TW416956B - New n-benzoylmethyl-piperidines - Google Patents

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TW416956B
TW416956B TW084101572A TW84101572A TW416956B TW 416956 B TW416956 B TW 416956B TW 084101572 A TW084101572 A TW 084101572A TW 84101572 A TW84101572 A TW 84101572A TW 416956 B TW416956 B TW 416956B
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Rafael Foguet
Santiago Gubert
Jose A Ortiz
Aurelio Sacristan
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Ferrer Int
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
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Description

'.丨 A7 ·*.：·； f >C/ B7 416956 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 本發明係有關新穎的通式（I) 笨甲醯甲基六氫吡唾 及其醫藥可接受的加成鹽：
式中X為鹵素原子。 於通式（I)化合物中，X所表的鹵素最好是氯或氟， 不過*更適當者為氟。於其醫藥可接受的鹽中，Μ鹽酸盥 為較適當者。 本發明化合物偽用具有構造式（II)，.名為巴龍饗汀 (paroxetrne)的抗抑鬱劑（antidepressant) ，（-) - 反式-4-(對-氟笨基）-3-[[3,4-(亞甲二氧基）苯氧基1甲 基]-六氫 Dtt >@[(-)-trans-4-(p-fluor〇phenyl)-3-[[3,4-{in e t h y 1 en e d i oxy) phenoxy) methyl ]-p iPer id ine):
(II) 用通式（ΙΙΌ對一商素苯甲醯甲基鹵化物予以烷基化而製 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公.釐） ---------- - -- - - 5^ . — 丨 1 l· I 丨訂-— — — — — — 丨- (請先閱讀背面之注意事項再成寫本頁) ··...〕丨 A7 B7 416956 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明( 成者 0. y—™— 、κ> Y-CH0 V=/ (III) 式中X為如（I)中所定義者且γ可為氛或溴。該烷基化反應 有利地係在無水醇介質中及可幫助所彤成的氫酸（hydracid )之攝取反應的礦質鹼存在中進行。於溶劑中，以低分子 量烷醇，例如甲醇或乙醇等較為適當，而鹼中，K鹼金靥 碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如，碳酸氫鈉等較為適當。由於該 反應會被熱釋放所促進，因此最好是在混合物的沸點下進 行該反應。 英國專利第1,422,26 3號述及式（II)六氫吡啶的製備 Μ及根據其所具有的能選擇性地抑制5-羥基色胺（5HT)再 攝取之能力所推得的抗抑鬱性質。 本案申請人發現本發明化合物也能夠Μ與衍生彼等的 化'>合物之相同方式抑制5-羥基色胺之再攝取。不過，這些 化合物有利地表現出較低的毒性徵象，同時其對5 -羥基色 胺再攝取的選擇性抑制程度至少為巴龍賽汀所具者。表1以 莫耳濃度表出對於老鼠腦部突觸體（synaptosoaes)中的 '5-羥基色胺（5HT)和多巴胺（dopamine) ( DA)再攝取抑 制之結果。該試驗是根據 Ferris RM 等所述方法進行的 (”Pharmacol. Drug Dev. Res.”， 1， 21-35， 1981)並顯 示出實施例1化合物具有至少與巴龍賽汀一樣的選擇性，而 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） --------------— -----：----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再^'寫本頁) - 八丨‘ A7 !·· 416951 ........... ........ ............. B7 - 五、發明說明（ ) 實施 例2 化合物則 具有更 高七倍 的選擇性。 表 1 ICs 〇 (Μ) 化合物 5ΗΤ DA 5HT/DA 相對選擇率 (皮層） (紋狀體 ) (選擇率） 實例1 2 . 11x10 - β > 1x10· 5 >474 >1.06 實施例2 6 . 85x10 - 9 2.22X10- 5 3 2 4 1 7.25 巴龍賽汀 2 . 46x10 * 9 1 . 