KR20110119707A

KR20110119707A - 비만 치료

Info

Publication number: KR20110119707A
Application number: KR1020117018879A
Authority: KR
Inventors: 노저 엠 메타; 에이미 스터머; 윌리암 스턴; 제임스 피 길리간
Original assignee: 유니진 래보러토리즈 인코포레이티드
Priority date: 2009-01-22
Filing date: 2010-01-22
Publication date: 2011-11-02
Also published as: US8217139B2; US20160354434A1; CN102292346A; US20120149635A1; AU2010206614A1; US20120142586A1; EP2389388A4; ES2622877T3; US20120302497A1; US9833494B2; JP5753097B2; EP2389388A2; CA2750035C; US9394342B2; WO2010085700A2; JP2012515794A; US20100311650A1; US8497347B2; CN102292346B; BRPI1006943A2

Abstract

본 발명은 식욕 억제 및 체중 조절을 위해 펩티드 및 그 약학 조성물을 제공한다. 바람직한 펩티드는 칼시토닌 유사체이고, 특정 아미노산이 수식되어 상기 펩티드를 더욱 아밀린형으로 하는 것이 바람직하다.

Description

비만 치료{TREATMENT FOR OBESITY}

(관련출원의 상호참조)

본 출원은 비만 치료를 발명의 명칭으로 하는 Nozer M. Mehta et al.에 의해 2009년 1월 22일자로 제출된 미국 가출원 제61/205,750호의 우선권을 주장하여 본 명세서에 참조로 포함한다.

본 발명은 식욕을 억제하는 펩티드(및 이들을 함유하는 약학 조성물) 및 인간을 포함한 온혈 동물에 발생하기 쉬운 과체중 상태 또는 비만을 치료 및/또는 예방하기 위해 상기 펩티드를 사용하는 것에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 임의의 칼시토닌 유사체에 관한 것이다.

과체중 상태 또는 비만은 심장혈관 질병, 고혈압 및 당뇨병 등의 많은 질병에 대해 위험 요소로 잘 알려져 있다. 또한, 외모는 다수 사람들의 전반적인 행복에서 중요한 역할을 한다. 또한, 과체중 상태는 소망의 신체 활동에 참여하는 개인 능력을 감소시키거나 제한시킬 수 있다.

통상의 치료 및 예방 프로그램은 많은 사람들에게 맞다고 증명되지 않은 성공의 정도가 가변적인 각종 식이 요법(음식 제한 식이요법 포함), 체중 감소 프로그램 및 운동이 포함된다. 종래부터, 바람직하지 않은 심각한 부작용을 동반할 수 있는 수많은 의약 조성물이 시도되어 왔다.

소망의 음식 섭취의 감소는 그 섭취 감소가 빈번히 수반하는 자연적 식욕 증가에 의해 이루어지기 어렵다. 이것은 음식 섭취의 감소를 포함한 처방 계획을 준수하지 않는 환자에게 크게 발생한다. 따라서, 본 기술분야에 있어서, 안전하고 효과적인 식욕 억제에 대한 요구가 있다.

칼시토닌이 식욕을 억제하는 것으로 알려져 있지만, 이것은 강력한 골흡수 억제제이다. 따라서, 식욕 억제제로서의 이들의 사용은 뼈에 대한 이들의 영향으로 인하여 제한되고, 이것은 체중 조절 처방 계획에 있어서 보다 일반적인 사용에는 바람직하지 않다.

따라서, 본 발명의 목적은 현저한 식욕 억제제 활성을 유지하지만 칼시토닌 보다 낮은 영향력이 있는 골흡수 억제제인 칼시토닌 유사체를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 식욕 억제제로서 사용하기 위한 신규한 펩티드(및 이를 함유하는 의약 조성물)를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 식욕을 억제하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 과체중 상태 및/또는 비만을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다.

하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은 아미노산 서열이 연어 또는 장어 칼시토닌 중 어느 하나의 아미노산 서열과 적어도 84% 유사성을 갖는 펩티드를 제공하고, 여기서, 상기 펩티드 중 적어도 하나의 아미노산 잔기는 연어 및 장어 칼시토닌의 상응 아미노산 잔기와 다르고, 인간 아밀린의 상응 아미노산 잔기와 동일하다.

다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 아미노산 서열이 SEQ ID No:1과 적어도 90퍼센트 동일한 펩티드를 제공하고, 여기서, 상기 펩티드는 장어 또는 연어 칼시토닌, 또는 인간 아밀린이 아니다.

또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 아미노산 서열이 SEQ ID NO:2와 적어도 93퍼센트 동일한 펩티드를 제공하고, 여기서, 상기 펩티드는 장어 또는 연어 칼시토닌, 또는 인간 아밀린이 아니다.

또 따른 실시형태에 있어서, 본 발명은 SEQ ID NO:1에 나타낸 아미노산 서열을 갖는 펩티드를 제공하고, 여기서,

(i) 잔기 26은 아스파라긴 또는 아스파트산 중 어느 하나일 수 있고,

(ii) 잔기 29는 세린 또는 알라닌 중 어느 하나일 수 있고,

(iii) 잔기 30은 글리세린이 아니거나, 또는 잔기 32는 프롤린이 아닌 것 중 어느 하나 일 수 있다.

