KR20220097360A - 수유 개선을 위한 메로토신의 비강내 투여 - Google Patents

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데보라 아르빗
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훼링 비.브이.
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Abstract

본 발명은 필요로 하는 여성의 수유 개선에 있어서의, 신규 투여 형태의 메로토신의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 특히 100μg 초과 또는 실질적으로 약 400μg 의 메로토신 용량을 여성에게 제공하는 비강내 투여에 적합한 조성물의 용도를 제공한다. 본 발명은 치료 방법 및 이러한 방법에 사용하기 위한 조성물을 포함한다.

Description

수유 개선을 위한 메로토신의 비강내 투여
본 발명은 필요로 하는 여성의 수유 개선에 있어서의 메로토신의 용도에 관한 것이다. 특히, 메로토신은 비강내 투여용 조성물의 형태로 제공될 수 있다. 본 발명은 특히 필요로 하는 여성의 수유 개선에 있어서의, 100μg 초과, 예를 들어 실질적으로 약 400μg 의 메로토신을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다 (예를 들어, 여성에게 100μg 초과 또는 실질적으로 약 400μg 의 메로토신 용량을 제공함). 본 발명은 치료 방법 및 이러한 방법에 사용하기 위한 조성물을 포함한다.
모유수유는 엄마와 아기 모두에게 유익한 것으로 알려져 있다. 그러나, 모유수유율을 지원하고 증가시키기 위한 조치에도 불구하고, 많은 여성들이 수유에 어려움을 겪고 있다.
모유(Mother's own milk, MoM)는 또한 미숙아의 건강과 발달을 위해 선호되는 선택으로 일반적으로 인식되고 있다. 예를 들어, 많은 연구에서 소-기반 분유가 미숙아의 장에 염증촉진성 변화를 일으킨다는 사실이 밝혀졌다. 이러한 효과는 종종 심각하고 때로는 치명적인 염증성 기원의 다양한 이환율과 관련이 있다. 분유만을 투여받는 영아에 비해 괴사성 장염(necrotizing enterocolitis, NEC), 미숙아 망막병증(retinopathy of prematurity, ROP), 패혈증 및 기관지폐 이형성증(bronchopulmonary dysplasia)의 낮은 발병률이 또한 모유를 투여받는 미숙아에서 입증되었다. 미숙아에게 모유를 공급함으로써 입증된 또 다른 이점은 완전 장관영양 내성에 대한 시간이 더 짧다는 것이다. 인간 기증 우유는 때로 분유보다 더 나은 선택으로 간주되지만 가용성은 제한적이다. 이는 또한 저온 살균을 해야 하므로 영양, 면역 및 기타 우유 성분이 손상된다.
그러나, 조산 경험이 있는 여성은 아기에게 MoM을 제공하는 데 상당한 어려움을 겪는다. 특히, 조산 여성의 유방은 수유 준비를 위한 생리적, 형태적 변화가 아직 완전히 이루어지지 않은 상태이다. 또한, 미숙아를 출산한 산모는 수유에 역효과를 주는 추가적인 불안과 스트레스에 직면할 수 있다.
유방을 완전히 비우는 것은 수유의 확립과 수유의 지속 모두에서 중요하다. 그렇지 않으면 유선에 남아 있는 모유가 모유 생산에 부정적인 피드백을 일으키고 관련된 유선 조직의 퇴행을 초래한다. 옥시토신은 인간의 젖 분비를 담당하는 주요 호르몬으로 간주된다. 이는 또한 프로락틴(동물과 인간의 우유 합성을 담당하는 주요 호르몬)의 분비와 방출을 증가시키는 것으로 나타났다. 그러나, 옥시토신은 바소프레신 수용체에 대한 선택성이 부족한 것으로 알려져 있어 임상에서 사용 시 부작용이 발생할 수 있다.
메로토신(Merotocin)은 2개의 합성 아미노산 잔기를 포함하는 옥시토신의 펩티드 유사체이다. 이 분자는 Bua1 잔기의 γ-탄소와 Cys6 잔기의 황 원자 사이에 C-S 결합으로 닫힌, 옥시토신-유사 20원 고리를 포함한다. 2개의 아미노산, 즉 4-플루오로-벤질글리신과 L-1-카르복시프로필시스테인은 비천연(unnatural)이다.
메로토신의 화학 구조는 다음과 같다:
Figure pct00001
또는, 메로토신의 구조는 다음과 같이 나타낼 수 있다:
Figure pct00002
상기 식에서, Bua는 γ-치환된 부티르산 잔기이고, 4-FBzlGly는 N-(4-플루오로벤질)글리신이다.
메로토신은 또한 글리신아미드, N-(4-머캅토-1-옥소부틸)-L-티로실-L-이소류실-L글루타미닐-L-아스파라기닐-L-시스테이닐-N-[(4-플루오로페닐)메틸]글리실-L-류실-, 사이클릭 (1→5)-티오에테르 또는 [Bua1,4-FBzlGly7]옥시토신으로도 지칭된다. 메로토신은 때때로 화합물 FE 202767이라고도 지칭되거나 지정된다.
WO 2009/122285 (Algarsamy 등)에는 메로토신을 포함하는 다수의 펩티드성 옥시토신 수용체 작용제가 기재되어 있다. 이 문헌은 수유 저하 상태 (compromised lactation condition)의 치료에 있어서의 이러한 화합물의 용도를 제시하고, 일반적으로 0.05 내지 1.0μg/kg 체중 범위의 용량을 개시한다.
Kazimierz Wisniewski 등 (Journal of Medicinal Chemistry 2014, 57, 5306-5317)은 메로토신을 포함한 펩티드성 옥시토신 수용체 작용제의 부류를 추가로 개시하고, 수유 지원이 필요한 조산모의 치료에서의 잠재적 사용을 제시한다.
US 2013/210746 (Siekmann 등)은 개선된 안정성을 갖는 비강내 투여에 적합한 다수의 수성 약제학적 조성물을 개시하고 있다. 특정 예에서, 상기 약제학적 조성물은 메로토신을 포함한다.
또한, US 2012/0214733 (Wisniewski 등)은 다수의 다른 옥시토신 수용체 작용제를 개시하고, 수유 유도 및 유지를 비롯한 다수의 치료 용도를 제시한다. Grzonka 등 (Journal of Medicinal Chemistry 1983, 26, 1786-1787)에서는 추가적인 옥시토신 유사체가 제조되었고 생물학적 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 또 다른 옥시토신 유사체는 WO 2011/120071 (Alewood 등)에 개시되어 있다.
또한, US2016/030585 (Barnes 등)는 생체분자의 반감기를 증가시키기 위해 지방산에 연결된 생체분자를 포함하는 접합체의 사용을 기재하고 있다. 일부 경우에는 상기 생체분자가 옥시토신 수용체 작용제일 수 있다. 본 출원은 수유 저하 상태를 포함하는 다수의 병태의 치료에서 이러한 접합체의 잠재적인 용도를 기술한다.
본 발명은 옥시토신 수용체 작용제 메로토신의 신규 용량 및 치료 요법을 제공한다; 이러한 용량 및 용법은 수유 저하 상태 (compromised lactation condition)의 예방 또는 치료, 및/또는 수유의 개선에 사용될 때 많은 놀라운 이점을 가진다.
특히, 비교적 고용량의 메로토신을 포함하는 조성물이 수유 개선을 위하여 이를 필요로 하는 여성에게 투여될 수 있음이 확인되었다. 본 발명자들은 이 조성물이 수유에 상당한 개선을 제공할 뿐만 아니라, 놀랍게도, 고용량의 메로토신이 치료 후 생성된 모유를 먹인 여성 및 영아 모두에서 부작용의 위험을 최소화한다는 것을 관찰하였다. 실제로, 개시된 조성물로 처리된 여성에 의해 생산된 모유는 최소량의 메로토신을 나타낸다. 따라서, 본원에 개시된 용량, 조성물 및 치료 요법은 (i) 이 모유를 먹인 임의의 영아에서 메로토신에 대한 전신 노출의 감소된 위험 및 (ii) 모유를 통한 메로토신 전송의 감소된 위험과 관련이 있다.
따라서, 본 발명은 수유 저하 상태 (compromised lactation condition)를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 메로토신을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 필요로 하는 여성의 수유 개선 방법에 사용하기 위한 메로토신을 포함하는 조성물을 제공할 수 있으며, 상기 조성물은 비강내로 투여된다 (투여되기 위한 것이거나 투여가 의도된 것이다). 상기 조성물은 바소프레신-매개 부작용이 회피될 수 있을 것으로 예상되는 옥시토신의 용량보다 더 높은, 비교적 고용량의 메로토신을 포함한다.