10x10 · 6 447 1 *相對於巴龍賽汀的選擇率 本發 明化合物 相對於 巴龍賽 汀的 較低毒性已用 I r w i n 試 驗， Μ試 驗物質經 口給小 鼠服用 而證 明過（"Scien c e H , 13 6.. 12 3 ,1962) 。於試 驗條件 下， 巴龍賽汀在_ 4 0 〇毫克/ 公斤 的劑 量下會引 起瘗孿 ，瞳孔 放大 ，’和 Straub^ 等徽象 。相 反地 ，賁施例 1化合物在6 0 0 毫克 /公斤的劑量 下仍未 顯示 任何 毒性徵象 ，而實 施例2化合i 物更是在8 0 0毫 克/公 '斤的 劑量 才觀察到 活性通 度的開 始_ 示。由於本發 明化合 物的 安全 範圍使其 對於其 臨床應 用具 有高度有用性 ，因此 ，上 述這 呰發現结 果具有 最高重 要性 0 ---!!-裝！！ 訂----I----線 (請先閱讀背面之注意事項务填寫本頁)* 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當施例1 :(-)-反式-N-對-氟苯甲醯甲基-4-(對-氟苯基 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 416956 五、發明說明（ )-3-[[3,4-(亞甲二氧基）苯氧基]甲基卜六氫吡啶鹽酸鹽 將（-)-反式-4-(對-氟苯基）-3 - [ [ 3，4 -(亞甲二氧基）’ 苯氧基]甲基]-六氫毗啶鹽酸鹽（7.32克，0.02莫耳）溶解於 無水乙醇（100毫升）之中。然後，加入NaHC03 ( 6.3 8¾ ’0^76莫耳）和2-氯-4’-氟笨乙_(4.49克*0.026萁耳 )並回流3小時。將溶疲冷却，滹掉無機鹽，用少量乙醇洗 固體，並將疲相蒸發到所有甲醇都脫除掉而形成樹脂為止 。接著，將後述物質溶解於氯仿（15 0毫升）之中，以 7-230篩目ASTM氧化矽凝膠6 0 ( 1 5 0克）過逋並用Cl3 CH : MeOH梯度洗提之。將 TLC顯示出含纯產物的疲份合併並蒸 掉溶劑。將如此所得樹脂溶解於乙醚（150毫升）中，過濾 所形成的固體，並於激烈攪拌下用5 Η盥酸/乙醚溶液（4毫 升）處理該液體。濾出結晶固體，用乙醚洗*並在丙酮-乙 醚中再结晶而得5 · 6克（57% )。 IR(KBr) :3440, 2950, 1700, 1600, 1510, 1490, 1230, 1180 cm - 1 1 i ----•裝-----..----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項#.填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CMS)A4規格（210 X 297公釐） 4 1 6956
五、發明說明（ σ 多重性 指 配 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11.10 S 1H SH + 8.10 d 2H 1 ’， 3， 7.48 dd 2H 2’， 4， 7.30 dd 2H 1 f 1 ’，4… 7.20 dd 2H l" ，，3… 6.70 d 1H 2 " 6.50 d 1H 3" 6.20 dd 1H 1” 5.95 s 2H -0- ch2 -0 5.25 s 2H -N - CHe - 3 . 2-4 . 0 in 5H -0- ch2 - 2.90 ni 2h 2 ax ’ 4 2', 4 5 m 2H , 3 , Sax 1.95 d 1H 5 e q 6 e q， 6 a x C2 7 5 N〇4 _HC1元素分析：（實測值）C S2.37 Η 4.94 8 2.71 Cl ~ 6 . 69 ;(計算值） C 64.61 Η 5·22 N -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----„---；---I---裝-----=----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明說明（ :Α7 ；Β7 416956 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2.79(；1-7.06。熔點：216-2191〇((1)。〔〇(〕 〇 . 5% (乙醇）：-5 Γ · 1鹼基：98 4。 當例2 ：(-)反式-N-對-氯苯甲醢甲基-4-(對-氟苯基） -3 -丨[3, 4-(亞甲二氧基）苯氧基]甲基]-六氫吡啶鹽酸鹽 將（-)-反式- 4-(對-氟苯基）-3-[[3,4-(亞甲二氧基）苯 氧基丨甲基】-六氫吡啶鹽酸鹽（4·3克，0,0118莫耳）溶解於 無水乙醇（100毫升）中。然後，加入NaHC03 ( 3 . 5克， 0.0413冥耳）和2-漠-4’-氯-苯乙酮（3.32克，0.0142莫耳 )並回流3小時。濾掉無機鹽，Μ乙醇洗，並將疲相蒸發到 所有甲醇都已脫除而得到樹脂為止◊接著，將該後述物質 溶解於氯仿（250毫升）中，姒”-230篩目“1^氧化矽凝膠 60 ( 150克）過滴，並用Cl3 CH:MeOH梯度洗提之。將TLC顯 示出含纯產物的疲份合併並蒸乾。將如此所得樹脂溶解於 乙醇（150毫升）之中，過濾固體殘潼，並於癍液中，在激 烈攒拌下加入5M鹽酸/乙醚（5毫升）°將沈澱出來的固體 於丙酮-乙醚中再结晶而得3 · 6克（5 3% )。 IS (KBr) : 3 4 3 0, 2 9 5 0 3 1 6 9 5 , 1 5 9 5 , 1 5 1 0, 1 4 9 0 , 1 2 3 5, 1 1 8 5 cm - 1 1 H-NMR(DMSO):記錄所得信號及其解釋如下所示： -8 本紙張尺度適用中國固家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再-! ^ 頁 訂 五、發明說明（ σ ! A7 々、_ ί > · - Β7 >'4 16956
