JPH09323954A - （±）２−［ ４−（２−オキソシクロペンチルメチル）フェニル］ プロピオン酸およびその塩の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 工業的規模で容易かつ経済的有利に実施可能
であり、有毒な生成物を使用せず、発癌性副生物の形成
を回避し、十分に高い薬学的純度の上記化合物を取得す
る方法を提供する。 【解決手段】 ２−［４−（２−オキソシクロペンチル
メチル）フェニル］プロピオン酸に対応するケトエステ
ルの加水分解により（±）２−［４−（２−オキソシク
ロペンチルメチル）フェニル］プロピオン酸を製造し、
望むならば、薬学的に許容し得る塩基と上記酸との塩と
製造する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は下記式（Ｉ）の
（±）２−［４−（２−オキソシクロペンチルメチル）
フェニル］プロピオン酸および薬学的に許容し得る有機
または無機塩基とのその塩を工業的規模で製造する方法
に関する。

【０００２】

【化８】

【０００３】上記式（Ｉ）の化合物は商標名ロキソプロ
フェン（Ｌｏｘｏｐｒｏｆｅｎ^TM）としても知られてお
り、またそのナトリウム塩は、鎮痛剤や解熱剤のよう
な、胃腸の潰瘍誘発性の低い炎症抑制剤として、日本の
会社“三共”から、ロキソニン（Ｌｏｘｏｎｉｎ^TM）と
いう商標名で市販されている。

【０００４】特許や非特許文献に製法が広く記載されて
いるその他の類似の非ステロイド系抗炎症性酸類とは相
違して、ロキソプロフェンの場合には限られた数の製造
法しか記載されていない。

【０００５】ドイツ国特許第２，８１４，５５６号は、
一般式（ＩＩ）の化合物と２−オキソ−シクロペンタン
エチルカルボキシレートとの縮合（スキーム１）、或い
は、シクロペンタンエナミンまたはシクロペンタノンオ
キシムとの縮合により、加水分解後にロキソプロフェン
を与えることをクレームしているが、例証していない。

【０００６】

【化９】

【０００７】上述の文献によれば、式（ＩＩ）の化合物
において、Ｘはハロゲンまたはスルホネートであり得
る。ＸがＣｌである式（ＩＩ）の化合物は前記文献に引
用されているが、その製造法は記載されていない。文献
で公知のものに鑑みて、上記生成物は相当するアルキル
−２−フェニルプロピオネートから、フォルムアルデヒ
ドおよび塩酸との従来公知のクロロメチル化反応によっ
て製造されたものであるに違いない。この反応は、非レ
ジオ選択的（オルソおよびメタアルキル化生成物も形成
する）であることに加えて、副生物として、強発癌性化
合物として知られているビス（クロロメチル）エーテル
を与える。従って、それを工業的規模で応用するには、
反応を行う際およびその後の作業を行うに際して特別の
注意を払うことが必須要件となろう。また、式（ＩＩ）
の化合物と２−オキソ−シクロペンタンエチルカルボキ
シレートの間の縮合反応はロキソプロフェンの前駆物質
である油状生成物を与え、それを高真空下（１７５−８
℃／０．５ｍｍＨｇ）で蒸留することにより精製する必
要がある（収率：理論量の約６１％）。最終的には引き
続く酸加水分解によって式（Ｉ）の化合物が取得される
が、それもまた高真空下（１９０−５℃／０．３ｍｍＨ
ｇ）の蒸留によって精製する必要がある。

【０００８】三共名義の特開昭６２−１６１，７４０号
には、次のような工程からなるロキソプロフェンの改良
された製造方法が記載されている。その方法は、ａ）ｐ
−メチルスチレンから出発する多段工程の方法を経て２
−［４−（メチル）フェニル］プロピオン酸を製造する
こと；ｂ）２−［４−（メチル）フェニル］プロピオン
酸のラジカル臭素化と引き続くエステル化により式（Ｉ
Ｉ）の２−［４−（ブロモメチル）フェニル］メチルプ
ロピオネート（但し、Ｘ＝Ｂｒ；Ｒ＝Ｍｅ）を得ること
（ｐ−メチルスチレンに関する総収率：約４０％）；
ｃ）式（ＩＩ）の化合物を２−オキソ−シクロペンタン
メチルカルボキシレートで処理して引き続き酸加水分解
することにより化学的に高純度のロキソプロフェンを得
ること、よりなる。この場合、式（ＩＩ）の化合物（Ｘ
＝Ｂｒ）と２−オキソーシクロペンタンメチルカルボキ
シレートとの縮合反応は良好な収率を与えると言われ
る。しかしながら、上記の方法は極めて長く且つ煩わし
い。

