BR112020005998A2 - uso de formulação de fenfluramina na redução em número e em frequências de crises convulsivas em populações de pacientes - Google Patents

Abstract

Método para reduzir a frequência de crises convulsivas em um paciente humano diagnosticado com síndrome de Dravet, compreendendo administrar ao paciente uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base, ácido ou amina farmaceuticamente aceitável e repetir a administração por um período de dias até o paciente apresenta uma redução significativa (por exemplo, 40% ou mais) da linha de base na frequência de crises convulsivas. Em algumas modalidades do método, as convulsões convulsivas são completamente eliminadas por 10 dias ou mais, 20 dias ou mais, 30 dias ou mais, 50 dias ou mais, 100 dias ou mais.

Description

USO DE FORMULAÇÃO DE FENFLURAMINA NA REDUÇÃO EM NÚMERO E EM FREQUÊNCIAS DE CRISES CONVULSIVAS EM POPULAÇÕES DE PACIENTES CAMPO DA INVENÇÃO

[001] UM método para o tratamento de pacientes com síndrome de Dravet é descrito, no qual o paciente é repetidamente tratado com fenfluramina e o tratamento é continuado para obter um ponto final desejado não previamente reconhecido.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] Esta invenção se refere ao tratamento da síndrome de Dravet usando um derivado de anfetamina, especificamente fenfluramina.

[003] Fenfluramina, isto é 3-trifluorometil-N-etil anfetamina é um derivado de anfetamina que apresenta a estrutura: Ff H

OI

F Estrutura 1 (RS) -N-etil-1-[3- (trifluorometil)fenil]propan-2-amina

[004] A fenfluramina foi primeiro comercializada nos Estados Unidos em 1973 e tem sido administrada em combinação com fentermina para evitar e tratar a obesidade. No entanto, em 1997, ela foi retirada do mercado norte americano uma vez que O seu uso estava associado ao início de fibrose cardíaca valvular e hipertensão pulmonar. Subsequentemente, o fármaco foi retirado da venda em nível global e não é mais indicado para uso em qualquer área terapêutica em qualquer lugar do mundo.

[005] Apesar das preocupações acerca da saúde em torno da fenfluramina, tentativas foram feitas para identificar usos terapêuticos adicionais para aquele produto. Aicardi e Gastaut (Nova Revista Inglesa de Medicina (1985), 313: 1419 e Arquivos de Neurologia (1988) 45: 923 - 925) reportaram quatro casos de convulsões auto induzidas fotossensíveis que responderam ao tratamento com fenfluramina.

[006] Clemens, em Pesquisa sobre Epilepsia (1988) 2: 340 - 343 reportou um estudo sobre um menino que sofre de convulsões padrão induzidas pela sensibilidade que eram resistentes ao tratamento anticonvulsivo. A fenfluramina reportadamente encerrou, de forma bem sucedida, estas convulsões auto induzidas e o autor concluiu que isto foi porque a fenfluramina bloqueou o mecanismo de acionamento fotossensível.

[007] Em Neuropediatria, (1996); 27 (4): 171 - 173, Boel e Casaer reportaram um estudo sobre os efeitos da fenfluramina em crianças com epilepsia refratária. Eles concluíram que, quando a fenfluramina foi administrada em uma dose de 0,5 a 1 mg / Kg / dia, isto resultou em uma redução no número de convulsões experimentadas pelos pacientes.

[008] Em uma carta para Epilepsia, publicada naquela revista (Epilepsia, 43 (2): 205 - 206, 2002), Boel e Casaer comentaram que a fenfluramina pareceu ser de benefício terapêutico em pacientes com epilepsia intratável.

[009] A epilepsia é uma condição do cérebro marcada por uma susceptibilidade a convulsões recorrentes. Existem inúmeras causas de epilepsia, incluindo, porém não limitadas a traumatismo congênito, infecção perinatal, anóxia, doenças infecciosas, ingestão de toxinas, tumores cerebrais, distúrbios hereditários, mutações genéticas ou doença degenerativa, traumatismo crânio encefálico, distúrbios metabólicos, acidente vascular cerebral e abstinência de álcool.

[0010] Embora a presente invenção tenha aplicabilidade em relação a uma faixa de diferentes tipos de epilepsias e subtipos de epilepsia, ela está mais particularmente focada na síndrome de Dravet, síndrome de Doose, espasmos infantis e síndrome de Lennox-Gastaut. Existe um grande número de subtipos de epilepsia que foram caracterizados. Por exemplo, o sistema de classificação mais recente adotado pela Comissão sobre a Classificação e Terminologia da Liga Internacional Contra a Epilepsia (“ILAE”), fornece a seguinte lista de síndromes de epilepsia (Vide Berg et. al., “Terminologia e Conceitos Revisados para a organização de convulsões”, Epilepsia, 51 (4): 676 - 685 (2010)): TT. Síndromes eletroclínicas organizadas por idade no início: A. Período neonatal (1. Epilepsia neonatal familiar benigna (BFNE), 2. Encefalopatia mioclônica precoce (EME), 3. Síndrome de Ohtahara), B. Infância (1. Epilepsia da infância com convulsões focais migratórias, 2. Síndrome de West, 3. Epilepsia mioclônica na infância (MEI), 4. Epilepsia infantil benigna, 5. Epilepsia infantil familiar benigna,

6. Síndrome de Dravet, 7. Encefalopatia mioclônica em distúrbios não progressivos), C. Infância (1. Convulsões febris mais (FS+) (podem começar na infância), 2. Síndrome de Panayiotopoulos, 3. Epilepsia com convulsões atônicas mioclônicas (previamente astáticas), 4. Epilepsia benigna com picos centro temporais (BECTS), 5. Epilepsia do lobo frontal noturna dominante autossomal (ADNFLE), 6. Epilepsia occipital de início infantil tardio (tipo Gastaut), 7. Epilepsia com ausências mioclônicas, 8. Síndrome de Lennox-Gastaut, 9. Encefalopatia epilética com picos e ondas contínuos durante o sono (CSWS), 10. Síndrome de Landau-Kleffner (LKS), Epilepsia de ausência infantil (CAE) ); D. Adolescência - Adulto (1. Epilepsia de ausência juvenil (JAE), 2. Epilepsia mioclônica juvenil (JIME), 3 Epilepsia com convulsões tônico-clônicas generalizadas isoladas, 4. Epilepsias mioclônicas progressivas (PME),

5. Epilepsia dominante autossômica com características auditórias (ADEAF), 6. Outras epilepsias de lobo temporal familiares), E. Relação menos específica com a idade (1. Epilepsia focal familiar com focos variáveis (infância até adulto), 2. Epilepsias de reflexo); II. Constelações distintivas: A. Epilepsia do lobo temporal mesial com esclerose hipocampal (MTLE com HS), B. Síndrome de Rasmussen, C. Convulsões gelásticas com hamartoma hipotalâmico, D. Hemiconvulsão - hemiplegia - epilepsia, E. Outras epilepsias, distinguidas por 1. Causa presumível (presença ou ausência de uma condição estrutural ou metabólica conhecida), então 2. Modo primário de início da convulsão (generalizada vs. focal); III. Epilepsias atribuídas a e organizadas por causas estruturais - metabólicas: A. Malformações de desenvolvimento cortical (hemi megaloencefalia, heterotopias, etc.), B. Síndromes neurocutâneas (complexo de esclerose tuberosa, Sturge-Weber, etc.), Cc. Tumor, D. Infecção, E. Trauma; IV. Angioma: A. Insultos perinatais, B. Derrame, C. Outras causas; V. Epilepsias de causa desconhecida; VI. Condições com convulsões epiléticas que são tradicionalmente não diagnosticadas como uma forma de epilepsia per se; A. Convulsões neonatais benignas (BNS); e B. Convulsões febris (FS).

[0011] Vide Berg et al., “Terminologia e Conceitos Revisados para a organização de convulsões”, Epilepsia, 51 (4): 676 - 685 (2010)).

[0012] Como pode ser observado, por exemplo, na Parte V da lista, ainda existem subtipos de epilepsia que ainda não foram completamente caracterizados e, então, a lista está longe de ser completa. Para os subtipos que são classificados como encefalopatias, estas condições compreendem um grupo de disfunções nas quais a atividade da convulsão leva à disfunção cognitiva progressiva.

[0013] Um técnico no assunto irá reconhecer que estes subtipos de epilepsia são acionados por diferentes estímulos, são controlados por diferentes vias biológicas e apresentam diferentes causas, tanto genéticas Ou ambientais. Em outras palavras, o técnico no assunto irá reconhecer que os ensinamentos relacionados a um subtipo epilético não é, necessariamente, aplicável a outros subtipos. Isto pode incluir o reconhecimento de que diferentes subtipos de epilepsia respondem de forma diferente a diferentes fármacos anticonvulsivantes, em que, por exemplo, um medicamento pode melhorar uma condição enquanto o mesmo medicamento pode piorar outra condição epilética.

[0014] À síndrome de Dravet é uma forma rara e catastrófica de epilepsia intratável que começa na infância. Inicialmente, no primeiro ano de vida, o paciente experimenta convulsões prolongadas. Em seu segundo ano, tipos adicionais de convulsão começam a ocorrer e isto tipicamente coincide com um declínio no desenvolvimento, possivelmente devido às repetidas convulsões que causam dano cerebral tal como hipóxia cerebral. Isto, então, leva ao fraco desenvolvimento da cognição, linguagem e habilidades motoras.

[0015] É provável que crianças com síndrome de Dravet experimente múltiplas convulsões por dia. É muito mais provável que convulsões epiléticas resultem em morte em pessoas que sofrem de síndrome de Dravet; aproximadamente a 15 % dos pacientes diagnosticados com síndrome de Dravet morrem na infância, em alguns casos, entre dois e quatro anos de idade. A idade meia de morte de pacientes é reportada como sendo de 8.7 t+ 9.8 anos (DP), com 73 % das mortes ocorrendo antes da idade de 10 anos e 93 %

antes da idade de 20 anos. Adicionalmente, os pacientes estão em risco de inúmeras condições associadas, incluindo problemas de desenvolvimento ortopédico, crescimento prejudicado e infecções crônicas.

[0016] De interesse particular, as crianças com síndrome de Dravet são particularmente suscetíveis aos episódios de estado de mal epilético, uma crise convulsiva que dura mais tempo do que 5 minutos. Esta condição severa e intratável é categorizada como uma emergência médica que requer intervenção médica imediata, tipicamente envolvendo a hospitalização para medicação anticonvulsivante intravenosa e / ou coma medicamente induzido. O estado de mal epilético pode ser fatal. Ele também pode estar associado com hipóxia cerebral severa, possivelmente levando ao dano do tecido cerebral. Hospitalizações frequentes de crianças com síndrome de Dravet são claramente angustiantes, não apenas ao paciente, porém também para a família e cuidadores.

[0017] O custo dos cuidados para os pacientes com síndrome de Dravet é também alto, uma vez que as crianças afetadas requerem supervisão constante e muitas requerem institucionalização quando alcançam a adolescência.

[0018] No presente, embora um número de terapias anticonvulsivantes possa ser empregado para reduzir os casos de convulsões em pacientes com síndrome de Dravet, os resultados obtidos com as referidas terapias são tipicamente fracos e as referidas terapias apenas, no máximo, efetivam a cessação parcial das convulsões. As convulsões associadas com a síndrome de Dravet são tipicamente resistentes aos tratamentos convencionais.

Além disso, muitos anticonvulsivantes, tais como clobazam e clonazepam, apresentam efeitos colaterais indesejados, os quais são particularmente agudos e proeminentes em pacientes pediátricos.

[0019] Além disso, pode ser desejável tratar o paciente com qualquer fármaco dos canais de sódio os quais são particularmente indesejáveis quando do tratamento de pacientes com síndrome de Dravet.

[0020] Foi descoberto que uma determinada classe de fármacos que são amplamente usados no tratamento de epilepsia, a saber, bloqueadores do canal de sódio que incluem carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina, lacosamida, rufinamida, fenitoína e fosfenitoína, são contraindicados na síndrome de Dravet. Descobriu-se que estes fármacos levam a uma maior incidência de convulsões em quase todos os pacientes com síndrome de Dravet. De forma similar, os inibidores da recaptação seletiva de GABA / inibidores da GABA transaminase (“GABA T”) que incluem vigabatrina e tiagabina devem ser evitados na síndrome de Dravet.

[0021] Os bloqueadores do canal de sódio afetam o canal de sódio preferencialmente em um estágio específico do seu ciclo de descanso, ativação e inativação, com frequência pelo atraso da recuperação do estado inativado, assim produzindo uma redução cumulativa de Nat.

[0022] Cérebros não epiléticos apresentam um equilíbrio natural de excitação (que pode provocar convulsões) e inibição (que pode reduzir convulsões). Em epilepsias que são causadas por muita neurotransmissão excitatória (muitas das epilepsias exceto as epilepsias relacionadas à mutação SCNIA), os bloqueadores de canal de sódio são benéficos uma vez que eles reduzem os neurotransmissores que causam muita excitação.

[0023] A mutação mais comum associada com a síndrome de Dravet está no gene SCNAl; o gene codifica para a subunidade alfa-l do canal iônico de sódio (Navl.1), contendo 2009 aminoácidos, principalmente expresso em neurônios inibitórios. Pelo menos 70 - 80 % dos pacientes com síndrome de Dravet apresentam mutações SCNIA no éxon do gene o qual causa a perda de função do canal de sódio. Dravet sugeriu que tanto quanto 85 % apresentam uma mutação SNCI1A (Dravet C., O núcleo do fenótipo da síndrome de Dravet. Epilepsia 2011; 52 (Suppl. 2): 3 - 9). Alguns pesquisadores estimam que uma vez que apenas as regiões codantes do gene SCNIA são sequenciadas, é provável que muitos dos pacientes restantes abriguem mutações em regiões regulatórias do gene (fora das sequências codantes) que prejudicam ou evitam a expressão deste canal. As mutações de perda de função completa em NaVl, codificada por SCNAl, causam a síndrome de Dravet, a qual envolve epilepsia severa e intratável e comorbidades de ataxia, distúrbios do sono e dificuldade cognitiva. Camundongos com mutações de perda de função em canais NaVvl.1 apresentam correntes de sódio severamente prejudicadas e disparo do potencial de ação em neurônios inibitórios hipocampais GABAérgicos sem efeito detectável sobre os neurônios piramidais excitatórios, o que causaria hiperexcitabilidade e contribuiria para convulsões na síndrome de Dravet.

[0024] Canais Navl.1 prejudicados, corrente de sódio e disparo do potencial de ação são similarmente prejudicados nos neurônios de Purkinje GABAérgicos no cerebelo, os quais provavelmente contribuem para a ataxia, e no núcleo reticular do tálamo e o núcleo supraquiasmático do hipotálamo, os quais provavelmente contribuem para os distúrbios do ritmo circadiano e disfunções do sono. [Noebels et al., Mecanismos básicos de Jasper da Epilepsia, 4º edição, Bethesda (Md.): Centro Nacional para a Informação Biotecnológica (US); 2012].

[0025] Uma vez que mutações de perda de função brandas em canais NaVl1.1 apresentam um fenótipo de epilepsia mais branda denominada Convulsões Febris Familiares, uma hipótese de perda de função unificada foi proposta para o espectro das síndromes epilépticas causadas por mudanças genéticas nos canais NaVl.1: deficiência leve predispõe convulsões febris, deficiência intermediária leva à epilepsia GEFS+, e perda severa da função causa convulsões intratáveis e comorbidades da síndrome de Dravet. (Catterall WA, et al., Canais NaVl.l e epilepsia. -j. Physiol. 2010; 588: 1849 - 59).

[0026] Técnicos no assunto foram surpreendidos pelo fato de a haploinsuficiência (na qual apenas uma cópia funcional do gene, diferente das duas usuais) não ser suficiente para manter a função da rede neuronal saudável de uma epilepsia no canal NaV, uma vez que reduzir a corrente de sódio deveria levar a uma hipoexcitabilidade, em vez de hiperexcitabilidade. A base do mecanismo para a hiperexcitabilidade e comorbidades na síndrome de Dravet foi estudada usando um modelo animal gerado pela deleção ou mutação direcionada do gene SCNIA em camundongos.

Camundongos NaVl.1 (-/-) homozigóticos null desenvolveram ataxia e morreram no dia 15 pós natal (P) Ogiwara, et al., J. Neurosci. 2007; 27: 5903 - 5914, Yu, et al. Nat. Neurosci. 2006; 9: 1142 - 1149. Camundongos NaVl1.1 (+/-—) heterozigóticos exibiram convulsões espontâneas e mortes esporádicas que começaram após P21, com uma dependência impressionante do histórico genético.

[0027] À perda de NaVl.l não mudou a ativação Ou inativação dependente de voltagem dos canais de sódio em neurônios hipocampais, no entanto, a densidade da corrente de sódio foi substancialmente reduzida nos interneurônios inibitórios dos camundongos NaVl.1 (+/-) e NaVl.1 (-/-), porém, não em seus neurônios piramidais excitatórios. Esta redução na corrente de sódio causou uma perda de disparo sustentado de alta frequência dos potenciais de ação em interneurônios hipocampais e corticais, assim prejudicando sua função inibitória in vivo que depende da geração de explosões de alta frequência de potenciais de ação.

[0028] Com base no mecanismo no qual os bloqueadores do canal de sódio trabalham para evitar a atividade convulsiva, uma pessoa poderia pensar que essas mutações no gene SCNIA as quais fazem com que o canal de sódio seja ineficaz (em essência, bloqueado) deveriam evitar convulsões e tornar uma pessoa com síndrome de Dravet menos propensa à epilepsia. No entanto, acredita-se que essa perda de função leva a um aumento da atividade convulsiva, presumivelmente porque o resultado dessa mutação é uma diminuição da quantidade de neurotransmissor inibitório que normalmente existe na quantidade correta no cérebro para equilibrar os neurotransmissores excitatórios que tornam a convulsão mais provável de ocorrer. Nesta situação, o problema com o equilíbrio da excitação e inibição no cérebro não é excitação excessiva, é inibição muito pequena. Fornecer fármacos bloqueadores do canal de sódio a pacientes com síndrome de Dravet diminui ainda mais o número de neurotransmissores inibitórios no cérebro, fazendo com que o equilíbrio se incline para uma maior atividade convulsiva.

[0029] Fármacos bloqueadores do canal de sódio, os quais podem ser contraditórios em relação a presente invenção, podem incluir os seguintes: fenitoína, carbamazepina, lamotrigina, oxcarbazepina, rufinamida, lacosamida, acetato de eslicarbazepina e fosfenitoína.

[0030] Estiripentol é aprovado na Europa, Canadá, Japão e Austrália e foi aprovado recentemente pelo FDA dos Estados Unidos, para o tratamento da síndrome de Dravet. Possíveis mecanismos de ação do estiripentol incluem efeitos diretos mediados através do receptor do ácido gama aminobutírico A (GABA) e efeitos indiretos que envolvem a inibição da atividade do citocromo P450 com aumento resultante nos níveis sanguíneos de clobazam e seus metabólitos ativos. O estiripentol é marcado para uso em conjunto com clobazam e outros fármacos antiepiléticos podem ser adicionados, tal como valproato. No entanto, preocupações acerca do uso de estiripentol permanecem devido ao seu efeito inibitório nas enzimas hepáticas do citocromo P450. Além disso, as interações do estiripentol com um grande número de fármacos significa que a terapia de combinação (a qual é tipicamente requerida para pacientes com síndrome de Dravet) é problemática. Adicionalmente, a eficácia do estiripentol é limitada, com pouco ou nenhum paciente a ficar livre de convulsões.

[0031] A polifarmácia, o uso de dois ou mais fármacos antiepiléticos, para o tratamento da síndrome de Dravet pode resultar em sobrecarga significativa do paciente, uma vez que os efeitos colaterais, ou eventos adversos das múltiplas medicações podem ser aditivos, e resultar na limitação da eficácia da terapia devido à intolerabilidade; em outras palavras, o pequeno benefício de uma medicação não pode superar o risco ou os efeitos negativos que o fármaco apresenta no paciente.