多重性 指 配 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8.05 7.75 7.30 7.19 6.75 6.50 6.20 5.93 5.20 3.2-1 2.90 dd dd d d dd
2H 2H 2S 2H ,3 1 ，4，’ ’，4 nt nt 1H 2 ” 1H 3" 1H 1 ” 2 H -O-CH2 -〇-2H -N-CHz - 5 H - 0 -C Hz - ,2 eq , 6 eq , 6 ax 2 h 2 a x , 4 ,35 id 2 H , 5 ax , 3 .9 8 d 1 H 5 e q C2 7 H2 5 C1FN04 .HC1元素分析：（實測值）C 61.9 2 Η 5.02 Ν 2.57 Cl 13.36 Cl~ 7.1 ;(計算值）C 62.56 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I------,,— I.---------„----訂--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 ί 416956 3Β7五、發明說明（) Η 5.06 Ν 2.70 Cl 13.68 Cl ~ 6.84〇 熔點：2 03-209。。 .(d)。[ct] 0.5% (乙醇）：-40° 。1 鹼基：97.8%。 蜜施例3 : 1 0毫克錠劑的配方 每1錠的組成： (-)-反式-N-對-氟苯甲醯甲基-4-(對-氟苯基）-3-[[3, 4 -(亞甲二氧基）苯氧基]甲基]-六氫吡啶鹽酸 m.......................................10.0¾¾ 玉米澱粉.................................43 · 2毫克 滑石粉...................................6 · 0毫克 氫化蓖麻油...............................2 . 0毫克 乳糖，到定體積..........................2G0 . 0毫克 管施例4 : 50毫克錠劑之配方 每1錠的組成： (-)-反式對-氟苯甲醢甲基- 4-(尉-氟苯基）-3-[[3,4-(亞甲二氧基）苯氧基】甲基]-六氫吡啶鹽酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 鹽.......................................50 · 0毫克 玉泶澱粉.................................86. 4毫克 滑石粉...................................12 . 0毫克 氫化Μ麻油...............................4.0毫克 Ί乳糖*至定體積..........................4 0 0 . 0毫克 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. I r" /上 Γ·: ·4、 A8 B8 C8 D8 416956 經濟部智¾財產局員工消費合作社印製 種通式（I) N-苯甲醯甲苯-六氫明；唾
    式中X為鹵素原子；及其醫藥可接受的加成鹽。 2 ·如申請專利範園第1項所述之N-苯甲醢甲基-六 氫毗啶*其特徵在於該X為氟或氯。 3 *如申請專利範圔第1或2項所述之N-苯甲醯甲基 -六氫毗啶，其特徵在於該翳藥可接受的加成鹽為鹽酸盥 4 · 一種包括通式（I)之化合物的醫藥組成物 > 其 用於治療主要抑鬱症、抑鬱症（meiancolic depression )、非典型抑鬱症、精神抑鬱症、季節性情感障礙、雙向 性情感障礙、單向性精神情感障礙K及循環情感性精神障 礙0 -1 本紙张尺度適用中國國家榡準（CNS M4規格（210X2打公嫠） Μ - | —裝 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    / _ 11^ 41695641695^ A4 C4 由本局填註） 專利説明書 發明 新型 名稱 中 文 新穎N-苯甲醯甲基啶 英 文 H- BETZOrLMSTHYL - PIPERIDIITBS 姓 名 國 籍 ⑴拉斐爾.弗格特 ⑵奧瑞里歐.沙克里斯坦 (3)荷西，A.奥堤次 裝 發明 創作 人 西班牙 住、居所 訂 ⑴西班牙.巴賽隆納.¾款納路8號 ⑵西班牙.巴賽隆納.巴姆斯路373號 (3)西班牙.巴賽隆納，聖亞美里亞路2號 菲洛國際股份公司 姓 名 (名稱） 經滴部智悠財4'"員工消費合作社印製 三' 申請人 國 籍 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 西班牙 西班牙080 28巴賽隆納.卡洛斯EI大道94號 拉斐爾.弗蓋特 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） '.丨 A7 ·*.：·； f >C/ B7 416956 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 本發明係有關新穎的通式（I) 笨甲醯甲基六氫吡唾 及其醫藥可接受的加成鹽：
