SE451666B

SE451666B - STABLE BENZOYL PEROXIDE COMPOSITION

Info

Publication number: SE451666B
Application number: SE8101833A
Authority: SE
Inventors: R W Klein; M E Foxx
Original assignee: Dermik Lab Inc
Priority date: 1979-07-25
Filing date: 1981-03-23
Publication date: 1987-10-26
Also published as: IT8068161A0; IE51097B1; GB2054375B; CH644758A5; ATA907180A; PH16734A; AU6075580A; AU540640B2; JPS56500888A; AR221949A1; GB2054375A; AT379309B; ES494336A0; DE3049722T1; ZA804349B; DE3049722C2; FR2462424A1; JPH0327532B2; DK132081A; FR2462424B1

Description

20 25 30 35 40 451 666 z Tidigare kända bensoylperoxidkompositioner som endast inne- håller finfördelade bensoylperoxidpartiklar i en emulsion av vatten och vissa bestämda mjukningsmedel har den olägenheten, att när det ingående vattnet i emulsionen avdunstar återstår det mesta av de organiska mjukningsmedlen och de stora bensoyl- peroxidpartiklarna på hudens yta nära och i kontakt med områdena med akne, vilket kan medföra irritation. _ Dessutom kan användningen av stora mängder av icke-joniska ytaktiva medel i sådana kompositioner medföra en risk för irri- tation från bensoylperoxiden, såvida icke extremt fina partiklar av bensoylperoxid användes. Prior art benzoyl peroxide compositions containing only finely divided benzoyl peroxide particles in an emulsion of water and certain particular plasticizers have the disadvantage that when the water contained in the emulsion evaporates most of the large organic plasticizers remain and - the peroxide particles on the surface of the skin near and in contact with the areas of acne, which can cause irritation. In addition, the use of large amounts of non-ionic surfactants in such compositions may present a risk of irritation from the benzoyl peroxide, unless extremely fine particles of benzoyl peroxide are used.

På grund av de starkt oxiderande egenskaperna hos bensoyl- peroxid medför även införlivandet av denna förening i en konven- tionell salva eller emulsion som resultat obeständiga kompositio- ner; vilka snabbt uppvisar en icke godtagbar förlust i keratoly- tisk styrka. t Föreliggande uppfinning hänför sig till nya, terapeutiska kompositioner, vilka innehåller mikroniserade partiklar av bens- oylperoxid i en vatten- och alkoholhaltig gelbärare, och som har en förhöjd stabilitet och lagringslivslängd.Due to the strong oxidizing properties of benzoyl peroxide, the incorporation of this compound into a conventional ointment or emulsion also results in volatile compositions; which quickly show an unacceptable loss in keratolytic potency. The present invention relates to novel therapeutic compositions which contain micronized particles of benzoyl peroxide in an aqueous and alcoholic gel carrier, and which have an increased stability and shelf life.

Det har överraskande visat sig, att i en vatten- och alko- holhaltig gelbärare medför användningen av mikroniserad bensoyl- peroxid med en partikelstorlek under 150 pm i kombination med dioktylnatriumsulfosuccinat som ytaktivt medel en komposition, vilken uppvisar en fullständig stabilitet med avseende på bens- oylperoxidkomponenten, även när den utsättes för temperaturer som är högre än dem som normalt är lämpade vid vanlig användning av produkten. Det alkoholhaltiga gelet enligt föreliggande upp- fínning möjliggör även vid avdunstning en jämn avgivning av den mikroniserade bensoylperoxiden, så att den hetta och det erytem som uppkommer med andra, starka gelkompositioner undvikes.It has surprisingly been found that in an aqueous and alcoholic gel carrier, the use of micronized benzoyl peroxide having a particle size below 150 microns in combination with dioctyl sodium sulfosuccinate as a surfactant results in a composition which exhibits complete stability with respect to benzoylene peroxide. , even when exposed to temperatures higher than those normally used in normal use of the product. The alcoholic gel of the present invention also allows even evaporation of the micronized benzoyl peroxide during evaporation, so that the heat and erythema which occur with other, strong gel compositions are avoided.

Den vatten- och alkoholhaltiga gelkompositionen enligt upp- finningen innehåller från cirka 1 till cirka 30, och företrädes- vis då från cirka 5 till 15 viktprocent mikroniserad bensoylper- oxid med en partikelstorlek under 150 Pm, varvid medelpartikel- storleken är mindre än 35 Pm. Dioktylnatriumsulfosuccinat, vil- ket verkar som ytaktivt medel goch även åstadkommer den förhöjda stabiliteten hos kompositionen, finnes närvarande i en mängd av cirka 0,1 till cirka 3 viktprocent, lämpligen då cirka 0,1 till 1 viktprocent av kompositionen. Komposítionen innehåller även u. 10 15 20 ZS 30 40 3 451 666 lämpligen ett vätmedel i en mängd av cirka 1,0 till cirka 6,0 viktprocent, lämpligen då cirka 3-6 viktprocent.The aqueous and alcoholic gel composition of the invention contains from about 1 to about 30, and preferably then from about 5 to 15 weight percent micronized benzoyl peroxide having a particle size below 150 microns, the average particle size being less than 35 microns. Dioctyl sodium sulfosuccinate, which acts as a surfactant and also provides the increased stability of the composition, is present in an amount of about 0.1 to about 3% by weight, preferably then about 0.1 to 1% by weight of the composition. The composition also preferably contains a wetting agent in an amount of about 1.0 to about 6.0% by weight, preferably then about 3-6% by weight.