[0032] Fármacos antiepiléticos disponíveis não oferecem o controle adequado das convulsões e os respectivos procedimentos neurocirúrgicos não são uma opção de tratamento. Novos tratamentos para a síndrome de Dravet permanecem uma importante necessidade não satisfeita apesar de alguns níveis de eficácia nos ensaios clínicos para o canabidiol (EpidiolexO) e estiripentol (DiacomitO), os quais podem ser associados às preocupações com a segurança cognitiva ou apetite, respectivamente. Baraban, S, et al., Brain, 140 (3), páginas 669 - 683 (março de 2017).

[0033] Assim, existe, de acordo, uma necessidade de prover um método melhorado para o tratamento ou para a prevenção da síndrome de Dravet e / ou para o tratamento, prevenção e / ou melhora das convulsões experimentadas por pessoas que sofrem de síndrome de Dravet.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0034] A invenção é um método ou uma formulação para uso no tratamento de paciente diagnosticado com síndrome de Dravet o qual compreende a administração a um paciente de uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base, ácido ou amina farmaceuticamente aceitável da mesma a qual inclui hidrocloreto de fenfluramina em uma formulação líquida em uma concentração de 1,25 mg / ml, 2,5 mg / ml ou 5 mg / ml e fornecimento da mesma ao paciente por um período de dias, semanas ou meses em uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia ou quatro vezes ao dia em que a dose é fornecida ao paciente em um nível de 0,2 mg / Kg / dia ou 0,8 mg / Kg / dia até um máximo de 30 mg por dia. A dosagem é preferencialmente fornecida em intervalos de doze horas duas vezes ao dia em que um aspecto da invenção é reduzir a frequência de crises convulsivas em 50 % ou mais, 60 % ou mais, 70 % ou mais, 80 % ou mais, 90 % ou mais, 95 % ou mais ou eliminar completamente as convulsões no paciente ao longo de um período de 10 dias, 20 dias, 30 dias, 50 dias, 100 dias ou mais.

[0035] Em um aspecto da invenção, a fenfluramina é o único agente terapêutico administrado ao paciente.

[0036] Em outro aspecto da invenção, a fenfluramina é terapia adjunta e é coadministrada com um segundo, ou um segundo e terceiro, ou um segundo, terceiro e quarto, agente terapêutico. Qualquer segundo, ou qualquer combinação de segundo e terceiro, ou qualquer combinação de segundo, terceiro e quarto agentes terapêuticos de interesse pode ser utilizado. Em alguns casos, o segundo, ou um segundo e terceiro, ou um segundo, terceiro e quarto, agente terapêutico é selecionado a partir do grupo que consiste em canabidiol, carbamazepina, etossuximida, fosfenitoína, lamotrigina, levetiracetam, fenobarbital, topiramato, estiripentol, ácido valproico, valproato, verapamil, e benzodiazepinas tais como clobazam, clonazepam, diazepam, lorazepam, e midazolam e ou um sal ou base farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0037] Em outro aspecto da invenção, o tratamento é continuado em quantidades e ao longo de um período de tempo de modo a reduzir a necessidade do paciente por medicação resgate por 25 % ou mais, 50 % ou mais, 75 % ou mais, ou eliminar completamente a necessidade para medicação resgate.

[0038] Em outro aspecto da invenção, o tratamento é continuado em quantidades e ao longo de um período de tempo de modo a reduzir as visitas do paciente ao hospital em 25 % ou mais, 50 % ou mais, 75 % ou mais, ou eliminar completamente as visitas ao hospital devido às convulsões.

[0039] Outro aspecto da invenção compreende a administração de uma formulação líquida de fenfluramina pelo uso de uma seringa oral a qual é graduada para a medição precisa da formulação líquida. Uma formulação pode incluir agentes flavorizantes e corantes ou pode estar completamente desprovida de quaisquer materiais excipientes necessários para dissolver a fenfluramina no líquido, o qual pode ser água.

[0040] En alguns casos, é desejável testar os pacientes para uma mutação genética antes da administração de algum dos agentes terapêuticos fornecidos pela divulgação, especialmente em casos nos quais o uso de agentes específicos é contraindicado tanto porque o agente é ineficaz ou porque ele deve apresentar efeitos colaterais indesejados ou sérios. Assim, em alguns casos, é desejável testar pacientes antes do tratamento. No caso de pacientes que apresentam síndrome de Dravet, o teste pode ser realizado para mutações no SCNIA (tais como mutações de deleção parcial ou total, mutações de truncamento e / ou mutações missense, por exemplo, na voltagem ou regiões de poro S4 a S6), SCNIB (tais como a região que codifica a subunidade Bl do canal de sódio), SCN2A, SCN3A, SCN9A, GABRG2 (tal como a região que codifica a subunidade y2), GABRD (tal como a região que codifica a subunidade o) e genes I ou PCDH19 foram ligados à síndrome de Dravet.

[0041] Em alguns casos, as mutações ocorrem em genes que estão ligados a doenças e condições caracterizadas por diversos tipos de convulsão incluindo, por exemplo, convulsões generalizadas, convulsões mioclônicas, convulsões de ausência e convulsões febris. As mutações podem ocorrer em um ou mais dos seguintes genes: ALDH7Al, CACNAlA, CACNAlH, CACNB4, CASR, CHD2, CHRNA2, CHRNA4, CHRNB2, CLCN2, CNTN2, CSTB, DEPDC5, EFHCl, EPM2A, GABRAl, GABRB3, GABRD, GABRG2, GOSR2, GPR98, GRIN1, GRIN2A, GRIN2B, KCNMAl, KCNQ2, KCNQ3, KCTD7, MBD5, ME2, NHLRC1, PCDH19, PRICKLEl, PRICKLE2, PRRT2, SCARB2, SCNI1A, SCNI1B, SCN2A, SCN4A, SCN9A, SLC2Al, TBC1D24.

[0042] Em alguns casos, as mutações ocorrem em genes que estão ligados a encefalopatias relacionadas à idade incluindo, por exemplo, encefalopatia epilética infantil precoce. As mutações podem ocorrer em um ou mais dos seguintes genes: ALDH7Al, ARHGEF9, ARX, CDKL5, CNTNAP2,

FH, FOXGl1, GABRG2, GRINZA, GRINZB, KCNT1l, MAGI2, MAPK1O, MECP2, NRXN1, PCDH19, PLCBl, PNKP, PNPO, PRRT2, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, SCNIA, SCNIB, SCN2A, SCN8A, SCN9A, SLC25A22, SLC2Al, SLC9A6, SPTANlI, STXBPl, TCF4, TREXl1, UBE3A, ZEB2.

[0043] Em alguns casos, as mutações ocorrem em genes que estão ligados às disfunções de malformação incluindo, por exemplo, disfunções da migração neuronal, microcefalia severa, hipoplasia pontocerebelar, síndrome de Joubert e disfunções relacionadas, holoprosencefalia, e disfunções da via RAS / MAPK. As mutações podem ocorrer em um ou mais dos seguintes genes: AHIl, ARFGEF2, ARL13B, ARX, ASPM, ATR, BRAF,Cl2orf57, CASK, CBL, CC2D2A, CDKSRAP2, CDON, CENPJ, CEP152, CEP290, COLI8Al, COL4Al, CPT2, DCX, EMX2, EOMES, FGF8, FGFR3, FKRP, FKTN, FLNA, GLI2, GLI3, GPR56, HRAS, INPPSE, KAT6B, KRAS, LAMA2, LARGE, MAP2K1, MAP2K2, MCPHl, MED1l7, NFl, NPHPl, NRAS, OFDl, PAFAHIB1l, PAX6, PCNT, PEX7, PNKP, POMGNT1, POMTI1, POMT2, POBPl, PTCHl1, PTPNl1, RAB3GAPl1, RAFl1, RARS2, RELN, RPGRIPI1L, SHH, SHOC2, SIX3, SLC25A19, SNAP29, SOs1, SPRED1, SRD5A3, SRPX2, STIL, TGIFl, TMEM216, TMEMG67, TSEN2, TSEN34, TSEN5S4, TUBAIA, TUBA8S, TUBB2B, VDACI1, WDR62,VRK1, ZIC2.

[0044] Em alguns casos, as mutações ocorrem em genes que estão ligados à epilepsia em deficiência intelectual ligada ao X. As mutações podem ocorrer em um ou mais dos seguintes genes: ARHGEF9, ARX, ATP6AP2, ATP7A, ATRX, CASK, CDKL5, CUL4B, DCX, FGDl, GPC3, GRIA3, HSDI7Bl0, IQSEC2, KDM5C, MAGT1, MECP2, OFDl, OPHN1, PAK3, PCDH19, PHF6, PLP1, POBPl, RAB39B, SLC16A2, SLC9A6, SMCIA, SMS, SRPX2,

SYN1, SYP.

[0045] Em alguns casos, as mutações ocorrem em genes que estão ligados a doenças e condições de armazenamento caracterizadas por disfunção de organelas, incluindo, por exemplo, lipofuscinose ceróide neuronal, disfunções de armazenamento lisossômico, disfunções congênitas de glicosilação, disfunções de biogênese peroxissômica, e leucodistrofias. As mutações podem ocorrer em um ou mais dos seguintes genes: AGA, ALG1l1, ALG12, ALG2, ALG3, ALGG6, ALG8, ALG9, ALG11, ALG13, ARSA, ARSB, ASPA, B4AGALT1, CLN3, CLN5, CLN6, CLN8, COGl1l, COG4, COG5, COG6, COG7, COG8, CTSA, CTSD, DDOST, DOLK, DPAGT1, DPMl, DPM3, EIF2Bl, EIF2B2, EIF2B3, EIF2B4, EIF2B5, FUCAl, GALC, GALNS, GFAP, GLBl, GNE, GNPTAB, GNPTG, GNS, GUSB, HEXA, HEXB, HGSNAT, HYAL1, IDS, IDUA, MCOLNl, MFSD8, MGAT2, MLCl, MOGS, MPDUl, MPI, NAGLU, NEUl, NOTCH3, NPCl, NPC2, PEXl, PEX12, PEX14, PEX2, PEX26, PEX3, PEX5, PEX6, PEX7, PEX10, PEX13, PEX16, PEX19, PGMlI, PLPl, PMM2, PPTl, PSAP, RFTl, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, SDHA, SGSH, SLC17A5, SLC35A1l, SLC35A2, SLC35Cl, SMPDl, SUMFl, TMEM165, TPPl, TREX1.

[0046] Em alguns casos, as mutações ocorrem em genes que estão ligados a disfunções sindrômicas com epilepsia incluindo, por exemplo, epilepsia mioclônica juvenil, epilepsia de ausência infantil, epilepsia rolândica benigna, síndrome de Lennox-Gastaut, síndrome de Dravet, síndrome de Ohtahara, síndrome de West, etc. As mutações podem ocorrer em um ou mais dos seguintes genes: ATP2A2, ATP6VOA2, BCKDK, CACNALIA, CACNB4, CCDC88C, DYRKI1A, HERC2, KCNAl, KCNJ10, KIAAl279, KMT2D, LBR, LGIl, MAPKI10, MECP2, MEF2C, NDEl, NIPBL, PANK2, PIGV, PLA2G6, RAIl, RBFOXI1,

SCN8A, SERPINI1, SETBP1, SLCI1A3, SLC4Al0, SMC3, SYNGAP1, TBXl1, TSCl, TSC2, TUSC3, UBE3A, VPS13A, VPS13BEB.

[0047] Em alguns casos, as mutações ocorrem em genes que estão ligados a ocorrência de enxaquecas. As mutações podem ocorrer em um ou mais dos seguintes genes: ATPI1A2, CACNALlA, NOTCH3, POLG, SCNIA, SLC2A1l.

[0048] Em alguns casos, as mutações ocorrem em genes que estão ligados à hiperecplexia. As mutações podem ocorrer nos seguintes genes: ARHGEF9, GLRAl, GLRB, GPHN, SLC6A5.

[0049] Em alguns casos, as mutações ocorrem em genes que estão ligados a erros inatos de metabolismo incluindo, por exemplo, disfunções do metabolismo do carboidrato, disfunções do metabolismo dos aminoácidos, disfunções do ciclo da ureia, disfunções do metabolismo dos ácidos orgânicos, disfunções da oxidação dos ácidos graxos e metabolismo mitocondrial, disfunções do metabolismo da porfirina, disfunções do metabolismo da purina Ou piridina, disfunções do metabolismo do esteroide, disfunções da função mitocondrial, disfunções da função peroxissomal e disfunções de armazenamento lisossômico. As mutações podem ocorrer em um ou mais dos seguintes genes: ABAT, ABCC8, ACOXl, ACYl, ADCK3, ADSL, ALDH4Al, ALDH5Al, ALDH7Al, AMT, ARG1, ATIC, ATP5Al, ATP7A, ATPAF2, BCS1L, BTD, C120RF65, CABCl, COQ2, COQ9, COX10, COX15, DDC, DHCR7, DLD, DPYD, ETFA, ETFB, ETFDH, FOLR1, GAMT, GATM, GCDH, GCSH, GLDC, GLUD1, GLUL, HPD, HSD17B10, HSD17B4, KCNJll, L2HGDH, LRPPRC, MGMEl, MMACHC, MOCS1, MOCS2, MTHFR, MTR, MTRR, NDUFAl, NDUFAZ, NDUFAF6, NDUFS1, NDUFS3, NDUFS4, NDUFS7, NDUFS8, NDUFVl, PC, PDHAl, PDHX,

PDSS1, PDSS2, PGKl, PHGDH, POLG, PRODH, PSAT1l, QDPR, RARS2, SCO2, SDHA, SLC19A3, SLC25Al5, SLC46Al, SLC6A8, SUCLA2, SUOX, SURFl1, TACO1l,TMEM70, VDAC1.

[0050] Outros testes genéticos podem ser realizados e / ou podem ser requeridos como uma condição de tratamento.

[0051] Em uma modalidade preferida, o um ou mais alvos são selecionados a partir do grupo que consiste no receptor sigma-l, o receptor 5-HTia, O receptor 5-HTip, O receptor 5-HT2n, O receptor5-HTxc e o transportador SERT.

[0052] Un aspecto da invenção é um método para o tratamento de um paciente diagnosticado com epilepsia compreendendo: determinação se o paciente falhou previamente no tratamento com estiripentol; administração ao paciente de um composto terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base ou ácido farmaceuticamente aceitável da mesma; repetição da administração ao longo de um período de 4 semanas ou mais até que uma redução na frequência da convulsão seja observada.

[0053] Un aspecto da invenção é um método para a redução de convulsões em um paciente, compreendendo: determinação se o paciente falhou previamente no tratamento com estiripentol, com base na falta de eficácia; administração ao paciente de um composto terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base ou ácido farmaceuticamente aceitável da mesma; repetição da administração até que as convulsões do paciente sejam eliminadas ao longo de um período de 10 dias ou mais até que uma redução na severidade Ou frequência da convulsão sejam observadas.

[0054] Un aspecto da invenção é um método para a redução da severidade ou da frequência das convulsões em um paciente, compreendendo: determinação se o paciente falhou previamente no tratamento com estiripentol, com base na tolerabilidade; administração ao paciente de um composto terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base ou ácido farmaceuticamente aceitável da mesma; repetição da administração ao longo de um período de 4 semanas ou mais pela administração da fenfluramina duas vezes por dia em uma formulação líquida até que as convulsões do paciente sejam eliminadas ao longo de um período de 10 dias ou mais.

[0055] Un aspecto da invenção é um método para o tratamento de um paciente diagnosticado com síndrome de Dravet, compreendendo: determinação se o paciente falhou previamente no tratamento com estiripentol, com base na falta de eficácia ou tolerabilidade; administração ao paciente de um composto terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base ou ácido farmaceuticamente aceitável da mesma; repetição da administração ao longo de um período de 4 semanas ou mais pela administração da fenfluramina duas vezes por dia em uma formulação líquida em uma quantidade de 0,2 mg / Kg / dia a 0,8 mg / Kg / dia até que as convulsões do paciente sejam eliminadas ao longo de um período de 10 dias ou mais.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0056] FIG. 1 é um diagrama de fluxo que mostra esquematicamente um desenho do estudo para uma análise prospectiva mesclada de dois estudos controlados por placebo, idênticos, duplos cegos. Estes dois estudos envolvem, ambos, a administração de uma solução líquida de hidrocloreto de fenfluramina como uma solução oral e são especificamente referenciados como ZX008-1501 (Estados Unidos / Canada) e ZX008-1502 (Europa / Austrália), os quais são aqui referidos coletivamente como Estudo 1.

[0057] FIG. 2 é um gráfico que mostra dados da linha de base e demográficos para o estudo da fenfluramina 1501 (vide Fig. 1 acima).

[0058] FIG. 3 é um gráfico que mostra o número de fármacos antiepiléticos (AEDs) concomitantes por indivíduo nos grupos placebo e de tratamento.

[0059] FIG. 4 é um gráfico que mostra os AEDs concomitantes mais comuns administrados nos grupos placebo e de tratamento.

[0060] FIG. 5 é um gráfico que mostra os principais AEDs mais comuns administrados nos grupos placebo e de tratamento.

[0061] FIG. 6 é um gráfico de duas barras que mostra a diferença percentual do placebo em redução em média mensal (28 dias) de crises convulsivas para o período de titulação de duas semanas mais o período de manutenção de doze semanas. O Estudo 1 cumpriu o ponto primário final demonstrando que ZX008, em uma dose de 0,8 mg / Kg / dia,

é superior ao placebo como terapia adjunta no tratamento da síndrome de Dravet com base na mudança da frequência de crises convulsivas na média mensal (p < 0,001). O ZX008, em uma dose de 0,2 mg / Kg / dia, também demonstrou superioridade ao placebo com base no mesmo ponto final (p = 0,019). Os P-valores são tratados em comparação com o grupo placebo.

[0062] FIG. 7 é um gráfico que mostra a média e a mediana da redução percentual nas convulsões em diversos pontos no tempo para os grupos placebo e de tratamento. A média é afetada pelos outliers mais do que a mediana. Em um modelo usado para comparar o tratamento ao placebo, frequência de convulsão na linha de base e após o tratamento foram log-transformadas para diminuir o efeito dos outliers e produzir dados mais simetricamente distribuídos. O modelo rende uma média geométrica ajustada, a qual se situa entre a média aritmética e a mediana. A diferença da porcentagem na média geométrica (também conhecida como Média dos Mínimos Quadrados do modelo) entre 0,8 e placebo é 63,9 % - entre as diferenças na média aritmética e geométrica. O modelo usado de grupo de tratamento e grupo de idade 2 2 anos a < 6 anos, e 6 anos e mais velhos) como fatores e log da linha de base como covariáveis.

[0063] FIG. 8 é um gráfico que mostra o valor da frequência de crises convulsivas em diversos pontos no tempo para grupos placebo e de tratamento.

[0064] FIG. 9 é um gráfico de três barras que mostra a média das frequências de crises convulsivas para grupos placebo e de tratamento.

[0065] FIG. 10 é um gráfico de seis barras que mostra taxas de responsivos às crises convulsivas durante o período de titulação e o período de manutenção para grupos placebo e de tratamento. A proporção de pacientes os quais alcançaram uma redução 2 50 % e 2 75 % em média mensal de crises convulsivas durante o período de titulação de duas semanas e o período de manutenção de doze semanas é mostrada. P-valores calculados vs. placebo.

[0066] FIG. 11 é um gráfico que ilustra a redução percentual na frequência de convulsão durante o período de titulação e o período de manutenção para grupos placebo e de tratamento.

[0067] FIG. 12 é um gráfico de seis barras o qual mostra a mediana e média da convulsão mais longa de cada indivíduo livre de intervalo para o período de titulação de duas semanas combinado e período de manutenção de doze semanas. P-valores são para os valores de mediana para ambos os grupos de tratamento vs. placebo.

[0068] FIG. 13 são gráficos de barra os quais mostram a proporção de indivíduos os quais experimentaram liberdade de convulsão ou próximo da liberdade de convulsão nos grupos placebo e de tratamento. A proporção de indivíduos os quais experimentaram zero (0) convulsão ou uma (1) convulsão através do período de tratamento completo (período de titulação de duas semanas e período de manutenção de doze semanas) é mostrada. A taxa de convulsão média mensal na linha de base para todos os pacientes no Estudo 1 foi de 40 / mês.

[0069] FIG. 14 é um gráfico que mostra o intervalo mais longo livre de convulsão por quartil. O cálculo designou duração mínima como um dia.