【０００９】最後に、２−ベンジルシクロペンタノンか
ら出発するロキソプロフェンの製法を提供する別法（ス
キーム２）も記載されている（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍ
ｍ．，１４，１３６８−９，１９８４）。しかしなが
ら、実験の十分な記載が無く、最終生成物の品質につい
て何らのデータも示していない（出発物質である２−ベ
ンジルシクロペンタノンに関する総収率は６３％である
と述べられている）。より正確には、この論文は、式Ａ
ｒ−ＣＯ−Ｍｅの化合物を式Ａｒ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−
Ｍｅの化合物に変換する多段階手法を用いることによる
２−アリールアルカノイック酸の合成を報告している。

【００１０】

【化１０】

【００１１】また、この方法は、シアン化リチウムおよ
びジエチルクロロホスフェートのような有毒反応剤の使
用を含むので、それを工業的規模で実施することは困難
である。更に、アリールプロピオニトリルの塩基性加水
分解（還流下、ＥｔＯＨ中のＫＯＨで１７時間）の間に
カルボニル官能基の脱保護が生じると、上述の論文に示
されたスキームから尤もと思われるように、ロキソプロ
フェンは強アルカリ媒体中で加熱した場合に安定ではな
いから、最終工程における高収率は非常に疑わしい。こ
れに反して、脱保護が引き続く酸性化工程において生じ
るならば、シアン化水素を生成するであろう。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】従って、（ｉ）工業的
規模で実施容易であり、（ｉｉ）現在まで開示された方
法よりも経済的に更に有利であり、（ｉｉｉ）有毒な生
成物の使用を含まず、（ｉｖ）発癌性副生物の形成を回
避し、（ｖ）十分に高い化学的純度を有する式（Ｉ）の
化合物を得、該化合物の純度は、適宜な薬学的純度を有
するその化合物のナトリウム塩を、該化合物の前駆物質
を高真空下で蒸留する必要なしに製造し得る程に十分高
いものであるようなロキソプロフェンの製造法のニーズ
が依然として痛感される。

【００１３】

【課題を解決するための手段】そこで、全てのこれらの
ニーズは、 ａ）式（Ｖ）の化合物［以下のスキーム３参照］（但
し、Ｒ′は、ハロゲンまたは水酸基で任意に置換され
た、炭素数１乃至１２個の線状または分岐状アルキル基
であり、各Ｒ基は同一または異なっており、炭素数１乃
至１０個の線状又は分岐状アルキル基であり、或いは、
共同して炭素数２乃至１２個のアルキレン基を形成し、
同時にそれらに結合した−Ｏ−Ｃ−Ｏ−基と共に５〜７
員環を形成する）を加水分解して前記式（Ｉ）の化合物
を与えること；及び、 ｂ）望むならば、薬学的に許容し得る有機または無機塩
基と式（Ｉ）の化合物の塩を形成することを含んでな
る、式（Ｉ）の（±）２−［４−（２−オキソシクロペ
ンチルメチル）フェニル］プロピオン酸およびその薬学
的に許容し得る有機または無機塩基との塩の製造方法に
よって充足されることを確認した。

【００１４】好ましくは、上記の加水分解は、式（Ｖ）
の化合物を、先ず塩基で処理して式（ＶＩ）の化合物
［以下のスキーム３参照］（但しＭ⁺ は、アルカリまた
はアルカリ土類金属カチオン、アンモニウムまたはアル
キルアンモニウムカチオンであり、Ｒは上記と同義であ
る）を生じ、次いで酸で処理して式（Ｉ）の化合物を得
ることにより実施する。

【００１５】また、加水分解は酸性媒体中のみで実施し
てもよいが、かくして得られた生成物の純度は、たとえ
許容可能であっても、最初にアルカリ中で行い、次い
で、酸性媒体中で行った場合程高くはない。

