbar syra eller bas sättas till kompositionen för att inställa dess relativa sur- het eller alkalitet, varvid kompositionens pH vanligen inställes till ett område mellan 3,5 och 7,5, lämpligen då 5-6,5. _ För beredning av mera tilldragande produkter kan dessutom ytterligare tillsatsmedel införlivas i föreliggande komposition.

Typiska bland dessa medel kan vara emulgermedel, mjukningsmedel, konserveringsmedel, etc.

Gelkompositíonen enligt uppfinningen anbringas topikalt på patientens hud genom ingnidning av gelet en eller flera gånger dagligen beroende på hudens tillstånd, för att åstadkomma tor- kande, avfjällande och antiseptiska verkningari Nästan alla per- :soner som använder kompositionerna enligt föreliggande uppfin- ning uppvisar en bestämd undertryckning av bildningen av akne inom de första få veckornas behandling. Vidare har kompositio- nerna enligt uppfinningen visat sig vara avsevärt mera verksamma och snabbverkande än bensoylperoxidhaltiga emulsioner eller gel- kompositioner med jämförbar styrka som tidigare varit kända.

Uppfinningen åskådliggöres av de följande, icke begränsande exemplen på terapeutiska kompositioner, framställda i enlighet med uppfinningen: Exempel 1. 940 495,0 mg renat vatten blandades med 15,0 mg Carbopol (en karboxi-vinylpolymer i syraform från B.F. Goodrich Co.) 'som sattes till vattnet under omrörning. Blandningen omröres i ytterligare 45 minuter. Därefter tillsattes 4,095 mg natriumhydr- oxid i 4,91 ml renat vatten. Omrörningen av blandningen fortsat- tes i 10 minuter, varefter tillsattes 150,0 mg etyla1kohol,_ 0,50 mg parfym och 0,50 mg metylsalicylat. Till den omrörda bland- ningen sattes sedan en blandning av 210,0 mg fuktigt packad, 451 see 6 míkroníserad bensoylperoxid (50 % bensoylperoxíd - 50 % vatten), 2,0 mg dioktylnatriumsulfosuccínat, 41,0 mg alkylpolyglykoleter och 41,0 mg renat vatten. Blandningen omrördes i ytterligare 30 minuter, tills en jämn och tilldragande gelblandning erhölls.

Exempel 2.

Bensoylperøxid (mikroniserad) 5,46 viktprocent Vatten 40,69 " Etylalkohol 44,10 " Polyoxyetylenlauryleter 6,00 " Kolloídalt magnesíum-alumíníumsilíkat 2,50 " Hydroxipropylmetylcelluløsa 1,00 " Cítronsyra 0,05 " Dioktylnatríumsulfosuccínat 0,2 " Exempel 3.

Bensoylperoxid (míkroniserad) 2,50 viktprocent Vatten - 11,35 " Etylalkohøl K 70,00 " Polyoxíetylen-(8)-stearat 5,00 " Karboxivínylpolymer (Carbopofb 934) 10,50 " Hydroxípropylcellulosa l,h, 0,45 " Dioktylnatriumsulfosuccinat 0,20 " Exemgel 4.

Bensoylperoxíd (míkroníserad) 2,8 víktprocent vatten 16,8 " Etylalkohol 70,0 " Polyoxíetylenlauryleter 5,0 " Karboxívínylpolymer (Carpopof® 941) 5,0 " Kaliumhydroxíd 0,2 “ _ Dioktylnatriumsulfosuccinat 0,2 W Exemgel 5.

Bensçylperoxid (míkroniserad) 15,00 víktprocent Vatten ' ' 49,35 " Ecylalkohol 25,00 fi Polyoxietylen-(40)-stearat 5,50 " Kolloídalt magnesium-alumíniumsilikat 4,50 " Natfíumkarboxímetylcellulosa 0,60 " Citronsyra 0,05 " Diok tylnatríumsulfosuccinat 0,50 " .JF 10 15 20 25 30 Exemgel 6.

Bensoylperoxid (mikroniserad) Vatten Isopropylalkohol Polyoxíetylen-(20)-sorbítanmonolaurat Hydroxípropylmetylcellulosa Xàntangummí Fosforsyra Dioktylnatríumsulfosuccínat Exemgel 7.

Bensoylperoxid (mikrøníserad) ' Vatten Etylalkohol Polyoxipropylenpolyoxíetylenpolymer Hydroxipropylmetylcellulosa Guargummí ' Vinsyra Díoktylnatríumsulfosuccinat Exemgel .