Den terapeutiska gelkompositionen enligt föreliggande upp- finning måste innehålla en tillräcklig mängd bensoylperoxid för att vara terapeutiskt verksam, och bör icke innehålla mera per- oxid än vad som kan jämnt dispergeras i bäraren till att ge en jämnt utbredbar komposition. Sådana villkor bestämmer att kompo- sitionen innehåller minst 1 och ej mer än 30 viktprocent bensoyl- peroxíd, och företrädesvis då att kompositionen innehåller från cirka S till cirka 15 viktprocent bensoylperoxid. Bensoylperoxid- komponenten i kompositionen bör vara av hög renhet och i form av mikroniserade, finfördelade kristallina partiklar med en medel- partíkelstorlek som understiger 35 Pm. Den vattenhaltiga gelkom- positionen enligt uppfinningen innehåller lämpligen ett vätmedel, såsom estrar av polyoler och sockerarter, kondensationsprodukter av etylenoxid med fettsyror, fettalkoholer, långkedjiga alkyl- fenoler, långkedjiga merkaptaner, långkedjiga amíder, polyetrar av polyhydroxylerade fettalkoholer och alkylpolyglykoletrar i en mängd från 3 till 6 viktprocent. Alkylpolyglykoleter har när den användes i ungefärligen samma mängd som dioktylnatriumsulfosucci- natet visat sig ge kompositionen en exceptionell lagringslivslängd.The therapeutic gel composition of the present invention must contain a sufficient amount of benzoyl peroxide to be therapeutically effective, and should not contain more peroxide than can be evenly dispersed in the carrier to provide an evenly dispersible composition. Such conditions determine that the composition contains at least 1% and not more than 30% by weight of benzoyl peroxide, and preferably that the composition contains from about 5% to about 15% by weight of benzoyl peroxide. The benzoyl peroxide component of the composition should be of high purity and in the form of micronized, finely divided crystalline particles with a mean particle size of less than 35 .mu.m. The aqueous gel composition according to the invention suitably contains a wetting agent, such as esters of polyols and sugars, condensation products of ethylene oxide with fatty acids, fatty alcohols, long chain alkylphenols, long chain mercaptans, long chain amides, polyethers of polyhydroxylated fatty alcohols and 3 polyhydric alcohols 6% by weight. Alkyl polyglycol ethers, when used in approximately the same amount as the dioctyl sodium sulfosuccinate, have been found to give the composition an exceptional shelf life.

En annan viktig komponent i föreliggande komposition utgöres av gelningsmedlet. Detta kan väljas under beaktande av såväl typ som mängd för att ge produkter med olika viskositeter. I den fö- redragna formen av uppfinningen väljes gelningsmedlet så, att ett tílldragande utformat och stabilt gel bildas. Olika gelningsme- del kan användas till föreliggande ändamål. Föredragna gelnings- medel utgöres dock av ren, mikrokristallin cellulosa, kolloidalt magnesiumaluminiumsilikat, hydroxipropylmetylcellulosa och de så kallade hydroxylerade vinylpolymererna, speciellt då de som be- skrives i den amerikanska patentskriften 2 798 053. Bland de hydroxylerade vínylpolymerer som här är av speciellt intresse beskrives allmänt som interpolymerer av en monomer, monoolefi- nisk akrylsyra och från cirka 0,1 till cirka 10 viktprocent, räknat på totalmängden monomer, av en monomer polyeter av en oligosackarid, vari de hydroxylgrupper som är modifierade är förestrade med allylgrupper, varvid polyetern innehåller minst två allyletergrupper per oligosackarídmolekyl. Kommersiellt till- gänglíga interpolymerer av denna typ saluföres under handelsnam- net "Carbopol". Dessa beskrives som utgörande polymerer av akryl- 10 15 20 25 30 35 40 451 666 4 syra, tvärlänkad med cirka 1 % av en polyallyleter av sackaros med ett medeltal av cirka 5,8 allylgrupper per sackarosmolekyl.Another important component of the present composition is the gelling agent. This can be selected taking into account both type and quantity to give products with different viscosities. In the preferred form of the invention, the gelling agent is selected so as to form a attractively shaped and stable gel. Various gelling agents can be used for the present purpose. Preferred gelling agents, however, are pure, microcrystalline cellulose, colloidal magnesium aluminum silicate, hydroxypropyl methylcellulose and the so-called hydroxylated vinyl polymers, especially as those described in U.S. Pat. No. 2,798,053. Among the hydroxylated vinyl polymers of particular interest herein as interpolymers of a monomer, monoolefinic acrylic acid and from about 0.1 to about 10% by weight, based on the total amount of monomer, of a monomeric polyether of an oligosaccharide, wherein the hydroxyl groups which are modified are esterified with allyl groups, the polyether containing at least two allyl ether groups per oligosaccharide molecule. Commercially available interpolymers of this type are marketed under the trade name "Carbopol". These are described as constituents of acrylic acid polymers, crosslinked with about 1% of a sucrose polyallyl ether having an average of about 5.8 allyl groups per sucrose molecule.