    式中X為鹵素原子。 於通式（I)化合物中，X所表的鹵素最好是氯或氟， 不過*更適當者為氟。於其醫藥可接受的鹽中，Μ鹽酸盥 為較適當者。 本發明化合物偽用具有構造式（II)，.名為巴龍饗汀 (paroxetrne)的抗抑鬱劑（antidepressant) ，（-) - 反式-4-(對-氟笨基）-3-[[3,4-(亞甲二氧基）苯氧基1甲 基]-六氫 Dtt >@[(-)-trans-4-(p-fluor〇phenyl)-3-[[3,4-{in e t h y 1 en e d i oxy) phenoxy) methyl ]-p iPer id ine):
    (II) 用通式（ΙΙΌ對一商素苯甲醯甲基鹵化物予以烷基化而製 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公.釐） ---------- - -- - - 5^ . — 丨 1 l· I 丨訂-— — — — — — 丨- (請先閱讀背面之注意事項再成寫本頁) ··...〕丨 A7 B7 416956 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明( 成者 0. y—™— 、κ> Y-CH0 V=/ (III) 式中X為如（I)中所定義者且γ可為氛或溴。該烷基化反應 有利地係在無水醇介質中及可幫助所彤成的氫酸（hydracid )之攝取反應的礦質鹼存在中進行。於溶劑中，以低分子 量烷醇，例如甲醇或乙醇等較為適當，而鹼中，K鹼金靥 碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如，碳酸氫鈉等較為適當。由於該 反應會被熱釋放所促進，因此最好是在混合物的沸點下進 行該反應。 英國專利第1,422,26 3號述及式（II)六氫吡啶的製備 Μ及根據其所具有的能選擇性地抑制5-羥基色胺（5HT)再 攝取之能力所推得的抗抑鬱性質。 本案申請人發現本發明化合物也能夠Μ與衍生彼等的 化'>合物之相同方式抑制5-羥基色胺之再攝取。不過，這些 化合物有利地表現出較低的毒性徵象，同時其對5 -羥基色 胺再攝取的選擇性抑制程度至少為巴龍賽汀所具者。表1以 莫耳濃度表出對於老鼠腦部突觸體（synaptosoaes)中的 '5-羥基色胺（5HT)和多巴胺（dopamine) ( DA)再攝取抑 制之結果。該試驗是根據 Ferris RM 等所述方法進行的 (”Pharmacol. Drug Dev. Res.”， 1， 21-35， 1981)並顯 示出實施例1化合物具有至少與巴龍賽汀一樣的選擇性，而 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） --------------— -----：----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再^'寫本頁) - 八丨‘ A7 !·· 416951 ........... ........ ............. B7 - 五、發明說明（ ) 實施 例2 化合物則 具有更 高七倍 的選擇性。 表 1 ICs 〇 (Μ) 化合物 5ΗΤ DA 5HT/DA 相對選擇率 (皮層） (紋狀體 ) (選擇率） 實例1 2 . 11x10 - β > 1x10· 5 >474 >1.06 實施例2 6 . 85x10 - 9 2.22X10- 5 3 2 4 1 7.25 巴龍賽汀 2 . 46x10 * 9 1 . 10x10 · 6 447 1 *相對於巴龍賽汀的選擇率 本發 明化合物 相對於 巴龍賽 汀的 較低毒性已用 I r w i n 試 驗， Μ試 驗物質經 口給小 鼠服用 而證 明過（"Scien c e H , 13 6.. 12 3 ,1962) 。於試 驗條件 下， 巴龍賽汀在_ 4 0 〇毫克/ 公斤 的劑 量下會引 起瘗孿 ，瞳孔 放大 ，’和 Straub^ 等徽象 。相 反地 ，賁施例 1化合物在6 0 0 毫克 /公斤的劑量 下仍未 顯示 任何 毒性徵象 ，而實 施例2化合i 物更是在8 0 0毫 克/公 '斤的 劑量 才觀察到 活性通 度的開 始_ 示。由於本發 明化合 物的 安全 範圍使其 對於其 臨床應 用具 有高度有用性 ，因此 ，上 述這 呰發現结 果具有 最高重 要性 0 ---!!-裝！！ 