사용을 위한 조성물은 비강내 투여를 위해 제형화될 수 있고, 약 100μg 이상 (예를 들면, 약 400μg )의 메로토신을 포함할 수 있다. 유사하게, 필요로 하는 여성에서 수유 저하 상태를 치료 또는 예방하거나 수유를 개선하는 방법은, 약 100μg 이상 (예를 들어, 약 400μg )의 메로토신을 포함하는 조성물을 여성에게 비강내 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
상기의 관점에서, 본 발명은 필요로 하는 여성에서 수유 저하 상태를 치료 또는 예방하거나 수유를 개선하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 약 100μg 이상(예를 들어, 약 400μg )의 메로토신의 용도를 추가로 제공한다. 사용을 위한 약제는 비강내 투여되도록 제형화될 수 있다.
일부 경우에, 조성물은 약 100μg, 150μg, 200μg, 300μg 또는 400μg 이상의 메로토신을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 약 100μg 내지 500μg, 또는 약 200μg 내지 450μg, 또는 약 300μg 내지 400μg 의 메로토신을 포함할 수 있다. 추가 예로서, 조성물은 약 100μg, 150μg, 200μg, 300μg 또는 400μg 의 메로토신을 포함할 수 있다. 조성물에 존재하는 메로토신의 양은 여성에게 투여될 메로토신의 용량을 제공할 수 있다. 따라서, 상기 양 중 임의의 것에 상응하는 메로토신의 용량 (예를 들어, 용량당 400μg 메로토신)이 본원에 기재된 조성물, 의약 및 방법에 사용될 수 있다.
따라서, 조성물은 필요로 하는 여성의 수유 개선 방법에 사용하기 위해 약 400μg 의 메로토신을 포함할 수 있으며, 상기 성물은 비강내 투여된다.
실제로, 본 발명자들은 예상보다 높은 용량의 메로토신을 사용하여 여성이 겪는 부작용의 위험을 최소화하면서 수유를 개선할 수 있음을 확인하였다. 옥시토신의 사용은 수유의 시작과 유지를 향상시키는 것으로 제안되었지만 바소프레신 수용체(특히 V2 수용체)에 대한 선택성이 부족한 것으로 알려져 있다. 따라서 옥시토신 사용의 중요한 단점은 바소프레신 수용체-매개 부작용(예를 들어, 항이뇨 및 저나트륨혈증)의 위험이다.
특히, 일부 경우에 본원에 기재된 조성물은 메로토신을 약 100μg 이상(예를 들어, 약 400μg) 포함하며, 이는 바소프레신-매개 부작용을 회피할 수 있을 것으로 예상되는 옥시토신 용량보다 상당히 높다.
이론에 얽매이지 않고, 메로토신이 낮은 바소프레신 수용체 활성을 갖는 선택적 옥시토신 수용체 작용제이기 때문에 메로토신의 예상보다 높은 용량이 부분적으로 사용될 수 있다고 믿어진다. 따라서, 이는 여성에서 여전히 감소된 부작용 위험을 나타내면서 수유 개선을 최대화하기 위해 이러한 예기치 않게 더 높은 용량으로 투여될 수 있다.
또한, 수유 저하 상태의 치료를 제공하고자 할 때, 치료는 효과적이어야 할 뿐만 아니라(예를 들어, 치료를 받는 여성의 수유 개선을 제공해야 함) 이 치료 후 생성된 모유를 먹는 영아에게 위험이 최소화되어야 한다.
유리하게는, 본 발명자들은 메로토신을 약 100μg 이상(예를 들어, 약 400μg ) 포함하는 조성물의 비강내 투여가 여성의 수유 개선을 제공할 뿐만 아니라 메로토신의 양이 최소화된 모유를 초래한다는 것을 확인하였다. 따라서 소정량의 메로토신이 영아에게 전달되거나 영아가 메로토신에 노출될 위험이 최소화된다.
따라서, 조성물, 예를 들어 필요로 하는 여성에서 수유 저하 상태의 치료 또는 예방에 사용하거나 수유 개선에 사용하기 위한 메로토신을 포함하는 조성물이 또한 제공되며, 상기 조성물은 비강내 투여되고, 여성에서 유축된 모유에 존재하는 메로토신의 양은 최소이거나, 무시할 정도이거나, 및/또는 정량 하한치(lower limit of quantification, LLOQ) 미만이다.
따라서, 하기 단계를 포함하는, 필요로 하는 여성에서 수유 저하 상태를 치료 또는 예방하거나 수유를 개선하는 방법이 또한 기재된다:
메로토신을 포함하는 조성물을 여성에게 비강내 투여하는 단계; 및
여성에서 모유를 유축하는 단계로서, 유축된 모유에 존재하는 메로토신의 양이 최소이거나, 무시할 정도이거나, 및/또는 정량 하한치(lower limit of quantification, LLOQ) 미만인, 단계.
상기 방법은 유축된 모유를 영아에게 먹이는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 경우에는, 유축기(breast pump) 등으로 모유을 유축할 수 있다. 다른 경우에는 영아에게 여성이 직접 모유를 수유할 수 있다.
예를 들어, 모유 내 메로토신의 농도는 10 μg/mL 미만, 5 μg/mL 미만, 1 μg/mL 미만, 10 ng/mL 미만, 5 ng/mL 미만, 1 ng/mL 미만, 100pg/mL 미만, 50pg/mL 미만 또는 25pg/mL 미만일 수 있다. 일부 경우에는, 모유의 메로토신 농도가 25pg/mL 미만일 수 있다.
이론에 얽매이지 않고, 본 발명자들은 모유에서 관찰되는 메로토신의 최소량은, 메로토신이 여성에서 빠르게 제거된다는 것을 의미하는 메로토신의 비교적 짧은 반감기에 기인할 수 있다고 가정한다. 또한, 본 발명자들은 메로토신이 키모트립신에 의해 분해될 수 있으므로 영아에 대한 위험이 더욱 최소화된다는 것을 확인하였다.
본원에 기술된 조성물, 약제 및 방법은 수유 저하 상태를 앓고 있는 여성의 치료에 유용할 수 있다. 이러한 상태는 수유량이 감소하거나 불충분한 것이 특징일 수 있다. 본 발명의 방법을 받거나 본원에 개시된 조성물을 치료 또는 투여받은 여성은, 예를 들어 이를 필요로 하는 임의의 산후 여성일 수 있다. 본원에서 사용된 "저하된(compromised)" "감소된(reduced)" 또는 "부적절한(inadequate)" 수유는 여성이 아직 수유를 시작하지 않았거나, 젖 공급량이 적거나 및/또는 영아의 필요를 충족시키기에 충분한 젖을 생산하지 못하고 있음을 의미할 수 있다.
단지 예시로서, 수유 저하 상태를 앓고 있는 여성은 50mL, 100mL, 200mL 또는 400mL보다 많은 일일 양의 모유를 생산하거나 유축하지 못할 수 있다.
일부 경우에, 수유 저하 상태로 고통받는 여성은 조산 여성일 수 있다. 인간 여성의 정상적인 임신 기간은 약 40주이며 영아가 임신 37주 이전에 태어난 경우 조산으로 간주된다. 따라서, 본원에 사용된 "조산 여성(preterm female)"은 임신 37주 이전에 아기를 출산한 여성일 수 있다. 조산 여성의 유방은 아직 수유 준비를 위한 생리학적 및 형태적 변화를 완전히 거치지 않았기 때문에 영아에게 모유 수유를 시도할 때 추가적인 어려움을 겪을 수 있다.
일부 경우에, 조산 여성은 32주에서 37주 사이의 재태 연령, 예를 들어 32주 0일 내지 36주 6일(종종 중등도 내지 후기 조기분만(moderate to late preterm)이라고도 함)에 아기를 분만했을 수 있다. 일부 경우에는, 조산 여성은 28주에서 32주 사이의 재태 연령, 예를 들어 28주 0일 내지 31주 6일(종종 초 조기분만(very preterm)이라고도 함)에 아기를 분만했을 수 있다. 다른 경우에, 조산 여성은 재태 연령이 28주 미만, 예를 들어 최대 27주 6일(종종 극 조기분만(extremely preterm)이라고도 함)에 아기를 분만했을 수 있다. 본원에 기재된 조성물 및 방법은 24주 0일 내지 31주 6일 사이의 재태 연령에 영아를 분만한 조산 여성의 치료에 특히 유용할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "여성"은 포유동물 여성(예를 들어, 수유할 수 있는 여성)을 지칭할 수 있다. 일부 경우에는, 여성이 인간 여성일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "영아(infant)"는 적절하게 태아(단태 또는 다태임) 또는 신생아를 지칭할 수 있다.
본원에 추가로 상세히 기재된 바와 같이, 필요로 하는 여성(예를 들어, 수유 저하 상태를 앓고 있는 여성)에서 수유를 개선하기 위한, 개시된 조성물 또는 약제의 투여 또는 사용은, 여성이 영아에게 충분한 모유를 생성할 가능성을 증가시키고 및/또는 단기 및 장기적으로 안정적인 모유 공급을 확립할 수 있다.