【００１６】本発明方法の利点は、式（Ｖ）の新規な化
合物から式（Ｉ）の化合物への高い転化率およびかくし
て得られた式（Ｉ）の化合物の高純度にあるのみなら
ず、また、式（Ｖ）の新規な化合物を安価にして無毒の
原料と反応剤から出発して、有毒中間化合物を必要とす
ることなく、また有毒副生物を生じることもなく、工業
的規模で容易に製造可能であることにある。

【００１７】

【発明の実施の形態】スキーム３に、本発明による式
（Ｉ）の化合物の製造方法の概要を示す。

【００１８】他方、スキーム３の全方法は、中間化合物
の精製を何ら必要とせず、全収率は出発原料ベンジルシ
クロペンタノンに関して少なくとも５０％であることを
特徴とする。

【００１９】

【化１１】

【００２０】出発原料２−ベンジルシクロペンタノン
は、２−オキソ−シクロペンタンメチルカルボキシレー
トをベンジルクロライドでアルキル化して、引き続き加
水分解と脱カルボキシル化することにより、高収率で容
易に取得し得る。

【００２１】典型的には、２−ベンジルシクロペンタノ
ンと２−ハロ−プロピオニルハライド（ハロゲン＝Ｃｌ
またはＢｒ）とのフリーデル−クラフツ反応を常法によ
って行えば、式（ＩＩＩ）の新規なジケトン類（Ｘ＝Ｃ
ｌまたはＢｒ）が高収率（８５−９８％）で得られる。

【００２２】また、引き続きダブルケタール化をケター
ル化学で知られた方法によって実施して式（ＩＶ）の新
規な化合物を得る。好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物
をアルコール類または、更に好ましくは、ジオール類或
いはエポキシド類および酸触媒の存在下に加熱して、そ
れを実施する。反応中に形成された水は、共沸蒸留、吸
収または化学的反応による公知の方法で除去する。

【００２３】典型的には、式（Ｖ）（但し、Ｒおよび
Ｒ′は前記と同義であり、好ましくは、Ｒ′は

【化１２】 である）の新規なエステルケタールを与えるための式
（ＩＶ）の化合物の引き続く転位は、１３０℃から２０
０℃、好ましくは１４０℃から１６０℃の温度で、バル
ク状で或いは適当な高沸点希釈剤中で、好ましくは、亜
鉛誘導体、例えば、酸化亜鉛または酢酸亜鉛あるいは塩
化亜鉛よりなる均質若しくは異種成分の触媒システムの
存在下で、加熱することによって実施し得る。

【００２４】特許および非特許文献に示されているが、
アルキル基で置換され、引き続いてケト官能性含有基で
置換される芳香環の場合を意図しなかった類似の転位と
異なり、本発明方法の特異な特徴は、相応するケタール
の上述のケト官能基への脱ケタール化が上述の転位工程
中或いは工程後に生ずることを回避するか最小限にする
転位条件にある。

【００２５】最後に、化合物（Ｖ）は、好ましくは水性
アルコール系溶媒中で行われる塩基性加水分解により、
式（ＶＩ）の新規な塩に変換され、その場合にケタール
としてカルボニル基を保護することはロキソプロフェン
の強アルカリ媒体中の分解を回避するのに重要であり、
次いで、脱ケタール化およびロキソプロフェン酸（Ｉ）
への変換が酸性化により行われる。このようにして得ら
れた粗生成物は、高真空下の蒸留により更に精製するこ
とができるが、十分な純度を有するから、公知の方法に
よって薬学的グレードの対応するナトリウム塩に直接変
換することができる。

