FI108862B - 4(p-fluorifenyyli)-3-[[3,4-(metyleenidioksi)fenoksi]metyyli]-piperidiinin N-p-halogeenibentsoyylimetyylijohdannaiset - Google Patents
4(p-fluorifenyyli)-3-[[3,4-(metyleenidioksi)fenoksi]metyyli]-piperidiinin N-p-halogeenibentsoyylimetyylijohdannaiset Download PDFInfo
- Publication number
- FI108862B FI108862B FI955387A FI955387A FI108862B FI 108862 B FI108862 B FI 108862B FI 955387 A FI955387 A FI 955387A FI 955387 A FI955387 A FI 955387A FI 108862 B FI108862 B FI 108862B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- fluorophenyl
- phenoxy
- piperidines
- compound
- benzoylmethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
108862 j 1 I 4-(p-fluorifenyyli)-3-[[3,4-(metyleenidioksi)fenoksi]metyyli]- piperidiinin N-p-halogeenibentsoyylimetyylijohdannaiset N-p-halogenbensoylmetylderivat av 4-(p-fluorofenyl)-3-[[3,4-(metylenidioxi)fenoxi]metyl]piperidin
Keksintö kohdistuu uusiin 4-(p-fluorifenyyli)-3-[[3,4-(metyleenidioksi)fenoksi]metyyli]-piperidiinin N-p-halogeenibentsoyylimetyylijohdannaisiin, joilla on yleinen kaava (I): (I) missä X on halogeeniatomi, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviin additiosuoloihin.
; t t · · i
Yleisen kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä X:n edustama halo-| I geeni on edullisesti kloori tai fluori, mutta edullisemmin ; fluori. Farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen joukossa hyd- ·- · rokloridi on edullinen.
i i » tl· * : Keksinnön mukaiset yhdisteet on valmistettu alkyloimalla (-)-trans-4-(p-fluorifenyyli)-3-([3,4-(metyleenidioksi)fenok-·;··· si]metyyli] -piperidiini, paroksetiinina tunnettu antidepres- siivi, jolla on rakennekaava (II) ;o di) CH2 r-cy(y 108862 2 yleisen kaavan (III)
Vo* YCH2 I (III) mukaisen p-halogeenifenasyylihalogenidin kanssa, missä kaavassa X on sama kuin kaavalle (I) määriteltiin ja Y voi olla joko kloori tai bromi. Tämä alkylointi tapahtuu edullisesti vedettömässä alkoholiväliaineessa ja mineraaliemäksen läsnäollessa, joka helpottaa muodostuneen vetyhapon talteenottoreaktiota. Liuottimien joukossa alkanolit, joilla on alhainen molekyylipaino, kuten metanoli ja etanoli ovat edullisia ja emästen joukossa alkalimetallikarbonaatit tai vetykarbonaatit, kuten natriumvetykarbonaatti, ovat edullisia. Koska lämmönvapautu-minen edistää reaktiota, on suotavaa suorittaa se seoksen kiehumislämpötilassa.
GB patentissa 1,422,263 esitetään kaavan (II) mukaisen piperi-diinin valmistus sekä sen antidepressiiviset ominaisuudet, jotka perustuvat sen kykyyn inhiboida 5-hydroksitryptamiinin • * > · (5HT) uudelleentalteenottoa selektiivisesti.
» · · • · ! ' ·' Hakijat ovat havainneet, että keksinnön mukaiset yhdisteet : kykenevät inhiboimaan 5-hydroksitryptamiinin uudelleen imey- ; tymisen (reuptake) samalla tavalla kuin yhdiste, josta ne ovat !,·’ : peräisin. Kuitenkin, nämä yhdisteet osoittavat edullisesti alhaisempia merkkejä toksisuudesta, kun taas 5-hydroksitryp- ·;··· tamiinin uudelleen imeytymisen selektiivinen inhibitioaste on vähintään sama kuin paroksetiinin. Tulokset 5-hydroksitrypta- * _ miinin (5HT) ja dopamiinin (DA) uudelleen imeytymisen inhibi-» | » » « tiosta rotan aivojen synaptosomeissa, jotka on ilmaistu molaa-‘ risina pitoisuuksina, on esitetty taulukossa 1. Tämä koe suoritettiin Ferris RM et ai ("Pharmacol .Drug Dev.Res.", 1, ,·. ; 21-35, 1981) esittämän menetelmän mukaisesti ja paljasti, että esimerkin 1 mukainen yhdiste on vähintään yhtä selektiivinen 108862 3 kuin paroksetiini, kun taas esimerkin 2 mukainen yhdiste on seitsemän kertaa selektiivisempi.