다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 SEQ ID NO:3에 나타낸 아미노산 서열을 갖는 펩티드를 제공한다.

또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 SEQ ID NO:4에 나타낸 아미노산 서열을 갖는 펩티드를 제공한다.

또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 SEQ ID NO:2에 나타낸 아미노산 서열을 갖는 펩티드를 제공하고, 여기서,

(i) 잔기 25는 아스파라긴 또는 아스파트산 중 어느 하나일 수 있고,

(ii) 잔기 28은 세린 또는 알라닌 중 어느 하나일 수 있고,

(iii) 잔기 29는 글리세린이 아니거나, 또는 잔기 31은 프롤린이 아닌 것 중 어느 하나 일 수 있다.

다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 위치 16의 류신이 결실된 것을 제외하고는 SEQ ID NO:3에 나타낸 아미노산 서열을 갖는 펩티드를 제공한다(즉, SEQ ID NO:5가 얻어짐).

다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 위치 16의 류신이 결실된 것을 제외하고는 SEQ ID NO:4에 나타낸 아미노산 서열을 갖는 펩티드를 제공한다(즉, SEQ ID NO:6가 얻어짐).

또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 SEQ ID NO:7에 나타낸 아미노산 서열을 갖는 펩티드를 제공한다.

또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 SEQ ID NO:8에 나타낸 아미노산 서열을 갖는 펩티드를 제공한다.

또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 SEQ ID NO:12에 나타낸 아미노산 서열을 갖는 펩티드를 제공한다.

또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 SEQ ID NO:13에 나타낸 아미노산 서열을 갖는 펩티드를 제공한다.

또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 SEQ ID NO:14에 나타낸 아미노산 서열을 갖는 펩티드를 제공한다.

또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 캐리어와 함께 본 명세서에 기재된 본 발명의 펩티드 중 어느 하나를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 본 발명의 펩티드(또는 그 약학 조성물) 중 어느 하나의 식욕을 억제시키는 유효량을 과체중 상태 또는 비만을 예방 또는 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 과체중 상태 또는 비만을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 본 발명의 펩티드(또는 그 약학 조성물) 중 어느 하나의 유효량을 과체중 상태 또는 비만을 억제하는 것이 필요로 되는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 식욕 억제 방법을 제공한다.

또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 본 발명의 펩티드(또는 그 약학 조성물) 중 어느 하나의 치료적 유효량을 당뇨병이 치료되는 것이 필요로 되는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다.

성별, 연령 및 신장 등의 여러 인자의 관점에서 체중의 정상 범위에 대해서 다수의 해당 기술분야에서 승인되어 있는 기준이 있다. 본 명세서에서 나타내는 치료 또는 예방 식이 요법을 필요로 하는 환자는 체중이 승인된 표준을 초과하는 환자 또는 유전, 환경 요인 또는 다른 인지된 위험 인자로 인하여 과체중 또는 비만이 되는 일반 집단 보다 높은 위험이 있는 환자를 포함한다. 본 발명에 따라서, 체중 조절이 치료 측면인 당뇨병을 치료하는데 본 발명이 사용되는 것이 고려된다.

본 명세서에서 사용되는 "동일 비율"이란, 소정 아미노산이 부가 치환체(부가 아미노산 이외)로 수식되는지의 여부에 상관없이 아미노산 서열에 관한 것이다. 예컨대, 이 때문에 시스테인은 아세틸시스테인과 동일하다고 간주된다. 마찬가지로, 이 때문에 다른 시스테인과 디술피드 가교를 형성하고 있는 시스테인은 이러한 가교를 형성하지 않은 시스테인과 동일하다고 간주된다. 또한, "동일 비율"은 펩티드 사이즈의 차이라 생각된다. 예컨대, 하나의 부가 아미노산을 제외하고 33-잔기 펩티드와 동일한 34-잔기 펩티드는 본 명세서에서 33-잔기 펩티드와 97퍼센트 동일하다고 간주된다.

당업자들이 확인한 바와 같이, 복수의 시스테인 잔기를 갖는 펩티드는 이와 같은 두개의 시스테인 잔기 사이에 디술피드 가교를 형성하는 경우가 많다. 본원 명세서에 나타낸 상기 모든 펩티드는 상기 디술피드 가교를 1개 이상 임의로 포함하는 것으로서 정의된다.

Davalintide 및 Pramlintide로서 공지된 펩티드는 본 발명의 범위에서 제외된다.

달리 언급하지 않으면, 본 발명의 활성 화합물의 바람직한 투여량은 치료 및 예방 목적이다. 더욱 구체적으로는 바람직한 투여량은 인프라(infra)에 기재되어 있고, 투여 형태에 따라서 달라진다.

