ITMI960322A1 - Processo per produrre l'acido (t) 2-4-(2-oxociclopentilmetil) fenilpropionico ed i suoi sali - Google Patents
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Abstract
L'impianto per coltivazione aeroponica (realizzata su bancali, fissi o mobili, posti in una o più serre) è dotato di un sistema di gestione comprendente un'unità centrale ed una o più unità periferiche: in ciascuna serra è posta almeno un'unità periferica.L'unità centrale consente di controllare e gestire il funzionamento del sistema, modificando i valori di riferimento dei parametri (temperatura ambiente, caratteristiche chimico-fisiche della soluzione nutritiva, eccetera) controllati da ciascuna unità periferica per far crescere in condizioni per quanto possibile ottimali le piante allocate sui bancali posti all'interno della serra gestita dall'unità periferica.Inoltre, l'unità centrale raccoglie ed elabora a fini informativi e statistici i valori dei suddetti parametri rilevati (ed eventualmente pre-elaborati) dalle unità periferiche.Viene inoltre descritta una formulazione particolarmente vantaggiosa della soluzione nutritiva.
Description
DESCRIZIONE
Della Domanda di Brevetto per Invenzione Industriale dal Titolo :
“Processo per produrre l’acido (±) 2-[4-(2-oxocic!opentilmetil)fenil]propionico ed i suoi sali”
La presente invenzione riguarda un processo per la produzione industriale dell'acido (±) 2-[4-(2-oxociclopentilmetil)fenil]propionico di formula (I)
e dei suoi sali con basi organiche ed inorganiche farmaceuticamente accettabili.
Il suddetto composto di formula (I) è noto anche come Loxoprofen ed il suo sale sodico è stato commercializzato dalla società giapponese Sankyo, con il nome Loxonin™, come agente antinfiammatorio dotato di bassa ulcerogenicità gastrointestinale, come analgesico ed antipiretico.
A differenza di altri analoghi acidi antinfiammatori non steroidei, per i quali esiste un'ampia letteratura brevettale e non brevettale relativa alla loro produzione, nel caso del Loxoprofen sono stati descritti solo un numero limitato di procedimenti di produzione.
Il breveto DE 2814 556 rivendica ma non esemplifica la condensazione di un composto di formula generale (II) con il 2-oxo-ciclopentancarbossilato di etile (Schema 1) o, in alternativa, con una ciclopentanenammina o con la ciclopentanone ossima, per dare, dopo idrolisi, il Loxoprofen:
Schema 1
Secondo il suddetto documento, nel composto di formula (11) X può essere alogeno o solfonato. Il composto di formula (II) in cui X è CI è citato nel suddeto documento ma la sua preparazione non è stata descritta. Sulla base di quanto noto in letteratura, tale prodoto dovrebbe essere preparato secondo la classica reazione di clorometilazione, con formaldeide ed acido cloridrico, del corrispondente alchil 2-fenil propionato. Questa reazione, oltre a non essere regioselettiva (si formano anche i prodoti di orto e meta alchilazione) dà origine, come sottoprodoto, al bis(clorometil)etere che, notoriamente, è una potente sostanza cancerogena. Per la sua utilizzazione su scala industriale sarebbe quindi necessario adottare particolari precauzioni durante la reazione e la successiva lavorazione. Inoltre, la reazione di condensazione tra il Composto di formula (II) ed il 2-oxo-ciclopentancarbossilato di etile produce un prodotto oleoso, precursore del Loxoprofen, che viene purificato mediante distillazione sotto alto vuoto (175-8°C/0,5 mmHg) (resa, 61% circa sul teorico). Per successiva idrolisi acida viene infine ottenuto il Composto di formula (I) che viene anch'esso purificato mediante distillazione sotto alto vuoto (190-5°C/0,3 mmHg).
Nel documento JP 87-161 740, a nome Sankyo, viene descritto un processo migliorativo per la produzione del Loxoprofen, che consiste: a) nella preparazione, in un processo a più stadi che parte dai p.metilstirene, dell'acido 2-[4-{metii)fenil]propionico; b) nella bromurazione radicalica di quest'ultimo e successiva esterificazione per ottenere il 2-[4-(bromometil)fenil]propionato di metile (II) (X = Br; R = Me) (resa complessiva, calcolata sul p.metilstirene, del 40% circa); c) nel trattamento di tale Composto di formula (II) con 2-oxo-ciclopentancarbossilato di metile e successiva idrolisi acida che fornirebbe il Loxoprofen in alta purezza chimica. In questo caso la condensazione del Composto di formula (11) (X = Br) con il 2-oxo-ciclopentancarbossilato di metile decorerebbe con buone rese. Tale processo è tuttavia estremamente lungo e laborioso.