Taulukko 1 ICso (M)
Yhdiste 5HT DA 5HT/DA Suhteellinen (aivo- (aivo- selektii- selektii- kuori) juovio) visyys visyys*
Esimerkki 1 2,11X10-3 >1χ10~5 >474 >1,06
Esimerkki 2 6,85xl0~9 2, 22xl0~5 3241 7, 25
Paroksetiini 2,46xl0-9 1,10xl0~6 447 1 * suhteellinen selektiivisyys verrattuna paroksetiiniin
Keksinnön mukaisten yhdisteiden alhainen toksisuus suhteessa paroksetiiniin on osoitettu Irwin-testillä ("Science", 136, 123, 1962) hiirissä, joille annettiin suun kautta testiainei ta. Testausolosuhteissa paroksetiini annoksena 400 mg/kg aiheutti kouristuksia, silmän laajenemis- ja karsastusoireita \ (mydriasis and Straub-tail). Sitä vastoin esimerkin 1 mukainen ·_ t yhdiste annoksena 600 mg/kg ei osoittanut mitään toksisuuden i ! merkkejä, kun taas yhdisteen 2 yhteydessä havaittiin ainoas- . ; taan puhkeamaisillaan olevat oireet hyperaktiivisuuden ilmene- • * * ;'/ misestä 800 mg/kg annoksella. Nämä havainnot ovat hyvin tär- • » » ’· keitä, koska keksinnön mukaisten yhdisteiden turvallisuus as - » * · „ * teikko tekee ne hyvin käyttökelpoisiksi niiden kliiniseen sovellutukseen.
• * » * * * 1 * • , I * r · l : : : Esimerkki 1: (-)-trans-N-p-fluoribentsoyylimetyyli-4-(p-fluo- rifenyyli) -3- [ [ 3, 4- (metyleenidioksi ) fenoksi ]metyyli ] -piperi- i * . diinin hydrokloridi .fill » » • · (-) -trans-4- (p-fluorifenyyli-3- [ [3, 4- (metyleenidioksi ) fenoksi ] - } metyyli ]-piperidiinin hydrokloridia (7,32 g, 0,02 mol) liuo- 4 1Q8862 tettiin absoluuttiseen etyylialkoholiin (100 ml). Sitten NaHCOs: a (6,38 g, 0, 076 mol) ja 2-kloori-4' -fluoriasetofe-nonia (4,49 g, 0, 026 mol) lisättiin ja palautusjäähdytettiin kolmen tunnin ajan. Liuos jäähdytettiin, epäorgaaniset suolat suodatettiin, kiintoaine pestiin pienellä määrällä etanolia, ja nestemäinen faasi haihdutettiin kunnes kaikki metanoli oli poistunut, jolloin saatiin hartsi. Jälkimmäinen aine liuotettiin sitten kloroformiin (150 ml), suodatettiin 70-230 mesh ASTM silikageeli 60: n (150 g) läpi, ja eluoitiin CI3CH: MeOH: n gradientilla. Fraktiot, jotka osoittivat TLC:llä puhtaan tuotteen läsnäolon, yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin. Näin saatu hartsi liuotettiin etyylieetteriin (150 ml), ja näin muodostunut kiintoaine suodatettiin, ja neste käsiteltiin voimakkaasti sekoittaen 5M suolahapolla etyylieetterissä (4 ml). Kiteytynyt kiintoaine suodatettiin, pestiin etyylieette-rillä ja uudelleenkiteytettiin asetoni-etyylieetteristä, jolloin tuotetta saatiin 5, 6 g (57%).
IR (KBr): 3440, 2950, 1700, 1600, 1510, 1490, 1230, 1180 cm-1.