달리 언급되지 않거나 또는 내용으로부터 명백하지 않으면, 본 명세서에서의 투여량은 본 명세서의 실시예에 나타낸 바와 같이 의약품 부형제, 희석제, 캐리어 또는 기타 성분의 부가 성분이 바람직하게 포함되더라도 의약품 부형제, 희석제, 캐리어 또는 기타 성분에 의해 비효과적인 활성 화합물의 중량을 말한다. 펩티드 활성제의 딜리버리를 위해 약한 분야에서 일반적으로 사용되는 임의의 투여 형태(캡슐, 정제, 주사 등)가 본 명세서에서 사용이 적절하고, "부형제", "희석제" 또는 "캐리어"는 산업 분야에서 상기 투여 형태의 활성 성분과 함게 일반적으로 포함되는 비활성 성분을 포함한다. 바람직한 경구 투여 형태는 인프라에 상세히 기재되어 있지만, 본 발명의 활성제를 투여하는 특이 형태를 의도하는 것은 아니다.

본 발명의 다른 특징 및 이점은 수반되는 도면을 참조로 특정 바람직한 실시형태의 이하의 한정되지 않는 설명으로부터 명백해질 것이다.

도 1은 조합 연어 칼시토닌과 본 발명의 펩티드인 SEQ ID NO:3에 대한 cAMP 반응을 비교한 바이오어세이로부터 데이터를 나타내는 그래프이다.
도 2는 비글견(Beagle dog) 연구에 있어서, 두개의 공지된 억제제, 플라세보와 SEQ ID NO:3에 의해 제공된 식량 섭취에 대한 영향을 나타내는 그래프이다.
도 3은 비글견 연구에 있어서, 두개의 공지된 억제제와 플라세보와 SEQ ID NO:3에 의해 제공된 체중에 대한 영향을 나타내는 그래프이다.
도 4는 T47D 세포상에 칼시토닌 리셉터와의 결합을 측정하는 어세이에 있어서, 연어 칼시토닌과 비교하여 본 발명의 3개의 펩티드의 칼시토닌류 물성을 나타내는 그래프이다. 본 발명의 3개의 펩티드는 UGP 269(SEQ ID NO:12), UGP 271(SEQ ID NO:13) 및 UGP 281(SEQ ID NO:14)이다.
도 5는 주사 식이요법의 개시 7일 및 14일 후에 플라세보, UGP 269(SEQ ID NO:12) 또는 UGP 271(SEQ ID NO:13) 중 어느 하나를 동일 투여량으로 매일 주입한 래트에 의한 상대적 체중 변화를 나타내는 그래프이다.
도 6은 주사 식이 요법의 개시 7일 및 14일 후에 플라세보, 연어 칼시토닌, UGP 271(SEQ ID NO:13) 또는 UGP 281(SEQ ID NO:14) 중 어느 하나를 동일 투여량으로 매일 주입한 래트에 의한 상대적 체중 변화를 나타내는 그래프이다.

본 발명의 바람직한 펩티드는 연어 또는 장어 칼시토닌 중 어느 하나와 동일한 유효 아미노산을 갖는다. 바람직하게는 적어도 84% 동일하고, 장어 또는 연어 중 어느 하나와 87%, 90%, 93% 또는 96% 정도 동일성을 갖는 실시형태의 경우도 있다. 바람직하게는 골(bone)에 대하여 본 발명의 펩티드의 영향을 감소시키기 위해서, 연어 및 장어 칼시토닌 양쪽에 대하여(골에 대한 연어 또는 장어 칼시토닌의 영향에 대하여) 적어도 하나의 아미노산이 수식된다.

몇몇의 실시형태에 있어서, 연어 또는 장어 칼시토닌의 위치 16의 류신이 결실되어 31-아미노산 펩티드가 얻어진다. 바람직하게는 상기 결실은 얻어진 펩티드의 능력을 감소시켜 천연 연어 또는 장어 칼시토닌에 관련된 신장 및 파골세포를 결합할 수 있는 것이 기대된다.

본 발명의 펩티드는 유리산 형태로 존재하면서 C-말단 아미드산이 아미드화 된 것이 바람직하다. 출원인은 상기 아미드화가 상기 펩티드의 유효성 및/또는 생물학적 유용성에 기여할 수 있다고 생각한다.

바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명의 펩티드가 연어 또는 장어 칼시토닌의 류신-16을 포함하는지의 여부는 그들의 아미노산이 상기 연어 및 장어 칼시토닌의 상응 아미노산과 다른 1~5위치를 가질 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "연어 또는 장어 칼시토닌의 상응 아미노산"이란 류신-16이 결실된 실시형태에 있어서 상기 어구가 사용되는 경우를 제외하고는, 상기 어구가 사용되는 본 발명의 펩티드를 설명하는 그대로와 동일한 아미노산 위치 수(그것의 아미노산 말단에 비례하여)를 갖는 연어 또는 장어 칼시토닌 중 어느 하나의 아미노산 잔기를 의미하고, 본 발명의 펩티드에 있어서, 연어 또는 장어 칼시토닌의 "상응" 아미노산 수는 15개를 초과하는 임의의 위치 개수 보다 하나의 위치가 많다.