Infine, è stato riportato (Schema 2) anche un processo alternativo che prevede la preparazione del Loxoprofen a partire dal 2-benzilciclopentanone (Synth. Comm., 14, 1368-9, 1984) senza, tuttavia, una sufficiente descrizione della parte sperimentale e senza alcuna indicazione sulla qualità del prodotto finito (resa globale dichiarata 63% rispetto al 2-benzilciclopentanone di partenza). Più precisamente, questo articolo riguarda l'applicazione alla sintesi di acidi 2-arilalcanoici di una procedura che trasforma, in più stadi, un composto di formula Ar-CO-Me in un composto di formula Ar-CH(COOH)-Me.
Schema 2
Anche questo metodo richiede l'uso di reattivi tossici quali il litiocianuro e il dietilclorofosfato e risulta, quindi, di difficile attuazione industriale. Inoltre, se la deprotezione della funzione carbonilica avviene durante l'idrolisi basica (17 h, KOH in EtOH a riflusso) deH'arilproprionitrile, come pare di dover dedurre dallo Schema riportato nel suddetto articolo, l'alta resa nell'ultimo passaggio è molto dubbia dato che il Loxoprofen non è stabile a caldo in ambiente fortemente alcalino. Al contrario, se la deprotezione avvenisse durante una successiva acidificazione si avrebbe lo sviluppo di acido cianidrico.
Pertanto, è ancora molto sentita la necessità di un processo per produrre il Loxoprofen che sia (i) facilmente realizzabile su scala industriale, (ii) economicamente più vantaggioso dei metodi descritti finora, (iii) non richieda l'uso di prodotti tossici, (iv) eviti la formazione di sottoprodotti cancerogeni, (v) conduca alla formazione del Composto di formula (I) di purezza chimica sufficientemente alta da consentire la produzione del corrispondente sale sodico di idonea purezza farmaceutica senza dover necessariamente ricorrere alla distillazione sotto alto vuoto del suo precursore (I).
E' stato ora trovato che tutte queste esigenze vengono soddisfatte da un processo per preparare l'acido (±)2-[4-(2-oxociclopentilmetil)fenil] propionico di formula (I) ed i suoi sali con basi organiche ed inorganiche farmaceuticamente accettabili comprendente:
a) l’idrolisi di un composto di formula (V) [vedasi successivo Schema 3] in cui R’ è un alchile lineare o ramificato a 1-12 C eventualmente sostituito da alogeno o da ossidrile, e ciascuno dei gruppi R, uguale o diverso dall’altro, è un alchile lineare o ramificato a 1-1 OC, o, insieme, formano un alchilene a 2-12 C che, insieme al gruppo -O-C-O- al quale sono legati forma un anello avente da 5 a 7 membri;
a dare il suddetto Composto di formula (I),
e che
b) se lo si desidera, si forma un sale del Composto di formula (I) con un una base organica od inorganica farmaceuticamente accettabile.
Preferibilmente la suddetta idrolisi viene condotta trattando dapprima il Composto di formula (V) con una base, a dare un Composto di formula (VI) ) [vedasi successivo Schema 3] in cui M<* >è un catione di un metallo alcalino o alcalino terroso, un catione ammonio o alchilammonio, ed R ha i significati già visti più sopra,
e poi con un acido a dare il Composto di formula (I).
Alternativamente l’idrolisi può essere condotta solo in mezzo acido ma la purezza del prodotto ottenuto, pur essendo accettabile, non è così elevata come quando essa viene condotta prima in mezzo alcalino e poi acido.
I vantaggi del processo della presente invenzione consistono non solo nelle alte rese di conversione del nuovo Composto di formula (V) in Composto di formula (I) e nell’elevata purezza del Composto (I) così ottenuto ma anche nel fatto che il nuovo Composto di formula (V) può essere facilmente preparato su scala industriale partendo da materie prime e reagenti economici e non tossici, senza passare attraverso intermedi tossici e senza produrre sottoprodotti tossici.
Nel suo insieme, la produzione del Composto di formula (I) secondo la presente invenzione è rappresentata nello Schema 3.
Peraltro, l’intero processo dello Schema 3 non richiede alcuna purificazione degli intermedi ed è caratterizzato da una resa globale > 50%, rispetto al benzilciclopentanone di partenza.