Bensoylperoxid (míkroniserad) Vatten Etylalkohol Polyetylenglykol-400-laurat Mikrokristallín cellulosa Natriumkarboxímetylcellulosa Cítronsyra Díoktylnatriumsulfosuccínat Exempel 9.

Bensoylperoxid (míkroniseråd) Vatten Isopyopylalkohol Alkylpolyglykoleter Natríumkarboximetylcellulosa Natriumnaftalensulfonsyra-førma1dehyd- kondensat Cítronsyra Dioktylnatríumsulfosuccinat Svavel (mikroníserat) 451 666 5,00 16,47 10,00 5,00 1,50 1,50 0,03 0,50 8,00 60,74 15,00 5,00 1,50 61,50 0,06 0,20 15,00 52,75 24,00 5,00 2,50 ,0,50 0,07 0,20 15,0 45,8 20,0 6,0 11,5 1,0 0,2 1,0 10 0 3 viktprocent II II II II viktprocent viktprocent II víktprocent 10 15 20 25 30 35 451 666 Exemgel 10.

Bensoylperoxid (mikroniserad) 7,50 viktprocent Vatten 52,75 H Isopropylalkohol '15,00 " Polyoxietylen-(20)-oleyleter 3,00 " Kolloidalt magnesiumaluminiumsilikat 10,00 " Polyetylenglykolpolymer 1,50 " Citronsyra 0,05 " , Díoktylnatriumsulfosuccinat 0,20 " Exemgel 11.

Bensoylperoxid (mikroniserad) 10,99 viktprocent Vatten 24,36 " Etylalkohol 44,10 " Alkylpolyglykoleter 6,00 " Kolloidalt magnesiumaluminiumsilikat 12,50 " Hydroxipropylmetylcellulosa 1,00 " Citronsyra 0,05 H Dioktylnatríumsulfosuccinat 1,00 " En jämförande prövning har gjorts för att visa den förbätt- rade stabiliteten hos bensoylperoxidkompositioner som innehåller dioxylnatriümsulfosuccinat gentemot bensoylperoxidkomposítioner av den typ som beskríves i den amerikanska patentskriften 4 056 661, och som innehåller polyoxietylen-(4)-lauryleter. Denna provning beskrives i detalj i det följande.

En första bensoylperoxidkomposition framställdes, innehållan- de diokylnatriumsulfosuccinat som stabiliseringsmedel, i enlighet med det sätt som beskrives i exempel 1: 15,0 mg Carbopol 94U® (en karboxi-vinylpolymer i syraform från B.F. Goodrich Co.) sattes under omrörning till 575,0 mg re- nnt vatten. Omrörningen av blandningen fortsattes i 45 minuter.

Som partiellt neutralisationsmedel för Carbopol 940 sattes till blandningen en lösning av 4,095 mg natriumhydroxid, löst i 40,91 mg renat vatten. Omrörningen av blandningen fortsattes i 10 minu- ter, varefter tillsattes 150 mg etylalkohol, 0,50 mg citronarom- _ f olja och 0,50 mg metylsalícylat tillsattes. Den omrörda blandíngen sattes sedan till en blandning av 25,0 mg renat vatten, 105,0 mg mikroniserad bensoylperoxid (50 % bensoylperoxid - SO % vatten), 4 mg díoktylnatriumsulfosuccinat (Solusol® - 75 procentig lösning) Giv 10 15 20 25 451 666 och en tillräcklig mängd renat vatten för att efter omrörning i ytterligare 30 minuter en jämn och elegant gelblandning skulle _ erhållas.

En andra bensoylperoxídkomposition framställdes på samma sätt som angivits ovan, men med dioktylnatriumsulfosuccinatet ersatt med po1yoxietylen~(4)-lauryleter.

Portioner av de ovan beskrivna bensoylperoxidkompositionerna förvarades vid rumstemperatur i vita polypropenburkar med volymen 29,5 ml och försedda med svarta polypropenlock och polyvinylin- klädnad. Stabíliteten hos den i var och en av burkarna förvarade bensoylperoxidkompositíonen bestämdes genom mätning av dess syre- aktivitet efter O, 18, 24 och 36 månader. Mätdata (%W/W) för syre- aktiviteten hos bensoylperoxidkompositioner, innehållande polyoxi- etylen-(4)-lauryleter, resp. díetylnatriumsulfosuccínat angives i de följande tabellerna I och II.