예컨대, 본 발명의 펩티드가 연어 및 장어 칼시토닌과 다른 바람직한 위치는 8, 11, 27, 30 및 32 위치이다. 천연 연어 또는 장어 칼시토닌에 관해서, 류신-16이 결실된 본 발명의 펩티드에 있어서, 상기 바람직한 위치 변화는 위치 8, 11, 26, 29 및/또는 31(천연 연어 또는 장어 칼시토닌의 위치 8, 11, 27, 30 및/또는 32에 상응)이다. 1개 이상의 이들의 바람직한 위치 또는 다른 위치에서의 변화는 상기 펩티드가 골(bone) 상에 가지는 효과를 반대로 감소시킨다고 생각되고, 상기 효과는 과체중 상태 또는 비만의 식욕 억제 및/또는 치료와 관련하여 바람직하지 않다.

이론적으로 정립되어 있지 않지만, 본 발명의 펩티드에 의해 제공되는 식욕 억제는 본 발명의 펩티드와 아밀린 리셉터를 결합시킴으로써 달성된다고 생각된다. 따라서, 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명의 펩티드는 상기 칼시토닌 리셉터와 결합을 감소시키면서 상기 아밀린 리셉터의 초작동제(superagonist)인 것이 바람직하다. 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명의 펩티드가 연어 및/또는 장어 칼시토닌의 상응 위치와 다른 위치가 문제의 그 위치에 인간 아밀린의 상응 아미노산을 이용하는 것이 바람직하다. 본 명세서에서 사용되는 "인간 아밀린의 상응 아미노산"이란 본 발명이 논의하는 펩티드의 아미노산 잔기 수가 24를 초과하는 경우를 제외하고, 본 발명이 논의하는 펩티드의 아미노산 수와 동일한 인간 아밀린의 아미노산 수를 의미하고, 이것은 인간 아밀린의 "상응" 아미노산 잔기 수가 본 발명의 펩티드의 아미노산수 보다 5개를 초과하는 경우이다. 예컨대, 본 발명의 아미노산 24는 인간 아밀린의 아미노산 수 24에 상응하는 반면에 본 발명의 아미노산 아미노산 25는 인간 아밀린의 아미노산 수 30에 상응한다. 류신 16이 결실된 본 발명의 실시형태에 있어서, 본 발명과 인간 아밀린 간의 "상응하는 수"는 첫번째 부터 잔기 15개는 동일하고, 잔기 16~23(인간 아밀린의 잔기 17~24에 상응)까지 다르고, 본 발명의 펩티드 잔기수 24(인간 아밀린의 잔기 30에 사응한다)를 시작으로 해서 6개까지 다르다.

본 발명의 하나의 펩티드인 SEQ ID NO:3의 펩티드는 장어 또는 연어 칼시토닌이 위치 30 및 32에서 갖는 아미노산 잔기 대신에 위치 30에 아스파라긴 및 위치 32에 티로신을 갖는다(아밀린의 아스파라긴-35 및 티로신-37에 상응). 한편, 바람직한 펩티드 SEQ ID NO:3은 상기 펩티드가 더욱 아밀린형으로 되는 위치 30 및 32 이외의 모든 위치에 연어 칼시토닌과 같은 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 본 발명의 다른 형태에 따라서, SEQ ID NO:3은 티로신-32에 아미화된다.

시판의 상품명 SYMLIN인 프램린타이드는 응집체의 형성(아밀린에 의한 문제일 수 있다)을 방지하는 방식으로 아밀린과 다른 아밀린의 유사체이다. 따라서, 본 발명은 본 명세서에서 아밀린이 사용되는 동일한 방식으로 프램린타이드가 사용되는 것을 의도한다. 또한, 엘카토닌(장어 칼시토닌의 유사체)은 본 명세서에서 장어 칼시토닌이 사용되는 방식과 동일하게 사용된다.

본 발명의 다른 펩티드는 위치 27에 발린을 함유하는 것을 제외하고는 SEQ ID NO:3과 동일한 SEQ ID NO:4에 나타낸다. 발린-27은 SEQ ID:NO 4를 더욱 아밀린형으로 한다(즉, 인간 아밀린에서 발린-32와 상응한다). 또한, 발린-27은 SEQ ID:4를 위치 27에 장어 칼시토닌이 발린을 갖는 장어 칼시토닌과 더욱 더 유사하게 한다(연어 칼시토닌과 반대).

다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 펩티드는 SEQ ID NO:3 및 SEQ ID NO:4와 동일하지만, 류신-16이 결실되어 있다.

또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 펩티드는 SEQ ID NO:7 또는 SEQ ID NO:8에 나타낸 아미노산 서열을 가져도 좋다.

비교의 편이를 위해서, 천연 연어 및 장어 칼시토닌의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:9 또는 SEQ ID NO:10에 각각 나타낸다. 인간 아밀린에 대한 아미노산 서열은 SEQ ID NO:11에 나타낸다.