Schema 3
il 2-benzilciclopentanone di partenza può essere facilmente ottenuto in alte rese per alchilazione del 2-oxo-ciclopentancarbossìlato di metile con benzilcloruro e successiva idrolisi e decarbossilazione. Tipicamente, la reazione di Friedel-Crafts del 2-benzil ciclo pentanone con 2-alo-propionilalogenuro (alogeno = CI o Br) procede secondo procedure usuali con rese elevate (85-98%) per dare i nuovi dichetoni di formula (III) (X= CI o Br).
Anche la successiva doppia chetalizzazione, a dare i nuovi dichetali di formula (IV), viene effettuata secondo tecniche note nella chimica dei chetali. Preferibilmente, essa viene effettuata per reazione a caldo del Composto di formula (III) con alcooli o, ancor più preferibilmente, con dioli od epossidi in presenza di un catalizzatore acido. L'acqua che si forma durante la reazione viene eliminata, secondo tecniche note, mediante distillazione azeotropica, assorbimento o reazione chimica.
Tipicamente, il successivo riarrangiamento del Composto di formula (IV) a dare i nuovi chetali esteri di formula (V), dove R ed R' hanno i significati indicati più sopra ed R’ è , preferibilmente,
può essere effettuato per riscaldamento ad una temperatura compresa tra 130° e 200°C e, preferibilmente, tra 140° e 160°C, in massa o in adatto diluente altobollente, preferibilmente in presenza di un sistema catalitico omogeneo o eterogeneo costituito da derivati dello zinco quali, ad esempio, ossido di zinco, acetato di zinco o cloruro di zinco.
A differenza di anologhi riarrangiamenti, riportatati nella letteratura brevettuale e non brevettale, che tuttavia non consideravano il caso di un anello aromatico sostituito da un gruppo alchilico sostituito da un raggruppamento contenente una funzione chetonica, una caratteristica distintiva del processo della presente invenzione è l'uso di condizioni di riarrangiamento che evitino o riducano al minimo la dechetalizzazione, durante o dopo il suddetto riarrangiamento, del chetale corrispondente a detto gruppo chetonico.
Infine, mediante idrolisi basica, effettuata preferibilmente in un solvente idroalcoolico, i composti (V) vengono trasformati nei nuovi sali di formula (VI), dove la protezione del gruppo carbonilico come chetale è importante per evitare la degradazione in ambiente fortemente alcalino del Loxoprofen; per successiva acidificazione si ha la dechetalizzazione e la conversione in Loxoprofen acido (I). Il prodotto grezzo così ottenuto, che può essere ulteriormente purificato mediante distillazione sotto alto vuoto, è tuttavia sufficientemente puro da poter essere convertito direttamente, mediante tecniche note, nel corrispondente sale sodico di qualità farmaceutica.
Come già detto, gli intermedi di formula (III), (IV), (V) e (VI) sono nuovi. Essi costituiscono, quindi, un ulteriore oggetto della presente invenzione.
Valgano i seguenti esempi ad illustrare la presente invenzione senza, tuttavia, limitarla.
Esempio 1
Sintesi del 2-bromo-1-{4-[{2-oxociclopentil)metil]fenil}propan-1-one [(III); X = Br]
In un pallone contenente 110,6 g di tricloruro di alluminio in 250 mi di cloruro di metilene sono stati gocciolati, a 0<e>C, 65,5 g di 2-benzilciclopentanone e poi, a -10°C e lentamente, 90 g di 2-bromopropionilbromuro. La miscela è stata mantenuta sotto agitazione per circa 2 h a -107-5°C e poi idrolizzata con ghiaccio ed acido cloridrico al 32%. La fase organica è stata separata, lavata con acqua, con una soluzione al 10% di carbonato di sodio ed ancora con acqua a neutralità. Dopo eliminazione del solvente a pressione ridotta sono stati ottenuti 104 g (resa, 91% del teorico) di Composto di formula (III) (X = Br) contenente circa il 5% del corrispondente isomero orto. La struttura del Composto è stata caratterizzata mediante NMR e spettometria di massa.