Dessa polymerer har molvikter av storleksordningen 1 000 000.These polymers have molecular weights of the order of 1,000,000.

Sådana polymerer finnes tillgängliga från B.F. Goodrich Chemical Company och saluföres under varumärkena "Carbopol 934",K "Carbopol 940"%och "Carbopol 941"f De olika typerna av Carbopol âtskiljes av tillverkaren från varandra på basis av deras viskositet. Polymererna gelas genom att neutraliseras med ett alkaliskt material. Lämpliga neutrali- sationsmedel utgöres av organiska aminer, bland vilka kan nämnas trietanolamin, trietylamin, isopropylamin, diisopropylamin, etc, och oorganiska baser, bland vilka kan nämnas NaOH, KOH, Ca(OH)í, etc.Such polymers are available from B.F. Goodrich Chemical Company and are marketed under the trademarks "Carbopol 934", K "Carbopol 940"% and "Carbopol 941" f The different types of Carbopol are distinguished from each other by the manufacturer on the basis of their viscosity. The polymers are gelled by neutralization with an alkaline material. Suitable neutralizing agents are organic amines, among which may be mentioned triethanolamine, triethylamine, isopropylamine, diisopropylamine, etc., and inorganic bases, among which may be mentioned NaOH, KOH, Ca (OH) 1, etc.

Mängden av gelningsmedel som kan ingå i föreliggande kompo= sitioner kan även variera något. Vanligen kommer den att utgöra cirka 0,5 till cirka 15 viktprocent, och lämpligen då cirka 1 till cirka 5 viktprocent, räknat på totalvikten av den färdiga kompositionen. _ Kompositionerna enligt uppfinningen kommer även vanligen att innehålla väsentliga vattenhaltiga komponenter. När vatten finnes närvarande, kan det även variera, beroende på den typ av produkt som önskas. Vanligen kommer halten att utgöra mellan cirka 30 och 70 %, räknat på den färdiga produktens totalvikt.The amount of gelling agent that may be included in the present compositions may also vary somewhat. Usually it will be about 0.5 to about 15% by weight, and preferably then about 1 to about 5% by weight, based on the total weight of the finished composition. The compositions of the invention will also usually contain essential aqueous components. When water is present, it can also vary, depending on the type of product desired. Usually the content will be between about 30 and 70%, calculated on the total weight of the finished product.

Det är även lämpligt att använda demineraliserat vatten.It is also advisable to use demineralized water.

Den alkohol som användes i den vatten- och alkoholhaltiga gelbäraren måste vara löslig i vatten, tjäna som ett samverkande lösningsmedel för det ytaktiva medlet och vätmedlet i bäraren, och även som ett antiseptikum och torkande medel när den anbring- as på huden. Alkylalkoholer med 1-6 kolatomer uppfyller dessa kriterier och användes i sammansättningen av kompositionen en- ligt uppfinningen. kompositioner med 10-80 viktprocent av en eller flera av dessa alkoholer är tillräckliga för att säkerstäl- la att de ytaktiva medlen och vätmedlen kommer att lösas däri.The alcohol used in the aqueous and alcoholic gel carrier must be soluble in water, serve as a co-solvent for the surfactant and wetting agent in the carrier, and also as an antiseptic and drying agent when applied to the skin. Alkyl alcohols having 1-6 carbon atoms meet these criteria and are used in the composition of the composition according to the invention. compositions containing 10-80% by weight of one or more of these alcohols are sufficient to ensure that the surfactants and wetting agents will be dissolved therein.

Det är ibland lämpligt att till de föreliggande kompositio= nerna sätta ytterligare terapeutiskt aktiva medel; vilka kan tjäna till att förstärka aktiviteten hos bensoylperbxiden eller understödja dem. Olika material kan användas för detta ändamål.It is sometimes convenient to add to the present compositions additional therapeutically active agents; which can serve to enhance or support the activity of the benzoyl peroxide. Various materials can be used for this purpose.

Av speciellt intresse som ett bidragande hudbehandlingsmedel är de keratolytíska medlen, och speciellt då salícylsyra. När dessa användes, kan de användas över ett område av koncentrationer som 10 15 20 25 30 35 40 5 451 ses kan variera från cirka 0,2 till cirka 8 viktprocent.Of particular interest as a contributing skin treatment agent are the keratolytic agents, and especially salicylic acid. When used, they can be used over a range of concentrations which can be seen to range from about 0.2 to about 8% by weight.