몇몇의 실시형태에 있어서, 슈프라에서 논의된 펩티드의 N-말단측이 수식되어 첫번째 아미노산의 양전하가 감소된다. 예컨대, 아세틸 또는 프로피오닐기는 시스테인-1 상에 치환되어도 좋다. 도 6에 나타낸 바와 같이, 향상된 유효성은 상기 아세틸 치환에 의해 달성된다. 양전하가 감소되는 또 다른 방법은 폴리에틸렌글리콜계 페기레이션(PEGylation) 또는 N-말단에 글루탐산 또는 아스파트산 등의 다른 아미노산의 첨가가 열거되지만, 이들로 한정되지 않는다. 또한, 슈프라에서 논의된 펩티드의 N-말단에 다른 아미노산의 첨가는 상기 칼시토닌 리셉터에 의해 시그널 트랜스덕션을 감소시켜 바람직하다. 이러한 첨가 아미노산은 리신, 글리신, 포르밀글리신, 류신, 알라닌, 아세틸알라닌 및 디알라닐이 열거되지만, 이들로 한정되지 않는다.

다른 실시형태에 있어서, 슈프라에서 논의된 펩티드는 인간 아밀린의 상응 아미노산인 소정 아미노산 잔기를 치환시켜 더 수식해도 좋다.

본 발명의 펩티드의 재조합 생성은 다른 기술이 사용될 수 있더라도 본 기술분야에서 공지된 다른 기술 비용면에서 더욱 효과적이라고 생각된다. 바람직하게는 본 발명의 펩티드는 유리산 형태라 생각되지만, 그들의 C-말단에 아미드화된다. 본 발명의 펩티드의 아미화된 버전을 제조하는 바람직한 기술은 미국특허 제4,708,934호 및 유럽특허공개 제 0 308 067호 및 0 382 403호 등에 기재된 반응에 있어서, 전구체를 아미드화된 생성물로 전환하는 공지의 기술에 따라서, 펩티딜글리신 알파 아미드화 모노옥시제나아제의 존재하에 전구체(소망 아미드화 생성물의 C-말단 아미노기 대신에 글리신을 가짐)를 반응시키는 것이다. 재조합 생성은 연어 칼시토닌에 대한 전구체의 전환을 촉진시키는 전구체 및 효소 모두에 바람직하다. 이러한 재조합은 생성은 Biotechnology, Vol. 11(1993) pp. 64-70에 개시되어 있고, 이것은 아미드화된 생성물에 대한 전구체의 전환도 기재하고 있다. 여기서, 보고되어 있는 재조합 생성은 천연 연어 칼시토닌, 및 용액 및 고상 화학 펩티드 합성을 사용하여 생성된 연어 칼시토닌과 동일한 것이 기재되어 있다. 또한, 아미드화된 생성물의 제조는 미국특허공개 제2006/0127995호의 Consalvo et al.; Miller et al, 미국특허공개 제2006/0292672; Ray et al, 2002, Protein Expression and Purification, 26: 249-259; 및 Mehta, 2004, Biopharm, International, July, pp. 44-46에 나타낸 공정을 사용하고 효소를 아미드화하는 것을 달성할 수 있다.

바람직한 아미드화 펩티드의 제조는 예컨대, 글루타치온-S-트랜스페라제에 의한 가용성 융합 단백질로서 E-coli에서의 글리신 연장 전구체(glycine-extended precursor)를 제조하거나 또는 미국특허 제6,103,495호에 기재된 기술에 따라서 전구체의 직접 발현에 의해 행해질 수 있다. 이러한 글리신 연장 전구체는 C-말단에서를 제외한 소망의 아미드화 생성물과 동일한 분자 구조를 갖는다(여기서, 상기 생성물은 -X-NH₂로 종료되고, 상기 전구체는 -X-gly(X는 생성물의 C-말단 아미노산 잔기임)로 종료된다). 상기 공보에 기재된 알파 아미드화 효소는 생성물로 전구체의 전환을 촉진시킨다. 상기 효소는 예컨대, Biotechnology and Biopharm에 기재된 Chinese Hamster Ovray(CHO) Cell에 있어서, 재조합으로 생성되는 것이 바람직하다.

전구체가 최종 펩티드 생성물을 대신하고, 상기 아미드화 단계를 요구하지 않는 "전구체" 상에 C-말단 글리신을 포함하지 않는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 본 발명의 펩티드 활성제의 유리산형이 제조된다.

환자의 치료

본 발명의 펩티드는 밀리미터당 5~500피코그램, 바람직하게는 밀리미터당 10~250피코그램을 펩티드의 세럼 레벨을 유지하기 위한 적당한 정량으로 환자에게 투여하는 것이 비람직하다. 상기 세럼 레벨은 본 기술분야에서 공지된 반사면역 측정법에 의해 측정될 수 있다. 주치의는 환자 반응을 모니터링하고, 이어서 환자 개개인의 메타볼리즘 및 반응을 설명하기 위해 다소 투여량을 변화시킬 수 있다.

다른 딜리버리 방법이 사용되어도 좋지만, 본 발명의 펩티드는 예컨대, 미국특허 제6,086,018호 또는 미국특허공개 제2009/0317462호에 나타낸 바와 같이 본 기술분야의 공지된 방법으로 경구 딜리버리를 위해 제제되는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 바람직한 경구 투여 형태는 이하의 표 1에 나타내어진다.