[0070] FIG. 15 fornece uma tabela de valores na escala de Impressão Global Clínica-lI (CGI-I) dados por um investigador para os grupos placebo e de tratamento.

[0071] FIG. 16 são gráficos de barra que mostram uma representação visual de classificações CGI-I dados por um investigador para grupos placebo e de tratamento.

[0072] FIG. 17 fornece uma tabela de valores de CGI- I dados por um pai ou cuidador para grupos placebo e de tratamento.

[0073] FIG. 18 são gráficos de barra que mostram uma representação visual de classificações CGI-I dadas por um pai ou cuidador para grupos placebo e de tratamento.

[0074] FIG. 19 fornece uma tabela de eventos adversos emergentes do tratamento para grupos placebo e de tratamento.

[0075] FIG. 20 fornece uma tabela de eventos adversos emergentes do tratamento para grupos placebo e de tratamento.

[0076] FIG. 21 consiste das Fig. 21A, Fig. 21B e Fig. 21C as quais fornecem uma tabela de eventos adversos emergentes do tratamento para grupos placebo e de tratamento.

[0077] FIG. 22 fornece uma tabela dos números de indivíduos com eventos adversos emergentes do tratamento e eventos adversos sérios emergentes do tratamento. O monitoramento da segurança cardíaca prospectivo em todo o lugar do estudo não demonstrou evidência clínica ou ecocardiográfica de valvulopatia cardíaca ou hipertensão pulmonar. A formulação foi, em geral, bem tolerada com eventos adversos consistentes com o perfil de segurança conhecido da fenfluramina. A incidência de eventos adversos emergentes do tratamento foi maior nos grupos de tratamento quando comparados ao placebo; no entanto, a incidência de eventos adversos sérios emergentes do tratamento foi similar em todos os três grupos. Cinco indivíduos no grupo de 0,8 mg / Kg / dia apresentou um evento adverso que leva à descontinuação do estudo, quando comparado ao zero nos outros grupos de tratamento.

[0078] FIG 23 resume a informação relacionada ao Estudo 1, notando especificamente o número de indivíduos que saíram durante o ensaio.

[0079] FIG 24 resume os eventos adversos e lista os eventos adversos mais comuns.

[0080] FIG 25 resume as descobertas do ECHO cardíaco (eco cardiograma) do Estudo 1.

[0081] FIG 26 resume as conclusões do Estudo 1.

[0082] FIG 27 consiste da Tabela 27a, 27b, 27c, 27d, 27e e 27f as quais mostram dados específicos numerados para o ensaio aqui descrito em relação ao grupo placebo e ao grupo de tratamento de 0,2 mg e ao grupo de tratamento de 0,8 mg.

[0083] FIG. 28 é um gráfico que mostra a redução percentual na frequência de crises convulsivas ao longo de um período de 28 dias para o Estudo 1, a linha superior mostrando o grupo de 0,8 mg / Kg / dia e a linha do meio mostrando o grupo de 0,2 mg / Kg / diae a linha de baixo mostrando o grupo placebo.

[0084] Note que as Figures 1 - 28 e 36 são direcionadas ao Estudo 1 que é ainda descrito nos Exemplos

2, 3 e 4 na Descrição Detalhada.

[0085] FIG. 29 é uma representação esquemática que resume o desenho do estudo para o Estudo 1504 tal como descrito no Exemplo 5.

[0086] FIG. 30 resume a informação acerca da proporção de pacientes os quais alcançaram reduções de 2 50 % e 2 75 % em média mensal de crises convulsivas.

[0087] FIG. 31 resume a informação acerca do intervalo mais longo livre de convulsão em ambos os grupos de tratamento e placebo do estudo e apresenta os dados como ambos os valores de mediana e de média calculados.

[0088] FIG. 32 resume a informação da porcentagem de pacientes os quais experimentaram zero ou nenhuma convulsão ao longo do período de tratamento completo.

[0089] FIG. 33 resume a informação na frequência de convulsão ao longo do período de tratamento e demonstra que o efeito do tratamento era durável ao longo do período completo de quinze semanas e demonstra nenhuma taquifilaxia, uma resposta diminuída a doses sucessivas de um fármaco e é comum em fármacos que atuam no sistema nervoso.

[0090] FIG. 34 resume algumas das descobertas relacionadas à segurança no Estudo 1504.

[0091] FIG. 35 resume reações adversas que ocorrem em 2 5 pacientes tratados com ZX008 no Estudo 1 (0,2mg / Kg / dia e 0,8 mg / Kg / dia; máximo de 30 mg / dia) e no Estudo 1504 (0,5 mg / Kg / dia em conjunto com estiripentol em que a dose foi titulada em incrementos de 0,2 mg / Kg / dia, máximo de 20 mg / dia) e placebo agrupado.

[0092] FIG. 36 é um gráfico que mostra as reduções em crises não convulsivas.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0093] Antes que os presentes métodos de tratamento sejam descritos, deve ser entendido que esta invenção não está limitada a um método particular descrito, e como tal pode, é claro, variar. Também deve ser entendido que a terminologia aqui utilizada tem o propósito de descrever apenas modalidades particulares, e não pretende ser limitativa, uma vez que o escopo da presente invenção estará limitado apenas pelas reivindicações anexas.

[0094] Quando uma faixa de valores é fornecida, é entendido que cada valor interveniente, do décimo da unidade do limite mais baixo, a menos que o contexto claramente dite o contrário, entre os limites superior e inferior desta faixa, está também especificamente descrito. Cada faixa menor entre qualquer valor indicado ou valor interveniente é uma faixa indicada e qualquer outro valor indicado ou interveniente na referida faixa indicada está abrangido pela invenção. Os limites superior e inferior destas faixas menores podem, independentemente, estar incluídos ou excluídos na faixa, e cada faixa em que cada, nenhum ou ambos os limites estão incluídos nas faixas menores está também abrangido pela invenção, sujeito a qualquer limite especificamente excluído na faixa indicada. Quando a faixa indicada inclui um ou ambos os limites, as faixas que excluem qualquer um ou ambos destes limites incluídos estão também incluídas na invenção.

[0095] Salvo definição em contrário, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados apresentam o mesmo significado como comumente entendido por um técnico no assunto ao qual esta invenção pertence. Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles aqui descritos possam ser usados na prática ou teste da presente invenção, alguns métodos potenciais e preferidos e materiais são agora descritos. Todas as publicações aqui mencionadas são aqui incorporadas por referência para divulgar e descrever os métodos e / ou materiais em conexão com os quais as publicações são citadas. É entendido que a presente divulgação substitui qualquer divulgação de uma publicação incorporada na extensão de que existe uma contradição.

[0096] Deve ser notado que, tal como aqui utilizado e nas reivindicações anexas, as formas singulares “um”, “uma” e “o / a” inclui os referentes plurais a menos que o contexto claramente indique o contrário. Assim, por exemplo, referência a “uma etapa da administração” inclui uma pluralidade das referidas etapas e referência a “o sintoma” inclui referência a um ou mais sintomas e equivalentes dos mesmos conhecidos a um técnico no assunto e assim por diante.

[0097] As publicações aqui discutidas são fornecidas apenas para a sua divulgação antes da data de depósito do presente pedido. Nada deve ser aqui interpretado com uma admissão de que a presente invenção não é com o direito de antecipar a referida publicação em virtude da invenção anterior.

[0098] Ainda, as datas de publicação fornecidas podem ser diferentes das datas reais de publicação as quais podem precisar ser independentemente confirmadas.

Definições

[0099] O termo “redução a partir da linha de base” é usado em todo o lugar a fim de se referir a uma redução relativa do mesmo paciente ou paciente similar antes da administração de fenfluramina. Durante período da linha de base, o paciente é tratado com outros agentes terapêuticos, exceto para a fenfluramina. O Tratamento com os mesmos outros agentes terapêuticos é substancialmente mantido durante o tratamento com a fenfluramina. A comparação é feita com relação às observações, medidas ou testes feitos durante o período da linha de base.

[00100] O termo “fenfluramina” se refere a ambas as bases livres mostradas na Estrutura 1 e seus sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis. Os sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis são aqueles formados a partir de ácidos os quais formam ânions de ácido não tóxicos tais como, por exemplo, os sais de hidrocloreto, hidrobrometo, sulfato, fosfato ou fosfato ácido, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartarato, citrato e gluconato.

[00101] O termo “ZX008” se refere o hidrocloreto de fenfluramina formulado como uma solução oral.

Aspectos específicos da invenção

[00102] Após muitos anos de pesquisa extensiva, foi descoberto, de forma inesperada, que a fenfluramina pode ser administrada tal como aqui descrito para reduzir ou eliminar convulsões em pacientes com síndrome de Dravet. Isto é confirmado pelos resultados aqui apresentados. Informações adicionais neste artigo por Ceulemans et al.,

Epilepsia (2012) 53 (7): 1131 - 1139, o conteúdo do qual é aqui incorporado.

[00103] Para evitar dúvidas, o termo “prevenção” de convulsões significa a prevenção (inibição) total ou parcial de convulsões. De forma ideal, os métodos da presente invenção resultam em uma prevenção total de convulsões; de fato, este ideal foi alcançado em um número de pacientes tratados pelos inventores. No entanto, a invenção também abrange métodos nos quais os casos de convulsões são diminuídos em pelo menos 50 %, pelo menos 60 %, pelo menos 70 %, pelo menos 80 % ou pelo menos 90 %.

[00104] É conhecido que pacientes com síndrome de Dravet comumente experimentam convulsões fotossensíveis ou induzidas. A partir dos ensinamentos do estado da técnica, por exemplo Aicardi e Gastaut (1988) e Boel e Casaer (1996) - ambos discutidos acima - poderia ter sido esperado que a fenfluramina reduzisse as convulsões fotossensíveis ou induzidas. De forma importante, no entanto, foi descoberto, de forma surpreendente, que todos os tipos de convulsões exibidas pelos pacientes com síndrome de Dravet, isto é, convulsões em adição a e além daquelas que são fotossensíveis ou induzidas, convulsivas e não convulsivas podem ser suprimidas pelo tratamento de acordo com um método da presente invenção. Crises convulsivas envolvem todo o corpo e são involuntárias; elas incluem um início repentino da contração muscular rápida, intensa e evidente (fase tônica) e é seguida pela sacudida das extremidades (fase clônica) dos músculos corporais e também podem incluir tremor, perda de consciência, dificuldade de respiração, perda de controle do intestino / bexiga e / ou confusão, usualmente durando poucos minutos. Convulsões atônicas são um tipo de convulsão que causa a perda repentina de força muscular, também denominadas convulsões acinéticas, ataques de queda ou convulsões de queda nas quais a perda repentina de força muscular, ou tônus, pode fazer com que a pessoa caia ao chão e são tipicamente classificadas como um tipo de convulsão motora. Convulsões atônicas ocorrem comumente em pacientes apresentando síndrome de Lennox Gastaut. A pessoa afetada usualmente permanece consciente e pode não cair, porém, pode exibir queda da cabeça, pálpebras pendentes ou eles podem deixar cair qualquer coisa que estejam segurando.

[00105] Convulsões nas quais falta a atividade clônica ou tônica ou outra atividade motora principal são classificadas como não convulsivas e podem variar de serem prontamente evidentes para serem quase indetectáveis por um observador. Convulsões focais não motores com ou sem conscientização prejudicada podem envolver anormalidades sensoriais, cognitivas, emocionais ou autonômicas dependendo da área do cérebro que experimenta a atividade convulsiva.

[00106] Convulsões de ausência atípicas são assim chamadas porque elas são de duração mais longa e apresentam um início e término mais devagar do que as convulsões de ausência (isto é, o tipo mais usual de convulsão de consciência prejudicada) e envolve diferentes sintomas. Convulsões de ausência atípicas podem começar com olhar para o espaço, geralmente com um olhar em branco acompanhado geralmente por uma mudança no tônus e movimento muscular. Piscadas repetitivas podem ocorrer, as quais aparecem como rápidas oscilações das pálpebras. Automatismos, tais como apertar os lábios ou movimentos de mastigação, esfregar os dedos ou fazer outros movimentos com as mãos também podem ocorrer, os quais não estão sob o controle voluntário do paciente. Uma convulsão de ausência atípica pode durar até 20 segundos ou mais.

[00107] Assim, no contexto da presente invenção, O termo “convulsão” é usado não apenas para abranger as convulsões fotossensíveis ou induzidas, porém alguns ou todos os outros tipos de convulsões experimentados por pacientes com epilepsia.

[00108] Além disso, os efeitos terapêuticos da fenfluramina parecem ser independentes de quaisquer efeitos placebo significativos. Em geral, os efeitos do grupo placebo em ensaios clínicos de epilepsia são, em geral, muito positivos, fazendo com que uma terapia eficaz seja difícil de validar. Enquanto as taxas de liberdade de convulsão nos placebos sejam muito baixas (0 - 2,8 %), as taxas responsivas de 50 % nos placebos são um pouco maiores (4 - 27 %) (Burneo et al., 2002; Cramer et al., 1999; Guekht et al., 2010; Rheims et al., 2008; Zaccara et al., 2015), e podem ser mais altas ainda devido um viés de publicação estatisticamente significativo nos ensaios públicos de epilepsia (Beyenburg et al., 2010). Embora o fenômeno placebo possa ser parcialmente atribuível à progressão normal da doença (Goldenholz et al., Ann. Neurol. 2015 SEP; 78 (3): 329 - 336. Publicado online em

29 de julho de 2015, doi 10.1002/ana.24470), e sua magnitude é influenciada por um número de fatores, que é verificável e provavelmente devido a expectativas positivas ou negativas de pacientes e de investigadores.

[00109] Vide, em geral, Goldenholz et al., Resposta ao Placebo em Ensaios Clínicos de Epilepsia - Ideias antigas e Novas Percepções, Epilepsia Res. maio de 2016; 122: 15 - 25, Publicado online em 10 de fevereiro de 2016. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2016.02.002.

[00110] De forma inesperada, os resultados obtidos em ensaios clínicos de fenfluramina duplos cegos combinam eficazmente com aqueles de estudos abertos, os quais levam à surpreendente conclusão de que a eficácia da fenfluramina é livre de qualquer efeito placebo, diferente da maioria dos antiepilépticos convencionais. Este é um resultado inesperado e surpreendente que fornece melhorias na confiabilidade e robustez da eficácia da fenfluramina como uma medicação anticonvulsão na síndrome de Dravet.

[00111] Assim, de acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é fornecido um método de prevenção ou redução das convulsões em um paciente diagnosticado com síndrome de Dravet pela administração ao paciente de uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina, na qual as convulsões são evitadas ou reduzidas. Em diversas modalidades deste aspecto, os casos de convulsões são diminuídos em pelo menos 50 %, pelo menos 60 %, pelo menos 70 %, pelo menos 80 % ou pelo menos 90 %.

[00112] Assim, de acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é fornecido um método para o tratamento de um paciente que exibe uma mutação em um, alguns ou todos os genes acima pela administração àquele paciente uma dose eficaz de fenfluramina. Em determinadas modalidades deste aspecto da invenção, o paciente foi diagnosticado com síndrome de Dravet.

[00113] Fenfluramina tem sido conhecida por inibir a recaptação da serotonina e por acionar a liberação de serotonina no cérebro devido ao rompimento do seu armazenamento vesicular. Dados de estudos mais recentes fornecem evidências de que a fenfluramina é um modulador alostérico positivo do receptor sigma- 1. Os resultados aqui fornecidos indicam um alto grau de eficácia no tratamento da síndrome de Dravet usando fenfluramina para reduzir dramaticamente e, em alguns casos, eliminar completamente as convulsões de pacientes que estão sendo tratados.

[00114] Assim, ainda de acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é fornecido um método de estímulo ou modulação de um ou mais alvos no cérebro de um paciente pela administração de uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ao referido paciente, em que o referido um ou mais alvos são selecionados a partir do grupo que consiste em uma proteína chaperona, um transportador de bioamina (BAT) e um receptor 5-HT, em que: (a) a proteína chaperona é selecionada a partir do grupo que consiste na proteína sigma-l e na proteína sigma-2; e (b) o BAT é selecionado dentre o transportador de serotonina (SERT), o transportador de noraepinefrina

(NET) e o transportador de dopamina (SERT); e (c) o receptor 5-HT está em uma família de receptores selecionados a partir do grupo que consiste em 5-HTl, 5- HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 e 5-HT7; em que (i) o receptor 5-HT na família de receptores 5- HT1l é selecionado a partir do grupo que consiste em 5- HTia, 5-HTig, 5-HTic, 5-HT1ip, 5-HTig, e 5-HTi1F; (ii) o receptor 5-HT na família de receptores 5- HT2 é selecionado a partir do grupo que consiste em 5- HT2a, 5-HT2o6, E 5-HT2c; (iii) Oo receptor 5-HT na família de receptores 5- HT3 é selecionado a partir do grupo que consiste em 5-HT3a e 5-HT36; (iv) o receptor 5-HT é o 5-HTA4; (v) o receptor 5-HT na família de receptores 5- HT5 é selecionado a partir do grupo que consiste em 5-HTsa ou 5-HTsg; E (vi) o receptor 5-HT na família 5-HT7 é 5-HT7, em que a atividade de um ou mais alvos no cérebro do paciente são estimulados ou modificados.

[00115] Em uma modalidade, o estímulo de um ou mais alvos em um paciente com síndrome de Dravet fornece a melhora em um ou mais sintomas da doença escolhida dentre as reduções na (1) frequência de crises convulsivas, ataxia, anormalidade da marcha, distúrbios do sono e deficiência cognitiva. Mudanças na ataxia podem ser medidas, por exemplo, por uma escala clínica (SARA) desenvolvida por Schmitz-Húbsch et al. (Disfunções do Movimento 2007, 22: 1633 - 7) a qual avalia uma faixa de diferentes deficiências na ataxia cerebelar. A escala é feita de 8 itens relacionados a marcha, postura, ato de sentar-se, fala, teste de perseguição com os dedos, teste do dedo do nariz, movimentos rápidos e alternados e teste do calcanhar. As avaliações cognitivas nos pacientes com síndrome de Dravet podem ser feitas usando, por exemplo, a escala BRIEF para medição da função executiva ou outras medidas tais como aquelas descritas por Ahca et al., em Neuropsicologia Infantil, 21 (5): 693 - 715 (2014).

[00116] Em uma modalidade preferida, o um ou mais alvos são selecionados a partir do grupo que consiste no receptor sigma-l, o receptor 5-HTia, O receptor 5-HTip, O receptor 5-HT7xa, o receptor 5-HTxc e o transportador SERT.

[00117] Em modalidades da invenção, qualquer dose eficaz de fenfluramina pode ser empregada. No entanto, de forma surpreendente, doses baixas de fenfluramina foram encontradas “pelos inventores como sendo eficazes, particularmente para a inibição ou eliminação de convulsões em pacientes com síndrome de Dravet. Assim, em modalidades preferidas da invenção, a dose diária máxima é não maior do que cerca de 30 mg / dia, com uma dose diária de menos do que cerca de 1,0 mg / Kg / dia, 0,9 mg / Kg / dia, 0,8 mg / Kg / dia, 0,7 mg / Kg / dia, 0,6 mg / Kg / dia, 0,5 mg / Kg / dia, cerca de 0,4 mg / Kg / dia, cerca de 0,3 mg / Kg / dia, cerca de 0,25 mg / Kg / dia ou cerca de 0,2 mg / Kg / dia a cerca de 0,1 mg / Kg / dia, cerca de 0,05 mg / Kg / dia, ou cerca de 0,01 mg / Kg / dia é empregada. Colocado de maneira diferente, uma dose preferida é não maior do que cerca de 30 mg / dia, e menos do que cerca de 1 a cerca de 0,01 mg / Kg / dia. A referida dose é menor do que a dose diária de fenfluramina sugerida para a administração para alcançar perda de peso.

[00118] A dose de fenfluramina administrada nos métodos da presente invenção podem ser formuladas em qualquer forma de dosagem farmaceuticamente aceitável incluindo, porém não limitada a formas de dosagem oral tais como comprimidos incluindo comprimidos de desintegração oral, cápsulas, drágeas, soluções orais ou xaropes, emulsões orais, geis orais, filmes orais, líquidos bucais, pós, por exemplo, para suspensão, e similares; formas de dosagem injetáveis; formas de dosagem transdérmicas, tais como adesivos transdérmicos, pomadas, cremes; formas de dosagem inaladas; e / ou formas de dosagem administradas nasalmente, retalmente, vaginalmente. Tais formas de dosagem podem ser formuladas para administração uma vez ao dia ou para múltiplas administrações diárias (por exemplo administração 2, 3 ou 4 vezes ao dia).