【００２６】前述のように、式（ＩＩＩ），（ＩＶ），
（Ｖ）および（ＶＩ）の中間化合物は新規化合物であ
る。従って、それらは、本発明の別の目的である。

【００２７】

【実施例】以下の実施例は本発明を説明するためのもの
であり、本発明を限定する意図はない。

【００２８】（実施例１） ２−ブロモ−１−｛４−［（２−オキソシクロペンチ
ル）メチル］フェニル｝プロパン−１−オンの合成。
［式（ＩＩＩ），Ｘ＝Ｂｒ］ 塩化メチレン２５０ｍｌ中に三塩化アルミニウム１１
０．６ｇを入れ、０℃に冷却したフラスコ中に、２−ベ
ンジルシクロペンタノン６５．５ｇを滴下し、次いで、
−１０℃で、２−ブロモ−プロピオニルブロマイド９０
ｇを徐々に滴下した。それらの混合物を−１０〜−５℃
で約２時間撹拌し、次いで、氷と３２％塩酸とを以て加
水分解した。有機相を分離し、水で洗い、１０％炭酸ソ
ーダの溶液で洗い、再度水で中性になるまで洗浄した。
減圧下に溶媒を除去した後、対応するオルソ異性体約５
％を含有する式（ＩＩＩ）（但し、Ｘ＝Ｂｒ）の化合物
１０４ｇ（収率：理論量の９１％）を得た。その化合物
の構造特性は、ＮＭＲおよび質量スペクトルによって次
のように決定された。

【００２９】¹Ｈ−ＮＭＲ［２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃ ，δ（ＴＭＳに関するｐｐｍ）］：１．４０−２．
７０（ｍ，８Ｈ），１．９０（ｄ，３Ｈ），３．１５−
３．２５（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｑ，１Ｈ），７．３
０（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ）。

【００３０】質量スペクトル：３１０，３０８
（Ｍ⁺ ），２０１（１００％）。

【００３１】（実施例２） ２−クロロ−１−｛４−［（２−オキソシクロペンチ
ル）メチル］フェニル｝プロパン−１−オンの合成。
［式（ＩＩＩ），Ｘ＝Ｃｌ］ 塩化メチレン６１３０ｍｌ中に三塩化アルミニウム１３
７０ｇを入れ、０℃に冷却したフラスコ中に、２−ベン
ジルシクロペンタノン７１０ｇを滴下し、次いで−１０
℃で、２−クロロ−プロピオニルクロライド６１０ｇを
徐々に滴下した。それらの混合物を−１０〜−５℃で約
２時間撹拌し、次いで、氷と３２％塩酸とを以て加水分
解した。有機相を分離し、水で洗い、１０％重炭酸ソー
ダの溶液で洗い、再度水で中性になるまで洗浄した。減
圧下に溶媒を除去した後、対応するオルソ異性体約５％
を含有する式（ＩＩＩ）（但し、Ｘ＝Ｃｌ）の化合物１
０８５ｇ（収率：理論量の９６％）を得た。その化合物
の構造特性は、ＮＭＲおよび質量スペクトルによって次
のように決定された。

【００３２】¹Ｈ−ＮＭＲ［２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃ ，δ（ＴＭＳに関するｐｐｍ）］：１．４０−２．
７０（ｍ，８Ｈ），１．７０−１．７５（ｄ，３Ｈ），
３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｑ，１
Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ）。

【００３３】質量スペクトル（主ピーク）：２６４（Ｍ
⁺ ），２０２，２０１（１００％），１１８，１１５。

【００３４】（実施例３） ２−クロロ−１−｛４−［（２−オキソシクロペンチ
ル）メチル］フェニル｝プロパン−オンのネオペンチル
グライコールをもったジケタールの合成。

【００３５】

【化１３】

【００３６】上記実施例２に述べたようにして製造した
２−クロロ−１−｛４−［（２−オキソシクロペンチ
ル）メチル］フェニル｝プロパン−１−オン１６０ｇ
と、ネオペンチルグライコール４２０ｇと、トルエン１
１００ｍｌと、メタンスルホン酸９．５ｍｌとの混合物
を、生成水を共沸除去しつつ、窒素気流下で１０時間還
流させた。冷却後、固形炭酸ソーダ３５ｇをこの混合物
に徐々に加え、更に２時間撹拌した後、この混合物を、
３５ｇの炭酸ソーダ含有水溶液（５００ｍｌ）で処理し
た。水相を除去し、有機相を更に水で中性になるまで洗
った。濃縮後、２１４ｇに相当する高性能液体クロマト
グラフィー（ＨＰＬＣ）タイター６６．４％の所望のジ
ケタールを含有する残渣３２２ｇを得た。収率は理論量
の８１％であった。試料をシリカ上のクロマトグラフィ
ーにより精製してその構造特性をＮＭＲおよび質量スペ
クトルで決定した。