고체 투여 제제의 성분

활성 약제 또는 부형제	기능
SEQ ID NO:3의 펩티드	식욕 억제용 활성 약제
코팅된 시트르산	프로테아제 저해제
라우로일카르니틴	흡수 강화제
비이온성 폴리머	서브 코팅
Eudragit L 30D-55	장용 코팅

상기 형태의 경구 투여 형태에서 달성 가능한 생체 이용성은 투여 형태 당 활성 펩티드(본 실시예 SEQ ID NO:3)의 100~2000마이크로그램, 바람직하게는 200~800마이크로그램만을 사용하면서 상기 바람직한 혈중 농도를 충분히 달성하는 것이 기대된다. 상기 형태의 경구 제제와 활성 성분의 농도가 사용되는 경우, 활성 펩티드의 1일당 200~4000마이크로그램(전체 다른 성분의 중량을 제외), 바람직하게는 1일당 400~1600마이크로그램의 투여가 목표 혈중 농도를 달성하기 쉽다.

이들 양은 1일 1회 투여 또는 복수회 투여 중 어느 하나로 제공되어도 좋다. 활성 약제가 투여되는 것에 상관없이, 단일 캡슐 또는 정제가 상기 펩티드 활성 약제, pH 저감제 및 흡수 향상제의 동시 방출을 가장 잘 제공하기 때문에 각각의 투여에 1일 1회 투여 형태(예컨대, 단일 캡슐 또는 정제)를 사용하는 것이 바람직하다. 이것은 상기 산이 상기 활성 약제의 방출과 가까운 시간에 방출될 때, 상기 산은 상기 펩티드 활성 약제에 대해 바람직하지 않은 단백질 공격을 가장 감소시킬 수 있기 때문에 매우 바람직하다.

거의 동시 방출은 단일 정제 또는 캡슐로서 본 발명의 모든 성분을 투여함으로써 최상으로 달성된다. 그러나, 본 발명은 함께 투여되어 이들이 모든 성분의 필요량을 제공할 수 있는 2개 이상의 정제 또는 캡슐 중 필요량의 활성 약제를 나누는 것 등도 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 "약학 조성물"은 소정 투여시에 1개 이상의 정제 또는 캡슐(또는 기타 투여 형태)가 추천되는 것에 상관없이 환자에게 특정 투여로 적당한 투여를 완료하는 것이 포함되지만 이들로 한정되지 않는다.

본 발명에 따른 펩티드는 투여 방식 간의 일반적인 투여량 변화로 기술분야에서 통상의 다른 기술에 의해 딜리버리되어도 좋다. 예컨대, 주사에 의해 투여될 때, 1일당 5~100마이크로그램(바람직하게는 1일당 10~50마이크로그램, 가장 바람직하게는 1일당 15~35마이크로그램)의 용량 영역이 바람직하다.

주사용 약학 조성물에 있어서, 본 발명의 펩티드 활성 약제는 10마이크로그램/mL~100마이크로그램/mL의 농도로 존재하는 것이 바람직하다.

이론적으로 정립되어 있지 않지만, 기능의 메카니즘은 렙틴을 포함한다고 생각된다. 몇몇의 실시형태에 있어서, 렙틴은 본 발명의 약학 조성물에 첨가되거나 또는 개별적으로 제공되어도 좋다.

유효성 데이터

본 발명의 아미노산 치환이 칼시토닌 리셉터에 대해 낮은 결합 친화력(또는 다른 바람직하지 않은 칼시토닌 리셉터를 활성화할 수 없음)으로 연어 칼시토닌에서 유사체로 전환되는지의 실험을 위해, 아미노산 서열이 SEQ ID NO:3에 나타낸 펩티드가 연어 칼시토닌과 cAMP 반응을 비교한 바이오어세이(칼시토닌 리셉터 활성의 지표)를 실시했다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 상기 데이터는 본 발명의 칼시토닌 유사체(SEQ ID NO:3)는 상기 칼시토닌 리셉터에 결합할 때, 천연 연어 칼시토닌 보다 효능이 낮은 것이 바람직하다는 것을 시사한다.

음식 섭취에 관한 펩티드 SEQ ID NO:3의 영향은 비글견에 의해 플라세보 제어된 교차 연구에서 조사되었다. 펩티드 SEQ ID NO:3, 연어 칼시토닌(sCT) 및 PYY(3-36)NH₂는 경구 딜리버리를 위해 장용 코팅 캡슐로 제제되었다. 또한, 상기 캡슐은 프로테아제를 억제하고, 펩티드의 흡수를 향상하는 부형제를 함유했다. 플라세보 캡슐은 상기 펩티드가 없는 동일한 부형제를 함유했다. 매일 상기 비글견의 식량 및 수분 섭취, 체중이 투여 기간 전, 동안 및 후로 모니터링되었다. 비글견이 매일 8시간 동안 기지량의 음식을 접근하도록 하고, 물이 무제한으로 제공되었다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 등가 투여량으로 SEQ ID NO:3 및 sCT가 투약 주간 동안에 식량 섭취량이 현저히 저감되었던 반면에 PYY는 적은 효과를 나타냈다. 소정 비글견의 식량 섭취량은 변동되지 않고 유지되었다.