訂----I----線 (請先閱讀背面之注意事項务填寫本頁)* 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當施例1 :(-)-反式-N-對-氟苯甲醯甲基-4-(對-氟苯基 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 416956 五、發明說明（ )-3-[[3,4-(亞甲二氧基）苯氧基]甲基卜六氫吡啶鹽酸鹽 將（-)-反式-4-(對-氟苯基）-3 - [ [ 3，4 -(亞甲二氧基）’ 苯氧基]甲基]-六氫毗啶鹽酸鹽（7.32克，0.02莫耳）溶解於 無水乙醇（100毫升）之中。然後，加入NaHC03 ( 6.3 8¾ ’0^76莫耳）和2-氯-4’-氟笨乙_(4.49克*0.026萁耳 )並回流3小時。將溶疲冷却，滹掉無機鹽，用少量乙醇洗 固體，並將疲相蒸發到所有甲醇都脫除掉而形成樹脂為止 。接著，將後述物質溶解於氯仿（15 0毫升）之中，以 7-230篩目ASTM氧化矽凝膠6 0 ( 1 5 0克）過逋並用Cl3 CH : MeOH梯度洗提之。將 TLC顯示出含纯產物的疲份合併並蒸 掉溶劑。將如此所得樹脂溶解於乙醚（150毫升）中，過濾 所形成的固體，並於激烈攪拌下用5 Η盥酸/乙醚溶液（4毫 升）處理該液體。濾出結晶固體，用乙醚洗*並在丙酮-乙 醚中再结晶而得5 · 6克（57% )。 IR(KBr) :3440, 2950, 1700, 1600, 1510, 1490, 1230, 1180 cm - 1 1 i ----•裝-----..----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項#.填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    本紙張尺度適用中國國家標準（CMS)A4規格（210 X 297公釐） 4 1 6956
    五、發明說明（ σ 多重性 指 配 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11.10 S 1H SH + 8.10 d 2H 1 ’， 3， 7.48 dd 2H 2’， 4， 7.30 dd 2H 1 f 1 ’，4… 7.20 dd 2H l" ，，3… 6.70 d 1H 2 " 6.50 d 1H 3" 6.20 dd 1H 1” 5.95 s 2H -0- ch2 -0 5.25 s 2H -N - CHe - 3 . 2-4 . 0 in 5H -0- ch2 - 2.90 ni 2h 2 ax ’ 4 2', 4 5 m 2H , 3 , Sax 1.95 d 1H 5 e q 6 e q， 6 a x C2 7 5 N〇4 _HC1元素分析：（實測值）C S2.37 Η 4.94 8 2.71 Cl ~ 6 . 69 ;(計算值） C 64.61 Η 5·22 N -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----„---；---I---裝-----=----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明說明（ :Α7 ；Β7 416956 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2.79(；1-7.06。熔點：216-2191〇((1)。〔〇(〕 〇 . 5% (乙醇）：-5 Γ · 1鹼基：98 4。 當例2 ：(-)反式-N-對-氯苯甲醢甲基-4-(對-氟苯基） -3 -丨[3, 4-(亞甲二氧基）苯氧基]甲基]-六氫吡啶鹽酸鹽 將（-)-反式- 4-(對-氟苯基）-3-[[3,4-(亞甲二氧基）苯 氧基丨甲基】-六氫吡啶鹽酸鹽（4·3克，0,0118莫耳）溶解於 無水乙醇（100毫升）中。然後，加入NaHC03 ( 3 . 5克， 0.0413冥耳）和2-漠-4’-氯-苯乙酮（3.32克，0.0142莫耳 )並回流3小時。濾掉無機鹽，Μ乙醇洗，並將疲相蒸發到 所有甲醇都已脫除而得到樹脂為止◊接著，將該後述物質 溶解於氯仿（250毫升）中，姒”-230篩目“1^氧化矽凝膠 60 ( 150克）過滴，並用Cl3 CH:MeOH梯度洗提之。將TLC顯 示出含纯產物的疲份合併並蒸乾。將如此所得樹脂溶解於 乙醇（150毫升）之中，過濾固體殘潼，並於癍液中，在激 烈攒拌下加入5M鹽酸/乙醚（5毫升）°將沈澱出來的固體 於丙酮-乙醚中再结晶而得3 · 6克（5 3% )。 IS (KBr) : 3 4 3 0, 2 9 5 0 3 1 6 9 5 , 1 5 9 5 , 1 5 1 0, 1 4 9 0 , 1 2 3 5, 1 1 8 5 cm - 1 1 H-NMR(DMSO):記錄所得信號及其解釋如下所示： -8 本紙張尺度適用中國固家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再-! ^ 頁 訂 五、發明說明（ σ ! A7 々、_ ί > · - Β7 >'4 16956