Kompositionen kan även med fördel innehålla 1-25 viktprocent finfördelat, mikroniserat eller kolloidalt svavel. Svavel utgör ett antimikrobiellt och keratolytiskt medel som länge har an- vänts vid behandling av akne. Ehuru det icke är känt med säker- het hur svavel utövar sin keratolytiska verkan på huden, antages det att det svavelväte som bildas när svavel är i kontakt med djurvävnad reagerar med alkali i kroppsvätskor under bildning av aktiva sulfider, vilka i sin tur gynnar keratos. Kombinationen av svavel med-bensoylperoxid medför en väsentligt högre keratos än vad endera substansen åstadkommer vid användning ensam.The composition may also advantageously contain 1-25% by weight of finely divided, micronized or colloidal sulfur. Sulfur is an antimicrobial and keratolytic agent that has long been used in the treatment of acne. Although it is not known with certainty how sulfur exerts its keratolytic effect on the skin, it is believed that the hydrogen sulfide formed when sulfur is in contact with animal tissue reacts with alkali in body fluids to form active sulfides, which in turn promote keratosis. The combination of sulfur with benzoyl peroxide results in a significantly higher keratosis than either substance produces when used alone.

Om så önskas, kan små mängder av en kombinerbar syra eller bas sättas till kompositionen för att inställa dess relativa sur- het eller alkalitet, varvid kompositionens pH vanligen inställes till ett område mellan 3,5 och 7,5, lämpligen då 5-6,5. _ För beredning av mera tilldragande produkter kan dessutom ytterligare tillsatsmedel införlivas i föreliggande komposition.If desired, small amounts of a combinable acid or base may be added to the composition to adjust its relative acidity or alkalinity, the pH of the composition usually being adjusted to a range between 3.5 and 7.5, preferably then 5-6. 5. In addition, for the preparation of more attractive products, additional additives may be incorporated into the present composition.

Typiska bland dessa medel kan vara emulgermedel, mjukningsmedel, konserveringsmedel, etc.Typical of these agents may be emulsifiers, plasticizers, preservatives, etc.

Gelkompositíonen enligt uppfinningen anbringas topikalt på patientens hud genom ingnidning av gelet en eller flera gånger dagligen beroende på hudens tillstånd, för att åstadkomma tor- kande, avfjällande och antiseptiska verkningari Nästan alla per- :soner som använder kompositionerna enligt föreliggande uppfin- ning uppvisar en bestämd undertryckning av bildningen av akne inom de första få veckornas behandling. Vidare har kompositio- nerna enligt uppfinningen visat sig vara avsevärt mera verksamma och snabbverkande än bensoylperoxidhaltiga emulsioner eller gel- kompositioner med jämförbar styrka som tidigare varit kända.The gel composition of the invention is applied topically to the patient's skin by rubbing the gel once or several times daily depending on the condition of the skin, to produce drying, exfoliating and antiseptic effects. Almost all persons using the compositions of the present invention have a certain suppression of the formation of acne within the first few weeks of treatment. Furthermore, the compositions according to the invention have been found to be considerably more effective and fast-acting than benzoyl peroxide-containing emulsions or gel compositions of comparable strength which have been previously known.

Uppfinningen åskådliggöres av de följande, icke begränsande exemplen på terapeutiska kompositioner, framställda i enlighet med uppfinningen: Exempel 1. 940 495,0 mg renat vatten blandades med 15,0 mg Carbopol (en karboxi-vinylpolymer i syraform från B.F. Goodrich Co.) 'som sattes till vattnet under omrörning. Blandningen omröres i ytterligare 45 minuter. Därefter tillsattes 4,095 mg natriumhydr- oxid i 4,91 ml renat vatten. Omrörningen av blandningen fortsat- tes i 10 minuter, varefter tillsattes 150,0 mg etyla1kohol,_ 0,50 mg parfym och 0,50 mg metylsalicylat. Till den omrörda bland- ningen sattes sedan en blandning av 210,0 mg fuktigt packad, 451 see 6 míkroníserad bensoylperoxid (50 % bensoylperoxíd - 50 % vatten), 2,0 mg dioktylnatriumsulfosuccínat, 41,0 mg alkylpolyglykoleter och 41,0 mg renat vatten. Blandningen omrördes i ytterligare 30 minuter, tills en jämn och tilldragande gelblandning erhölls.The invention is illustrated by the following non-limiting examples of therapeutic compositions prepared in accordance with the invention: Example 1. 940 495.0 mg of purified water was mixed with 15.0 mg of Carbopol (a carboxy-vinyl polymer in acid form from BF Goodrich Co.). which was added to the water while stirring. The mixture is stirred for another 45 minutes. Then 4.095 mg of sodium hydroxide in 4.91 ml of purified water were added. Stirring of the mixture was continued for 10 minutes, after which 150.0 mg of ethyl alcohol, 0.50 mg of perfume and 0.50 mg of methyl salicylate were added. To the stirred mixture was then added a mixture of 210.0 mg of moist packed, 451 see 6 micronized benzoyl peroxide (50% benzoyl peroxide - 50% water), 2.0 mg of dioctyl sodium sulfosuccinate, 41.0 mg of alkyl polyglycol ether and 41.0 mg of purified water. The mixture was stirred for a further 30 minutes, until a smooth and attractive gel mixture was obtained.