도 3에 나타낸 바와 같이, 소정 개의 SEQ ID NO:3 및 sCT는 작지만, 투여 기간 동안에 체중의 현저한 감소를 나타낸 반면에, 동일량의 PYY를 제공받은 개는 체중에 있어서, 매우 작은 변화(1일당 0.05%)를 나타냈다. 플라세보 캡슐이 주어진 개는 약간의 체중 증가를 나타냈다.

최종적으로, 투여 기간 동안에 수분 섭취량이 감소되었지만, 식량 섭취량 감소 보다 작은 양이었다. 복용 후 1주일 휴약 기간 동안 식량과 수분 섭치량을 복용 전 레벨로 회복시켰다.

도 1~3은 SEQ ID NO:3이 골흡수 저해 펩티드 sCT의 것에 비해 효능을 지녀 식량 섭취를 감소시킴으로써 섭식 행동에 영향을 주는 가능성을 제공한다는 것을 나타낸다.

또한, 도 4는 UGP 269(SEQ ID NO:12), UGP 271(SEQ ID NO:13) 및 UGP 281(SEQ ID NO:14)는 투여 연어 칼시토닌 보다 칼시토닌 리셉터에 대한 결합 친화력이 낮다는 것을 나타낸다.

도 5 및 6은 UGP 269(SEQ ID NO:12), UGP 271(SEQ ID NO:13) 및 UGP 281(SEQ ID NO:14)에 의한 체중 조절에 있어서 우수한 효과를 나타낸다. 도 6은 UGP 281(SEQ ID NO:14)의 시스테인-1의 아세틸기에 의해 효험의 상당한 향상의 증거를 제공한다.

본 발명은 특정 실시형태에 관련하여 기재되었지만, 당업자들에 있어서, 각종 변형과 변경 및 기타 용도가 명백해질 것이다. 따라서, 본 발명은 본 명세서 및 청구항으로 제한되는 것은 아니다.

SEQUENCE LISTING <110> Mehta, Nozer M Sturmer, Amy M Stern, William Gilligan, James P. <120> TREATMENT FOR OBESITY <130> P/546-504 PCT <140> PCT/US 10/21872 <141> 2010-01-22 <150> 61/205,750 <151> 2009-01-22 <160> 14 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Designed Peptide having some homology to salmon and eel calcitonin <220> <221> misc_feature <222> (26)..(27) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (29)..(30) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (32)..(32) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> Optionally amidated <400> 1 Cys Ser Asn Leu Ser Thr Cys Val Leu Gly Lys Leu Ser Gln Glu Leu 1 5 10 15 His Lys Leu Gln Thr Tyr Pro Arg Thr Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Thr Xaa 20 25 30 <210> 2 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Designed peptide having some homology to salmon and eel calcitonin <220> 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Claims