    多重性 指 配 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8.05 7.75 7.30 7.19 6.75 6.50 6.20 5.93 5.20 3.2-1 2.90 dd dd d d dd 2H 2H 2S 2H ,3 1 ，4，’ ’，4 nt nt 1H 2 ” 1H 3" 1H 1 ” 2 H -O-CH2 -〇-2H -N-CHz - 5 H - 0 -C Hz - ,2 eq , 6 eq , 6 ax 2 h 2 a x , 4 ,35 id 2 H , 5 ax , 3 .9 8 d 1 H 5 e q C2 7 H2 5 C1FN04 .HC1元素分析：（實測值）C 61.9 2 Η 5.02 Ν 2.57 Cl 13.36 Cl~ 7.1 ;(計算值）C 62.56 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I------,,— I.---------„----訂--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 ί 416956 3Β7五、發明說明（) Η 5.06 Ν 2.70 Cl 13.68 Cl ~ 6.84〇 熔點：2 03-209。。 .(d)。[ct] 0.5% (乙醇）：-40° 。1 鹼基：97.8%。 蜜施例3 : 1 0毫克錠劑的配方 每1錠的組成： (-)-反式-N-對-氟苯甲醯甲基-4-(對-氟苯基）-3-[[3, 4 -(亞甲二氧基）苯氧基]甲基]-六氫吡啶鹽酸 m.......................................10.0¾¾ 玉米澱粉.................................43 · 2毫克 滑石粉...................................6 · 0毫克 氫化蓖麻油...............................2 . 0毫克 乳糖，到定體積..........................2G0 . 0毫克 管施例4 : 50毫克錠劑之配方 每1錠的組成： (-)-反式對-氟苯甲醢甲基- 4-(尉-氟苯基）-3-[[3,4-(亞甲二氧基）苯氧基】甲基]-六氫吡啶鹽酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 鹽.......................................50 · 0毫克 玉泶澱粉.................................86. 4毫克 滑石粉...................................12 . 0毫克 氫化Μ麻油...............................4.0毫克 Ί乳糖*至定體積..........................4 0 0 . 0毫克 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 89年 8TiH A5 B5 416958 η
    四'中文發明摘要（發明之名稱： 新穎N-苯甲釀甲基-哌啶 本發明係有關通式（I)新穎I苯甲髓甲基六氫毗啶 0. 、 Ν~ CH 式中X為齒素原子；及其翳藥可接受的加成鹽◊該化合物潛 在地可用以治療抑鬱症。 請 先 閲 讀 背 S 事 項 再 本 ί裝 櫊 英文發明摘要（發明之名稱： Η- BBiraOYLMETHTL· - PIPERIDIliBS 訂 The inveacioa relates to new N-benzoylmechyl- piperidines of the general formula (1}: • 0
    K> 'M _ \=/ wherein X is a halogen atom, as well as their pharmaceucically acceptable addicion salts. The compounds are potentially useful to treat depressions. —2 — 本紙張尺度適用中囷國家標率（CNS ) A4说格（210X297公釐） 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 CH^
    I r" /上 Γ·: ·4、 A8 B8 C8 D8 416956 經濟部智¾財產局員工消費合作社印製 種通式（I) N-苯甲醯甲苯-六氫明；唾
    式中X為鹵素原子；及其醫藥可接受的加成鹽。 2 ·如申請專利範園第1項所述之N-苯甲醢甲基-六 氫毗啶*其特徵在於該X為氟或氯。 3 *如申請專利範圔第1或2項所述之N-苯甲醯甲基 -六氫毗啶，其特徵在於該翳藥可接受的加成鹽為鹽酸盥 4 · 一種包括通式（I)之化合物的醫藥組成物 > 其 用於治療主要抑鬱症、抑鬱症（meiancolic depression )、非典型抑鬱症、精神抑鬱症、季節性情感障礙、雙向 性情感障礙、單向性精神情感障礙K及循環情感性精神障 礙0 -1 本紙张尺度適用中國國家榡準（CNS M4規格（210X2打公嫠） Μ - | —裝 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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