특히, 수유 개선 방법에서 상기 조성물의 사용은 다음 결과 중 하나 이상을 달성할 수 있다:
(i) 모유 생산을 증가시킴;
(ii) 수유의 개시를 용이하게 하거나, 자극하거나, 및/또는 촉진함;
(iii) 수유의 유지를 용이하게 하거나 및/또는 촉진함; 및/또는
(iv) 수유 가능성을 증가시킴.
방법, 조성물 또는 의약이 모유 생산을 증가시키는 데 사용되는 경우, 대상체(즉, 본 발명의 조성물 또는 의약을 투여받은 여성 또는 본원에 개시된 방법에 따른 여성 대상체)는 더 많은 양의 모유를 생산할 수 있다. 여성에 의해 생성된 더 많은 양의 모유는, 동일한 여성이 본 발명의 조성물 또는 의약을 투여받지 않았을 경우 해당 여성에 의해 생성된 모유의 양보다 더 클 수 있다.
생성된 더 많은 양의 모유는 일정 기간 동안 평가될 수 있다. 설정된 기간은 조성물의 투여 및/또는 조성물의 다중 투여를 포함하는 치료 요법의 개시 이후의 기간일 수 있다. 예를 들어, 설정된 기간은 조성물의 투여 및/또는 본 발명의 조성물을 포함하는 치료 요법의 개시 후 최대 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간 또는 6시간, 또는 최대 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 10일, 14일, 17일 또는 20일, 또는 최대 1개월, 2개월, 3개월, 6개월 또는 내지 12개월일 수 있다..
예를 들어, 여성은 조성물의 투여 및/또는 본 발명의 조성물을 포함하는 치료 요법의 개시 후 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간 또는 6시간 동안 더 많은 양의 모유를 생산할 수 있다. 추가 예로서, 여성은 조성물의 투여 및/또는 본 발명의 조성물을 포함하는 치료 요법의 개시 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 10일, 14일, 17일 또는 20일 기간 동안 더 많은 양의 모유를 생산할 수 있다. 또 다른 예에서, 여성은 조성물의 투여 및/또는 본 발명의 조성물을 포함하는 치료 요법의 개시 후 1개월, 2개월, 3개월, 6개월 또는 12개월 기간 동안 더 많은 양의 우유를 생산할 수 있다.
일부 경우에, 조성물이 투여된 여성은 조성물을 포함하는 치료 요법의 개시 후 14일 기간 동안 더 많은 양의 우유를 생산할 수 있다.
위에서 언급한 바와 같이, 수유 개선은 수유 개시를 용이하게 하거나, 자극하거나 및/또는 촉진하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 방법, 조성물 또는 의약의 사용 후 수유의 개시는 영아의 분만 후 여성에서 수유의 최초 발생일 수 있다; 따라서, 본 발명의 의약, 방법 또는 조성물의 사용은 이를 필요로 하는 여성에서 수유를 개시할 수 있다.
대안적으로, 수유 개시를 용이하게 하거나, 자극하거나, 개시하거나 및/또는 촉진하는 것은 본 발명의 조성물이 투여된 여성이 (본 발명의 조성물, 방법 또는 의약의 사용 없이 동일한 기준 또는 최소 모유 양에 도달하는 데 걸리는 시간의 길이에 비하여) 더 짧은 기간에 기준 또는 최소 1일 모유 양에 도달할 수 있음을 의미할 수 있다.
기준 또는 최소 1일 모유 양은 500mL 이상, 또는 750mL 이상일 수 있다. 다시 말해서, 500mL 또는 750mL 이상 생산된 우유의 1일 양의 첫 번째 발생은 본 발명의 조성물로 치료한 후 더 빨리 도달할 수 있다.
일부 경우에, 여성은 조성물 투여 후 및/또는 개시된 조성물을 포함하는 치료 요법 개시 후 첫날(예를 들어, 24시간 이내) 처음으로 500mL 또는 750mL 이상의 1일 우유 양을 생산할 수 있다. 일부 경우에, 여성은 조성물 투여 후 및/또는 개시된 조성물을 포함하는 치료 요법 개시 후 2, 3, 4, 5, 10 또는 14일 중 어느 하나에 또는 모두에 처음으로 500mL 또는 750mL 이상의 1일 양의 모유를 생산할 수 있다.
또한 상기 기재된 바와 같이, 본원에 개시된 조성물을 이용하는 방법, 용도 및 약제는 수유의 유지를 용이하게 하거나 및/또는 촉진할 수 있다. 수유 유지는 본원에 기술된 방법, 조성물 또는 약제를 사용하여 치료된 여성이 기준 또는 최소 1일 모유 양에 도달하는 연속 일수를 설정함으로써 평가할 수 있다. 예를 들어, 여성이 500mL 또는 750mL 이상의 모유 1일 양을 생산하는 연속 일수는 2, 3, 4, 5, 10 또는 14일일 수 있다.
방법, 용도, 약제 및 조성물은, 예를 들어 치료를 중단한 후에도, 수유의 장기간 유지를 용이하게 하거나 및/또는 촉진하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 여성은 조성물 또는 의약을 투여받지 않은 경우에 할 수 있는 것보다, 본원에 기재된 조성물 또는 의약 투여 후 수일, 수주 및 수개월 동안 더 많은 양의 모유를 계속 생산할 수 있다. 특히, 연구에 따르면 산후 첫 주 동안 모유 공급의 개시 및 유지를 촉진하는 중재가 장기적으로 수유를 확립하는 데 중요하다 (Hill et al, J. Hum. Lactation, 2005 21: 22-30).
본 발명의 조성물, 방법 또는 약제의 사용 또는 투여, 및/또는 본원에 기재된 조성물을 포함하는 치료 요법의 개시 후, 영아에게 공급되는 모유(MoM)의 양이 증가될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 영아에게 공급되는 분유 또는 기증 모유(donor milk)의 양이 감소될 수 있다.
언급된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 전형적으로 이를 필요로 하는 여성에게 비강내 투여된다. 따라서, 조성물은 비강내 투여에 적합할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약제학적 조성물일 수 있다. 이러한 유형의 조성물은 무균일 수 있거나 및/또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 희석제 및/또는 완충제를 추가로 포함할 수 있다. 편의상, (본원에 개시된 본 발명의) "조성물"에 대한 임의의 언급은 "약제학적 조성물"도 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
유용한 조성물은 메로토신의 액체 및/또는 수성 제제(예를 들어, 메로토신의 멸균 수성 제제)를 포함할 수 있다. 제제는 적합한 희석제, 분산제, 습윤제 및/또는 현탁제를 사용하여 제제화될 수 있다. 제제에 사용할 수 있는 희석제는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함한다. 제제는 인산나트륨, 시트르산, 염화나트륨, 글리세린, 소르비톨 용액, 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 클로로부탄올과 같은 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
제제는 본원에 참고로 포함되는 US 2013/0210746에 기재된 제제 중 임의의 것을 포함할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 조성물은 완충제, 예를 들어 아세트산, 아디프산, 시트르산, 말레산, 숙신산 또는 (예를 들어, 나트륨) 포스페이트를 포함할 수 있다. 조성물은 단일 완충제를 포함할 수 있다. 조성물은 하나 이상의 완충제를 포함할 수 있다(예를 들어, 시트르산 및 (예를 들어, 나트륨) 포스페이트를 포함할 수 있음). 조성물은 완충제(용액), 예를 들어 시트르산 및 시트레이트 (예를 들어, 소듐 시트레이트)를 포함하는 시트레이트 완충제(용액); 숙신산 및 숙시네이트 (예를 들어, 소듐 숙시네이트)를 포함하는 숙시네이트 완충제(용액); 아세트산 및 아세테이트 (예를 들어, 소듐 아세테이트)를 포함하는 아세테이트 완충제(용액); 시트르산 및 포스페이트를 포함하는 시트레이트/포스페이트 완충제(용액); 또는 포스페이트 완충제(용액)을 포함할 수 있다.
액체(수성) 조성물 중 메로토신의 농도는, 예를 들어 0.01 내지 5 mg/mL일 수 있다. 예를 들어, 액체(수성) 조성물 중 메로토신의 농도는 0.01 내지 4 mg/mL, 예를 들어 0.05 내지 2 mg/mL, 0.1 내지 1.4 mg/mL, 또는 0.2 내지 0.7 mg/mL일 수 있다. 일부 경우에, 메로토신의 농도는 2 mg/mL일 수 있다.