Exempel 2.Example 2.

Bensoylperøxid (mikroniserad) 5,46 viktprocent Vatten 40,69 " Etylalkohol 44,10 " Polyoxyetylenlauryleter 6,00 " Kolloídalt magnesíum-alumíníumsilíkat 2,50 " Hydroxipropylmetylcelluløsa 1,00 " Cítronsyra 0,05 " Dioktylnatríumsulfosuccínat 0,2 " Exempel 3.Benzoyl peroxide (micronized) 5.46% by weight Water 40.69 "Ethyl alcohol 44.10" Polyoxyethylene lauryl ether 6.00 "Colloidal magnesium-aluminum silicate 2.50" Hydroxypropyl methylcellulose 1.00 "Citric acid 0.05" Dioctyl example sodium sulfos2 ".

Bensoylperoxid (míkroniserad) 2,50 viktprocent Vatten - 11,35 " Etylalkohøl K 70,00 " Polyoxíetylen-(8)-stearat 5,00 " Karboxivínylpolymer (Carbopofb 934) 10,50 " Hydroxípropylcellulosa l,h, 0,45 " Dioktylnatriumsulfosuccinat 0,20 " Exemgel 4.Benzoyl peroxide (micronized) 2.50% by weight Water - 11.35 "Ethyl alcohol K 70.00" Polyoxyethylene (8) stearate 5.00 "Carboxyvinyl polymer (Carbopofb 934) 10.50" Hydroxypropylcellulose 1, h, 0.45 "Dioctyl sodium sulfosu 0.20 "Exemgel 4.

Bensoylperoxíd (míkroníserad) 2,8 víktprocent vatten 16,8 " Etylalkohol 70,0 " Polyoxíetylenlauryleter 5,0 " Karboxívínylpolymer (Carpopof® 941) 5,0 " Kaliumhydroxíd 0,2 “ _ Dioktylnatriumsulfosuccinat 0,2 W Exemgel 5.Benzoyl peroxide (micronized) 2.8% by weight of water 16.8 "Ethyl alcohol 70.0" Polyoxyethylene lauryl ether 5.0 "Carboxyvinyl polymer (Carpopof® 941) 5.0" Potassium hydroxide 0.2 "Dioctyl sodium sulfosuccinate 0.2 W Exemgel 5.

Bensçylperoxid (míkroniserad) 15,00 víktprocent Vatten ' ' 49,35 " Ecylalkohol 25,00 ﬁ Polyoxietylen-(40)-stearat 5,50 " Kolloídalt magnesium-alumíniumsilikat 4,50 " Natfíumkarboxímetylcellulosa 0,60 " Citronsyra 0,05 " Diok tylnatríumsulfosuccinat 0,50 " .JF 10 15 20 25 30 Exemgel 6.Benzyl peroxide (micronized) 15.00% by weight Water '' 49.35 "Ecyl alcohol 25.00 ﬁ Polyoxyethylene (40) stearate 5.50" Colloidal magnesium-aluminum silicate 4.50 "Sodium carboxymethylcellulose 0.60" Citric acid 0.05 "Dioc tyl sodium sulfosuccinate 0.50 ".JF 10 15 20 25 30 Exemgel 6.

Bensoylperoxid (mikroniserad) Vatten Isopropylalkohol Polyoxíetylen-(20)-sorbítanmonolaurat Hydroxípropylmetylcellulosa Xàntangummí Fosforsyra Dioktylnatríumsulfosuccínat Exemgel 7.Benzoyl peroxide (micronized) Water Isopropyl alcohol Polyoxyethylene- (20) -sorbitan monolaurate Hydroxypropylmethylcellulose Xanthan gum Phosphoric acid Dioctyl sodium sulfosuccinate Exemgel 7.

Bensoylperoxid (mikrøníserad) ' Vatten Etylalkohol Polyoxipropylenpolyoxíetylenpolymer Hydroxipropylmetylcellulosa Guargummí ' Vinsyra Díoktylnatríumsulfosuccinat Exemgel .Benzoyl peroxide (micronized) Water Ethyl alcohol Polyoxypropylene polyoxyethylene polymer Hydroxypropylmethylcellulose Guar gum 'Tartaric acid Dioctyl sodium sulfosuccinate Exemgel.

Bensoylperoxid (míkroniserad) Vatten Etylalkohol Polyetylenglykol-400-laurat Mikrokristallín cellulosa Natriumkarboxímetylcellulosa Cítronsyra Díoktylnatriumsulfosuccínat Exempel 9.Benzoyl peroxide (micronized) Water Ethyl alcohol Polyethylene glycol 400 laurate Microcrystalline cellulose Sodium carboxymethylcellulose Citric acid Dioctyl sodium sulfosuccinate Example 9.