[00119] A forma de dosagem de fenfluramina empregada nos métodos da presente invenção pode ser preparada pela combinação de fenfluramina com um ou mais diluentes, carreadores, adjuvantes e similares farmaceuticamente aceitáveis de maneira conhecida para um técnico no assunto de formulação farmacêutica.

[00120] Em um método da presente invenção, a fenfluramina pode ser empregada como uma monoterapia no tratamento da síndrome de Dravet. Alternativamente, a fenfluramina pode ser coadministrada simultaneamente, sequencialmente ou separadamente com um ou mais agentes co-terapêuticos, tais como anticonvulsivantes. Agentes co-terapêuticos possíveis são listados na Figura 5. Além disso, tais agentes podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em canabidiol, carbamazepina, etossuximida, fosfenitoína, lamotrigina, levetiracetam, fenobarbital, progabide, topiramato, estiripentol, ácido valproico, valproato, verapamil, e benzodiazepinas tais como clobazam, clonazepam, diazepam, loflazepato de etilo, lorazepam, midazolam. o uso de um sal farmaceuticamente aceitável de um agente co-terapêutico é também contemplado. No entanto, carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina, fenitoína e vigabatrina são tipicamente contraindicados na síndrome de Dravet, uma vez que eles tendem a tornar as convulsões piores, em vez de melhores.

[00121] A fenfluramina pode ser empregada para tratar um paciente o qual tenha sido previamente tratado com um anticonvulsivante, por exemplo, tal como aqui descrito, tal como estiripentol ou canabidiol. Em alguns casos, o paciente é diagnosticado com síndrome de Dravet que é refratária ao tratamento com um agente anticonvulsivante particular, por exemplo, tal como aqui descrito. Em determinados casos, o agente anticonvulsivante é um modulador dos receptores neuronais GABA (A), tal como estiripentol. Por agente anticonvulsivante refratário (por exemplo, estiripentol ou canabidiol), significa que a frequência de crises convulsivas (CSF) não é significativamente reduzida no paciente em resposta à terapia (por exemplo, monoterapia) com o agente anticonvulsivante. Em alguns casos, uma redução significativa na CSF é uma redução de 10 % ou maior na média mensal de crises convulsivas, tais como redução de 15 % ou maior, 20 % ou maior, 25 % ou maior, % ou maior, 35 % ou maior, 40 % ou maior, 45 % ou maior, 50 % ou maior, 55 % ou maior, 60 % ou maior, 65 % ou maior, 70 % ou maior, 75 % ou maior, 80 % ou maior, 85 % ou maior, 90 % ou maior, 95 % ou maior, ou 99 % ou maior. Em determinados casos, o método objeto é um método de prevenção ou tratamento de convulsões em um paciente diagnosticado com síndrome de Dravet refratária ao estiripentol pela administração ao paciente de uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina, em que as convulsões são evitadas ou reduzidas. Em diversas modalidades deste aspecto, os casos de convulsões (por exemplo, média mensal de crises convulsivas) são diminuídos em pelo menos 50 %, pelo menos 55 %, pelo menos 60 %, pelo menos 65 %, pelo menos 70 %, pelo menos 75 &%, pelo menos 80 %, pelo menos 85 %, pelo menos 90 %, ou pelo menos 95 %.

[00122] A invenção inclui um uso de uma formulação para o tratamento de um paciente diagnosticado com síndrome de Dravet, em que uma formulação compreende: uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base ou ácido farmaceuticamente aceitável da mesma; e em que o uso é para administrações repetidas por um período de dias até que o paciente exiba uma redução na frequência de crises convulsivas a partir da linha de base de 40 % ou mais.

[00123] A invenção inclui um uso de uma formulação para o tratamento de um paciente diagnosticado com síndrome de Dravet, em que a formulação compreende: uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base ou ácido farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade de 0,2 mg / Kg / dia ou mais, até 30 mg / dia; um agente co-terapêutico; e em que o agente co-terapêutico e fenfluramina estão em uma formulação líquida para uso em administrações diárias repetidas ao longo de um período de semanas até que o paciente exiba uma redução na frequência de crises convulsivas a partir da linha de base de 60 % ou mais.

[00124] A invenção inclui o uso tal como descrito em todo o lugar, em que a fenfluramina é o único ingrediente ativo administrado ao paciente.

[00125] A invenção inclui um uso tal como descrito em todo o lugar, ainda compreendendo: administração de um agente co-terapêutico.

[00126] A invenção inclui um uso tal como descrito em todo o lugar, em que oO agente co-terapêutico é selecionado a partir do grupo que consiste em, carbamazepina, etossuximida, fosfenitoína, lamotrigina, levetiracetam, fenobarbital, topiramato, ácido valproico, valproato, verapamil, e benzodiazepinas tais como clobazam, clonazepam, diazepam, lorazepam, e midazolam e ou um sal ou base farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[00127] Em alguns aspectos, é aqui fornecido um método para a redução da frequência de crises convulsivas em um paciente humano diagnosticado com síndrome de Dravet ou outras encefalopatias epiléticas, compreendendo a administração ao paciente de uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base, ácido ou amina farmaceuticamente aceitável da mesma, e repetição da administração ao longo de um período de um dia ou dias, semanas, meses ou anos até que o paciente exiba uma redução significativa (por exemplo, 40 %, 50 % 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % ou até maior) na frequência de crises convulsivas a partir da linha de base.

Em algumas modalidades, o método ainda compreende a repetição da administração até que o paciente esteja livre de convulsão por um período de 2 1 dia, ou por um período de > 9 dias, ou por um período de 2 14 dias, ou por um período de 2 21 dias, ou por um período de 2 14 semanas, ou por um período de > 6 meses, ou por um período de 2 1 ano.

Em algumas modalidades, o método ainda compreende a repetição da administração até que o paciente esteja permanentemente livre de convulsão.

Em algumas modalidades do método, as crises convulsivas são completamente eliminadas por 10 dias ou mais, 20 dias ou mais, 30 dias ou mais, 50 dias ou mais, 100 dias ou mais.

Em algumas modalidades do método, a administração é repetida ao longo de um período de 4 semanas ou mais até que uma redução significativa na frequência de crises convulsivas a partir da linha de base é observada.

Em algumas modalidades do método, a fenfluramina é o único ingrediente ativo administrado ao paciente.

Em algumas modalidades, o método ainda compreende a administração de um agente co-terapêutico.

Em algumas modalidades, oO agente co-terapêutico é selecionado a partir do grupo que consiste em canabidiol, carbamazepina, etossuximida, fosfenitoína, lamotrigina, levetiracetam, fenobarbital, topiramato, ácido valproico, valproato,

verapamil, e benzodiazepinas tais como clobazam, clonazepam, diazepam, lorazepam, e midazolam e ou um sal ou base farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Em algumas modalidades, a administração é ao longo de um período de meses, e o agente co-terapêutico é clobazam.

Em algumas modalidades, o agente co-terapêutico é uma combinação de estiripentol, valproato e clobazam.

A administração pode ser diária, uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia ou quatro vezes ao dia.

Em algumas modalidades, a dose é fornecida ao paciente em um nível de 0,2 mg / Kg / dia ou 0,8 mg / Kg / dia até um máximo de 30 mg por dia.

Em algumas modalidades, a fenfluramina ou sal, base, ácido ou amina farmaceuticamente aceitáveis da mesma é hidrocloreto de fenfluramina.

Em algumas modalidades, o hidrocloreto de fenfluramina está em uma formulação líquida em uma concentração de 1,25 mg / ml, 2,5 mg / ml ou 5 mg / ml fornecidos em intervalos de doze horas duas vezes ao dia usando uma seringa oral graduada para medida precisa da dose da formulação líquida, administrada isolada ou com outro fármaco antiepiléptico como um agente co-terapêutico.

Em algumas modalidades, o tratamento melhora dois ou mais sintomas selecionados do grupo que consiste em crises convulsivas, ataxias, anormalidades da marcha, distúrbios do sono e deficiência cognitiva.

Em alguns aspectos, a presente divulgação fornece um método para o tratamento de um paciente diagnosticado com síndrome de Dravet, compreendendo a administração ao paciente de uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base ou ácido farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade de 0,2 mg / Kg / dia ou mais, até 30 mg / dia; administração de um agente co- terapêutico; e repetição da administração do agente co- terapêutico e fenfluramina ao longo de um período de semanas até que o paciente exiba uma redução na frequência de crises convulsivas a partir da linha de base de 60 &% ou mais. Em alguns aspectos, a presente divulgação fornece o uso de uma formulação para o tratamento de um paciente diagnosticado com síndrome de Dravet, em que uma formulação compreende uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base ou ácido farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade de 0,2 mg / Kg / dia ou mais, até 30 mg / dia; um agente co-terapêutico; e em que o agente co-terapêutico e fenfluramina estão em uma formulação líquida; para uso ao longo de um período de semanas até que o paciente exiba uma redução na frequência de crises convulsivas a partir da linha de base de 60 % ou mais. Composições e formulações farmacêuticas para uso na prática dos métodos objeto são também fornecidas.

[00128] A invenção inclui um uso de uma formulação para o tratamento de um paciente diagnosticado com síndrome de Dravet, em que a formulação compreende: uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base ou ácido farmaceuticamente aceitável da mesma; em que o uso é para administrações repetidas por um período de dias até que o paciente exiba um aumento no tempo médio entre crises convulsivas a partir da linha de base de oito horas ou mais.

[00129] A invenção inclui um uso de uma formulação para o tratamento de um paciente diagnosticado com síndrome de Dravet, em que a formulação compreende: uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base ou ácido farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade de 0,2 mg / Kg / dia ou mais, até 30 mg / dia; administração de um agente co-terapêutico; e em que o agente co-terapêutico e fenfluramina estão em uma formulação líquida para uso em administrações diárias repetidas ao longo de um período de semanas até que o paciente exiba um aumento no tempo médio entre crises convulsivas a partir da linha de base de uma semana ou mais.

[00130] A invenção inclui um uso tal como descrito em todo o lugar, em que a fenfluramina é o único ingrediente ativo administrado ao paciente.

[00131] A invenção inclui um uso tal como descrito em todo o lugar, ainda compreendendo: administração de um agente co-terapêutico.

[00132] A invenção inclui um uso tal como descrito em todo o lugar, em que o agente co-terapêutico é selecionado a partir do grupo que consiste em, carbamazepina, etossuximida, fosfenitoína, lamotrigina, levetiracetam, fenobarbital, topiramato, ácido valproico, valproato, verapamil, e benzodiazepinas tais como clobazam, clonazepam, diazepam, lorazepam, e midazolam e ou um sal ou base farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[00133] Em alguns aspectos, é aqui fornecido um método de aumento do tempo médio entre as convulsões em um paciente humano diagnosticado com síndrome de Dravet ou outras encefalopatias epiléticas, compreendendo a administração ao paciente de uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base, ácido ou amina farmaceuticamente aceitável da mesma, e repetição da administração por um período de dias até que o paciente exiba um aumento no tempo médio entre crises convulsivas a partir da linha de base de seis horas ou mais, ou um tempo médio de oito horas ou mais, ou um tempo médio de um dia ou mais, ou um tempo médio de dois dias ou mais, ou um tempo médio de uma semana ou mais, ou um tempo médio de um mês ou mais.

Em algumas modalidades, um paciente diagnosticado com síndrome de Dravet ou outras encefalopatias epiléticas é tratado pela administração ao de paciente uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base, ácido ou amina farmaceuticamente aceitável da mesma, e repetição da administração ao longo de um período de um dia ou dias, ou ao longo de um período de semanas, meses ou anos até que o paciente exiba um aumento no tempo médio entre crises convulsivas a partir da linha de base de 6 a 23 horas ou mais, 1 a 6 dias ou mais, 1 a 3 semanas ou mais, 1 a 11 meses ou mais, um ano ou mais, ou as convulsões são completamente eliminadas por 10 dias ou mais, 20 dias ou mais, 30 dias ou mais, 50 dias ou mais, 100 dias ou mais.

Em algumas modalidades, a administração é repetida por um período de dias até que o paciente exiba um aumento no tempo médio entre crises convulsivas a partir da linha de base de 4 horas ou mais, 5 horas ou mais, 6 horas ou mais, 7 horas ou mais, 8 horas ou mais, 9 horas ou mais, 12 horas ou mais, 15 horas ou mais, 18 horas ou mais, ou 24 horas ou mais.

Em algumas modalidades, a repetição da administração ocorre ao longo de um período de um dia ou dias, ou ao longo de um período de semanas, ou ao longo de um período de meses ou ao longo de um período de anos.

Em algumas modalidades nas quais a administração repetida é diária, a administração é uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia ou quatro vezes ao dia.

Em algumas modalidades, a dose é fornecida ao paciente em um nível de 0,2 mg / Kg / dia ou 0,8 mg / Kg / dia até um máximo de 30 mg por dia.

Em algumas modalidades do método, fenfluramina é o único ingrediente ativo administrado ao paciente.

Em algumas modalidades, o método ainda compreende administração de um agente co-terapêutico.

Em algumas modalidades, oO agente co-terapêutico é selecionado a partir do grupo que consiste em canabidiol, carbamazepina, etossuximida, fosfenitoína, lamotrigina, levetiracetam, fenobarbital, topiramato, ácido valproico, valproato, verapamil, e benzodiazepinas tais como clobazam, clonazepam, diazepam, lorazepam, e midazolam e ou um sal ou base farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Em algumas modalidades, a administração é ao longo de um período de meses, e o agente co-terapêutico é clobazam.

Em algumas modalidades, o agente co-terapêutico é uma combinação de estiripentol, valproato e clobazam.

Em algumas modalidades, o método ainda compreende a repetição da administração ao longo de um período de semanas até que o paciente exiba um aumento no tempo médio entre crises convulsivas a partir da linha de base de um mês ou mais.

Em algumas modalidades, o método ainda compreende a repetição da administração até que o paciente está livre de convulsão por um período de 2 1 dia, ou por um período de

2 9 dias, ou por um período de 2 14 dias, ou por um período de 2 21 dias, ou por um período de 2 14 semanas, ou por um período de 2 6 meses, ou por um período de 2 1 ano.

Em algumas modalidades, o método ainda compreende a repetição da administração até que o paciente está permanentemente livre de convulsão.

Em algumas modalidades, a fenfluramina ou sal, base, ácido ou amina farmaceuticamente aceitáveis da mesma é hidrocloreto de fenfluramina.

Em algumas modalidades, o hidrocloreto de fenfluramina está em uma formulação líquida em uma concentração de 1,25 mg / ml, 2,5 mg / ml ou 5 mg / ml.

Em algumas modalidades, o hidrocloreto de fenfluramina é uma formulação líquida em uma concentração de 1,25 mg / ml, 2,5 mg / ml ou 5 mg / ml fornecida em intervalos de doze horas duas vezes ao dia usando uma seringa oral graduada para medida precisa da dose da formulação líquida, administrada isolada ou com outro fármaco antiepiléptico como um agente co- terapêutico.

Em algumas modalidades do método, a administração é repetida ao longo de um período de 4 semanas ou mais até que um aumento no tempo médio entre crises convulsivas a partir da linha de base de 6 a 23 horas ou mais, 1 a 6 dias ou mais, 1 a 3 semanas ou mais, 1 a 11 meses ou mais, um ano ou mais, as convulsões são completamente eliminadas por 10 dias ou mais, 20 dias ou mais, 30 dias ou mais, 50 dias ou mais, 100 dias ou mais é observado.

Em algumas modalidades, a dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base, ácido ou amina farmaceuticamente aceitável da mesma é duas vezes por dia em uma formulação líquida em uma quantidade de 0,2 mg / Kg / dia a 0,8 mg / Kg / dia.

Em alguns aspectos, a presente divulgação fornece um método para o tratamento de um paciente diagnosticado com síndrome de Dravet, pela administração ao paciente de uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base ou ácido farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade de 0,2 mg / Kg / dia ou mais, até 30 mg / dia; administração de um agente co-terapêutico; e repetição da administração do agente co-terapêutico e fenfluramina ao longo de um período de semanas até que o paciente exiba um aumento no tempo médio entre crises convulsivas a partir da linha de base de uma semana ou mais. Em alguns aspectos, a presente divulgação fornece o uso de uma formulação para o tratamento de um paciente diagnosticado com síndrome de Dravet, em que a formulação compreende uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base ou ácido farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade de 0,2 mg / Kg / dia, até 30 mg / dia; um agente co-terapêutico; e em que o agente co-terapêutico e fenfluramina estão em uma formulação líquida, para uso ao longo de um período de semanas até que o paciente exiba um aumento no tempo médio entre crises convulsivas a partir da linha de base de uma semana ou mais. Composições e formulações farmacêuticas para uso na prática dos métodos objeto são também fornecidas.

[00134] A invenção inclui um uso de uma formulação para o tratamento de um paciente diagnosticado com síndrome de Dravet, em que a formulação compreende: uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base ou ácido farmaceuticamente aceitável da mesma;

em que o uso é para administrações repetidas por um período de dias até que o paciente exiba uma redução em um tipo de convulsão a partir da linha de base experimentada pelo paciente.

[00135] A invenção inclui um uso de uma formulação para o tratamento de um paciente diagnosticado com síndrome de Dravet, em que a formulação compreende: uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base ou ácido farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade de 0,2 mg / Kg / dia ou mais, até 30 mg / dia; um agente co-terapêutico; e em que o agente co-terapêutico e fenfluramina estão em uma formulação líquida para uso em administrações diárias repetidas ao longo de um período de semanas até que o paciente exiba uma redução de dois tipos de convulsão a partir da linha de base.

[00136] A invenção inclui um uso tal como descrito em todo o lugar, em que a fenfluramina é o único ingrediente ativo administrado ao paciente.

[00137] A invenção inclui um uso tal como descrito em todo o lugar, ainda compreendendo: administração de um agente co-terapêutico.

[00138] A invenção inclui um uso tal como descrito em todo o lugar, em que o agente co-terapêutico é selecionado a partir do grupo que consiste em, carbamazepina, etossuximida, fosfenitoína, lamotrigina, levetiracetam, fenobarbital, topiramato, ácido valproico, valproato, verapamil, e benzodiazepinas tais como clobazam, clonazepam, diazepam, lorazepam, e midazolam e ou um sal ou base farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[00139] Em alguns aspectos, é aqui fornecido um método para a redução de um tipo particular de convulsão em um paciente humano diagnosticado com síndrome de Dravet ou outras encefalopatias epiléticas, pela administração ao paciente de uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base, ácido ou amina farmaceuticamente aceitável da mesma, e repetição da administração ao longo de um período de um dia ou dias, ou ao longo de um período de semanas, meses ou anos até que o paciente exiba uma redução significativa (por exemplo, 40 %, 50 % 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % ou até mesmo maior) nas convulsões de um tipo particular a partir da linha de base. Em alguns aspectos, é aqui fornecido um método para o tratamento de um paciente diagnosticado com síndrome de Dravet, pela administração ao paciente de uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base ou ácido farmaceuticamente aceitável da mesma; e repetição da administração por um período de dias até que o paciente exiba uma redução em um tipo de convulsão a partir da linha de base experimentada pelo paciente. A redução pode ser de um, dois, três ou múltiplos tipos específicos de convulsões. Em algumas modalidades, dois tipos de convulsão são reduzidos. Em algumas modalidades, três tipos de convulsão são reduzidos. Em algumas modalidades do método, o tipo de convulsão é selecionado a partir do grupo que consiste em crises não convulsivas, convulsões generalizadas, convulsões mioclônicas, convulsões de ausência / de ausência atípica, e convulsões febris, ou qualquer combinação das mesmas. Em algumas modalidades,

particularmente na síndrome de Dravet, múltiplos tipos de convulsão estão tipicamente presentes incluindo crises convulsivas consistindo de convulsões clônicas generalizadas (GCS), convulsões tônico - clônicas generalizadas (antes a terminologia era grande mal), ou convulsões clônicas unilaterais alternadas; convulsões mioclônicas; ausências atípicas e estado de obtundação (consciência abafada ou prejudicada); convulsões focais, com ou sem generalização secundária; ou, mais raramente, convulsões tônicas.