본 발명의 조성물은 등장화제를 추가로 포함할 수 있다. 등장화제, 예를 들어 만니톨 또는 NaCl은 당업계에 잘 알려져 있다. 등장화제는 등장성 조성물(용액)을 제공하기에 충분한 양으로, 예를 들어 0.01% 내지 10%(w/v)의 양으로 존재할 수 있다. 등장화제는 만니톨일 수 있다. 등장화제가 만니톨인 경우, 이는 0.5% 내지 7.5%(w/v), 더욱 바람직하게는 4.0% 내지 5.5%(w/v), 예를 들어 5.0%(w/v)의 양으로 존재할 수 있다. 등장화제가 만니톨인 경우, 0.05% 내지 7.5%(w/v)의 양으로 존재할 수 있다. 등장화제가 NaCl인 경우, 이는 0.05% 내지 1.2%(w/v) 또는 0.08% 내지 1%(w/v), 예를 들어 0.9%(w/v)의 양으로 존재할 수 있다. 등장화제는 0.1 내지 100 mg/mL, 예를 들어 0.5 내지 7 mg/mL, 예를 들어 1 내지 5 mg/mL의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 등장화제가 만니톨인 경우, 이는 5 내지 75 mg/mL, 예를 들어 40 내지 55 mg/mL의 양으로 존재할 수 있다. 등장화제가 NaCl인 경우, 이는 0.5 내지 12 mg/mL, 예를 들어 5 내지 10 mg/mL의 양으로 존재할 수 있다. 일부 경우에 등장화제는 NaCl일 수 있고, 약 7.5 mg/mL의 양으로 존재할 수 있다.
개시된 조성물은 항산화제를 추가로 포함할 수 있다. 항산화제는 당업계에서 통상적으로 사용되는 임의의 항산화제, 예를 들어 약제학적 부형제로서 사용이 승인된 임의의 항산화제일 수 있다. 예를 들어, 항산화제는 메티오닌, EDTA, 부틸화 히드록시 톨루엔, 메타중아황산나트륨 등일 수 있다. 바람직하게는 항산화제는 0.01% 내지 10%(w/v), 예를 들어 0.05% 내지 5%(w/v), 가장 바람직하게는 0.08% 내지 1%(w/v)의 양으로 존재한다. 바람직하게는 항산화제는 메티오닌, EDTA, 또는 메티오닌과 EDTA의 조합물이다. 일 예에서, 항산화제는 메티오닌이고 0.5% w/v의 양으로 존재한다. 일 예에서, 항산화제는 EDTA이고 0.1% w/v의 양으로 존재한다.
유용한 조성물은 증강제(enhancer), 예를 들어, 유효 용량을 증가시키는 부형제(예를 들어, 비강내 투여 후 유효 용량을 증가시킴) 를 포함할 수 있다. 증강제는 당업계에서 일반적으로 사용되는 임의의 증강제, 예를 들어 약제학적 부형제로 사용하도록 승인된 증강제일 수 있다. 증강제는 예를 들어 메틸-β-시클로덱스트린, 폴리소르베이트 80, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스일 수 있다.
본원에 기재된 조성물의 pH는 5.0 내지 6.0일 수 있다. 조성물의 pH는 5.0 내지 5.9, 예를 들어 5.1 내지 5.9, 예를 들어 5.2 내지 5.8일 수 있다. 조성물의 pH는 5.1 내지 6.0, 예를 들어 5.2 내지 6, 예를 들어 5.26 내지 6일 수 있다. 조성물의 pH는 5.15 내지 5.75, 예를 들어 5.2 내지 5.65일 수 있다. 조성물의 pH는 5.26 내지 5.8, 예를 들어 5.26 내지 5.75, 예를 들어 5.26 내지 5.7, 예를 들어 5.26 내지 5.65, 예를 들어 5.4 내지 5.65, 또는 약 pH 5.5일 수 있다. 이러한 pH 값에서, 메로토신을 포함하는 조성물은 항산화제의 필요 없이 안정한 조성물을 제공할 수 있다. 이러한 조성물은 비강내 투여에 특히 적합할 수 있다.
일부 경우에, 조성물은 숙시네이트 완충제 또는 시트레이트 완충제를 포함할 수 있고, pH는 5.0 내지 5.9, 예를 들어 5.0 내지 5.8, 예를 들어 5 내지 5.7일 수 있다. 예를 들어, 조성물은 시트레이트/포스페이트 완충액을 포함할 수 있고, pH는 5.1 내지 6.0, 예를 들어 5.2 내지 6, 예를 들어 5.26 내지 6일 수 있다.
조성물은 비강 스프레이의 형태를 취할 수 있다. 다시 말해서, 조성물은 한쪽 또는 양쪽 비공에 분무함으로써 여성에게 투여될 수 있다.
조성물은 단일 스프레이로서 또는 하나 또는 양쪽 비공에 다중(예를 들어, 2 이상) 스프레이로서 여성에게 전달될 수 있다. 조성물이 다중 스프레이 방식으로 전달되는 경우, 메로토신의 용량은 다중(예를 들어, 2 이상) 분할 용량(sub-doses)을 제공하기 위해 각 스프레이 간에 분배될 수 있다.
예를 들어, 메로토신의 총 용량 400μg 이 다중 분할 용량으로 전달될 수 있다. 이 시나리오에서, 용량은 2회의 스프레이(예를 들어, 각 비공에 1회 스프레이)로 전달될 수 있으며, 각 스프레이는 200μg의 메로토신의 분할 용량을 포함하므로 두 스프레이의 결합 용량은 필요한 메로토신의 총 용량 400μg이다.
본 발명은 또한 (수유를 개선하거나 및/또는 수유 저하 상태를 치료 또는 예방하기 위해) 본 발명의 조성물 또는 약제가 대상체를 치료하는데 사용될 수 있는 요법을 제공한다. 예를 들어, 필요로 하는 여성(예를 들어, 수유 저하 또는 감소된 수유로 고통받는 여성)은 미리 결정된 기간 동안 본 발명의 조성물을 여러번 투여받을 수 있다.
예를 들어, 수유를 개선하는 방법은 유축이 필요하거나 의도될 때마다 본 발명의 조성물 또는 약제가 여성에게 투여되는 치료 요법을 포함할 수 있다.
또한, 필요로 하는 여성에서 수유 저하 상태를 치료 또는 예방하거나 및/또는 수유를 개선하기 위한 약제의 제조에 있어서 메로토신을 포함하는 조성물의 용도가 제공되며, 상기 조성물은 유축이 필요하거나 의도될 때마다 비강내로 투여된다.
본 발명의 조성물은 유축이 필요하거나 의도되기 전에 여성에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 유축 세션(milk expression session) 직전에(예를 들어, 유축기를 사용하여 또는 다른 수단에 의해 유축되는 경우) 및/또는 여성이 영아에게 모유 수유를 하기를 희망하기 직전에 투여될 수 있다 (또는 투여되도록 의도될 수 있다). 일부 경우에, 조성물은 유축 세션 전 또는 모유 수유 전 최대 5, 10, 15, 20 또는 30분 전에 투여될 수 있다(또는 투여되도록 의도될 수 있다). 일부 경우에, 조성물은 유축 세션 또는 모유 수유가 필요하거나 의도되기 약 1 내지 20분, 2 내지 15분, 또는 5 내지 10분 전에 여성에게 투여된다(또는 투여되도록 의도된다). 일부 경우에, 조성물은 유축 세션 또는 모유 수유가 필요하거나 의도되기 약 10분 내지 20분, 또는 약 12분 내지 15분 전에 여성에게 투여된다.
적합한 치료 요법은 이를 필요로 하는 여성에게 본 발명의 조성물을 매일 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 하루에 여러 번 투여될 수 있다. 일부 경우에, 조성물은 1일 1회 투여될 수 있거나 1일 약 2 내지 10회 내에서 임의의 횟수로 투여될 수 있다. 추가 예로서, 조성물은 1일 5 내지 10회, 또는 6 내지 8회 투여될 수 있다. 이 치료는 며칠 또는 몇 주 동안 계속될 수 있다.
상기 설명된 바와 같이, 조성물은 유축이 필요하거나 의도될 때마다 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 유축이 필요하거나 의도되기 약 1 내지 20분, 2 내지 15분, 10 내지 20분, 12 내지 15분 또는 5 내지 10분 전에 여성에 투여되며, 1일당 5 내지 10회, 또는 6회에서 8회 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물 또는 의약은 규칙적 또는 불규칙적 간격, 예를 들어, 24시간마다 규칙적이거나 불규칙한 간격으로 여성에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 1 내지 6시간 간격 또는 2 내지 5시간 간격 내에서 임의의 간격으로 여성에게 투여될 수 있다. 일부 경우에는 메로토신의 투여 사이가 5시간 이상 경과하지 않을 것이다.