Bensoylperoxid (míkroniseråd) Vatten Isopyopylalkohol Alkylpolyglykoleter Natríumkarboximetylcellulosa Natriumnaftalensulfonsyra-førma1dehyd- kondensat Cítronsyra Dioktylnatríumsulfosuccinat Svavel (mikroníserat) 451 666 5,00 16,47 10,00 5,00 1,50 1,50 0,03 0,50 8,00 60,74 15,00 5,00 1,50 61,50 0,06 0,20 15,00 52,75 24,00 5,00 2,50 ,0,50 0,07 0,20 15,0 45,8 20,0 6,0 11,5 1,0 0,2 1,0 10 0 3 viktprocent II II II II viktprocent viktprocent II víktprocent 10 15 20 25 30 35 451 666 Exemgel 10.Benzoyl peroxide (micronizing advice) Water Isopyopyl alcohol Alkyl polyglycol ether Sodium carboxymethylcellulose Sodium naphthalenesulphonic acid preform1dehyde condensate Citric acid Dioctyl sodium sulfosuccinate Sulfur (micronised) 451 666 5.00 0.50 16.50 74 15.00 5.00 1.50 61.50 0.06 0.20 15.00 52.75 24.00 5.00 2.50, 0.50 0.07 0.20 15.0 45.8 20.0 6.0 11.5 1.0 0.2 1.0 10 0 3% by weight II II II II% by weight by weight II by weight 10 15 20 25 30 35 451 666 Exemgel 10.

Bensoylperoxid (mikroniserad) 7,50 viktprocent Vatten 52,75 H Isopropylalkohol '15,00 " Polyoxietylen-(20)-oleyleter 3,00 " Kolloidalt magnesiumaluminiumsilikat 10,00 " Polyetylenglykolpolymer 1,50 " Citronsyra 0,05 " , Díoktylnatriumsulfosuccinat 0,20 " Exemgel 11.Benzoyl peroxide (micronized) 7.50% by weight Water 52.75 H Isopropyl alcohol 15.00 "Polyoxyethylene (20) oleyl ether 3.00" Colloidal magnesium aluminum silicate 10.00 "Polyethylene glycol polymer 1.50" Citric acid 0.05 ", Dioctyl sodium disulfose 20 "Exemgel 11.

Bensoylperoxid (mikroniserad) 10,99 viktprocent Vatten 24,36 " Etylalkohol 44,10 " Alkylpolyglykoleter 6,00 " Kolloidalt magnesiumaluminiumsilikat 12,50 " Hydroxipropylmetylcellulosa 1,00 " Citronsyra 0,05 H Dioktylnatríumsulfosuccinat 1,00 " En jämförande prövning har gjorts för att visa den förbätt- rade stabiliteten hos bensoylperoxidkompositioner som innehåller dioxylnatriümsulfosuccinat gentemot bensoylperoxidkomposítioner av den typ som beskríves i den amerikanska patentskriften 4 056 661, och som innehåller polyoxietylen-(4)-lauryleter. Denna provning beskrives i detalj i det följande.Benzoyl peroxide (micronized) 10.99% by weight Water 24.36 "Ethyl alcohol 44.10" Alkyl polyglycol ether 6.00 "Colloidal magnesium aluminum silicate 12.50" Hydroxypropylmethylcellulose 1.00 "Citric acid 0.05 H Dioctyl sodium sulfosuccinate compound 1.00" to demonstrate the improved stability of benzoyl peroxide compositions containing dioxyl sodium sulfosuccinate to benzoyl peroxide compositions of the type described in U.S. Pat. No. 4,056,661, which contain polyoxyethylene (4) lauryl ether. This test is described in detail below.

En första bensoylperoxidkomposition framställdes, innehållan- de diokylnatriumsulfosuccinat som stabiliseringsmedel, i enlighet med det sätt som beskrives i exempel 1: 15,0 mg Carbopol 94U® (en karboxi-vinylpolymer i syraform från B.F. Goodrich Co.) sattes under omrörning till 575,0 mg re- nnt vatten. Omrörningen av blandningen fortsattes i 45 minuter.A first benzoyl peroxide composition was prepared, containing diokyl sodium sulfosuccinate as a stabilizer, according to the procedure described in Example 1: 15.0 mg of Carbopol 94U® (a carboxy-vinyl polymer in acid form from BF Goodrich Co.) was added with stirring to 575.0 mg pure water. Stirring of the mixture was continued for 45 minutes.