【００３７】¹Ｈ−ＮＭＲ［２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃ ，δ（ＴＭＳに関するｐｐｍ）］：０．６０（ｓ，
３Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３
Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，３Ｈ），
１．５０−１．９０（ｍ，５Ｈ），２．１０−２．３０
（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．７０（ｍ，１Ｈ），３．
１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．７０
（ｍ，８Ｈ），４．００−４．１６（ｑ，１Ｈ），７．
２５−７．４０（ｍ，４Ｈ）。

【００３８】質量スペクトル（主ピーク）：４３６（Ｍ
⁺ ），３７３（１００％），２８７，２０１，１４１。

【００３９】（実施例４） ２−ブロモ−１−｛４−［（２−オキソシクロペンチ
ル）メチル］フェニル｝プロパン−１−オンのネオペン
チルグライコールをもったジケタールの合成。

【００４０】

【化１４】

【００４１】式（ＩＶ）［但し、Ｘ＝Ｂｒ］の化合物
を、２−ブロモ−１−｛４−［（２−オキソシクロペン
チル）メチル］フェニル｝プロパン−１−オン８７．５
ｇと、ネオペンチルグライコール１１８ｇと、ヘプタン
６００ｍｌと、メタンスルホン酸８ｍｌとの混合物か
ら、上記実施例３に述べたと同じ方法で製造した。その
構造特性をＮＭＲで決定した。

【００４２】¹Ｈ−ＮＭＲ［２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃ ，δ（ＴＭＳに関するｐｐｍ）］：０．６０（ｓ，
３Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３
Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．５５ー１．６０
（ｄ，３Ｈ），１．５０−２．７０（ｍ，６Ｈ），２．
１０−２．４０（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．２０
（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．７０（ｍ，８Ｈ），４．
１０（ｑ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，４Ｈ）。

【００４３】（実施例５） ３−クロロ−２，２−ジメチル−プロピルの２−｛４−
［（２−オキソシクロペンチル）メチル］フェニル｝プ
ロピオネートのネオペンチルグライコールをもったケタ
ールの合成。

【００４４】

【化１５】

【００４５】上記実施例３に述べたようにして製造した
２−クロロ−１−｛４−［（２−オキソシクロペンチ
ル）メチル］フェニル｝プロパン−オン（タイター７
３．７％）のネオペンチルグライコールジケタール１０
０ｇと、キシレン１７０ｍｌと、酸化亜鉛１．４ｇと、
塩化亜鉛０．０７ｇとの混合物を、窒素気流下で５時間
還流させた。冷却後、デカライト（ｄｅｃａｌｉｔｅ）
５ｇをこの混合物に加えた。次いで、この混合物を、約
２０ｍｌのキシレンでフィルター上で洗浄しつつ、濾過
した。減圧下（２０ｍｍＨｇ）に濃縮後、６０．５ｇに
相当するタイター５６％（ＨＰＬＣ）の所望のケタール
エステルを含有する残渣１０８ｇを得た。収率は理論量
の８２％であった。試料をシリカ上のクロマトグラフィ
ーにより精製してその構造特性をＮＭＲおよび質量スペ
クトルで決定した。

【００４６】¹Ｈ−ＮＭＲ［２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃ ，δ（ＴＭＳに関するｐｐｍ）］：０．８０（ｓ，
３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３
Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，３Ｈ），
１．２０−１．９０（ｍ，５Ｈ），２．１０−２．３０
（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．６０（ｍ，１Ｈ），３．
０５−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．８０
（ｍ，８Ｈ），３．８０−４．０５（ｑ，１Ｈ），７．
２０（ｓ，４Ｈ）。

【００４７】質量スペクトル（主ピーク）：４３６（Ｍ
⁺ ），４０７，３９３，２０１，１４１（１００％）。

【００４８】（実施例６） ３−クロロ−２，２−ジメチル−プロピルの２−｛４−
［（２−オキソシクロペンチル）メチル］フェニル｝プ
ロピオネートのネオペンチルグライコールをもったケタ
ールの合成。