본 발명의 조성물 또는 약제는 분만 12시간 이내, 분만 24시간 이내, 분만 48시간 이내 또는 분만 72시간 이내에 여성에게 투여될 수 있다. 조성물은 분만 후 12시간 이내에 초기 유축 시도 후 여성에게 투여될 수 있다. 추가 예로서, 조성물은 분만 후 모유 유축을 여러 번 시도한 여성, 예를 들어 분만후 24시간마다 또는 분만 24시간 이후에 2, 3, 또는 4회 이상 유축을 시도한 여성에게 투여될 수 있다. 여성은 아기에게 모유를 제공하기를 원하는 동안 이러한 치료를 계속할 수 있다. 대안적으로, 여성은 수유가 완전히 확립될 때까지 이러한 치료를 계속할 수 있다.
예를 들어, 일부 경우에는 여성에서 수유 및/또는 모유 공급이 확립되면 치료를 중단할 수 있다. 예를 들어, 수유 및/또는 모유 공급은 여성이 연속된 여러 날(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 10 또는 14일) 동안 500mL 또는 750mL MoM 이상을 유축한 경우 확립된 것으로 간주될 수 있다.
수유를 필요로 하는 여성의 수유 개선을 위한 적절한 치료 요법을 고안할 때 여러 요인을 고려해야 한다. 이러한 요인 중 하나는 일부 여성이 정해진 일정보다는 아기가 요구시 아기에게 수유하기를 선호할 수 있다는 것이다. "요구시(On-demand)" 수유는 "반응형 수유" 또는 "아기-주도 수유"라고도 한다. 이러한 경우, 여성은 아기의 배고픈 신호에 반응하고 아기가 배고픈 것처럼 보이면 수유를 시작한다.
따라서, 여성이 아기의 배고픔 신호에 빠르게 반응할 수 있도록 모든 치료가 신속하게 진행되는 것이 중요하다. 치료는 비교적 짧은 시간에 여러 번 사용될 수 있다는 것도 중요할 수 있다. 예를 들어, 많은 영아는 하루 중 특정 시간에 연속다발 수유(cluster feeding)를 선호할 것이다 (예를 들어, 영아가 더 짧은 시간에 더 자주 수유하기를 원하는 경우).
본 발명자들은 본 발명의 다양한 조성물 및 의약의 사용이 조성물의 다중 투여에도 불구하고 여성에서 메로토신의 축적을 초래하지 않는다는 것을 관찰하였다. 유리하게는, 이것은 본원에 기술된 조성물 및 약제가 여성 및/또는 영아에 대한 위험을 최소화하면서 하루 종일 및 연장된 기간 동안(모유 유축이 의도되거나 필요한 시간을 포함) 여러 번 투여될 수 있음을 의미한다.
이와 관련하여, 메로토신의 반감기(t1/2) 및 최대 혈장 농도까지의 시간(tmax)은 여성에게 비강내로 투여된 다양한 용량에 걸쳐 대체로 유사한 것으로 관찰되었다. 이론에 얽매이지 않고, 본 발명자들은 흡수가 비강내 투여 후 메로토신의 약동학에 대한 속도 제한 단계라고 생각한다. 특히, 메로토신의 비강내 투여는 다수의 상이한 용량에서 대략 12-15분의 tmax 및 25 내지 35분의 t1/2를 제공하는 것으로 관찰되었다. 따라서, 유축이 필요하거나 의도되기 약 1분 내지 20분, 10분 내지 20분, 12분 내지 15분, 2분 내지 15분, 또는 5분 내지 10분 전에 조성물을 여성에게 투여하는 것은, 유리하게는 유축 직전 또는 유축 동안 tmax에 도달한다는 것을 의미할 수 있다.
이론에 얽매이지 않고, 메로토신의 비강내 투여는 영아의 수유 및/또는 모유 수유의 확립을 보조하는 데 특히 매우 적합하다고 가정된다. 특히, 상대적으로 짧은 tmax 는 여성이 아기의 배고픔 신호를 관찰한 직후 모유수유를 시작할 수 있음을 의미할 수 있다. 또한, 상대적으로 짧은 t1/2는 메로토신이 위험한 전신 수준으로 축적될 위험이 낮기 때문에 여성이 비교적 짧은 시간에 영아에게 여러 번 모유 수유를 할 수 있음을 의미할 수 있다. 따라서, 여성은 영아의 연속다발 수유 요구에 보다 효과적으로 대응할 수 있다. 수유 및/또는 모유수유의 초기 단계에서 영아의 배고픔 신호에 신속하고 적절하게 반응하는 능력을 갖는 것은 수유 및/또는 모유수유의 확립 및 장기간 지속에 중요할 수 있다.
적절한 경우, "포함하는"이라는 용어는 "본질적으로 ~로 구성된" 및 "~로 구성된"이라는 용어를 포함할 수 있음을 이해해야 한다. 추가로, 본원에 제공된 각각의 정의 및 실시양태는 본 발명의 각 측면에 적용된다.
본 발명은 이제 하기 데이터를 참조하여 추가로 설명될 것이다:
도 1은 5 μg, 15 μg, 50 μg, 100 μg, 200 μg, 300 μg 및 400 μg 의 메로토신 및 위약의 단일 비강내 투여 후 메로토신 혈장 농도(평균)를 나타낸다.
도 2는 50 μg, 200 μg 및 400 μg 의 메로토신 및 위약의 비강내 다중 투여 (49시간 동안 16회 투여) 후의 메로토신 혈장 농도(평균)를 나타낸다.
도 3은 조기 분만이 유도된 암양의 일일 우유 생산량에 대한 메로토신의 효과를 나타낸다. 메로토신(FE 202767)과 옥시토신은 근육내 볼루스 투여로 투여되었다. 데이터는 평균 ± S.E.M으로 표시된다.
임상 약리학 시험
총 104명의 건강한 여성 지원자 중 84명이 메로토신에 노출되었으며 2개의 임상 1상 시험에 포함되었다: 하나는 단일용량상승 및 다중용량상승 시험이었고; 다른 하나는 모유전송 시험이었다.
시험 설계, 용량 용법, 연구 모집단 및 주요 결과에 대한 개요가 표 1에 나와 있다.
임상 연구 개요
연구코드 및 목적 연구설계 임상시험용 약물
용량 용법/투여경로
연구 모집단 주요 결과
임상 000015 인간에서 최초
이중맹검 (일부),
위약대조,
단계적 용량증량,
무작위용량 내 		5-400 μg 메로토신 단일용량 비강내 투여(i.n.)
50, 200, 400 μg 메로토신을 45시간 동안 3시간마다 비강내 투여(i.n.)
20 μg 정맥내투여(i.v.), 400 μg 비강내 투여(i.n.) 메로토신 교차설계
건강한 여성
N=86,
66명 적극치료, 20명 위약
안전성 문제 없음,
tmax ≒ 15 분,
t½ ≒ 비강내 투여(i.n.) 후 30 분
임상 000028 모유전송 개방연구 5 및 20 μg 정맥내투여(i.v.), 건강한 여성
5 μg : N=6
20 μg : N=12
검출가능한 모유전송 없음,
안전성 문제 없음
임상 000015 (건강한 여성에서 단일 및 다중 비강내 투여 및 단일 정맥내 투여 후 안전성 및 약동학)
인간에서의 최초 임상 시험인 임상 000015는 이중맹검, 위약대조, 단일용량, 무작위 용량 패널 내, 단계적 용량 증량 연구였다. 임상은 세가지 파트로 나누어 진행되었다.
파트 1. 비강내 단일용량상승 시험. 각 용량 패널에는 8명의 건강한 여성이 포함된 7개의 용량 패널이 있었다 (6명 적극치료, 2명 위약). 조사대상 용량은 5μg, 15μg, 50μg, 100μg, 200μg, 300μg 및 400μg 이었다.
임상 파트 1의 피험자들은 FE 202767 또는 위약을 단일(1회) 비강내 투여받았다. 7가지 용량 수준을 조사하였다: 5, 15, 50, 100, 200, 300 및 400μg. 각각의 용량은 비공(nostril)당 한 번 또는 여러 번 퍼프를 기준으로 비강 스프레이로 투여되었다.
파트 2. 비강내 다중용량상승 시험. 각 용량 패널에는 8명의 건강한 여성이 포함된 3개의 용량 패널이 있었다 (6명 적극치료, 2명 위약). 투여 스케줄은 45시간 동안 3시간마다, 즉 총 16회 투여였다. 조사대상 용량은 50μg, 200μg 및 400μg이었다.
임상 파트 2의 피험자들은 FE 202767 또는 위약을 3시간 간격으로 최대 16회 비강내 투여 받았다. 3 가지 용량 수준을 조사하였다: 첫번째 용량은 50μg, 두번째 용량은 200μg (첫번째 용량과 파트 1에서의 최대 내약 용량 사이의 중간), 최고 용량은 400μg (파트 1에서의 최대 용량)이었다.