Em algumas modalidades, os tipos de convulsão reduzidos são selecionados a partir do grupo que consiste em convulsões fotossensíveis e convulsões auto induzidas.

Em algumas modalidades, o tipo de convulsão reduzido é selecionado dentre convulsões atônitas ou focais sem sinais motoros claros observáveis.

Em algumas modalidades, o método ainda compreende o registro dos tipos de convulsão experimentados diariamente pelo paciente ou cuidados em um diário eletrônico.

Em algumas modalidades, a repetição da administração ocorre ao longo de um período de um dia ou dias, ou ao longo de um período de semanas, ou ao longo de um período de meses ou ao longo de um período de anos.

Em algumas modalidades nas quais a administração repetida é diária, a administração é uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia ou quatro vezes ao dia.

Em algumas modalidades, a dose é fornecida ao paciente em um nível de 0,2 mg / Kg / dia ou 0,8 mg / Kg / dia até um máximo de 30 mg por dia.

Em algumas modalidades, o método ainda compreende a repetição da administração da fenfluramina em uma quantidade de 0,2 mg / Kg / dia ou mais até 30 mg / dia até que o paciente não mais experimente pelo menos um tipo de convulsão experimentada pelo paciente antes da administração da fenfluramina.

Em algumas modalidades, o método ainda compreende a repetição da administração da fenfluramina em uma quantidade de 0,2 mg / Kg / dia ou mais até 30 mg / dia até que o paciente melhore dois ou mais sintomas selecionados a partir do grupo que consiste em crises convulsivas, ataxias, anormalidades da marcha, distúrbios do sono e deficiência cognitiva.

Em algumas modalidades, o paciente exibe uma redução em um tipo particular de convulsão a partir da linha de base de 50 % ou mais, 60 % ou mais, 70 % ou mais, 80 % ou mais, 90 % ou mais, 95 % ou mais.

Em algumas modalidades, o tipo particular de convulsão é completamente eliminado por 10 dias ou mais, dias ou mais, 30 dias ou mais, 50 dias ou mais, 100 dias ou mais.

Em algumas modalidades, a fenfluramina ou sal, base, ácido ou amina farmaceuticamente aceitáveis da mesma é o hidrocloreto de fenfluramina.

Em algumas modalidades, o hidrocloreto de fenfluramina está em uma formulação líquida em uma concentração de 1,25 mg / ml, 2,5mg /ml ou 5mg/ ml fornecidos em intervalos de doze horas duas vezes ao dia usando uma seringa oral graduada para medida precisa da dose da formulação líquida, administrada isolada ou com outro fármaco antiepiléptico como um agente co-terapêutico.

Em algumas modalidades do método, a fenfluramina é o único ingrediente ativo administrado ao paciente.

Em algumas modalidades, o método ainda compreende a administração de um agente co- terapêutico.

Em algumas modalidades, o agente co- terapêutico é selecionado a partir do grupo que consiste em canabidiol, carbamazepina, etossuximida, fosfenitoína, lamotrigina, levetiracetam, fenobarbital, topiramato, ácido valproico, valproato, verapamil, e benzodiazepinas tais como clobazam, clonazepam, diazepam, lorazepam, e midazolam e ou um sal ou base farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Em algumas modalidades, a administração é ao longo de um período de meses, e o agente co-terapêutico é clobazam.

Em algumas modalidades, o agente co- terapêutico é uma combinação de estiripentol, valproato e clobazam.

Em algumas modalidades do método, a administração repetida ao longo de um período de 4 semanas ou mais até que uma redução em um tipo particular de convulsão a partir da linha de base experimentada pelo paciente é observado.

Em algumas modalidades, a administração repetida até um tipo particular de convulsão experimentada pelo paciente é eliminada por um período de dias ou mais.

Em algumas modalidades, a administração repetida ao longo de um período de 4 semanas ou mais pela administração da fenfluramina duas vezes por dia em uma formulação líquida em uma quantidade de 0,2 mg / Kg / dia a 0,8 mg /Kg/ dia até que um tipo particular de convulsão experimentado pelo paciente seja eliminado ao longo de um período de 10 dias ou mais.

Em alguns aspectos, a presente divulgação fornece um método para o tratamento de um paciente diagnosticado com síndrome de Dravet, compreendendo a administração ao paciente de uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base ou ácido farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade de 0,2 mg / Kg / dia ou mais, até 30 mg / dia; administração de um agente co-terapêutico; e repetição da administração do agente co-terapêutico e fenfluramina ao longo de um período de semanas até que o paciente exiba uma redução em dois tipos de convulsões a partir da linha de base. Em alguns aspectos, é aqui fornecido o uso de uma formulação para o tratamento de um paciente diagnosticado com síndrome de Dravet, em que a formulação compreende uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base ou ácido farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade de 0,2 mg / Kg / dia ou mais, até 30 mg / dia; um agente co-terapêutico; e em que o agente co-terapêutico e fenfluramina estão em uma formulação líquida para uso ao longo de um período de semanas até que o paciente exiba uma redução de dois tipos de convulsão a partir da linha de base. Composições e formulações farmacêuticas para uso na prática dos métodos objeto são também fornecidas.

[00140] A invenção inclui um uso de uma formulação para o tratamento de um paciente diagnosticado com síndrome de Dravet, em que a formulação compreende: uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base ou ácido farmaceuticamente aceitável da mesma; um fármaco antiepilético (AED) concomitante; e em que a fenfluramina e o AED estão em uma formulação líquida para uso em administrações diárias repetidas por um período de dias enquanto gradualmente reduz o AED administrado enquanto mantém a eficácia do tratamento.

[00141] A invenção inclui um uso de uma formulação para o tratamento de um paciente diagnosticado com uma epilepsia refratária, em que a formulação compreende: uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base ou ácido farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade de 0,2 mg / Kg / dia ou mais, até 30 mg / dia; um fármaco antiepilético (AED) concomitante; monitoramento dos sintomas do paciente; em que a fenfluramina e o AED estão em uma formulação líquida para uso em administrações diárias repetidas enquanto gradualmente reduz o AED administrado enquanto continua o monitoramento para confirmar se os sintomas são mantidos ou melhorados.

[00142] A invenção inclui um uso tal como descrito em todo o lugar, em que a fenfluramina é o único ingrediente ativo administrado ao paciente.

[00143] A invenção inclui um uso tal como descrito em todo o lugar, ainda compreendendo: administração de um agente co-terapêutico.

[00144] A invenção inclui um uso tal como descrito em todo o lugar, em que o agente co-terapêutico é selecionado a partir do grupo que consiste em, carbamazepina, etossuximida, fosfenitoína, lamotrigina, levetiracetam, fenobarbital, topiramato, ácido valproico, valproato, verapamil, e benzodiazepinas tais como clobazam, clonazepam, diazepam, lorazepam, e midazolam e ou um sal ou base farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[00145] Em alguns aspectos, é aqui fornecido um método para a redução da dosagem de uma medicação concomitante em um paciente humano diagnosticado com síndrome de Dravet ou outras encefalopatias epiléticas, pela administração ao paciente de uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base, ácido ou amina farmaceuticamente aceitável da mesma, e repetição da administração por um período de dias enquanto reduz a dose de um ou mais fármacos anticonvulsivantes ou antiepiléticos (AEDs) concomitantes a partir da linha de base e assim, diminui a quantidade de medicação dada ao paciente enquanto reduz os efeitos colaterais adversos.

Em alguns aspectos, é aqui fornecido um método para o tratamento de um paciente diagnosticado com síndrome de Dravet pela administração ao paciente de uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base, ácido ou amina farmaceuticamente aceitável da mesma; administração de um AED concomitante ao paciente por um período de dias; e continuação da administração da fenfluramina e o AED por um período de dias enquanto gradualmente reduz o AED administrado enquanto mantém a eficácia do tratamento.

Em algumas modalidades do método, o AED concomitante é reduzido em incrementos enquanto monitora a eficácia do tratamento.

Em algumas modalidades do método, a redução incremental continua por um período de dias, ou ao longo de um período de semanas, ou ao longo de um período de meses.

Em algumas modalidades do método, a redução continua até que o paciente não mais receba uma dose do AED concomitante.

Em algumas modalidades do método, a fenfluramina é o único ingrediente ativo administrado ao paciente.

Em algumas modalidades, o método ainda compreende a administração de um agente co-terapêutico.

Em algumas modalidades, oO agente co-terapêutico é selecionado a partir do grupo que consiste em canabidiol, carbamazepina, etossuximida, fosfenitoína, lamotrigina, levetiracetam, fenobarbital, topiramato, ácido valproico, valproato,

verapamil, e benzodiazepinas tais como clobazam, clonazepam, diazepam, lorazepam, e midazolam e ou um sal ou base farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Em algumas modalidades, a administração é ao longo de um período de meses, e o agente co-terapêutico é clobazam.

Em algumas modalidades, o agente co-terapêutico é uma combinação de estiripentol, valproato e clobazam.

Em algumas modalidades, o método ainda compreende a repetição da administração até que o clobazam não seja mais administrado.

Em algumas modalidades do método, o tratamento melhora dois ou mais sintomas selecionados a partir do grupo que consiste em crises convulsivas, ataxias, anormalidades na marcha, distúrbios do sono e deficiência cognitiva.

Em algumas modalidades, o método ainda compreende a repetição da administração do AED até que a quantidade de AED administrada diariamente seja reduzida em 25 % ou mais.

Em algumas modalidades, o método ainda compreende a repetição da administração do AED até que a quantidade de AED administrada diariamente seja reduzida em 50 % ou mais.

Em algumas modalidades, o método ainda compreende a repetição da administração do AED até que a quantidade de AED administrada diariamente seja reduzida em 75 % ou mais.

Em algumas modalidades, o hidrocloreto de fenfluramina está em uma formulação líquida em uma concentração de 1,25 mg / ml, 2,5 mg / ml ou 5 mg / ml fornecida em intervalos de doze horas duas vezes ao dia usando uma seringa oral graduada para medida precisa da dose da formulação líquida, administrada isolada ou com outro fármaco antiepiléptico como um agente cor terapêutico.

Em alguns aspectos, é aqui fornecido um método para o tratamento de um paciente diagnosticado com epilepsia refratária pela administração ao paciente por um período de dias uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base ou ácido farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade de 0,2 mg / Kg / dia ou mais, até 30 mg / dia; administração ao paciente por um período de dias um fármaco antiepilético (AED) concomitante; monitoramento dos sintomas do paciente; e continuação da administração da fenfluramina e o AED enquanto gradualmente reduz o AED administrado enquanto continua o monitoramento para confirmar se os sintomas são mantidos ou melhorados.

Em algumas modalidades, a epilepsia refratária é selecionada a partir do grupo que consiste em síndrome de Dravet, síndrome de Lennox- Gastaut, e síndrome de Doose.

Em algumas modalidades, a epilepsia refratária é a síndrome de Dravet e a fenfluramina e o AED são administrados duas vezes diariamente em uma formulação líquida.

Em algumas modalidades, a fenfluramina é administrada em uma quantidade de 0,2 mg / Kg / dia a 0,8 mg / dia até um máximo de 30 mg / dia.

Em alguns aspectos, é aqui fornecido um uso de formulação para o tratamento de um paciente diagnosticado com uma epilepsia refratária, em que a formulação compreende uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base ou ácido farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade de 0,2 mg / Kg / dia ou mais, até 30 mg / dia; um fármaco antiepilético (AED) concomitante; em que ambas a fenfluramina e o AED são para uso enquanto o monitoramento dos sintomas do paciente; e em que a fenfluramina e o AED são usados enquanto gradualmente reduzem o AED administrado enquanto continua o monitoramento para confirmar se os sintomas são mantidos ou melhorados. Composições e formulações farmacêuticas para uso na prática dos métodos objeto são também fornecidos.

[00146] A invenção inclui um uso de uma formulação para o tratamento de um paciente em uma população de pacientes selecionados diagnosticados com síndrome de Dravet, uma formulação compreendendo: uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base ou ácido farmaceuticamente aceitável da mesma, e em que uma formulação é para uso com um paciente previamente determinado não responsivo quando tratado com canabidiol ou a resposta do paciente ao canabidiol é diminuída ao longo do tempo; e em que o uso é repetido por um período de dias até que o paciente exiba uma redução na frequência de crises convulsivas a partir da linha de base.

[00147] A invenção inclui um uso de uma formulação para o tratamento de um paciente em uma população de pacientes selecionados em que o paciente é diagnosticado com síndrome de Dravet, uma formulação compreendendo: uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base ou ácido farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade de 0,2 mg / Kg / dia ou mais, até 30 mg / dia; administração de um agente co-terapêutico; e em que uma formulação é para uso com um paciente previamente determinado não responsivo quando tratado com canabidiol ou a resposta do paciente ao canabidiol é diminuída ao longo do tempo; e em que o uso é repetido ao longo de um período de semanas até que o paciente exiba uma redução na frequência de crises convulsivas a partir da linha de base de 60 &% ou mais.

[00148] A invenção inclui um uso tal como descrito em todo o lugar, em que a fenfluramina é o único ingrediente ativo administrado ao paciente.

[00149] A invenção inclui um uso tal como descrito em todo o lugar, ainda compreendendo: administração de um agente co-terapêutico.

[00150] A invenção inclui um uso tal como descrito em todo o lugar, em que o agente co-terapêutico é selecionado a partir do grupo que consiste em, carbamazepina, etossuximida, fosfenitoína, lamotrigina, levetiracetam, fenobarbital, topiramato, ácido valproico, valproato, verapamil, e benzodiazepinas tais como clobazam, clonazepam, diazepam, lorazepam, e midazolam e ou um sal ou base farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[00151] Em alguns aspectos, é aqui fornecido um método para o tratamento de uma população selecionada de pacientes epiléticos, em que a população de pacientes epiléticos é selecionada com base em uma determinação que os pacientes epiléticos foram previamente não responsivos quando tratados com canabidiol. Em algumas modalidades, o método compreende a seleção do paciente com base em um tratamento previamente falhado com canabidiol, com base na falta de eficácia ou tolerabilidade. O método compreende a identificação de um paciente ou uma população de pacientes diagnosticados com síndrome de Dravet ou outras encefalopatias epiléticas os quais foram previamente não responsivos quando tratados com canabidiol ou a resposta do paciente ao canabidiol é diminuída com o aumento do tempo.

A população selecionada de pacientes é, então, tratada pela administração, para cada paciente identificado, uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base, ácido ou amina farmaceuticamente aceitável da mesma; e repetição da administração ao longo de um período de um dia ou dias, ou ao longo de um período de semanas, meses ou anos, até que o paciente exiba uma redução na frequência de crises convulsivas a partir da linha de base.

Em alguns aspectos, é aqui fornecido um método para o tratamento de um paciente em uma população de pacientes selecionados diagnosticados com síndrome de Dravet pela determinação de um paciente que tenha sido previamente não responsivo quando tratado com canabidiol Ou a resposta do paciente ao canabidiol é diminuída ao longo do tempo; identificação do paciente de modo determinado como sendo não responsivo; administração ao paciente não responsivo de uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base ou ácido farmaceuticamente aceitável da mesma; e repetição da administração por um período de dias até que o paciente exiba uma redução na frequência de crises convulsivas a partir da linha de base.

Em alguns aspectos, é aqui fornecido um método para o tratamento de um paciente em uma população de pacientes selecionados diagnosticados com síndrome de Dravet pela determinação de um paciente que tenha sido previamente não responsivo quando tratado com canabidiol ou a resposta do paciente ao canabidiol é diminuída ao longo do tempo; identificação do paciente de modo determinado como sendo não responsivo; administração ao paciente não responsivo de uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base ou ácido farmaceuticamente aceitável da mesma; e repetição da administração por um período de dias até que o paciente exiba uma redução na frequência de crises convulsivas a partir da linha de base.

Em algumas modalidades do método, é administrada ao paciente uma dose terapeuticamente eficaz por um período de semanas / meses / anos e a redução a partir da linha de base é sustentada por um período de semanas / meses / anos.

Em algumas modalidades nas quais a administração repetida é diária, a administração é uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia ou quatro vezes ao dia.

Em algumas modalidades, a dose é fornecida ao paciente em um nível de 0,2 mg / Kg / dia ou 0,8 mg / Kg / dia até um máximo de 30 mg por dia.

Em algumas modalidades, o paciente exibe uma redução na frequência de crises convulsivas a partir da linha de base de 50 % ou mais, 60 % ou mais, 70 % ou mais, 80 % ou mais, 90 % ou mais, 95 % ou mais.

Em algumas modalidades, as convulsões são completamente eliminadas por 10 dias ou mais, 20 dias ou mais, 30 dias ou mais, 50 dias ou mais, 100 dias ou mais.

Em algumas modalidades, o método ainda compreende a repetição da administração até que o paciente esteja livre de convulsão por um período de 2 1 dia, ou por um período de > 9 dias, ou por um período de 2 14 dias, ou por um período de 2 21 dias, ou por um período de 2 14 semanas,

ou por um período de 2 6 meses, ou por um período de 2 1 ano.

Em algumas modalidades, o método ainda compreende a repetição da administração até que o paciente esteja permanentemente livre de convulsão.

Em algumas modalidades, a fenfluramina ou sal, base, ácido ou amina farmaceuticamente aceitáveis da mesma é hidrocloreto de fenfluramina.

Em algumas modalidades, o hidrocloreto de fenfluramina é uma formulação líquida em uma concentração de 1,25 mg / ml, 2,5 mg / ml ou 5 mg / ml fornecida em intervalos de doze horas duas vezes ao dia usando uma seringa oral graduada para medida precisa da dose da formulação líquida, administrada isolada ou com outro fármaco antiepiléptico como um agente co-terapêutico.

Em algumas modalidades do método, fenfluramina é o único ingrediente ativo administrado ao paciente.

Em algumas modalidades, o método ainda compreende administração de um agente co-terapêutico.

Em algumas modalidades, o agente co-terapêutico é selecionado a partir do grupo que consiste em canabidiol, carbamazepina, etossuximida, fosfenitoína, lamotrigina, levetiracetam, fenobarbital, topiramato, ácido valproico, valproato, verapamil, e benzodiazepinas tais como clobazam, clonazepam, diazepam, lorazepam, e midazolam e ou um sal ou base farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Em algumas modalidades, a administração é ao longo de um período de meses, e o agente co-terapêutico é clobazam.

Em algumas modalidades, o agente co-terapêutico é uma combinação de estiripentol, valproato e clobazam.

Em algumas modalidades, o tratamento melhora dois ou mais sintomas selecionados a partir do grupo que consiste em crises convulsivas, ataxias, anormalidades da marcha, distúrbios do sono e deficiência cognitiva.

Em alguns aspectos, a presente divulgação fornece um método para o tratamento de um paciente em uma população de pacientes selecionados em que o paciente é diagnosticado com síndrome de Dravet, compreendendo a determinação de um paciente que tenha sido previamente não responsivo quando tratado com canabidiol, ou a resposta do paciente ao canabidiol é diminuída ao longo do tempo; identificação do paciente de modo determinado como sendo não responsivo; administração ao paciente não responsivo de uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base ou ácido farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade de 0,2 mg / Kg / dia ou mais, até 30 mg / dia; administração de um agente co- terapêutico; e repetição da administração do agente co- terapêutico e fenfluramina ao longo de um período de semanas até que o paciente exiba uma redução na frequência de crises convulsivas a partir da linha de base de 60 % ou mais.

Em alguns aspectos, é aqui fornecido um método de ajuste da dose de canabidiol em um paciente humano diagnosticado com síndrome de Dravet ou outra encefalopatias epiléticas, pela administração, ao paciente que recebe o canabidiol, de uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base, ácido ou amina farmaceuticamente aceitável da mesma, e aumento da dosagem de fenfluramina para 0,4 mg / Kg / dia por 18 - 24 dias de terapia com fenfluramina; e, assim, aumentando a dosagem diária para 0,5 mg / Kg / dia; desde que a dosagem total de fenfluramina não exceda 20 mg / dia.