Som framgår av tabellerna I och II uppvisade bensoylperoxid- kompositioner, innehållande polyoxietylen-(4)-lauryleter av den typ som beskrives i den amerikanska patentskriften 4 056 611 en genomsnittlig förlust i syreaktivítet av 17,96, 26,26 och 46,07 % efter 18; resp 24 och 36 månader (svarande mot en total förlust i syreaktívítet av i medeltal 30,1 % över 36 månader), jämfört med bensoylperoxídkompositíoner som innehöll dioktylnatriumsulfo- succinat som staboliseringsmedel, vilka uppvisade en genomsnitt- lig förlust av syreaktivitet av 5,6, 8,9 och 16 % efter 18, resp 24 och 36 månader (innebärande en total förlust i syreaktivitet av i medeltal 10 % utöver 36 månader).

Sålunda är bensoylperoxidkompositíoner som innehåller dioktyl- natriumsulfosuccinat väsentligt mera stabila, och bibehåller i me- deltal 90 % 1 mede1na1'o9,9 % kända bensoylperoxidkompositíoner, innehållande polyoxietylen-(4)- av syreaktiviteten efter 36 månader, jämfört med endast syreaktivitet efter samma tidsrymd för tidigare lauryleter. 451 666 10 Tabell I Syreaktivitet (%W/W) och procentuell förlust av syreaktívitet (% förlust) över 36 månader för en komposition, innehållande 5 % bensoylperoxíd och polyoxímylen (4) lauryleter _ 0 mån. 18 mån. 24nfin. Sónfin.

(%W/W) (%W/W) (%W/W) (W/W) (% förlust) (% förlust) (% förlust) 6,55 5,36 4,95 _ 3,87 (13,2) (24,4) (40,9) 6,64 5,33 4,88 3,08 (19,7) (26,5) (55,5) 6,54 5,4 4,99 5,35 (17,4) (23,7) (48,8) 6,77 5,63 5,02 3,44 (16,8) (25,9) (49,Z) 5,82 5,55 -- 3,19 (4,5) -- (45,2) 6,95 5,84 5,02 4,44 (19,0) (27,8) (36,1) 6,59 4,61 4,66 3,38 (30,0 (29,3) (48,7) Genomsnitt- 17,96 26,26 46,07 lig procen- tuell förlust :NN 451 666 ~,nwwwfl . .

H Tabell II Syreaktivitet (%W/W) och procentuell förlust av syreaktívitet (% förlust) över 36 månader för en komposition, innehållande 5 % bensoylperoxid och dioktylnatriumsulfosuccinat 0 mån. 18 mån. 24 mån. , 36 mån.

(%W/W) (%W/W) (%W/W) (%W/W) (% förlust) (% förlust) (% förlust) 's,ß1 5,24 5,18 4,71 (6,5) (7,7) (16,0) 5,79 -- 5,15 -- -- , (11,1) -- 5,70 5,44 5,15 -- (4,5) (9,7) -- 5,67 5,43 5,20 -- (4,2) (8,3) -- s,43 s,z 4,93 -- Å (4,2) (992) . " Sßó (ägg u 5,22 5,02 4,83 -- (3,3)' 5 (7,5) -- s,4s 5,08 4,98 -- (7,3) (9,1) -- 5,64 5,2 -- -- (7,8 -- -- Genomsnitt- 5,6 8,9 16,0 lig procen- tuell förlust

Claims (3)

1. 451 666 44, Patentkrav 1. Vattenhaltig, terapeutisk bensoylperoxidkomposition, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innehåller från 1 till 30 viktprocent bensoylperoxid med en partikelstorlek, mindre än 150 um och en medelpartikelstorlek i komposition av mindre än 35 um, och díoktylnatríumsulfosuccinat som stabiliserande och ytaktivt medel i en mängd av 0,1 till 3,0 viktprocent av kompositionen, samt 0,5 till 15 viktprocent av ett gelnings- medel.

2. Komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att gelningsmedlet utgöres av kolloidalt magnesíumalumi- niumsilikat, hydroxípropylmetylcellulosa, mikrokrístallin cellu- losa och/eller hydroxylerade vinylpolymerer.

3. Komposition enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d därav, att gelningsmedlet är neutraliserat. 4Ã Komposition enligt något av krav 1-3, k ä n n e - t e c k n a d därav, att den innehåller ett keratolytiskt medel. S. Komposítion enligt något av krav 1-4, k ä n n e - t e c k n a di därav, att den innehåller svavel. 6. Kompositíon enligt något av krav 1-5, k ä n n e - t e c k n a d därav, att den innehåller ca 5 víktprocent mik- roniserad bensoylperoxid, ca 0,2 viktprocent dioktylnatrium- sulfosuccinat, ca 0,3 till ca 3 víktprocent av en hydroxyle- rad vinylpolymer som gelníngsmedel, ca 15 víktprocent av en alkanol, samt vatten. (I)