파트 3. 6명의 건강한 여성에서 개방(open-label) 교차(cross-over) 단일 비강내 및 단일 정맥내 투여. 조사대상 용량은 25분간 정맥 점적 주입(i.v. infusion)으로 20μg, 및 단일 비강내 투여로 400μg 이었다.
임상 파트 3의 피험자는 FE 202767의 단일 비강내 투여 및 단일 정맥 점적 주입을 받았으며 그 사이에 휴약 기간이 있었다. 비강내 투여량은 400μg (4x140μl, 파트 1의 최고 용량과 동일), 정맥 주입 투여량은 25분 동안 2mL에 20μg을 주입하였다.
정맥내 용량과 주입 속도는 파트 1의 비강내 약동학 데이터로부터 결정하였다. 주입은 FE 202767의 혈장 농도가 대응되는 비강내 투여의 흡수 패턴과 유사하도록 수행되었으며, 파트 1에서의 FE 202767의 최대 혈장 농도 또는 노출을 초과하지 않도록 조정하였다. 주입 기간은 적어도 임상 파트 1에서 관찰된 tmax 인 25분으로 선택하였으며, 용량 20μg은 5%의 가정된 생체이용률을 기반으로 하였다.
주요 목적은 메로토신의 안전성, 내약성 및 약동학을 평가하고 최대 내약 용량을 추정하는 것이었다.
임상 000028(모유전송)
건강한 여성은 5 또는 20μg의 메로토신을 분만 직후 정맥내 투여받거나 (파트 A) 또는 수유가 확립되었을 때 20μg 의 메로토신을 정맥내 투여받았다 (파트 B). 주입 시작 후 15분, 3시간, 6시간, 9시간, 12시간, 18시간 및 18-24시간에 펌핑으로 모유를 유축하고 메로토신 및 대사 산물을 분석하였다.
임상시험용 의약품의 실체
FE 202767은 0.9mL의 추출가능한 부피를 포함하는 바이알에 담긴 pH 5.5의 등장성 시트레이트/포스페이트 완충 용액으로 제공되었다 (표 2). FE 202767의 농도는 0.7 mg/mL이었으며, 완충액으로 적절히 희석하거나, 파트 3의 경우 NaCl로 희석하여 주사용으로 사용하였다. FE 202767에 사용된 완충제는 본 연구에서 위약으로 사용되었다.
조성
구성성분 mL 당 함량
FE 202767 0.7 mg/mL
인산나트륨 이염기성 이수화물 3.24 mg/mL
시트르산 일수화물 1.43 mg/mL
염화나트륨 7.50 mg/mL
NaOH/HCl pH 5.5까지
약동학
단일 비강내 투여
평균 혈장 농도 곡선은 도 1에 도시되어 있으며, 단일 비강내(i.n.) 용량이 투여된 건강한 여성의 약동학적 매개변수는 표 3에 제시되어 있다. 5-50μg 용량의 경우 LLOQ를 초과하는 혈장 농도는, 100μg에서의 AUC 및 t½의 경우와 마찬가지로, AUC 및 t½의 의미 있는 계산에 너무 적었다. tmax 및 최종 반감기는 12-15분의 tmax 및 25-35분의 t½로, 모든 용량군에서 유사하였다. 용량을 증가시키면, 상당한 개인간 편차가 있지만, AUC 및 Cmax를 통해 용량 비례 방식에 가까운 방식으로 노출이 증가하였다.
단일 비강내 투여 후 메로토신의 약동학적 매개변수(임상 000015)
100 μg
N=6 		200 μg
N=6 		300 μg
N=6 		400 μg
N=6
AUCt
[h*pg/mL]		 기하평균(%CV)
중앙값		 ND 35.7 (59%)
52.5		 77.8 (72%)
94.3		 88.6 (89%)
119
Cmax [pg/mL] 기하평균 (%CV)
중앙값		 37.9 (106)
32.2		 84.1 (43)
99.9		 143 (41)
148		 153 (68)
199
tmax [h] 평균 (SD)
중앙값		 0.25 (0.09)
0.25		 0.25 (0.09)
0.25		 0.20 (0.07)
0.17		 0.22 (0.08)
0.17
t½ [h] 조화평균
중앙값		 ND 0.43
0.39 		0.43
0.48 		0.56
0.55
N=피험자 수; ND= 결정되지 않음
다중 비강내 투여
평균 혈장 농도 곡선은 도 2에 도시되어 있고, 다중 비강내(i.n.) 용량이 투여된 건강한 여성의 약동학적 매개변수는 표 4에 제시되어 있다. 50μg 용량의 경우, AUC 및 t½의 의미 있는 계산을 하기에는 LLOQ 를 초과하는 혈장 농도가 너무 적었다. tmax 및 t½은 12-15분의 tmax 및 25-35분의 t½로, 단일 용량 투여 후의 관찰결과와 일치하였으며, 모든 용량군에서 유사하였다.
LLOQ 미만으로 지속적으로 떨어지는 투여 전 농도에 의해 입증된 바와 같이, 48시간에 걸친 16회 투여 동안 관련 축적(accumulation)의 징후가 없었다. 마지막 200μg 투여 후 AUC 및 Cmax는 예상외로 높았고, 투여 전 샘플은 이것이 축적으로 인한 것임을 나타내지 않았다.
다중 비강내 투여 후 메로토신의 약동학적 매개변수(임상 000015)
용량 No. 50 μg
N=6 		200 μg
N=6 		400 μg
N=6
AUCt
[h*pg/mL]		 기하평균(%CV)
중앙값		 1 ND 80.4 (33%)
87.6		 77.1 (104%)
70.2
기하평균(%CV)
중앙값		 2 ND 75.2 (28%)
70.6		 88.8 (75%)
142
기하평균(%CV)
중앙값		 16 ND 160 (61%)
147		 112 (71%)
112
Cmax
[pg/mL]		 기하평균(%CV)
중앙값		 1 27.5 (52%)
30.7		 124 (27%)
125		 156 (114%)
136
기하평균(%CV)
중앙값		 2 26.0 (89%)
30.2		 115 (25%)
118		 169 (107%)
195
기하평균(%CV)
중앙값		 16 23.6 (93%)
26.6		 218 (54%)
225		 180 (56%)
192
tmax
[h]		 평균 (SD)
중앙값		 1 0.23 (0.09)
0.17		 0.18 (0.08)
0.17		 0.11 (.05)
0.08
평균 (SD)
중앙값		 2 0.34 (0.24)
0.25		 0.28 (0.08)
0.33		 0.16 (0.09)
0.15
평균 (SD)
중앙값		 16 0.34 (0.24)
0.25		 0.31 (0.12)
0.33		 0.30 (0.21)
0.33
t½
[h]		 조화평균
중앙값		 1 ND 0.43
0.43		 0.35
0.43
조화평균
중앙값		 2 ND 0.44
0.48		 0.39
0.48
조화평균
중앙값		 16 NF 0.51
0.47		 0.56
0.65
N=피험자 수; ND= 결정되지 않음
단일 비강내 및 정맥내 교차 투여
25분에 걸쳐 20μg의 단일 정맥내(i.v.) 점적 주입 투여 및 단일 400μg 비강내(i.n.) 투여받은 건강한 여성의 약동학적 매개변수는 표 5에 제시되어 있다. 비강내 투여 후 약동학적 매개변수 투여는, 노출 및 Cmax, 그리고 tmax 및 t½ 측면에서, 임상의 전술한 파트에서 발견된 단일 용량 약동학적 매개변수와 유사하였다. 그러나 정맥내 투여 후 t½. 은 비강내 투여에 비해 상당히 짧았는데, 이는 흡수가 비강내 투여 후 메로토신의 약동학에 대한 속도 제한 단계였음 나타낸다. 생체이용률은, 비슷한 크기의 다른 펩티드에서 발견되는 것과 유사한, 3.7%(2.2-6.2% 범위)로 계산되었다.
단일 비강내 투여 및 단일 정맥내 주입 후 메로토신의 약동학적 매개변수(임상 000015)
400 μg i.n.
N=6 		20 μg i.v.
N=6
AUCt[h*pg/mL] 기하평균(%CV)
중앙값		 83.0 (38%)
72.8		 146 (25%)
150
Cmax[pg/mL] 기하평균(%CV)
중앙값		 151 (43%)
156		 463 (11)
463
tmax[h] 평균 (SD)
중앙값		 0.11 (0.05)
0.08		 0.36 (0.05)
0.33
t½[h] 조화평균
중앙값		 0.43
0.61		 0.17
0.18
CL[L/h] 평균 (SD)
중앙값		 - 134 (37)
128
Vz[L] 평균 (SD)
중앙값		 - 37.5 (22.6)
31.2
F[%] 평균 (SD)
중앙값		 3.7 (1.5)
3.4		 -
N=피험자 수
대사
임상 000015의 혈장 및 소변 샘플에서 메로토신 대사 산물의 존재를 조사하였다. 분석된 혈장 또는 소변 샘플에서 메로토신의 대사 산물이 검출되지 않았다.