Em alguns aspectos, é aqui fornecido um método de dosagem de um paciente com fenfluramina, em que o paciente está recebendo terapia com canabidiol e iniciando a terapia com fenfluramina para o tratamento de uma forma de epilepsia, pela administração ao paciente que recebe o canabidiol de uma dosagem inicial de fenfluramina de 0,2mg / Kg / dia para os primeiros sete dias de terapia com fenfluramina; aumentando a dosagem inicial para 0,4 mg / Kg / dia por 18 - 24 dias de terapia com fenfluramina; e, assim, aumentando a dosagem diária para 0,5 mg / Kg / dia; desde que a dosagem total de fenfluramina não exceda mg / dia.

Se um médico que faz o tratamento determina que um paciente necessita de uma titulação mais rápida, a dose pode ser aumentada em incrementos de não mais do que 0,2mg / Kg / diaa cada 4 dias, até uma dose de 0,5 mg / Kg / dia ou uma dose máxima de 20 mg / dia.

Em algumas modalidades destes métodos, a forma de epilepsia é escolhida dentre síndrome de Dravet, síndrome de Lennox- Gastaut e síndrome de Doose.

Em algumas modalidades destes métodos, a titulação fornece tolerabilidade melhorada da combinação de canabidiol e fenfluramina.

Em algumas modalidades, o paciente já está recebendo um ou mais agentes co-terapêuticos em adição ao canabidiol.

Em alguns aspectos, a presente divulgação fornece um método para o tratamento de um paciente em uma população de pacientes selecionados em que o paciente é diagnosticado com síndrome de Dravet, compreendendo a determinação de um paciente que tenha sido previamente não responsivo quando tratado com canabidiol Ou a resposta do paciente ao canabidiol é diminuída ao longo do tempo; identificação do paciente de modo determinado como sendo não responsivo;

administração ao paciente não responsivo de uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base ou ácido farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade de 0,2 mg / Kg / dia ou mais, até 30 mg / dia; administração de um agente co-terapêutico; e repetição da administração do agente co-terapêutico e fenfluramina ao longo de um período de semanas até que o paciente exiba uma redução na frequência de crises convulsivas a partir da linha de base de 60 % ou mais. Em alguns aspectos, é aqui fornecido um uso de uma formulação para o tratamento de um paciente em uma população de pacientes selecionados em que o paciente é diagnosticado com síndrome de Dravet, em que à formulação compreende uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base ou ácido farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade de 0,2mg / Kg / dia ou mais, até 30 mg / dia; um agente co- terapêutico; e em que uma formulação é usada com um paciente previamente determinado como sendo não responsivo quando tratado com canabidiol, ou a resposta do paciente ao canabidiol é diminuída ao longo do tempo; em que o agente co-terapêutico e a fenfluramina são para uso ao longo de um período de semanas até que o paciente seja determinado como não responsivo ao canabidiol exiba uma redução na frequência de crises convulsivas a partir da linha de base de 60 % ou mais. Composições e formulações farmacêuticas para uso na prática dos métodos objeto são também fornecidas.

[00152] A invenção inclui um uso de uma formulação para o tratamento de um paciente em uma população de pacientes selecionados diagnosticados com síndrome de

Dravet, uma formulação compreendendo: uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base ou ácido farmaceuticamente aceitável da mesma; em que uma formulação é para uso com um paciente previamente determinado não responsivo quando tratado com estiripentol ou a resposta do paciente ao estiripentol é diminuída ao longo do tempo; e em que o uso é repetido por um período de dias até que o paciente exiba uma redução na frequência de crises convulsivas a partir da linha de base.

[00153] A invenção inclui um uso de uma formulação para o tratamento de um paciente em uma população de pacientes selecionados em que o paciente é diagnosticado com síndrome de Dravet, o uso compreendendo: uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base ou ácido farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade de 0,2 mg / Kg / dia ou mais, até 30 mg / dia; administração de um agente co-terapêutico; e em que uma formulação é para uso com um paciente previamente determinado não responsivo quando tratado com estiripentol ou a resposta do paciente ao estiripentol é diminuída ao longo do tempo; em que o uso é repetido ao longo de um período de semanas até que o paciente exiba uma redução na frequência de crises convulsivas a partir da linha de base de 60 % ou mais.

[00154] A invenção inclui um uso tal como descrito em todo o lugar, em que a fenfluramina é o único ingrediente ativo administrado ao paciente.

[00155] A invenção inclui um uso tal como descrito em todo o lugar, ainda compreendendo: administração de um agente co-terapêutico.

[00156] A invenção inclui um uso tal como descrito em todo o lugar, em que oO agente co-terapêutico é selecionado a partir do grupo que consiste em, carbamazepina, etossuximida, fosfenitoína, lamotrigina, levetiracetam, fenobarbital, topiramato, ácido valproico, valproato, verapamil, e benzodiazepinas tais como clobazam, clonazepam, diazepam, lorazepam, e midazolam e ou um sal ou base farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[00157] Em alguns aspectos, é aqui fornecido um método para o tratamento de uma população selecionada de pacientes epiléticos, em que a população de pacientes epiléticos é selecionada com base em uma determinação que os pacientes epiléticos foram previamente não responsivos quando tratado com estiripentol. Em algumas modalidades, o método compreende a seleção do paciente com base em um tratamento previamente falhado com estiripentol, com base na falta de eficácia ou tolerabilidade. O método compreende a identificação de um paciente ou uma população de pacientes diagnosticados com síndrome de Dravet ou outras encefalopatias epiléticas os quais foram previamente não responsivos quando tratados com estiripentol ou a resposta do paciente ao estiripentol diminuiu com o aumento do tempo. A população selecionada de pacientes é, então, tratada pela administração, para cada paciente identificado, de uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base, ácido ou amina farmaceuticamente aceitável da mesma; e repetição da administração ao longo de um período de um dia ou dias, ou ao longo de um período de semanas, meses ou anos, até que o paciente exiba uma redução na frequência de crises convulsivas a partir da linha de base.

Em alguns aspectos, é aqui fornecido um método para o tratamento de um paciente em uma população de pacientes selecionados diagnosticados com síndrome de Dravet pela determinação de um paciente que tenha sido previamente não responsivo quando tratado com estiripentol ou a resposta do paciente ao estiripentol é diminuída ao longo do tempo; identificação do paciente de modo determinado como sendo não responsivo; administração ao paciente não responsivo de uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base ou ácido farmaceuticamente aceitável da mesma; e repetição da administração por um período de dias até que o paciente exiba uma redução na frequência de crises convulsivas a partir da linha de base.

Em algumas modalidades do método, é administrada ao paciente uma dose terapeuticamente eficaz por um período de semanas / meses / anos e a redução a partir da linha de base é sustentada por um período de semanas / meses / anos.

Em algumas modalidades nas quais a administração repetida é diária, a administração é uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia ou quatro vezes ao dia.

Em algumas modalidades, a dose é fornecida ao paciente em um nível de 0,2 mg / Kg / dia ou 0,8 mg / Kg / dia até um máximo de 30 mg por dia.

Em algumas modalidades, o paciente exibe uma redução na frequência de crises convulsivas a partir da linha de base de 50 % ou mais, 60 % ou mais, 70 % ou mais, 80 % ou mais, 90 %

ou mais, 95 % ou mais.

Em algumas modalidades, as convulsões são completamente eliminadas por 10 dias ou mais, 20 dias ou mais, 30 dias ou mais, 50 dias ou mais, 100 dias ou mais.

Em algumas modalidades, o método ainda compreende a repetição da administração até que o paciente esteja livre de convulsão por um período de 2 1 dia, ou por um período de > 9 dias, ou por um período de 2 14 dias, ou por um período de 2 21 dias, ou por um período de > 14 semanas, ou por um período de 2 6 meses, ou por um período de 2 1 ano.

Em algumas modalidades, o método ainda compreende a repetição da administração até que o paciente esteja permanentemente livre de convulsão.

Em algumas modalidades, a fenfluramina ou sal, base, ácido ou amina farmaceuticamente aceitáveis da mesma é o hidrocloreto de fenfluramina.

Em algumas modalidades, o hidrocloreto de fenfluramina está em uma formulação líquida em uma concentração de 1,25 mg / ml, 2,5 mg / ml ou 5 mg / ml fornecida em intervalos de doze horas duas vezes ao dia usando uma seringa oral graduada para medida precisa da dose da formulação líquida, administrada isolada ou com outro fármaco antiepiléptico como um agente co-terapêutico.

Em algumas modalidades do método, fenfluramina é o único ingrediente ativo administrado ao paciente.

Em algumas modalidades, o método ainda compreende a administração de um agente co-terapêutico.

Em algumas modalidades, oO agente co-terapêutico é selecionado a partir do grupo que consiste em canabidiol, carbamazepina, etossuximida, fosfenitoína, lamotrigina, levetiracetam, fenobarbital, topiramato, ácido valproico, valproato, verapamil, e benzodiazepinas tais como clobazam,

clonazepam, diazepam, lorazepam, e midazolam e ou um sal ou base farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Em algumas modalidades, a administração é ao longo de um período de meses, e o agente co-terapêutico é clobazam.

Em algumas modalidades, o agente co-terapêutico é uma combinação de estiripentol, valproato e clobazam.

Em algumas modalidades, o tratamento melhora dois ou mais sintomas selecionados a partir do grupo que consiste em crises convulsivas, ataxias, anormalidades da marcha, distúrbios do sono e deficiência cognitiva.

Em alguns aspectos, a presente divulgação fornece um método para o tratamento de um paciente em uma população de pacientes selecionados em que o paciente é diagnosticado com síndrome de Dravet, compreendendo a determinação de um paciente que tenha sido previamente não responsivo quando tratado com estiripentol ou a resposta do paciente ao estiripentol é diminuída ao longo do tempo; identificação do paciente de modo determinado como sendo não responsivo; administração ao paciente não responsivo de uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base ou ácido farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade de 0,2mg / Kg / dia ou mais, até 30 mg / dia; administração de um agente co- terapêutico; e repetição da administração do agente co- terapêutico e fenfluramina ao longo de um período de semanas até que o paciente exiba uma redução na frequência de crises convulsivas a partir da linha de base de 60 % ou mais.

Em alguns aspectos, é aqui fornecido um método de ajuste de dose de estiripentol em um paciente humano diagnosticado com síndrome de Dravet ou outra encefalopatias epiléticas, pela administração, a um paciente que recebe estiripentol, de uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base, ácido ou amina farmaceuticamente aceitável da mesma, e aumento da dosagem de fenfluramina para 0,4 mg / Kg / dia por 18 - 24 dias de terapia com fenfluramina; e assim, aumentando a dosagem diária para 0,5 mg / Kg / dia; desde que a dosagem total de fenfluramina não exceda 20 mg / dia.

Em alguns aspectos, é aqui fornecido um método de dosagem de um paciente com fenfluramina, em que o paciente está recebendo terapia com estiripentol e iniciando a terapia com fenfluramina para o tratamento de uma forma de epilepsia, pela administração ao paciente que recebe o estiripentol de uma dosagem inicial de fenfluramina de 0,2mg / Kg / dia para os primeiros sete dias de terapia com fenfluramina; aumentando a dosagem inicial para 0,4 mg / Kg / dia para 18 - 24 dias de terapia com fenfluramina; e, assim, aumentando a dosagem diária para 0,5 mg / Kg / dia; desde que a dosagem total de fenfluramina não exceda 20 mg / dia.

Se um médico que faz o tratamento determina que um paciente necessita de uma titulação mais rápida, a dose pode ser aumentada em incrementos de não mais do que 0,2 mg / Kg / dia a cada 4 dias, até uma dose de 0,5 mg / Kg / dia ou uma dose máxima de 20 mg / dia.

Em algumas modalidades destes métodos, a forma de epilepsia é escolhida dentre síndrome de Dravet, síndrome de Lennox-Gastaut e síndrome de Doose.

Em algumas modalidades destes métodos, a titulação fornece tolerabilidade melhorada da combinação de estiripentol e fenfluramina.

Em algumas modalidades, o paciente já está recebendo um ou mais agentes co-terapêuticos em adição ao estiripentol. Em alguns aspectos, é aqui fornecido o uso de uma formulação para o tratamento de um paciente em uma população de pacientes selecionados em que o paciente é diagnosticado com síndrome de Dravet, em que a formulação compreende uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base ou ácido farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade de 0,2 mg / Kg / dia ou mais, até 30 mg / dia; um agente co-terapêutico; e em que uma formulação é usada com um paciente previamente determinado como sendo não responsivo quando tratado com estiripentol, ou a resposta do paciente ao estiripentol é diminuída ao longo do tempo; em que o agente co- terapêutico e fenfluramina são para uso ao longo de um período de semanas até que O paciente seja determinado como não responsivo ao estiripentol exiba uma redução na frequência de crises convulsivas a partir da linha de base de 60 % ou mais. Composições e formulações farmacêuticas para uso na prática dos métodos objeto são também fornecidos.

[00158] Uma formulação pode incluir agentes flavorizantes e corantes ou podem ser completamente desprovidos de quaisquer materiais excipientes além daqueles necessários para dissolver a fenfluramina no líquido, o qual pode ser água.

[00159] Em algumas modalidades do método, a fenfluramina é o único ingrediente ativo administrado ao paciente. Em algumas modalidades, o método ainda compreende a administração de um agente co-terapêutico. Em algumas modalidades, a fenfluramina é terapia adjunta e é coadministrada com um segundo, ou um segundo e terceiro, ou um segundo, terceiro e quarto, agentes terapêuticos.

Qualquer segundo, ou segundo e terceiro, ou segundo, terceiro e quarto agentes terapêuticos pode ser utilizado. Em alguns casos, os agentes terapêuticos adicionais são selecionados a partir do grupo que consiste em canabidiol, carbamazepina, etossuximida, fosfenitoína, lamotrigina, levetiracetam, fenobarbital, topiramato, estiripentol, ácido valproico, valproato, verapamil, e benzodiazepinas tais como clobazam, clonazepam, diazepam, lorazepam, e midazolam e ou um sal ou base farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[00160] Aspectos dos métodos objeto incluem a identificação de um paciente previamente tratado de forma mal sucedida com estiripentol o qual irá se beneficiar do tratamento com fenfluramina de acordo com os métodos aqui descritos. A fenfluramina pode, então, ser empregada para tratar o paciente tanto como uma monoterapia subsequente ou como uma co-terapia com estiripentol. Em alguns casos, o paciente pode ser monitorado para uma redução nos casos de convulsões (por exemplo, média mensal de crises convulsivas) em relação àquelas observadas antes do tratamento prévio com estiripentol.

[00161] A fenfluramina pode ser empregada para tratar um paciente o qual tenha sido previamente tratado com canabidiol. Em alguns casos, o paciente é diagnosticado com síndrome de Dravet que é refratária ao tratamento com canabidiol. Por refratário ao canabidiol, significa que a frequência de crises convulsivas (CSF não é significativamente reduzida no paciente em resposta à terapia (por exemplo, monoterapia) com canabidiol (CBD). Em alguns casos, uma redução significativa nas CSF é uma redução de 10 % ou maior em média mensal de crises convulsivas, tal como 15 % ou maior, 20 % ou maior, 25 % ou maior, 30 % ou maior, 35 % ou maior, 40 % ou maior, ou 45 % ou maior redução. Em determinados casos, o método objeto é um método de prevenção ou tratamento de convulsões em um paciente diagnosticado com síndrome de Dravet refratária ao tratamento com canabidiol pela administração ao paciente de uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina, em que as convulsões são evitadas ou reduzidas. Em diversas modalidades deste aspecto, os casos de convulsões (por exemplo, média mensal de crises convulsivas) são diminuídas em pelo menos 50 %, pelo menos 60 %, pelo menos 70 %, pelo menos 80 % ou pelo menos 90 %. Os aspectos dos métodos objeto incluem a identificação de um paciente previamente tratado de forma mal sucedida com canabidiol o qual irá se beneficiar do tratamento com fenfluramina de acordo com os métodos aqui descritos.

[00162] A fenfluramina pode, então, ser empregada para tratar o paciente tanto como uma monoterapia subsequente ou como uma co-terapia com um segundo agente, tal como canabidiol. Em alguns casos, o paciente pode ser monitorado para uma redução nos casos de convulsões (por exemplo, média mensal de crises convulsivas) em relação àquelas observadas antes do tratamento prévio com canabidiol.

[00163] A fenfluramina pode ser administrada na forma de base livre, ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, selecionado a partir do grupo que consiste em hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, maleato, sulfato, tartarato,

acetato, citrato, tosilato, succinato, mesilato e besilato. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis ilustrativos podem ser encontrados em Berge et al., JU. Pharm. Sci. (1977) 68 (1): 1 - 19.

[00164] A fenfluramina para uso nos métodos da presente invenção pode ser produzida de acordo com qualquer processo farmaceuticamente aceitável conhecido por um técnico no assunto.

[00165] Exemplos de processos para a síntese de fenfluramina são fornecidos nos seguintes documentos: GB 1413070, GB 1413078 e EP 441160. Um exemplo de síntese de um produto de fármaco de fenfluramina é fornecido em US

20180148403.

[00166] A dose de fenfluramina a ser usada em um método da presente invenção pode ser fornecida na forma de um kit, incluindo instruções para o uso da dose em um ou mais dos métodos da presente invenção. Em determinadas modalidades, o kit pode adicionalmente compreender uma forma de dosagem compreendendo um ou mais agentes co- terapêuticos. O kit pode também conter direções para O início da terapia com fenfluramina em um paciente, em alguns casos a direção pode considerar a coadministração com outros fármacos antiepiléticos de interação e fornecer instruções de dosagem alternadas quando o paciente também recebe concomitantemente aqueles fármacos.

[00167] Um método da presente invenção pode ser praticado em qualquer paciente adequadamente diagnosticado. Em uma modalidade típica da presente invenção, o paciente pode ser um adulto, e pode ter idade de cerca de 18 ou menos, cerca de 16 ou menos, cerca de

14 ou menos, cerca de 12 ou menos, cerca de 10 ou menos, cerca de 8 ou menos, cerca de 6 ou menos ou cerca de 4 ou menos a cerca de O meses ou mais, cerca de 1 mês ou mais, cerca de 2 meses ou mais, cerca de 4 meses ou mais, cerca de 6 meses ou mais ou cerca de l ano ou mais. Assim, o paciente diagnosticado apresenta tipicamente cerca de um mês de idade ou mais velhos quando tratados.

[00168] A invenção é ainda ilustrada nos Exemplos Comparativos a seguir.

EXEMPLOS

[00169] Os exemplos a seguir são apresentados de modo a fornecer, para um técnico no assunto, uma divulgação e descrição completa de como fazer e usar a presente invenção, e não pretendem limitar O escopo daquilo que os inventores consideram como sua invenção nem pretendem representar que os experimentos abaixo são todos ou os únicos experimentos realizados. Esforços foram feitos para garantir a precisão em relação aos números utilizados (por exemplo, quantidades, temperatura, etc.) porém, alguns erros experimentais e desvios devem ser considerados. Salvo indicação em contrário, as partes são partes em peso, o peso molecular é o peso molecular médio, a temperatura está em graus Centígrados e a pressão está na ou próxima da atmosférica.

EXEMPLO 1

[00170] A Tabela 1 fornece os resultados com base nos dados apresentados em Ceulemans et al., Epilepsia (2012) 53 (7): 1131 —- 1139. Os pacientes foram administrados com uma dose diária média de fenfluramina de 0,34 mg / Kg / dia por entre 1 e 22 anos.

TABELA 1 Pacientes e responsivos livres de convulsão (tratados com Fenfluramina e Valproato) Pacientes livres de Redução > 50 % nas convulsão convulsões

[00171] Como pode ser observado a partir dos dados acima, o tratamento com fenfluramina em longo prazo vantajosamente resultou em uma condição livre de convulsão em 66,6 % dos indivíduos do teste.

[00172] Adicionalmente, o tratamento com fenfluramina em longo prazo vantajosamente resultou em uma redução em convulsões de 75 %.

[00173] Estes resultados confirmam que a fenfluramina fornece eliminação em longo prazo / redução nas convulsões.