Som partiellt neutralisationsmedel för Carbopol 940 sattes till blandningen en lösning av 4,095 mg natriumhydroxid, löst i 40,91 mg renat vatten. Omrörningen av blandningen fortsattes i 10 minu- ter, varefter tillsattes 150 mg etylalkohol, 0,50 mg citronarom- _ f olja och 0,50 mg metylsalícylat tillsattes. Den omrörda blandíngen sattes sedan till en blandning av 25,0 mg renat vatten, 105,0 mg mikroniserad bensoylperoxid (50 % bensoylperoxid - SO % vatten), 4 mg díoktylnatriumsulfosuccinat (Solusol® - 75 procentig lösning) Giv 10 15 20 25 451 666 och en tillräcklig mängd renat vatten för att efter omrörning i ytterligare 30 minuter en jämn och elegant gelblandning skulle _ erhållas.As a partial neutralizer for Carbopol 940, a solution of 4.095 mg of sodium hydroxide, dissolved in 40.91 mg of purified water, was added to the mixture. Stirring of the mixture was continued for 10 minutes, after which 150 mg of ethyl alcohol, 0.50 mg of lemon aroma oil and 0.50 mg of methyl salicylate were added. The stirred mixture was then added to a mixture of 25.0 mg of purified water, 105.0 mg of micronized benzoyl peroxide (50% benzoyl peroxide - SO% water), 4 mg of dioctyl sodium sulfosuccinate (Solusol® - 75% solution). and a sufficient amount of purified water that, after stirring for a further 30 minutes, an even and elegant gel mixture would be obtained.

En andra bensoylperoxídkomposition framställdes på samma sätt som angivits ovan, men med dioktylnatriumsulfosuccinatet ersatt med po1yoxietylen~(4)-lauryleter.A second benzoyl peroxide composition was prepared in the same manner as above, but with the dioctyl sodium sulfosuccinate replaced with polyoxyethylene (4) lauryl ether.

Portioner av de ovan beskrivna bensoylperoxidkompositionerna förvarades vid rumstemperatur i vita polypropenburkar med volymen 29,5 ml och försedda med svarta polypropenlock och polyvinylin- klädnad. Stabíliteten hos den i var och en av burkarna förvarade bensoylperoxidkompositíonen bestämdes genom mätning av dess syre- aktivitet efter O, 18, 24 och 36 månader. Mätdata (%W/W) för syre- aktiviteten hos bensoylperoxidkompositioner, innehållande polyoxi- etylen-(4)-lauryleter, resp. díetylnatriumsulfosuccínat angives i de följande tabellerna I och II.Aliquots of the benzoyl peroxide compositions described above were stored at room temperature in 29.5 ml white polypropylene jars and fitted with black polypropylene lids and polyvinyl lining. The stability of the benzoyl peroxide composition stored in each of the cans was determined by measuring its oxygen activity after 0, 18, 24 and 36 months. Measurement data (% W / W) for the oxygen activity of benzoyl peroxide compositions, containing polyoxyethylene (4) lauryl ether, resp. diethyl sodium sulfosuccinate are listed in the following Tables I and II.

Som framgår av tabellerna I och II uppvisade bensoylperoxid- kompositioner, innehållande polyoxietylen-(4)-lauryleter av den typ som beskrives i den amerikanska patentskriften 4 056 611 en genomsnittlig förlust i syreaktivítet av 17,96, 26,26 och 46,07 % efter 18; resp 24 och 36 månader (svarande mot en total förlust i syreaktívítet av i medeltal 30,1 % över 36 månader), jämfört med bensoylperoxídkompositíoner som innehöll dioktylnatriumsulfo- succinat som staboliseringsmedel, vilka uppvisade en genomsnitt- lig förlust av syreaktivitet av 5,6, 8,9 och 16 % efter 18, resp 24 och 36 månader (innebärande en total förlust i syreaktivitet av i medeltal 10 % utöver 36 månader).As can be seen from Tables I and II, benzoyl peroxide compositions containing polyoxyethylene (4) lauryl ether of the type described in U.S. Patent 4,056,611 showed an average loss of oxygen activity of 17.96, 26.26 and 46.07%. after 18; respectively 24 and 36 months (corresponding to a total loss of oxygen activity of an average of 30.1% over 36 months), compared to benzoyl peroxide compositions containing dioctyl sodium sulfo succinate as stabilizers, which showed an average loss of oxygen activity of 5.6, 8.9 and 16% after 18 and 24 and 36 months, respectively (implying a total loss in oxygen activity of an average of 10% over 36 months).

Sålunda är bensoylperoxidkompositíoner som innehåller dioktyl- natriumsulfosuccinat väsentligt mera stabila, och bibehåller i me- deltal 90 % 1 mede1na1'o9,9 % kända bensoylperoxidkompositíoner, innehållande polyoxietylen-(4)- av syreaktiviteten efter 36 månader, jämfört med endast syreaktivitet efter samma tidsrymd för tidigare lauryleter. 451 666 10 Tabell I Syreaktivitet (%W/W) och procentuell förlust av syreaktívitet (% förlust) över 36 månader för en komposition, innehållande 5 % bensoylperoxíd och polyoxímylen (4) lauryleter _ 0 mån. 18 mån. 24nﬁn. Sónﬁn.Thus, benzoyl peroxide compositions containing dioctyl sodium sulfosuccinate are significantly more stable, retaining on average 90% of an average of 9.9% of known benzoyl peroxide compositions containing polyoxyethylene (4) of the oxygen activity after only 36 months. for previous lauryl ether. 451 666 10 Table I Oxygen activity (% W / W) and percentage loss of oxygen activity (% loss) over 36 months for a composition containing 5% benzoyl peroxide and polyoxymylene (4) lauryl ether _ 0 months. 18 months. 24n ﬁ n. Són ﬁ n.