모유전송
모유 샘플 중 어떤 것도 LLOQ (25pg/mL)를 초과하는 메로토신 농도를 함유하지 않았다. 수집된 모유의 평균 총량은 연구된 다양한 그룹에서 24시간 동안 약 500-700mL였다.
임상 안전성 - 이상반응
단일 용량 투여
임상 000015에서 단일 용량의 메로토신 또는 위약을 투여받은 68명의 피험자(62명의 고유한 피험자) 중 30명(44%)이 48 건의 치료 응급 이상반응 (TEAE; Treatment Emergent Adverse Event)이 보고되었다 (정맥내 투여와 비강내 투여 모두를 받는 피험자는 별도의 치료로 간주되고 두 그룹 모두에서 계산됨)(표 6). 50μg 또는 100μg 그룹에서의 TEAE를 제외한 모든 TEAE는 IMP(즉, 약물 부작용(ADR))와 관련된 것으로 조사관에 의해 평가되었다. 가장 빈번하게 보고된 TEAE는 두통(19명의 피험자와 모든 치료 그룹에서 보고됨), 홍조 또는 안면 홍조(6명의 피험자에서 보고되었고, 그 중 4명은 20μg 정맥내 투여 그룹에 보고됨) 및 현기증(4명의 피험자에서 보고되었고, 그중 2명은 위약 그룹에 속함). 메로토신을 투여받은 3명의 피험자에서 구강 건조가 보고되었다. 빈맥 또는 동성 빈맥은 20μg 정맥내 투여 그룹에서 3명의 피험자에서 보고되었다. 다른 TEAE는 1 또는 2명의 피험자에서만 보고되었다.
단일 용량 투여 후 모든 부작용은 경증으로 간주되었다.
임상 000015에서 단일 투여 후 치료-응급 이상반응(TEAE)
기관계 대분류
대표 용어		 5 μg i.n.
N=6
n (%) E 		15 μg i.n.
N=6
n (%) E 		50 μg i.n.
N=6
n(%) E 		100 μg i.n.
N=6
n (%) E 		200 μg i.n.
N=6
n (%) E 		300 μg i.n.
N=6
n (%) E 		400 μg i.n.
N=12
n (%) E 		20 μg i.v.
N=6
n (%) E 		위약
N=14
n (%) E
임의의 AE 3 (50) 5 2 (33) 2 2 (33) 3 1 (17) 1 4 (67) 7 1 (17) 2 6 (50) 7 6 (100) 11 5 (36) 10
심장 장애
동성빈맥 1 (17) 1
빈맥 2 (33) 2
신경계 장애
두통 2 (33) 2 1 (17) 1 2 (33) 3 1 (17) 1 3 (50) 3 1 (17) 1 4 (33) 4 2 (33) 2 3 (21) 3
현기증 1 (8) 1 1 (17) 1 2 (14) 2
미각장애 2 (33) 2
위장관 장애
구강 건조 2 (33) 2 1 (17) 1
오심 1 (17) 1 1 (7) 1
생식계 및 유방 장애
유방압통 1 (17) 1 1 (7) 1
유방분비물 1 (7) 1
피부 및 피하조직장애
다한증 1 (17) 1 1 (7) 2
귀 및 미로장애
어지럼증 1 (17) 1
호흡기, 흉부 및 종격동 장애
비강내 감각저하 1 (17) 1
혈관장애
홍조 1 (17) 1 1 (8) 1 3 (50) 3
안면홍조 1 (17) 1
AE = 이상반응(adverse event), N= 안전성 분석 세트에서의 피험자 수, n= AE 를 가진 피험자 수, %=분석에서 AE를 가진 피험자 비율, E=AE 의 수모유전송 연구(임상 000028)에 참여하고 정맥내 투여로 메로토신의 단일 용량을 투여받은 산후 초기 여성에서의 이상반응(TEAE)이 표 7에 요약되어 있다. 중증 또는 중대한 AE는 발생하지 않았으며, AE가 사망이나 연구 중단으로 이어지지 않았다. 가장 빈번하게 보고된 TEAE는 (5μg 및 20μg 용량 그룹 모두에서의) 자궁 경련, (20μg 용량 그룹에서의) 유방 울혈 및 (5μg 용량 그룹에서의) 두통이었다. 파트 A의 5μg 용량 그룹에서 보고된 중간 강도의 자궁 경련 1건을 제외하고, 임상시험에서의 모든 TEAE는 경미한 강도였다. 파트 A의 5μg 용량 그룹에서 보고된 근육 경련 1건을 제외하고, 임상시험에서의 모든 TEAE는 조사자들에 의해 ADR로 간주되었다.
임상 000028에서 산후 초기 여성에서의 단일 정맥 주입 후 기관계 대분류 및 대표 용어에 의한 치료-응급 이상반응 (TEAE)
기관계 대분류
대표 용어		 파트 A
5 μg
(N=6) 		파트 A
20 μg
(N=6) 		파트 B
20 μg
(N=6) 		총
(N=18)
n (%) E n (%) E n (%) E n (%) E
임의의 AE 3 (50) 9 5 (83) 7 0 8 (44) 16
생식계 및 유방 장애
자궁 경련 3 (50) 4 3 (50) 3 - 6 (33) 7
유방 울혈 3 (50) 3 - 3 (17) 3
근골격 및 결합 조직 장애
허리통증 1 (17) 1 - - 1 (6) 1
근육 경련 1 (17) 1 - - 1 (6) 1
신경계 장애
두통 2 (33) 3 - - 2 (11) 3
임신, 산욕기 및 주산기 상태
산후 수유 증가 - 1 (17) 1 - 1 (6) 1
AE = 이상반응(adverse event), N= 안전성 분석 세트에서의 피험자 수, n= AE 를 가진 피험자 수, %=분석에서 AE를 가진 피험자 비율, E=AE 의 수 5 및 20μg 의 메로토신을 산후 초기 여성에게 단일 정맥내 투여하고, 수유가 확립된 여성에게 20μg 을 투여하는 것은, AE, 활력 징후, ECG 및 임상 실험실 측정에 의해 평가된 바와 같이, 안전하고 내약성이 우수하였다. 중간 강도의 한가지 사례를 제외하고, 모든 AE는 약한 강도였다. 중대한 부작용이나 사망은 발생하지 않았다.
다중 용량 투여
임상 000015에서 다중 용량의 메로토신을 투여받은 24명의 피험자 중 10명(42%)에서 총 14건의 TEAE가 보고되었다(표 8). 이러한 모든 TEAE는 조사관에 의해 ADR로 간주되었다.
가장 빈번하게 보고된 AE는 두통 (모든 치료 그룹에서 4명의 피험자가 보고됨) 및 구강 건조 (200 및 400μg 그룹에서 5명의 피험자가 보고됨)였다. 다른 TEAE들은 모든 치료 그룹에서 단일 관찰되었다. 다중 용량 투여 후의 모든 TEAE는 경증으로 간주되었다.
한 피험자는 오심(nausea)으로 인해 400μg 그룹에서 제외되었다. 사례는 경증으로 간주되었고 피험자는 회복되었다.
임상 000015에서 다중 비강내 투여 후 보고된 치료-응급 이상반응 (TEAE)
기관계 대분류
대표 용어		 50 μg i.n.
N=6
n (%) E 		200 μg i.n.
N=6
n (%) E 		400 μg i.n.
N=6
n (%) E 		위약
N=12
임의의 AE 3 (50%) 3 4 (67%) 5 3 (50%) 6 0
위장관 장애
구강 건조 3 (50%) 3 2 (33%) 2
오심 1 (17%) 1
신경계 장애
두통 2 (33%) 2 1 (17%) 1 1 (17%) 2
혈관 장애
홍조 1 (17%) 1 1 (17%) 1
생식계 및 유방 장애
유방압통 1 (17%) 1
AE = 이상반응(adverse event), N= 안전성 분석 세트에서의 피험자 수, n= AE 를 가진 피험자 수, %=분석에서 AE를 가진 피험자 비율, E=AE 의 수
개요 및 결론
단일용량상승 및 다중용량상승 임상 1상 시험이 건강한 여성에서 수행되었다. 최고 용량 그룹에서 단일 비강내 투여 후 평균 Cmax 는 151pg/mL 이었고, 25분 동안 20μg 단일 정맥내 주입 후 463pg/mL 이었다. tmax 및 t½은 각각 약 12-15분 및 25-35분으로, 모든 비강내 투여 수준에서 및 단일 또는 다중 투여에 관계없이 유사하였다.