【００４９】

【化１６】

【００５０】上記実施例３に述べたようにして製造した
２−クロロ−１−｛４−［（２−オキソシクロペンチ
ル）メチル］フェニル｝プロパン−オンのネオペンチル
グライコールを持ったジケタール（タイター４５％）１
１６ｇと、トルエン１４０ｍｌと、酸化亜鉛１．４ｇと
の混合物を、溶媒を留去しつつ、窒素気流下で内部温度
が約１４５℃になるまで加熱し、この温度に更に３時間
保持した。冷却後、デカライト（ｄｅｃａｌｉｔｅ）５
ｇを加え、次いで混合物をフィルター上で約１００ｍｌ
のトルエンで洗浄しつつ濾過した。濾液を更にトルエン
１００ｍｌで溶出しながら、約９０ｇのシリカパネルを
通した。減圧下（２０ｍｍＨｇ）濃縮後、５０ｇに相当
するタイター５０％（ＨＰＬＣ）の所望のエステルケタ
ールを含有する残渣１００ｇを得た。収率は理論量の９
６％であった。

【００５１】（実施例７） ロキソプロフェン（Ｉ）およびそのナトリウム塩の合
成。 前記実施例５または６に記載したと同様な方法で製造し
た３−クロロ−２，２−ジメチル−プロピルの２−｛４
−［（２−オキソシクロペンチル）メチル］フェニル｝
プロピオネートのネオペンチルグライコールケタール
（タイター６０．５％）１３０ｇと、イソプロピルアル
コール５２０ｍｌと、水２６０ｍｌに溶解した８５％Ｋ
ＯＨの３９ｇとの混合物を、窒素気流下で２時間還流さ
せた。冷却後、水５２０ｍｌとトルエン２６０ｍｌとを
この混合物に加えた。水相を分離して有機相を５２０ｍ
ｌの水で洗った。３２％塩酸を合わせた有機相にｐＨ値
が約６．５となるまで添加し、次いでこの混合物を２×
２００ｍｌのトルエンで抽出した。合わせた有機相に次
いで５００ｍｌの水と１００ｍｌの３２％塩酸とを加
え、混合物を２時間還流し続けてケタール基の加水分解
を完結した。水相を除去し、有機相を再び２００ｍｌの
水で洗って、その水も除去した。最後に、有機相に１０
％重炭酸ソーダ水溶液を、ｐＨ値が約７．５になるまで
徐々に添加した。有機相を分離して、ｐＨ値が約７．５
になるまで更に水で抽出した。活性炭２．２ｇで脱色
後、合体した水相を、３２％塩酸でｐＨ値が約３．５に
なるまで徐々に酸性化して、ロキソプロフェンを２ｘ２
００ｍｌのトルエンで抽出した。最後に、トルエン抽出
物を、減圧下に濃縮して、３７．２ｇに相応する粗ロキ
ソプロフェン（タイター９６％、ＨＰＬＣ）の３８．８
ｇの残渣までにした。収率は理論量の８４％であった。
高真空下に蒸留して精製したサンプルは参照化合物と等
価であり、融点は１０９−１１１℃であった。

【００５２】粗ロキソプロフェン（タイター９６％）を
対応するナトリウム塩（タイター＞９９％，ＨＰＬＣ）
に変換した（収率＞理論量の９０％）。

【００５３】¹Ｈ−ＮＭＲ［２００ＭＨｚ，Ｄ₂ Ｏ，δ
（ＴＭＳに関するｐｐｍ）］：１．３５（ｄ，３Ｈ），
１．５０−２．６５（ｍ，７Ｈ），２．８５−３．０５
（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．６０（ｍ，１Ｈ），３．
５０−３．６５（ｑ，１Ｈ），７．１０−７．３０（２
ｄ，４Ｈ）。