아미노산 서열이 연어 또는 장어 칼시토닌 중 어느 하나의 아미노산 서열과 84% 이상 동일한 펩티드로서:
상기 펩티드의 1개 이상의 아미노산 잔기는 연어와 장어 칼시토닌의 상응 아미노산 잔기와 다르고, 인간 아밀린의 상응 아미노산 잔기와 동일한 것을 특징으로 하는 펩티드.
아미노산 서열이 SEQ ID NO:1과 93% 이상 동일한 펩티드로서:
장어나 연어 칼시토닌 또는 인간 아밀린이 아닌 것을 특징으로 하는 펩티드.
제 2 항에 있어서,
상기 펩티드의 1개 이상의 아미노산 잔기는 연어와 장어 칼시토닌의 상응 아미노산과 다르고, 인간 아밀린의 상응 아미노산과 동일한 것을 특징으로 하는 펩티드.
아미노산 서열이 SEQ ID NO:2와 93% 이상 동일한 펩티드로서:
장어나 연어 칼시토닌 또는 인간 아밀린이 아닌 것을 특징으로 하는 펩티드.
제 4 항에 있어서,
상기 펩티드의 1개 이상의 아미노산 잔기는 연어와 장어 칼시토닌의 상응 아미노산과 다르고, 인간 아밀린의 상응 아미노산과 동일한 것을 특징으로 하는 펩티드.
SEQ ID NO:1에 나타낸 아미노산 서열을 갖는 펩티드로서:
(i) 잔기 26은 아스파라긴 또는 아스파트산 중 어느 하나이고,
(ii) 잔기 29는 세린 또는 알라닌 중 어느 하나이고,
(iii) 잔기 30은 글리신이 아니거나, 또는 잔기 32는 프롤린이 아닌 것 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 펩티드.
제 6 항에 있어서,
상기 잔기 30은 글리신이 아니고, 상기 잔기 32는 프롤린이 아닌 것을 특징으로 하는 펩티드.
제 6 항에 있어서,
상기 잔기 30은 아스파라긴인 것을 특징으로 하는 펩티드.
제 6 항에 있어서,
상기 잔기 32는 티로신인 것을 특징으로 하는 펩티드.
제 6 항에 있어서,
상기 잔기 30은 아스파라긴이고, 상기 잔기 32는 티로신인 것을 특징으로 하는 펩티드.
제 6 항에 있어서,
상기 잔기 26은 아스파라긴이고, 상기 잔기 29는 세린인 것을 특징으로 하는 펩티드.
제 8 항에 있어서,
상기 잔기 26은 아스파라긴이고, 상기 잔기 29는 세린인 것을 특징으로 하는 펩티드.
제 9 항에 있어서,
상기 잔기 26은 아스파라긴이고, 상기 잔기 29는 세린인 것을 특징으로 하는 펩티드.
제 10 항에 있어서,
상기 잔기 26은 아스파라긴이고, 상기 잔기 29는 세린인 것을 특징으로 하는 펩티드.
제 6 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
잔기 27은 발린인 것을 특징으로 하는 펩티드.
SEQ ID NO:3에 나타낸 아미노산 서열을 갖는 것을 특징으로 하는 펩티드.
SEQ ID NO:4에 나타낸 아미노산 서열을 갖는 것을 특징으로 하는 펩티드.
SEQ ID NO:2에 나타낸 아미노산 서열을 갖는 펩티드로서:
(i) 잔기 25는 아스파라긴 또는 아스파트산 중 어느 하나이고,
(ii) 잔기 28은 세린 또는 알라닌 중 어느 하나이고,
(iii) 잔기 29는 글리신이 아니거나, 또는 잔기 31은 프롤린이 아닌 것 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 펩티드.
제 18 항에 있어서,
상기 잔기 29는 글리신이 아니고, 상기 잔기 31은 프롤린인 아닌 것을 특징으로 하는 펩티드.
제 18 항에 있어서,
상기 잔기 29는 아스파라긴인 것을 특징으로 하는 펩티드.
제 18 항에 있어서,
상기 잔기 31은 티로신인 것을 특징으로 하는 펩티드.
제 18 항에 있어서,
상기 잔기 29는 아스파라긴이고, 상기 잔기 31은 티로신인 것을 특징으로 하는 펩티드.
제 18 항에 있어서,
상기 잔기 25는 아스파라긴이고, 상기 잔기 28은 세린인 것을 특징으로 하는 펩티드.
제 20 항에 있어서,
상기 잔기 25는 아스파라긴이고, 상기 잔기 28은 세린인 것을 특징으로 하는 펩티드.
제 21 항에 있어서,
상기 잔기 25는 아스파라긴이고, 상기 잔기 28은 세린인 것을 특징으로 하는 펩티드.
제 22 항에 있어서,
상기 잔기 25는 아스파라긴이고, 상기 잔기 28은 세린인 것을 특징으로 하는 펩티드.
제 18 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
잔기 26은 발린인 것을 특징으로 하는 펩티드.
SEQ ID NO:5에 나타낸 아미노산 서열을 갖는 것을 특징으로 하는 펩티드.
SEQ ID NO:6에 나타낸 아미노산 서열을 갖는 것을 특징으로 하는 펩티드.
SEQ ID NO:7에 나타낸 아미노산 서열을 갖는 것을 특징으로 하는 펩티드.
SEQ ID NO:8에 나타낸 아미노산 서열을 갖는 것을 특징으로 하는 펩티드.
SEQ ID NO:12에 나타낸 아미노산 서열을 갖는 것을 특징으로 하는 펩티드.
SEQ ID NO:13에 나타낸 아미노산 서열을 갖는 것을 특징으로 하는 펩티드.
SEQ ID NO:14에 나타낸 아미노산 서열을 갖는 것을 특징으로 하는 펩티드.
제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 기재된 펩티드 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 캐리어를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 기재된 펩티드의 식욕을 억제시키는 유효량을 과체중 상태 또는 비만을 예방 또는 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 과체중 또는 비만의 치료 또는 억제 방법,
제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 기재된 펩티드의 양을 식욕을 억제 또는 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 식욕억제 방법.
제 35 항에 기재된 약학 조성물의 식욕을 억제시키는 유효량을 과체중 상태 또는 비만을 예방 또는 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 과체중 상태 또는 비만의 치료 또는 예방 방법.
제 35 항에 기재된 약학 조성물의 식욕을 억제시키는 유효량을 식욕을 억제 또는 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 식욕 억제 방법.
제 35 항에 기재된 약학 조성물의 치료적 유효량을 당뇨병 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨병의 치료 방법.
제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 기재된 펩티드의 치료적 유효량을 당뇨병 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨병의 치료 방법.
제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 펩티드의 첫번째 시스테인은 수식되어 그 양전하가 감소된 것을 특징으로 하는 펩티드.
제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 N-말단 아미노산은 리신, 글리신, 포르밀글리신, 류신, 알라닌 및 아세틸알라닌으로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 펩티드.
제 42 항 또는 제 43 항에 기재된 펩티드 또는 상기 펩티드를 함유하는 약학 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 식욕 억제 방법, 과체중 상태 또는 비만의 예방 또는 치료 방법, 또는 당뇨병의 치료 방법.
제 42 항 또는 제 43 항에 기재된 펩티드 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 캐리어를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.