Esempio 2
Sintesi del 2-cloro-1-{4-[(2-oxociclopentil)metil]fenil}propan-1-one
[(IH); X = CI]
In un pallone contenente 1370 g di tricloruro di alluminio in 6130 mi di cloruro di metilene sono stati gocciolati, a 0°C, 710 g di 2-benzilciclopentanone e poi, a -10°C e lentamente, 610 g di 2-cloropropionilcloruro. La miscela è stata mantenuta sotto agitazione per circa 2 h a -107-5°C e poi idrolizzata con ghiaccio ed acido cloridrico al 32% . La fase organica è stata separata, lavata con acqua, con una soluzione al 10% di bicarbonato di sodio ed ancora con acqua a neutralità. Dopo eliminazione del solvente a pressione ridotta sono stati ottenuti 1085 g (resa 96% del teorico) di Composto di formula (III) (X = CI) contenente circa il 5% del corrispondente isomero orto. La struttura del Composto è stata caratterizzata mediante NMR e spettometria di massa.
<1>H-NMR [200 MHz, CDCI3 , δ (ppm rispetto a TMS)]: 1,40÷2,70 (m, 8H), 1 ,70÷1 ,75 (d, 3H), 3,15÷3,25 (m, 1H), 5,25 <q, 1H), 7,30 (d, 2H) 7,90 (d, 2H).
Spettro di massa (picchi principali) : 264 (M<+>), 202, 201, (100%), 118, 115.
Esempio 3
Sintesi del dichetale con neopentil glicole del 2-cloro-1-[4-[(2-oxociclopentil)metil]fenil}propan-one.
(IV ; X = CI; C(OR)2 =
Una miscela di 160 g di 2-cloro-1-{4-[(2-oxociclopentil)metil]fenil} propan-1-one preparato come descritto nel precedente Esempio 2, 420 g di neopentil glicole, 1100 mi di toluene e 9,5 mi di acido metansolfonico sono stati mantenuti a riflusso, sotto atmosfera d'azoto, per 10 h, allontanando azeotropicamente l'acqua che si formava. Dopo aver raffreddato la miscela, sono stati aggiunti lentamente 35 g di carbonato di sodio solido; dopo altre 2 h di agitazione, la miscela è stata trattata con una soluzione acquosa (500 mi) contenente 35 g di carbonato di sodio. La fase acquosa è stata scartata e la fase organica è stata ulteriormente lavata a neutro con acqua. Dopo concentrazione, sono stati ottenuti 322 g di residuo contenente il dichetale desiderato, titolo 66,4 % (HPLC) pari a 214 g. Resa, 81% del teorico. Un campione è stato purificato per cromatografia su silice e la sua struttura è stata caratterizzata mediante NMR e spettometria di massa.
1H-NMR [200 MHz, CDCI3I δ (ppm rispetto a TMS)]: 0,60 (s, 3H), 0,80 (s, 3H) 1,20 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,45 (d, 3H), 1,50*1,90 (m, 5H), 2,10*2,30 (m, 2H), 2,50*2,70 (m, 1H), 3,10*3,20 (m, 1H), 3,40*3,70 (m, 8H), 4,00*4,15 (q, 1H) 7,25*7,40 (m, 4H).
Spettro di massa (picchi principali) : 436 (M*), 373 (100%), 287, 201, 141.
Esempio 4
Sintesi del dichetale con neopentil glicole del 2-bromo-H4-[(2-oxociclopentil)metil]fenil}propan-1 - one
(IV); X = Br; C(OR)2 =
Il Composto di formula (IV) in cui X = Br è stato preparato in modo analogo a quanto descritto nel precedente Esempio 3 da una miscela di 87,5 g 2-bromo-1-{4-[(2-oxociclopentil)metil]fenil}propan-1-one, 118 g di neopentil glicole, 600 mi di eptano e 8 mi di acido metansolfonico.
Esempio 5
Sintesi del chetale con neopentil glicole del 2-{4-[(2-oxociclopentii) metil]fenil}propionato di 3-cloro-2,2-dimetil-propile
(V); R'=CH2(CH3) 2CH2CI; C(OR)2 =
Una miscela di 100 g del dichetale con neopentil glicole del 2-cloro-1-{4-[(2-oxociclopentil)metii]fenil}propan-one preparato come descritto nel precedente Esempio 3 (titolo 73,7%), 170 mi di xilene, 1,4 g di ossido di zinco e 0,07 g di cloruro di zinco è stata mantenuta a riflusso, sotto atmosfera d'azoto, per 5 h. Dopo aver raffreddato la miscela, sono stati aggiunti di 5 g di decalite. Quindi la miscela è stata filtrata lavando sul filtro con circa 20 mi di xilene. Dopo concentrazione a pressione ridotta (20 mm Hg), sono stati ottenuti 108 g di un residuo contenente il chetale estere desiderato, titolo 56% (HPLC) pari a 60,5 g. Resa, 82% del teorico. Un campione è stato purificato per cromatografia su silice e la sua struttura è stata caratterizzata mediante NMR e spettometria di massa.