[00174] Estes resultados foram alcançados, em um vasto número de casos, usando doses significativamente mais baixas de fenfluramina do que aquelas propostas previamente no tratamento de diversas condições tipificadas por convulsões. Adicionalmente, e de forma surpreendente, a fenfluramina reduziu eficazmente a incidência de todos os tipos de convulsões e não apenas convulsões fotossensíveis ou auto induzidas.

[00175] Os indivíduos tratados com fenfluramina foram monitorados usando eco cardiografia para possíveis defeitos nas válvulas cardíacas. Nenhum defeito clinicamente relevante foi identificado.

[00176] Cada uma das patentes, pedidos de patente e artigos aqui citados é incorporado por referência. O uso do artigo “um” ou “uma” pretende incluir um ou mais.

[00177] A descrição anterior e os exemplos pretendem ser ilustrativos e não devem ser considerados limitativos. Ainda, outras variações dentro do escopo e âmbito desta invenção são possíveis e se apresentarão prontamente para um técnico no assunto.

EXEMPLO 2

[00178] Dois estudos idênticos de Fase 3 foram realizados com uma formulação líquida de fenfluramina. Aproximadamente 120 indivíduos com síndrome de Dravet, uma forma rara de epilepsia pediátrica, foram destinados a serem randomizados em cada estudo em três grupos de tratamentos: 0,2 mg / Kg / dia da formulação líquida de fenfluramina, 0,8 mg / Kg / dia da formulação líquida de fenfluramina e placebo (n = 40 / grupo).

[00179] os primeiros 119 indivíduos a serem randomizados em ambos os estudos idênticos combinados foram analisados e reportados como Estudo 1 (FIG. 1), coberto por um Plano de Análise Estatística (SAP).

[00180] Pontos finais primários e secundários chave no Estudo 1 SAP foram pré-determinados. Todos os pacientes foram tratados duas vezes por dia ao longo de um período de 14 semanas usando uma seringa oral para administrar uma formulação. O período de tratamento incluiu um período de titulação de duas semanas e um período de manutenção de 12 semanas.

[00181] Os resultados iniciais do Estudo 1 são mostrados abaixo. O estudo de Fase 3 randomizado, duplo cego, controlado por placebo, inscreveu 119 pacientes em locais nos Estados Unidos, Canadá, Europa e Austrália. A idade mediana dos pacientes era de 8 anos, a idade média dos pacientes era de 9 anos (faixa, 2 - 18 anos) (FIG. 2).

[00182] Após um período de observação de seis semanas na linha de base, os pacientes foram randomizados para um dos três grupos de tratamento: formulação líquida de fenfluramina 0,8 mg / Kg / dia (dose diária máxima de mg; n = 40), formulação líquida de fenfluramina 0,2 mg / Kg / dia (n = 39) e placebo (n = 40) no qual a formulação líquida de fenfluramina ou placebo foi adicionada aos regimes atuais de fármacos antiepiléticos. Os pacientes foram titulados com a sua dose alvo por duas semanas e, então, permaneceu na dose fixada por 12 semanas. A frequência média de crises convulsivas na linha de base nos grupos do estudo era de aproximadamente 40 convulsões por mês. 110 (92 %) pacientes completaram o estudo (85 % de 0,8 mg / Kg / dia; 100 % de 0,2mg / Kg / dia; 93 % de placebo).

[00183] A medida primária da eficácia foi uma comparação entre a formulação líquida de fenfluramina O,8 mg / Kg / dia e placebo da mudança na frequência de crises convulsivas mensal entre durante o período de tratamento de 14 semanas e o período de observação da linha de base de 6 semanas. Os pacientes que tomaram a formulação líquida de fenfluramina 0,8 mg / Kg / dia alcançaram uma redução 63,9 % maior nas crises convulsivas mensais do que os pacientes que tomaram placebo (p < 0,001) (FIG. 6).

[00184] Em adição, o estudo avaliou a frequência mensal de crises convulsivas durante o período de tratamento de 14 semanas quando comparado com período da linha de base de 6 semanas. Os pacientes que tomaram a formulação líquida de fenfluramina O0,8mg / Kg / dia alcançaram uma redução mediana nas crises convulsivas mensais de 72 % quando comparado com uma redução de 17 % no placebo.

[00185] Um ponto final secundário chave usado a mesma técnica que a análise primária para comparar a formulação líquida de fenfluramina 0,2 mg / Kg / diaeo placebo. Os pacientes que tomaram a formulação líquida de fenfluramina 0,2 mg / Kg / dia alcançaram uma redução 33.7 % maior nas crises convulsivas mensais do que os pacientes que tomaram placebo (p = 0,019). Os pacientes que tomaram a formulação líquida de fenfluramina 0,2 mg / Kg / dia alcançaram uma redução mediana nas crises convulsivas mensais de 38 %. Coletivamente, estes dados sugerem uma relação dose - resposta para a formulação líquida de fenfluramina no tratamento de crises convulsivas na síndrome de Dravet.

[00186] Objetivos secundários chave adicionais do estudo foram para comparar a formulação líquida de fenfluramina 0,8 mg / Kg / dia e 0,2 mg / Kg / dia (independentemente) com placebo em termos de (1) a proporção de pacientes os quais alcançaram reduções 2 50 % nas crises convulsivas mensais e a mediana do intervalo livre de crise convulsiva mais longo. Estes resultados são mostrados na Tabela 2. A proporção de pacientes os quais alcançaram reduções 2 75 % na convulsão, uma medida de eficácia secundária (não chave) é também apresentada.

TABELA 2

Formulação líquida Formulação líquida de fenfluramina de fenfluramina Placebo 0,8mg /kg/d 0,2mg /kg/d (N = 40) (N = 40) (N = 39) Pacientes com redução 25038 70% 413% nas crises 8% (p < 0,001) (p = 0,001) convulsivas mensais Pacientes com redução 2 75 3% 45% 21 8% nas crises 38% (p = 0,001) (p = 0,001) convulsivas mensais Intervalo livre de convulsão 21 dias 14 dias 9 dias mais longo (p = 0,001) (p = 0,011) (mediana)

[00187] A Tabela 3 apresenta mais detalhes da análise estatística na redução na frequência de convulsão. TABELA 3. Porcentagem de redução na frequência de crises convulsivas (População mITT) Período T+M Distribuição da porcentagem de ZX008 ZX008 Placebo mudança na frequência de 0,2 mg 0,8 mg (N = 40) crises convulsivas a (N = 39) (N = 40) partir da linha de base 250%, n (3%) 3 (7,5) 16 (41,0) 28 (70,0) Razão de Probabilidade [| 10,095 (2,480, 29,098 (7,182,

(95 % IC) | 41,100) 117,890) [oem a | so0m | IC = intervalo de confiança; mITT = população de intenção de tratamento modificada.

1 Dois modelos separados de regressão logística que incluem uma variável de resposta categórica (alcançaram 50 % redução em pontos percentuais, sim ou não) como uma função do grupo de tratamento (Ativo ou placebo), grupo de idade (< 6 anos, 2 6 anos), e frequência de crises convulsivas na linha de base foram usados.

[00188] A Tabela 4 apresenta detalhes da análise estatística na redução em convulsões por 28 dias para os grupos de idade 0,2 e 0,8 vs placebo.

TABELA 4. Frequência de crises convulsivas por 28 Dias: período T+M - Análise Paramétrica (População mITT) ZX008 ZX008 Placebo 0,2 mg 0,8 mg (N = 40) (N = 39) (N = 40) Resumo das estatísticas na linha de base 46,07 47,17 32,95 Média (DP) (40,704) (99,636) (31,480) 3,3, 4,8, 4,9, Mínimo, Máximo 147,3 623,5 127,0 Resumo das estatísticas no período T + M 40,56 29,23 18,89 Média (DP) (39,748) (40,169) (32,080)

ZX008 ZX008 Placebo 0,2 mg 0,8 mg (N = 40) (N = 39) (N = 40) 3,2, 0,0, 0,0, Mínimo, Máximo 180,6 202,11 169,9 Período T + M: Resumo! dos Resultados em Escala Logarítmica' do Modelo Paramétrico Média dos Mínimos Quadrados 3,08 2,67 2,07 (SE) (0,127) (0,130) (0,126) 95 % de IC para a Média dos 2,84, 2,42, 1,82, Mínimos Quadrados 3,33 2,93 2,31 Estimativa para A - P (95 % -0,41 -1,02 IC) [1] (-0,75, 0,07) (1,36, —-0,68 p-valor para comparação com 0,019 < 0,001 placebo? Média dos Mínimos 21,8 14,5 7,9 Quadrados? || comparação com prceno | Estimativa para a média (95 0,66 0,36 % IC) [3] (0,47, 0,93) (0,26, 0,51) Diferença do Placebo (95 % 33,74 63,89 10) (7,06, 52,77) (49,40, 74,22) IC = intervalo de confiança; M = manutenção; mITT = população de intenção de tratamento modificada; DP = desvio padrão;

SE = Erro padrão; T = Titulação.

1 Os valores dos períodos da linha de base, Me T+M são log transformados antes da análise. Para evitar tomar o log de O, um valor de 1 foi adicionado aos valores dos períodos M, T+M antes da transformação do log.

2 Os resultados são baseados em um modelo ANCOVA com grupo de tratamento (3 níveis) e grupo de idade (< 6 anos, > 6 anos) como fatores, log da frequência de crises convulsivas na linha de base como uma covariante e log do período da frequência de crises convulsivas (titulação + manutenção, ou manutenção) como resposta. Os p-valores foram obtidos a partir deste modelo ANCOVA.

3 A média LS e a diferença A - P e IC na escala log foram exponenciados.

4 Isto é obtido a partir das médias LS na escala log como segue: 100 * [1 - exp (média LS do ativo - média LS do placebo)].

Intervalo mais longo entre as crises convulsivas

[00189] A mediana do intervalo mais longo livre de convulsão foi significativamente maior em indivíduos tratados com ZX008 0,8 mg / Kg / dia e ZX008 0,2mg / Kg / dia quando comparados com o placebo. A mediana do intervalo mais longo foi de 20,5 dias para o grupo de 0,8 mg / Kg / dia (p < 0,001) e 14.0 dias para o grupo 0,2 mg / Kg / dia (p = 0,011), quando comparado com 9,0 dias para o placebo. A média (DP) do intervalo mais longo livre de convulsão (dias) foi de 27,5 (23.99) para o grupo de 0,8 mg / Kg / dia, 22,0 (26,56) para o grupo de 0,2 mg / Kg / dia, e 9,5 (5,38) para o placebo. A Tabela 5 apresenta a análise adicional de intervalos livres de convulsão nos dois grupos de tratamento e placebo.

TABELA 5. Intervalo mais longo (Dias) entre as crises convulsivas (População mITT) ZX008 ZX008 Placebo 0,2mg 0,8 mg (N = 40) (N = 39) (N = 40) | meiana | 9,00 | 1400 | 20,50 9,53 22,00 27,53 Média (DP) (5,383) (26,559) (23,986) 25º percentil 5,50 7,00 7,00 75º percentil 11,00 21,00 39,00 Estimativa da Mediana da Diferença de 5,00 11,50 Tratamento 95 % de IC para a 1,00, 5,00, Diferença! de 9,00 18,00 Tratamento [O eee | | om | <oom IC = intervalo de confiança; Max = máximo; Min = mínimo; mITT = população de intenção de tratamento modificada; DP = desvio padrão. 1 Com base no estimador de Hodges-Lehmann da diferença do tratamento. 2 A partir do teste da soma de postos de Wilcoxon quando comparado ativo com placebo

Número de dias livres de crise convulsiva

[00190] O número médio de dias livres de crise convulsiva, definido como um dia para o qual dados diários estão disponíveis e nenhuma crise convulsiva foi reportada, foi determinado para cada grupo de tratamento durante os períodos da linha de base e T + M. Usando uma análise paramétrica, as comparações para o grupos ZX008 para placebo foram estimadas a partir de um modelo ANCOVA com o grupo de tratamento (3 níveis) e grupo de idade (< 6 anos, 2 6 anos como fatores, log do número de dias livres de crise convulsiva na linha de base com uma covariável e log dos dias livres de crise convulsiva (período de titulação + manutenção, ou manutenção) como resposta. A média (DP) do número de dias livres de crise convulsiva por 28 dias durante o período da linha de base foi de 12,6 (7,68), 15,7 (6,80) e 14,6 (7,59) para os grupos placebo, 0,2 e 0,8 mg / Kg / dia, respectivamente. A média (SD) do número de dias livres de crise convulsiva por 28 dias durante o período T + M para o grupo de 0,8 mg / Kg / dia foi de 20,4 (8,72) dias, o qual foi estatisticamente significativamente maior (p = 0,006 quando comparado 14,0 (7,12) dias para o grupo placebo. A média (SD) do número de dias livres de crise convulsiva para o grupo de 0,2 mg / Kg / dia foi de 17,9 (8,04) dias, o qual foi numericamente maior do que o placebo, porém não foi estatisticamente significativo (p = 0,514). Resultados similares foram obtidos com uma análise não paramétrica em que a diferença entre os grupos de 0,8 mg / Kg / dia e placebo foi estatisticamente significativa (p < 0,001 enquanto a diferença entre os grupos de 0,2 mg / Kg / dia e placebo não foi (p = 0,102).

[00191] O efeito da fenfluramina nas crises não convulsivas foi também rastreado e analisado. A média (DP) do número de crises não convulsivas (todos os tipos) por 28 dias na linha de base para os grupos placebo, 0,2 e 0,8 mg / Kg / dia, respectivamente, foi de 67,8 (87,28), 193,6 (478,45) e 335,2 (758,58). No final do período T + M, a média (DP) da frequência de crises não convulsivas por 28 dias para os grupos de 0,8 mg / Kg / dia e placebo, respectivamente, foi de 127,9 (297,39) e 135,6 (463,26), a qual é uma redução (%, [DP]) de 59,1 % (40,14) para o grupo de 0,8 mg / Kg / dia e um aumento de 21,5 % (205,13) para o placebo. A diferença entre o grupo placebo e de 0,8 mg / Kg / dia foi estatisticamente significativa (p = 0,035). A mudança a partir da linha de base para crises não convulsivas (todos os tipos) por 28 dias para o grupo de 0,2 mg / Kg / dia não foi estatisticamente significativa (p = 0,735). No final do período T + M, a média (DP) da frequência de crises não convulsivas por 28 dias para o grupo de 0,2 mg / Kg / dia foi de 93,7 (219,69), a qual é uma redução (%, [DP]) de 9,7 % (140,46) a partir da linha de base. A mudança percentual média por tipo de crise não convulsiva a partir da linha de base é resumida graficamente na Figura 36.

[00192] A formulação líquida de fenfluramina foi oralmente administrada com uma seringa oral, e foi, em geral, bem tolerada neste estudo, com os eventos adversos mais comuns consistentes com o perfil de segurança da fenfluramina conhecido. A incidência de eventos adversos foi maior nos grupos de tratamento quando comparados com o grupo placebo, porém, a incidência de eventos adversos sérios foi similar em todos os três grupos (Tabela 6). Cinco indivíduos no grupo de 0,8 mg / Kg / dia apresentaram um evento adverso que leva ao término do estudo. O monitoramento de segurança cardíaca prospectiva em todo o lugar do estudo demonstrou nenhuma evidência clínica ou ecocardiográfica de valvulopatia cardíaca ou hipertensão pulmonar. TABELA 6 O Te] Placebo 0,8 mg / Kg / dia 0,2mg / Kg / dia (n = 40) (n = 40) (n = 39) Apresentou evento 5 4 4 adverso sério (12,5 %) (10,3 %) (10,0 % Emb o 0,0 por outros motivos (15,0 %) (7,5 8 Es de = 0,0 0,0 por evento adverso (12,5 %) EXEMPLO 3 ZX008 (Solução oral de hidrocloreto de fenfluramina) na síndrome de Dravet: Efeito na frequência de crises convulsivas em pacientes os quais falharam no tratamento com estiripentol antes do Estudo 1

[00193] O efeito do Z2X008 na frequência de crises convulsivas (CSF) é avaliado em um subconjunto de indivíduos com síndrome de Dravet (DS) em um ensaio clínico de Fase 3 (Estudo 1) os quais foram previamente tratados com estiripentol (58 indivíduos atenderam aos critérios para a análise em ambos os grupos de tratamento e grupo placebo). Para esta análise, os indivíduos os quais descontinuaram o estiripentol antes da entrada no estudo foram definidos como falhas.

[00194] o estiripentol é aprovado na Europa,

Austrália, Canadá e Japão e os Estados Unidos para tratamento adjunto de pacientes com DS. Uma análise de subgrupo do efeito do Z7X008 nas CSF em indivíduos os quais descontinuaram o estiripentol antes da entrada no Estudo 1 é apresentada.

[00195] Métodos: Após um período da linha de base de 6 semanas, os indivíduos foram randomizados 1:1:1 para o placebo (n = 16), ZX008 de 0,2 mg / Kg / dia (n = 20) ou ZX008 de 0,8 mg / Kg / dia, com dose máxima de 30 mg / dia (n = 22) e tratados por 14 semanas, incluindo um período de titulação inicial na semana 2. O número e tipo de convulsões foram registrados diariamente em um diário eletrônico.

[00196] Resultados: Um total de 58 indivíduos atenderam aos critérios para esta análise com uma idade média de 9.7 anos (faixa, 2 - 18). ZX008 de 0,8 mg / Kg / dia mostraram uma redução de 60,8 % na média mensal (28 dias das CSF vs placebo (p = 0,002). Setenta e três por cento dos indivíduos no grupo de ZX008 0,8 mg / Kg / dia alcançaram uma redução > 50 % nas CSF (p = 0,006) e 50 % alcançaram uma redução > 75 % nas CSF (p = 0,036). A mediana dos intervalos mais longos livre de convulsão foram de 24,5 dias (0,8 mg / Kg / dia, p = 0,003), 18 dias (0,2mg / Kg / dia, p=0,012), e 9 dias (placebo). Quando comparado com o placebo, os indivíduos tratados com ZX008 de 0,8 mg / Kg / dia foram mais propensos a serem classificados como melhor ou muito melhor pelos pais / cuidadores (41 % vs 6 %, p = 0,012) e investigadores (64 % vs 6 %, p < 0,001). ZX008 foi, em geral, bem tolerado.

[00197] Conclusões: ZX008 forneceu melhora robusta nas CSF em indivíduos os quais tinham usado previamente estiripentol, um tratamento aprovado para convulsões em DS.

ZX008 pode representar uma nova opção de tratamento eficaz para estes pacientes com DS.

EXEMPLO 4 ZX008 (Solução oral de hidrocloreto de fenfluramina) na síndrome de Dravet: Efeito na frequência de crises convulsivas em pacientes os quais falharam no tratamento com canabidiol antes do Estudo 1

[00198] O efeito do ZX008 na frequência de crises convulsivas (CSF) é avaliado em um subconjunto de indivíduos com síndrome de Dravet (DS) em um ensaio clínico de Fase 3 (Estudo 1) os quais foram previamente tratados com canabidiol. Para esta análise, os indivíduos os quais descontinuaram o canabidiol antes da entrada no estudo foram definidos como falhas.

[00199] O canabidiol está sendo desenvolvido para tratamento adjunto de pacientes com DS e a aprovação para vendas foi recentemente concedida pelo FDA dos Estados Unidos, porém, neste momento, ainda não está disponível comercialmente. Uma análise de subgrupo do efeito do Z2X008 nas CSF em indivíduos os quais descontinuaram o canabidiol antes da entrada no Estudo 1 (n = 32) é apresentada.

[00200] Métodos: Após um período de 6 semanas da linha de base, os indivíduos foram randomizados 1:1:1 para oO placebo (n = 7), zZX008 de 0,2 mg / Kg / dia (n = 11), ou ZX008 de 0,8 mg / Kg / dia, com dose máxima de 30 mg / dia (n = 14) e tratados por 14 semanas, incluindo um período inicial de titulação de 2 semanas. O número e tipo de convulsões foram registrados diariamente em um diário eletrônico.