비강내 투여와 함께, 흡수는 메로토신의 약동학을 제어하는 속도 제한 과정이다. 가장 빈번하게 보고된 AE는 두통, 구강 건조 및 홍조 또는 안면 홍조였다. 위약군에서 두통의 발생은 적극치료군과 다르지 않았으나, 구강 건조 및 홍조 또는 안면 홍조는 적극치료 후에만 기록되었다. 모든 AE는 경증으로 간주되었다.
산후 초기 여성과 수유기가 확립된 여성에서 혈장에서 모유로의 메로토신의 전송 가능성을 조사하였다. 400μg의 비강내 투여에 상응하는 20μg의 메로토신 정맥내 투여 후, 메로토신 농도는 24시간까지 수집된 모든 모유 샘플에서 LLOQ, 25pg/mL 미만이었다. 산후 초기 여성에서 가장 빈번하게 보고된 AE는 자궁 경련, 유방 울혈 및 두통이었다.
혈압이 가끔 변동하는 사례만이 기록되었다. 고농도의 메로토신은 맥박을 증가시키는 것으로 나타났다. ECG 및 안전 실험실 매개변수는 메로토신에 의해 측정 가능한 정도까지 영향을 받지 않았으며, 어떤 용량 수준에서도 요폐(urinary retention)의 징후가 없었다.
조산 양(sheep)의 우유 생산에 대한 메로토신의 효과
우유 생산에 대한 메로토신의 효과를, 조산을 유도한 암양에서도 조사하였다. 암양은 아침 및 저녁 착유 10분 전에 14일 동안 매일 2회 비히클 또는 메로토신을 근육내 투여하였다. 메로토신은 10 및 30 μg/동물로 투여하였다. 우유의 양을 측정하고 락토즈, 단백질 및 지방 함량을 분석하였다.
30μg 메로토신 처리군은 처리 첫주 동안 비히클에 비해 증가된 일일 우유 생산량을 보였고, 처리 두번째 주 동안 점차적으로 감소하였다(도 3 참조). 10μg 메로토신 처리 그룹의 일일 우유 생산량은 처리 2주 전체 동안 비히클 그룹과 비교하여 단지 약간 더 컸다.
처리 기간 동안 총 우유 생산량은 10 및 30μg 메로토신 그룹에서 각각 27% 및 62% 증가하였다. 우유의 락토즈, 단백질 또는 지방 함량에는 관련 변화가 나타나지 않았다.
약어 목록 및 용어 정의
AUC: 혈장 농도-시간 곡선하 면적
ADR: 약물 부작용
Cmax: 최대 혈장 농도
CHO: 차이니즈 햄스터 난소
CL: 청소율(clearance)
CYP: 시토크롬 P450
EC50: 최대 효과의 50%를 생성하는 약물 농도
EC50: 최대 효과의 50%를 생성하는 약물 용량
Emax: 최대 반응
HEK: 인간 배아 신장
hERG: 인간 ether-α-go-go 유전자
hOTR: 인간 옥시토신 수용체
hV1a(R): 인간 바소프레신 1a(수용체)
hV1b(R): 인간 바소프레신 1b(수용체)
hV2(R): 인간 바소프레신 2(수용체)
IC50: 최대 억제의 50%를 생성하는 농도
i.n.: 비강내 투여
i.v.: 정맥내 투여
IMP: 임상시험용 의약품
INN: 국제일반명칭
Ki: 결합 친화도
LLOQ: 정량 하한치
MFD: 최대 투여가능 용량
MTD: 최대 내약 용량
NK2: 뉴로키닌 A
NOAEL: 관찰된 부작용 수준 없음
PK: 약동학
PND: 산후일
s.c.: 피하투여
TEAE: 치료-응급 이상반응
tmax: 최대 혈장 농도까지의 시간
t½: 말단 반감기

Claims (26)

  1. 필요로 하는 여성에서 수유 저하 상태 (compromised lactation condition)의 예방 또는 치료, 또는 수유의 개선에 사용하기 위한 메로토신(merotocin)으로서,
    약 100μg 이상의 메로토신이 비강내 투여되는, 메로토신.
  2. 제1항에 있어서,
    약 200μg, 300μg 또는 400μg 이상의 메로토신이 투여되는, 메로토신.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    약 100μg, 200μg, 300μg 또는 400μg 이상의 메로토신을 포함하는 조성물의 사용을 포함하는, 메로토신.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    여성이 조산 여성인, 메로토신.
  5. 제5항에 있어서,
    조산 여성이 24주 0일 내지 31주 6일의 재태 연령의 영아를 분만한 여성인, 메로토신.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    메로토신의 양이 상기 여성에게 투여될 메로토신의 용량을 제공하는, 메로토신.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    메로토신이 2 이상의 분할 용량 (sub-doses)에 의해 여성에게 투여되는, 메로토신.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    메로토신이 한쪽 또는 양쪽 비공(nostril)에 다중 스프레이(multiple spray)로서 또는 단일 스프레이(single spray)로서 여성에게 전달되는, 메로토신.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    메로토신이 다중 스프레이에 의해 전달될 때, 메로토신의 총량 또는 총 용량이 메로토신의 다중 분할 용량을 제공하기 위해 각 스프레이 간에 분배되는, 메로토신.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    메로토신의 총 용량 400μg 이 2 이상의 분할 용량에 의해 전달되고, 선택적으로, 상기 메로토신이 2회의 스프레이에 의해 전달되고 각 스프레이는 200μg 의 메로토신 분할 용량을 포함하는, 메로토신.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    메로토신이 유축 세션(milk expression session) 또는 모유 수유의 최대 5, 10, 15, 20 또는 30분 전까지 투여되는 것인, 메로토신.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    메로토신이 1일 1회 투여되거나, 또는 1일당 약 2 내지 10회, 5 내지 10회, 또는 6 내지 8회 투여되는, 메로토신.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    메로토신이 유축이 필요하거나 의도되기 약 1 내지 20분, 10 내지 20분, 12 내지 15분, 2 내지 15분, 또는 5 내지 10분 전에 여성에 투여되며, 1일당 5회 내지 10회, 또는 6회 내지 8회 투여되는 것인, 메로토신.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    메로토신이 유축이 필요하거나 의도될 때마다 여성에게 투여되는, 메로토신.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    메로토신이 1 내지 6시간 간격 또는 2 내지 5시간 간격 내에서 임의의 간격으로 여성에게 투여되는 것인, 메로토신.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    메로토신의 투여 사이가 5시간 이상 경과하지 않는, 메로토신.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    메로토신이 분만 12시간 이내, 분만 24시간 이내, 분만 48시간 이내 또는 분만 72시간 이내에 여성에게 투여되는, 메로토신.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    메로토신이 분만 후 12시간 이내에 초기 유축 시도 후에 여성에게 투여되는, 메로토신.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    메로토신은 분만 후 모유 유축을 여러 번 시도한 경우 여성에게 투여되고, 선택적으로 상기 여성이 분만후 24시간마다 또는 분만 24시간 이후에 2, 3, 또는 4회 이상 유축을 시도한 여성인, 메로토신.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    메로토신을 여성에게 투여한 후 여성으로부터 유축된 모유에 존재하는 메로토신의 양이 최소이거나, 무시할 정도이거나, 및/또는 정량 하한치(lower limit of quantification, LLOQ) 미만인, 메로토신.
  21. 제20항에 있어서,
    여성으로부터 유축된 모유 중의 메로토신의 농도가 50 pg/mL 미만 또는 25 pg/mL 미만인, 메로토신.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    필요로 하는 여성에서 수유 저하 상태의 예방 또는 치료, 또는 수유의 개선이, 하기 결과 중 하나 이상을 달성하는, 메로토신:
    (i) 모유 생산을 증가시킴;
    (ii) 수유의 개시를 용이하게 하거나, 자극하거나, 및/또는 촉진함;
    (iii) 수유의 유지를 용이하게 하거나 및/또는 촉진함; 및/또는
    (iv) 수유 가능성을 증가시킴.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 여성이 메로토신의 투여 및/또는 메로토신을 포함하는 치료 요법의 개시 후 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 10일, 14일, 17일 또는 20일의 기간 내에 더 많은 양의 모유를 생산하는, 메로토신..
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    여성이 메로토신 투여 후 1, 2, 3, 4, 5, 10 또는 14일 중 어느 하나에 또는 모두에 처음으로 500mL 또는 750mL 이상의 모유를 생산하는, 메로토신..
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    메로토신이 메로토신의 액체 및/또는 수성 제제의 형태로 투여되는, 메로토신.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    메로토신이 하기 구성 중 하나 이상을 포함하는 조성물의 형태로 투여되는, 메로토신:
    (i) 시트레이트/포스페이트 완충제;
    (ii) 0.05 mg/mL 내지 2 mg/mL 농도의 메로토신;
    (iii) 염화나트륨(NaCl); 및/또는
    (iv) pH 5.2 내지 6.
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