(%W/W) (%W/W) (%W/W) (W/W) (% förlust) (% förlust) (% förlust) 6,55 5,36 4,95 _ 3,87 (13,2) (24,4) (40,9) 6,64 5,33 4,88 3,08 (19,7) (26,5) (55,5) 6,54 5,4 4,99 5,35 (17,4) (23,7) (48,8) 6,77 5,63 5,02 3,44 (16,8) (25,9) (49,Z) 5,82 5,55 -- 3,19 (4,5) -- (45,2) 6,95 5,84 5,02 4,44 (19,0) (27,8) (36,1) 6,59 4,61 4,66 3,38 (30,0 (29,3) (48,7) Genomsnitt- 17,96 26,26 46,07 lig procen- tuell förlust :NN 451 666 ~,nwwwﬂ . .(% W / W) (% W / W) (% W / W) (W / W) (% Loss) (% Loss) (% Loss) 6.55 5.36 4.95 _ 3.87 (13 , 2) (24.4) (40.9) 6.64 5.33 4.88 3.08 (19.7) (26.5) (55.5) 6.54 5.4 4.99 5 , 35 (17.4) (23.7) (48.8) 6.77 5.63 5.02 3.44 (16.8) (25.9) (49, Z) 5.82 5.55 - 3.19 (4.5) - (45.2) 6.95 5.84 5.02 4.44 (19.0) (27.8) (36.1) 6.59 4.61 4.66 3.38 (30.0 (29.3) (48.7) Average 17.96 26.26 46.07 percentage loss: NN 451 666 ~, nwww ﬂ.

H Tabell II Syreaktivitet (%W/W) och procentuell förlust av syreaktívitet (% förlust) över 36 månader för en komposition, innehållande 5 % bensoylperoxid och dioktylnatriumsulfosuccinat 0 mån. 18 mån. 24 mån. , 36 mån.H Table II Oxygen activity (% W / W) and percentage loss of oxygen activity (% loss) over 36 months for a composition containing 5% benzoyl peroxide and dioctyl sodium sulfosuccinate 0 months. 18 months. 24 months. , 36 months.

(%W/W) (%W/W) (%W/W) (%W/W) (% förlust) (% förlust) (% förlust) 's,ß1 5,24 5,18 4,71 (6,5) (7,7) (16,0) 5,79 -- 5,15 -- -- , (11,1) -- 5,70 5,44 5,15 -- (4,5) (9,7) -- 5,67 5,43 5,20 -- (4,2) (8,3) -- s,43 s,z 4,93 -- Å (4,2) (992) . " Sßó (ägg u 5,22 5,02 4,83 -- (3,3)' 5 (7,5) -- s,4s 5,08 4,98 -- (7,3) (9,1) -- 5,64 5,2 -- -- (7,8 -- -- Genomsnitt- 5,6 8,9 16,0 lig procen- tuell förlust(% W / W) (% W / W) (% W / W) (% W / W) (% loss) (% loss) (% loss)'s, ß1 5.24 5.18 4.71 ( 6.5) (7.7) (16.0) 5.79 - 5.15 - -, (11.1) - 5.70 5.44 5.15 - (4.5) (9.7) - 5.67 5.43 5.20 - (4.2) (8.3) - s, 43 s, z 4.93 - Å (4.2) (992) . "Sßó (egg u 5.22 5.02 4.83 - (3.3) '5 (7.5) - s, 4s 5.08 4.98 - (7.3) (9.1 ) - 5.64 5.2 - - (7.8 - - Average- 5.6 8.9 16.0 lig percentage loss

Claims

Aqueous therapeutic benzoyl peroxide composition, characterized in that it contains from 1 to 30% by weight of benzoyl peroxide having a particle size of less than 150 μm and an average particle size in composition of less than 35 μm, and dioctyl sodium disulfose stabilizing and surfactant in an amount of 0.1 to 3.0% by weight of the composition, and 0.5 to 15% by weight of a gelling agent.

Composition according to Claim 1, characterized in that the gelling agent consists of colloidal magnesium aluminum silicate, hydroxypropylmethylcellulose, microcrystalline cellulose and / or hydroxylated vinyl polymers.

3. A composition according to claim 2, characterized in that the gelling agent is neutralized. Composition according to any one of claims 1 to 3, characterized in that it contains a keratolytic agent. S. Composition according to any one of claims 1-4, characterized in that it contains sulfur. Composition according to any one of claims 1-5, characterized in that it contains about 5% by weight of micronized benzoyl peroxide, about 0.2% by weight of dioctyl sodium sulfosuccinate, about 0.3 to about 3% by weight of a hydroxyl- vinyl polymer as a gelling agent, about 15% by weight of an alkanol, and water. (IN)