【００５４】質量スペクトル（主ピーク）：２４５（Ｍ
⁺ Ｎａ⁺ ），２０１（１００％），２２８，１６３，１
４５。

【００５５】（実施例８） ロキソプロフェン（Ｉ）の合成。 前記実施例６に記載したと同様な方法で製造した３−ブ
ロモ−２，２−ジメチル−プロピルの２−｛４−［（２
−オキソシクロペンチル）メチル］フェニル｝プロピオ
ネートのネオペンチルグライコールケタール（タイター
５０％）６０ｇと、３２％塩酸３００ｍｌと氷酢酸２１
０ｍｌとの混合物を、窒素気流下で１０時間還流させ
た。冷却後、水５００ｍｌとトルエン５００ｍｌとをこ
の混合物に加えた。有機相を分離して２５０ｍｌの水で
洗った。最後に有機相にｐＨ値が約７．５となるまで１
０％重炭酸ソーダの水溶液を徐々に加えた。相分離後、
有機相をｐＨ値が約７．５になるまで更に水で抽出し
た。活性炭２．２ｇで脱色後、合体した水相を、３２％
ＨＣｌでｐＨ値が約３．５になるまで徐々に酸性化し
て、ロキソプロフェンを２×２００ｍｌのトルエンで抽
出した。最後に、トルエン抽出物を、減圧下に濃縮し
て、１１．２ｇに相当する粗ロキソプロフェン（タイタ
ー：８０％、ＨＰＬＣ）の１４ｇの残渣となし（収率は
理論量の７３％）、高真空下に蒸留して精製した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 69/734 Ｃ０７Ｃ 69/734 Ｚ (72)発明者 ロレンツォ デフェラ イタリア国 フロジノーネ 03010 パト リカ ヴィア ヴァディシ ５ (72)発明者 フロリンド ダミコ イタリア国 フロジノーネ 03010 パト リカ ヴィア ヴァディシ ５

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ａ）次式（Ｖ）の化合物： 【化１】 （但し、Ｒ′は、ハロゲンまたは水酸基で任意に置換さ
   れた、炭素数１乃至１２個の線状または分岐状アルキル
   基であり、各Ｒ基は同一または異なっており、炭素数１
   乃至１０個の線状又は分岐状アルキル基であり、或い
   は、それらは共同して炭素数２乃至１２個のアルキレン
   基を形成し、同時にそれらに結合した−Ｏ−Ｃ−Ｏ−基
   と共に５〜７員環を形成する）を加水分解して次式
   （Ｉ）の化合物を与え、 【化２】 そして ｂ）望むならば、薬学的に許容し得る有機または無機塩
   基と式（Ｉ）の化合物の塩を形成することを含んでな
   る、式（Ｉ）の（±）２−［４−（２−オキソシクロペ
   ンチルメチル）フェニル］プロピオン酸およびその薬学
   的に許容し得る有機または無機塩基との塩の製造方法。
2. 【請求項２】 式（Ｖ）の化合物を最初に塩基で処理し
   て、次式（ＶＩ）の化合物を与え、 【化３】 次いで酸で処理して式（Ｉ）の化合物を与える請求項１
   記載の方法。
3. 【請求項３】 式（Ｖ）の化合物を酸溶液で処理して式
   （Ｉ）の化合物を直接に与える請求項１の方法。
4. 【請求項４】 次式（ＩＩＩ）の化合物。 【化４】 （但し、ＸはＣｌまたはＢｒ）。
5. 【請求項５】 次式（ＩＶ）の化合物。 【化５】 （但し、ＸはＣｌまたはＢｒであり、各Ｒ基は同一また
   は異なっており、炭素数１乃至１０個の線状又は分岐状
   アルキル基であり、或いは、それらは共同して炭素数２
   乃至１２個のアルキレン基を形成し、同時にそれらに結
   合した−Ｏ−Ｃ−Ｏ−基と共に５〜７員環を形成す
   る）。
6. 【請求項６】 次式（Ｖ）の化合物。 【化６】 （但し、Ｒ′は、ハロゲンまたは水酸基で任意に置換さ
   れた、炭素数１乃至１２個の線状または分岐状アルキル
   基であり、各Ｒ基は同一または異なっており、炭素数１
   乃至１０個の線状又は分岐状アルキル基であり、或い
   は、それらは共同して炭素数２乃至１２個のアルキレン
   基を形成し、同時にそれらに結合した−Ｏ−Ｃ−Ｏ−基
   と共に５〜７員環を形成する）。
7. 【請求項７】 次式（ＶＩ）の化合物。 【化７】 （但し、Ｍは薬学的に許容し得る有機または無機塩基で
   あり、また各Ｒ基は同一または異なっており、炭素数１
   乃至１０個の線状又は分岐状アルキル基であり、或い
   は、それらは共同して炭素数２乃至１２個のアルキレン
   基を形成し、同時にそれらに結合した−Ｏ−Ｃ−Ｏ−基
   と共に５〜７員環を形成する）。