<1>H-NMR [200 MHz, CDCI3 6 (ppm rispetto a TMS)]: 0,80 (s, 3H) 0,90 (s, 3H) 0,95 (s, 3H) 1,20 (s, 3H), 1,55 (d, 3H), 1,20÷1,90 (m, 5H), 2,10÷2,30 (m, 2H), 2,45÷2,60 (m, 1H), 3, 05÷3,15 (m, 1H), 3,20÷3,80 (m, 8H), 3,80÷4,05 (q, 1H), 7,20 (s, 4H).
Spettro di massa (picchi principali): 436 (M<+>), 407, 393, 201, 141 (100%).
Esempio 6
Sintesi del chetale con neopentil glicole del 2-{4-[{2-oxociclopentil) metil]fenit}propionato di 3-cloro-2,2-dimetil-propile
(V); R'=CH2(CH3) 2CH2CI; C(OR)Z =
Una miscela di 116 g del dichetale con neopentil glicole del 2-cloro-1-{4-[(2-oxociclopentil)metil]fenil}propan-one (titolo 45%) preparato come descritto nel precedente Esempio 3, 140 mi di toluene e 1,4 g di ossido di zinco è stata riscaldata, sotto atmosfera d'azoto, distillando il solvente fino ad ottenere una temperatura interna di circa 145°C e mantenendo a questa temperatura per altre 3 h. Dopo aver raffreddato, sono stati aggiunti di 5 g di decalite, quindi la miscela è stata filtrata lavando sul filtro con circa 100 mi di toluene. Il filtrato è stato fatto passare attraverso un pannello di silice di circa 90 g eluendo con altri 100 mi di toluene. Dopo concentrazione a pressione ridotta (20 mm Hg), sono stati ottenuti 100 g di un residuo contenente il chetale estere desiderato, titolo 50% (HPLC) pari a 50 g. Resa, 96% del teorico.
Esempio 7
Sintesi del Loxoprofen (l) e del suo sale sodico Una miscela di 130 g del chetale con neopentil glicole del 2-{4-[(2-oxociclopentil)metil]fenil}propionato di 3-cloro-2,2-dimetil-propile (titolo 60,5%) preparato in modo analogo a quanto descritto nel precedente Esempio 5 o 6, 520 mi di isopropanolo e 39 g di KOH all'85% disciolti in 260 mi di acqua, è stata riscaldata a riflusso, sotto atmosfera d'azoto, per 2 h. Dopo aver raffreddato la miscela, sono stati aggiunti di 520 mi di acqua e 260 mi di toluene. La fase acquosa è stata separata e la fase organica è stata ulteriormente lavata con 520 mi di acqua. Alle fasi acquose riunite è stato aggiunto HCI al 32% fino ad un valore di pH di circa 6,5 e poi sono state estratte con 2 x 200 mi di toluene. Alle fasi organiche riunite sono state quindi aggiunti 500 mi di acqua e 100 mi di HCI al 32% e la miscela è stata mantenuta a riflusso per 2 h fino a completa idrolisi del gruppo chetalico. La fase acquosa è stata scartata e la fase organica è stata ancora lavata con 200 mi di acqua che è stata anch'essa eliminata. Infine, alla fase organica è stata lentamente aggiunta una soluzione acquosa di bicarbonato di sodio al 10% fino ad un valore di pH di circa 7,5. La fase organica è stata separata ed ulteriormente estratta con acqua ad un valore di pH di circa 7,5. Le fasi acquose riunite, dopo decolorazione con 2,2 g di carbone decolorante, sono state lentamente acidificate fino un valore di pH di circa 3,5 con HCI al 32% e il Loxoprofen è stato estratto con 2 x 200 mi di toluene. Gli estratti toluenici sono stati infine concentrati a pressione ridotta fino ad un residuo di 38,8 g di Loxoprofen grezzo (titolo 96%; HPLC), pari a 37,2 g. Resa, 84% del teorico. Un campione purificato per distillazione sotto alto vuoto si presentava conforme al Composto noto.
p.f. 109-11 re
Il Loxoprofen grezzo (titolo 96%) è stato convertito (Resa >90% del teorico) nel corrispondente sale sodico (titolo >99%; HPLC).