[00201] Resultados: Um total de 32 indivíduos atenderam aos critérios para esta análise. ZX008 de 0,8 mg / Kg / dia mostrou uma redução de 67,8 % na média mensal das CSF, Um total de 85,7 % dos indivíduos (n = 12) no grupo ZX008 de 0,8 mg / Kg / dia alcançou uma redução > 50 % nas CSF e 64.3 % de indivíduos (n = 9) alcançaram redução > 75 % nas CSF. Z2X008 de 0,2 mg / Kg / dia (n = 11) mostrou uma redução de 22,6 % na média mensal das CSF. Um total de 45,5 % dos indivíduos (n = 5) no grupo ZX008 de 0,2mg / Kg / dia alcançou uma redução > 50 % nas CSF e 9,1 % dos indivíduos (n = 1) alcançou uma redução > 75 % nas CSF.

[00202] Conclusões: ZX008 forneceu uma melhora robusta nas CSF em indivíduos os quais usaram previamente o canabidiol para convulsões em DS. ZX008 podem representar uma nova opção de tratamento eficaz para estes pacientes com DS.

EXEMPLO 5

[00203] Um grupo paralelo randomizado, duplo cego, controlado por placebo para avaliação da eficácia, segurança e tolerabilidade do ZX008 como terapia antiepilética adjunta ao tratamento com estiripentol em crianças e jovens adultos com síndrome de Dravet (Estudo 1504). Estiripentol (Diacomito) é tratamento aprovado para a síndrome de Dravet (DS) na Europa, Canadá, Japão, nos Estados Unidos e Austrália como uma terapia adjunta em pacientes com síndrome de Dravet e deve ser coadministrado com clobazam com ou sem valproato.

[00204] Inclusão do paciente e dosagem: Um período da linha de base de 6 semanas consistiu no estabelecimento da elegibilidade inicial durante uma visita de avaliação seguida por um período de observação em que os indivíduos foram avaliados para a atividade convulsiva na linha de base com base nos registros da atividade convulsiva diária inseridos em um diário o qual estabeleceu uma frequência de crises convulsivas (CSF) na linha de base. Após o final do período da linha de base, os indivíduos os quais se qualificaram para o estudo foram randomizados (1:1) de uma maneira duplo cega para receber ZX008 (em uma dose de 0,5 mg / Kg / dia, dose máxima de 20 mg / dia ou placebo.

[00205] A randomização foi estratificada pelo grupo de idade (2 2 a < 6 anos e 2 6 anos) para garantir o equilíbrio nos grupos de tratamento. Os pacientes foram titulados para à sua dose alvo ao longo de três semanas e, então, permaneceram na dose fixada por 12 semanas. A titulação ocorreu em 3 etapas começando com uma dose de 0,2 mg / Kg / dia de ZX008 (ou equivalente em placebo) nos dias 1 - 7 do Estudo, aumentada para uma dose de 0,4 mg / Kg / dia nos dias 8 - 14 do Estudo e, então, aumentada para uma dose de 0,5 mg / Kg / dia nos dias 15 - 21 do Estudo; a dose diária máxima em qualquer ponto foi de 20 mg / dia. A duração do período de titulação foi de 21 dias. Após a titulação, os indivíduos continuaram o tratamento em sua dose aleatoriamente atribuída de ZX008 de 0,5 mg / Kg / dia (máximo de 20 mg / dia) ou placebo ao longo de um período de manutenção de 12 semanas.

[00206] Oitenta e sete pacientes foram randomizados nos grupos de tratamento e placebo, com uma idade mediana de 9 anos (faixa, 2 - 19 anos), em locais na Europa, nos Estados Unidos e Canadá. Após um período de observação da linha de base de seis semanas, o qual estabeleceu as CSF na linha de base, os pacientes foram aleatoriamente atribuídos a um dos dois grupos de tratamento nos quais ZX008 (n = 43) ou placebo

(n = 44) foram adicionados ao seu regime estável anterior de estiripentol somados a outros fármacos antiepiléticos. A dose de ZX008 de 0,5 mg / Kg / dia (dose diária máxima de 20 mg) neste estudo foi contabilizada para uma interação fármaco - fármaco entre estiripentol e ZX008 e foi projetada para se aproximar da dose de 0,8 mg / Kg / dia avaliada no Estudo 1 em que as medicações anteriores concomitantes dos pacientes não incluiu um regime de estiripentol. A média das CSF na linha de base nos grupos de estudo foi de aproximadamente 25 convulsões por mês. Adicionalmente, o estudo não encontrou uma diminuição no efeito do tratamento com ZX008 ao longo de um período de tratamento de 15 semanas (vide a Figura 33), o qual é notável como a fenfluramina é um agente serotonérgico. Muitos fármacos neurológicos exibem taquifilaxia, uma resposta diminuída a um fármaco após a administração de poucas doses, incluindo antiepiléticos e inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs).

[00207] Participantes elegíveis neste estudo foram oferecidas inscrições em um ensaio de extensão separado aberto. Ao final do período de manutenção (ou descontinuação precoce), os indivíduos que não entraram no ensaio de extensão aberto foram submetidos a um afilamento da dose de ZX008 durante 14 dias, após o qual estavam fora do estudo de medicação. Os indivíduos que se inscreveram no ensaio de extensão separado aberto entraram em um período de transição de 14 dias.

[00208] Exames ECO, ECG e possivelmente um exame físico de acompanhamento devem ser realizados de 3 - 6 meses após o estudo de descontinuação do fármaco com término precoce, ou para aqueles indivíduos os quais completaram o estudo, porém não entraram no ensaio de extensão aberto.

[00209] Os pacientes os quais receberam o 2ZX008 alcançaram uma redução 54,7 % maior nas crises convulsivas mensais quando comparado ao placebo (p < 0,001). A redução mediana na frequência mensal de crises convulsivas foi de 62,7 % no grupo ZX008 quando comparado a 1,2 % nos pacientes placebos.

[00210] O ponto final primário de eficácia do estudo 1504, a mudança na frequência mensal de crises convulsivas (MCSF) por 28 dias entre os períodos da linha de base e à titulação e manutenção (T + M), foi calculada a partir de todos os dados disponíveis coletados durante os períodos da linha de base ou T + M. Este ponto final foi analisado usando uma análise de covariância do modelo (ANCOVA) com grupo de tratamento (ZX008 ou placebo) e grupo de idade (2 2 a < 6 anos, 2 6 anos) como fatores e com frequência na linha de base como uma covariável. A análise primária compara o grupo ZX008 ao grupo placebo usando um teste bilateral no nível de significância a = 0,05.

[00211] ZX008 também demonstrou melhoras estatisticamente significativas versus placebo em ambas as medidas secundárias chave, incluindo pacientes com reduções clinicamente significativas (> 50 %) na frequência de convulsão e intervalo mais longo livre de convulsão.

TABELA 7 o ee] Placebo 0,5 mg / Kg / dia (N = 44) (N = 43)

50 % nas crises (p < 0,001) convulsivas mensais* Pacientes com redução 2 75 32,6 % % nas crises convulsivas 2,3% (p = 0,004) mensais mm AE [e 13 dias de convulsão (mediana) * (p < 0,005) * pontos finais secundários chave

[00212] Diversas descobertas da linha superior dos pontos finais secundários são fornecidas na Tabela 7. Um primeiro ponto final secundário chave - a proporção de indivíduos os quais alcançaram uma redução 2 50 % na frequência de crises convulsivas a partir da linha de base —- foi derivada diretamente a partir do ponto final primário. Isto é, a proporção de indivíduos no grupo ZX008 a qual apresentou uma mudança na frequência convulsiva de pelo menos 50 pontos percentuais foi comparada à proporção análoga no grupo placebo.

[00213] A comparação foi feita usando um modelo de regressão logística que incorpora os mesmos fatores e covariáveis como o ANCOVA usado na análise primária. As análises foram realizadas usando dados coletados ao longo do período T + M.

[00214] o intervalo mais longo entre crises convulsivas foi calculado para cada indivíduo do período T + M completo. Os grupos ZX008 e placebo foram comparados usando um teste de Wilcoxon.

[00215] Objetivos secundários adicionais de eficácia do estudo 1504 deveriam demonstrar a superioridade do ZX008 em uma dose de 0,5 mg / kg em relação ao placebo nos seguintes pontos finais:

1. A proporção de indivíduos os quais alcançaram reduções > 25 % na frequência de crises convulsivas a partir da linha de base.

ii. A mudança à partir da linha de base na frequência de crises não convulsivas.

iii. A mudança na frequência de crises convulsivas + não convulsivas a partir da linha de base.

iv. A incidência de uso de medicação resgate.

v. A incidência de hospitalização para tratar convulsões.

vi. A incidência de estado de mal epilético.

vii. A mudança na qualidade de vida relacionada à saúde (HRQOL) medida usando a Escala Básica Genérica do Inventário da Qualidade de Vida Pediátrica" (PedsQOL) a partir da linha de base.

viii.A mudança na Classificação do Módulo de Impacto Familiar PedsoOL a partir da linha de base.

ix. A mudança na qualidade de vida do indivíduo medida usando a Qualidade de Vida na Epilepsia Infantil (QOLCE) a partir da linha de base.

x. A mudança no HRQOL do pai / cuidador usando uma escala de medida padronizada do estado da saúde (EQ-5D-5L) a partir da linha de base xi. A mudança nos impactos da condição dos pais e da família usando o Módulo de Impacto Familiar PedsQL a partir da linha de base.

xii. Classificação da Impressão Global Clínica - Melhora (CGI-I), tal como avaliado pelo investigador principal.

xiii.Classificação CGI-I, tal como avaliado pelo pai / cuidador.

[00216] Muitos fármacos neurológicos exibem taquifilaxia, uma resposta diminuída a um fármaco após a administração de poucas doses, incluindo antiepiléticos e inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs). O estudo não encontrou um efeito diminuído do tratamento com ZX008 ao longo do período de tratamento de 15 semanas (vide Figura 33), o qual é notável como a fenfluramina é um agente serotonérgico.

[00217] Pontos finais de segurança: Para comparar a segurança e tolerabilidade do ZX008 para o placebo em relação aos AEs, parâmetros laboratoriais, exame físico, exame neurológico, sinais vitais (pressão sanguínea, frequência cardíaca, temperatura e frequência respiratória), ECGs, ECOS e peso corporal e avaliação da função cognitiva.

[00218] ZX008 foi em geral bem tolerado no estudo, com os eventos adversos consistentes com aqueles observados no Estudo 1 e o perfil de segurança de fenfluramina conhecido. A Figura 34 mostra eventos adversos no estudo 1504 para ambos os grupos de tratamento e placebo e uma listagem de efeitos adversos que ocorrem em mais do que 15 % dos pacientes tratados com ZX008. A incidência de eventos adversos emergentes do tratamento foi similar em ambos os grupos tratamento e placebo, com 97,7 por cento (n = 42) de pacientes que recebem ZX008 que experimentam pelo menos um evento adverso emergente do tratamento quando comparado com 95,5 por cento (n = 42) de pacientes no grupo placebo. Os eventos adversos mais comuns no grupo ZX008 foram apetite diminuído, diarreia, pirexia, fadiga e nasofaringite.

[00219] A incidência de eventos adversos sérios foi similar em ambos os grupos de tratamento e placebo, com 14 por cento (n = 6) de pacientes no grupo ZX008 que experimenta pelo menos um evento adverso sério emergente do tratamento quando comparado a 15,9 por cento (n = 7) de pacientes no grupo placebo. Dois pacientes no grupo ZX008 apresentou um evento adverso que leva à descontinuação do estudo quando comparado a um grupo placebo.

[00220] o monitoramento da segurança cardíaca prospectiva em todo o lugar do estudo não demonstrou evidência clínica ou ecocardiográfica de doença valvular cardíaca ou hipertensão pulmonar em qualquer paciente. Estes resultados confirmam as observações do Estudo 1 as quais também reportaram nenhuma doença valvular cardíaca Ou hipertensão pulmonar. Além disso, no estudo de extensão de segurança aberto (Estudo 1503) existem aproximadamente 300 pacientes atualmente inscritos, alguns dos quais foram tratados com Z7X008 diariamente ao longo de 2 anos. No Estudo 1503, nenhum sinal de segurança de qualquer anormalidade cardiovascular clinicamente significativo foi identificado até o momento.

[00221] Conclusões: 27ZX008 neste estudo foi bem sucedido em alcançar seu ponto final primário e ambos os pontos finais secundários chave, demonstrando que ZX008, em uma dose de 0,5 mg / Kg / dia (máximo de 20 mg / dia), é superior ao placebo quando adicionado ao regime com estiripentol. As descobertas do estudo são também consistentes com resultados observados no Estudo 1, descrito nos Exemplos 2, 3 e 4.

[00222] O precedente ilustra meramente os princípios da invenção. Será apreciado que um técnico no assunto será capaz de conceber diversas disposições as quais, embora não explicitamente aqui descritas ou mostradas, abrangem os princípios da invenção e estão incluídos no seu âmbito e escopo. Além disso, todos os exemplos e linguagens condicionais aqui recitadas destinam-se principalmente a auxiliar o leitor na compreensão dos princípios da invenção e dos conceitos contribuídos pelos inventores para o avanço da técnica, e devem ser interpretados como sendo não limitativos aos referidos exemplos e condições especificamente recitados.

[00223] Além disso, todas as declarações aqui contidas que recitam princípios, aspectos e modalidades da invenção, bem como exemplos específicos da mesma, pretendem englobar tanto seus equivalentes estruturais quanto funcionais. Adicionalmente, é pretendido que os referidos equivalentes incluam ambos equivalentes atualmente conhecidos quanto equivalentes desenvolvidos no futuro, isto é, quaisquer elementos desenvolvidos que desempenhem a mesma função, independentemente da estrutura. O escopo da presente invenção, portanto, não pretende estar limitado aos exemplos de modalidades aqui apresentados e descritos. Ao contrário, o escopo e âmbito da presente invenção estão abrangidos pelas reivindicações anexas.

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES

1. Formulação para uso no tratamento de paciente diagnosticado com síndrome de Dravet, CARACTERIZADA pelo fato de uma formulação compreender: uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base ou ácido farmaceuticamente aceitável da mesma; e em que o uso é para administrações repetidas por um período de dias até que o paciente exiba uma redução na frequência de crises convulsivas a partir da linha de base de 40 % ou mais.

2. Formulação para uso no tratamento de paciente diagnosticado com síndrome de Dravet, CARACTERIZADA pelo fato de uma formulação compreender: uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base ou ácido farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade de 0,2 mg / Kg / dia ou mais, até 30 mg / dia; um agente co-terapêutico; e em que o agente co-terapêutico e fenfluramina estão em uma formulação líquida para uso em administrações diárias repetidas ao longo de um período de semanas até que o paciente exiba uma redução na frequência de crises convulsivas a partir da linha de base de 60 % ou mais.

3. Formulação para uso no tratamento de paciente diagnosticado com síndrome de Dravet, CARACTERIZADA pelo fato de uma formulação compreender: uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base ou ácido farmaceuticamente aceitável da mesma;

em que o uso é para administrações repetidas por um período de dias até que o paciente exiba um aumento no tempo médio entre crises convulsivas a partir da linha de base de oito horas ou mais.

4. Formulação para uso no tratamento de paciente diagnosticado com síndrome de Dravet, CARACTERIZADA pelo fato de uma formulação compreender: uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base ou ácido farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade de 0,2 mg / Kg / dia ou mais, até 30 mg / dia; administração de um agente co-terapêutico; e em que o agente co-terapêutico e fenfluramina estão em uma formulação líquida para uso em administrações diárias repetidas ao longo de um período de semanas até que o paciente exiba um aumento no tempo médio entre crises convulsivas a partir da linha de base de uma semana ou mais.

5. Formulação para uso no tratamento de paciente diagnosticado com síndrome de Dravet, CARACTERIZADA pelo fato de uma formulação compreender: uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base ou ácido farmaceuticamente aceitável da mesma; em que o uso é para administrações repetidas por um período de dias até que o paciente exiba uma redução a partir da linha de base em um tipo de convulsão experimentada pelo paciente.

6. Formulação para uso no tratamento de paciente diagnosticado com síndrome de Dravet, CARACTERIZADA pelo fato de uma formulação compreender: uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base ou ácido farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade de 0,2 mg / Kg / dia ou mais, até 30 mg / dia; um agente co-terapêutico; e em que o agente co-terapêutico e fenfluramina estão em uma formulação líquida para uso em administrações diárias repetidas ao longo de um período de semanas até que o paciente exiba uma redução a partir da linha de base de dois tipos de convulsão.

7. Formulação para uso no tratamento de paciente diagnosticado com síndrome de Dravet, CARACTERIZADA pelo fato de uma formulação compreender: uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base ou ácido farmaceuticamente aceitável da mesma; um fármaco antiepilético (AED) concomitante; e em que a fenfluramina e o AED estão em uma formulação líquida para uso em administrações diárias repetidas por um período de dias enquanto gradualmente reduz o AED administrado enquanto mantém a eficácia do tratamento.

8. Formulação para uso no tratamento de paciente diagnosticado com uma epilepsia refratária, CARACTERIZADA pelo fato de uma formulação compreender: uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base ou ácido farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade de 0,2 mg / Kg / dia ou mais, até 30 mg / dia; um fármaco antiepilético (AED) concomitante;

monitoramento dos sintomas do paciente; em que a fenfluramina e o AED estão em uma formulação líquida para uso em administrações diárias repetidas enquanto gradualmente reduz o AED administrado enquanto continua o monitoramento para confirmar se os sintomas são mantidos ou melhorados.

9. Formulação para uso no tratamento de paciente em uma população de pacientes selecionados diagnosticados com síndrome de Dravet, uma formulação CARACTERIZADA pelo fato de compreender: uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base ou ácido farmaceuticamente aceitável da mesma, e em que uma formulação é para uso com um paciente previamente determinado não responsivo quando tratado com canabidiol ou a resposta do paciente ao canabidiol é diminuída ao longo do tempo; e em que o uso é repetido por um período de dias até que o paciente exiba uma redução na frequência de crises convulsivas a partir da linha de base.

10. Formulação para uso no tratamento de paciente em uma população de pacientes selecionados em que oO paciente é diagnosticado com síndrome de Dravet, uma formulação CARACTERIZADA pelo fato de compreender: uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base ou ácido farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade de 0,2 mg / Kg / dia ou mais, até 30 mg / dia; administração de um agente co-terapêutico; e em que uma formulação é para uso com um paciente previamente determinado não responsivo quando tratado com canabidiol ou a resposta do paciente ao canabidiol é diminuída ao longo do tempo; e em que o uso é repetido ao longo de um período de semanas até que o paciente exiba uma redução na frequência de crises convulsivas a partir da linha de base de 60 &% ou mais.

11. Formulação para uso no tratamento de paciente em uma população de pacientes selecionados diagnosticados com síndrome de Dravet, uma formulação CARACTERIZADA pelo fato de compreender: uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base ou ácido farmaceuticamente aceitável da mesma; em que uma formulação é para uso com um paciente previamente determinado não responsivo quando tratado com estiripentol ou a resposta do paciente ao estiripentol é diminuída ao longo do tempo; e em que o uso é repetido por um período de dias até que o paciente exiba uma redução na frequência de crises convulsivas a partir da linha de base.

12. Formulação para uso no tratamento de paciente em uma população de pacientes selecionados em que o paciente é diagnosticado com síndrome de Dravet, o uso CARACTERIZADO pelo fato de compreender: uma dose terapeuticamente eficaz de fenfluramina ou um sal, base ou ácido farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade de 0,2 mg / Kg / dia ou mais, até 30 mg / dia; administração de um agente co-terapêutico; e em que uma formulação é para uso com um paciente previamente determinado não responsivo quando tratado com estiripentol ou a resposta do paciente ao estiripentol é diminuída ao longo do tempo; em que o uso é repetido ao longo de um período de semanas até que o paciente exiba uma redução na frequência de crises convulsivas a partir da linha de base de 60 &% ou mais.

13. Formulação para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, CARACTERIZADA pelo fato de a fenfluramina ser o único ingrediente ativo administrado ao paciente.

14. Formulação para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, CARACTERIZADA pelo fato de ainda compreender: administração de um agente co-terapêutico.

15. Formulação para uso, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADA pelo fato de o agente co- terapêutico ser selecionado a partir do grupo que consiste em carbamazepina, etossuximida, fosfenitoína, lamotrigina, levetiracetam, fenobarbital, topiramato, ácido valproico, valproato, verapamil, e benzodiazepinas tais como clobazam, clonazepam, diazepam, lorazepam, e midazolam e ou um sal ou base farmaceuticamente aceitável dos mesmos.