1H-NMR [200MHz, D20, δ (ppm rispetto a TMS)]: 1,35 (d, 3H), 1,50÷2,65 (m, 7H), 2,85-3,05 (m, 1H), 2,45÷2,60 (m, 1H), 3,50÷3,65 (q, 1H), 7,10÷7,30 (2d, 4H)
Spettro di massa (picchi principali): 245 (M*'Na+), 201 (100%), 228, 163, 145.
Esempio 8
Sintesi del Loxoprofen (I)
Una miscela di 60 g del chetale con neopentil glicole del 2-{4-[(2-oxociclopentil)metiljfenil}propionato di 3-bromo-2,2-dimetil-propile (titolo 50%) preparato in modo analogo a quanto descritto nel precedente Esempio 6, 300 mi di HCI al 32% e 210 mi di acido acetico glaciale è stata riscaldata a riflusso, sotto atmosfera d'azoto, per 10 h. Dopo raffreddamento, alla miscela sono stati aggiunti di 500 mi di acqua e 500 mi di toluene. La fase organica è stata separata ed ulteriormente lavata con 250 mi di acqua. Alla fase organica è stata infine lentamente aggiunta una soluzione acquosa di bicarbonato di sodio al 10% fino ad un valore di pH di circa 7,5, Dopo aver separato le fasi, la fase organica è stata ulteriormente estratta con acqua ad un valore di pH di circa 7,5. Le fasi acquose riunite, dopo decolorazione con 2,2 g di carbone decolorante, sono state lentamente acidificate ad un valore di pH di circa 3,5 con HCI al 32% ed il Loxoprofen è stato estratto con 2 x 200 mi di toluene. Gli estratti toluenici sono stati infine concentrati a pressione ridotta fino ad un residuo di 14 g di Loxoprofen grezzo (titolo 80% ; HPLC), pari a 11,2 g (Resa, 73% del teorico) che sono stati purificati per distillazione sotto alto vuoto.
Claims (7)
- RIVENDICAZIONI 1. Un processo per preparare l'acido (±)2-[4-(2-oxociclopentilmetil)fenil] propionico di formula (!) ed i suoi sali con basi organiche ed inorganiche farmaceuticamente accettabili, caratterizzato dal fatto di comprendere : a) l'idrolisi di un composto di formula (V) doveR’ è un alchile lineare o ramificato a 1-12 C, eventualmente sostituito da alogeno o da ossidrile, e ciascuno dei gruppi R, uguale o diverso dall’altro, è un alchile lineare o ramificato a 1-10 C, o, insieme, formano un alchilene a 2-12 C che, insieme al gruppo -O-C-O- al quale sono legati forma un anello avente da 5 a 7 membri; a dare il Composto di formula (I),b) se lo si desidera, si forma un sale del Composto di formula (I) con un una base organica od inorganica farmaceuticamente accettabile.
- 2. Un processo secondo la rivendicazione 1 , in cui il Composto di formula (V) viene trattato dapprima con una base a dare un Composto di formula (VI)(VI) e poi con un acido a dare il Composto di formula (I).
- 3. Un processo secondo la rivendicazione 1 , in cui il Composto di formula (V) viene trattato con una soluzione acida a dare direttamente il Composto di formula (I).
- 4. Un Composto di formula (III)in cui X è CI o Br.
- 5. Un Composto di formula (IV) in cuiX è Ci o Br, e ciascuno dei gruppi R, uguale o diverso dall'altro, è un alchile lineare o ramificato a 1-10 C, o, insieme, formano un alchilene a 2-12 C che, insieme al gruppo -O-C-O- al quale sono legati forma un anello avente da 5 a 7 membri.
- 6. Un Composto di formula (V) in cuiR’ è un alchile lineare o ramificato a 1-12 C, eventualmente sostituito da alogeno o da ossidrile, e ciascuno dei gruppi R, uguale o diverso dall’altro, è un alchile lineare o ramificato a 1-10 C, o, insieme, formano un alchilene a 2-12 C che, insieme al gruppo -O-C-O- al quale sono legati forma un anello avente da 5 a 7 membri.
- 7. Un Composto di formula (VI)in cui M è un una base organica od inorganica farmaceuticamente accettabile, e ciascuno dei gruppi R, uguale o diverso dall’altro, è un alchile lineare o ramificato a 1-10 C, o, insieme, formano un alchilene a 2-12 C che, insieme al gruppo -O-C-O- al quale sono legati forma un anello avente da 5 a 7 membri.
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