1H-NMR (DMSO): Rekisteröidyt signaalit ja niiden tulkinta on esitetty seuraavassa: » t » » 1 1
1 I
• t i 1 t I 1 » I ♦ > * ? » » J » 1
» » I
• . » · I 1 1 lit » I « tl» * I I 1 . I 1 I » » » I » I I t • · • I 1 I » • < 2" 5 108862 3" ch2 '“CK3h “0' 3"' 3' 4' δ monikertaisuus merkitseminen 11.10 s 1H NH+ 8.10 d 2H 1',3' 7.48 dd 2H 2',4' 7.30 dd 2H 1' ' ' , 4' ' ' 7.20 dd 2H 2''',3'' ' 6.70 d 1H 2" 6.50 d 1H 3" 6.20 dd 1H 1* 5.95 S 2H -O-CHj-O- :.V 5.25 S 2H -N-CH2- . ’. 3.2-4.0 m 5H -0-CH2- > 2eq, 6eq, 6ax 2.90 m 2H 2ax, 4 :,·* : 2.45 m 2H, 3, 5ax 1.95 d 1H 5eq
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C27H25F2NO4. HC1:
Havaittu: C 62, 37; H 4,94; N 2,71; Cl 6,69 Laskettu: C 64,61; H 5,22; N 2,79 Cl 7,06 S. p. : 216-219 ’ C (h).
[a]D 0, 5%: ssa (etanoli): -51*. 1 emäsryhmä: 98,4 108862 6
Esimerkki 2: (-)-trans-N-p-klooribentsoyylimetyyli-4-(p-fluo- rifenyyli)-3-[[3,4-(metyleenidioksi)fenoksi]metyyli]-piperi-diinin hydrokloridi (-)-trans-4-(p-fluorifenyyli)-3-[[3,4-(metyleenidioksi)fenoksi] metyyli]-piperidiinin hydrokloridia (4,3 g, 0,0118 mol) liuotettiin absoluuttiseen etanoliin (100 ml). Sitten NaHCC>3 : a (3,5 g, 0,0413 mol) ja 2-bromi-41-klooriasetofenonia (3,32 g, 0,0142 mol) lisättiin ja palautusjäähdytettiin kolmen tunnin ajan. Epäorgaaniset suolat suodatettiin ja pestiin etanolilla, j ja nestefaasia haihdutettiin kunnes kaikki metanoli oli pois- | tunut, jolloin saatiin hartsi. Jälkimmäinen aine liuotettiin
! sitten kloroformiin (250 ml) , suodatettiin 70-230 mesh ASTM
silikageeli 60:n (150 g) läpi, ja eluoitiin Cl3CH:MeOH:n gra-dientilla. Fraktiot, jotka osoittivat TLC:llä puhtaan tuotteen läsnäolon, yhdistettiin ja haihdutettiin kuivaksi. Näin saatu hartsi liuotettiin etyylieetteriin (150 ml), ja kiinteät jäännökset suodatettiin, ja suodoksiin lisättiin 5M suolahappoa etyylieetterissä (5 ml) voimakkaasti sekoittaen. Saostunut kiintoaine uudelleenkiteytettiin asetoni-etyylieetteristä, jolloin tuotetta saatiin 3,6 g (59%).
·. IR (KBr): 3430, 2950, 1695, 1595, 1510, 1490, 1235, 1185 cm"1.
i « · 'Vt 1H-NMR (DMSO) δ: Rekisteröidyt signaalit ja niiden tulkinta on « i ,] ] esitetty seuraavassa: * * * * i i 4 I t I I * · · tl** : ; t » * ♦ ? ϊ * * * * * t · · •
Iitit I > III • · • I t · f • 1 » * # t • · 111*· • · • II» 1 · » t · il» • I I • · 108862 7 ^ I o Cl 3" CH2 \_/Vv Γ2' A-/ 3- 4'·· 3. 4.
δ monikertaisuus merkitseminen 8.05 d 2H 1',3' 7.75 d 2H 2\4' 7.30 dd 2H 1"',4"' 7.19 dd 2H 2 ' ' ' , 3 ' ' ' 6.75 d 1H 2* 6.50 d 1H 3" 6.20 dd 1H 1· 5.93 s 2H - 0 - CHj - 0 - 5.20 S 2H -N-CHj- ; ; 3.2-3.9 m 5H -0-CH2-, 2eq, 6eq, 6ax : .·. 2.90 m 2H 2ax, 4 • ·’: 2.35 m 2H 5ax, 3 v 1.98 d 1H 5eq
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C27H2sClFNCU. HC1: ' * Havaittu: C 61,92; H 5,02; N 2,57; Cl 13,36; Cl 7,1
Laskettu: C 62, 56; H 5,06; N 2,70; Cl 13,68; Cl 6,84 ;···; S. p. : 203-209 * C (h).
[a]D 0, 5%: ssa (etanoli): -40’. 1 emäsryhmä: 97,8%.
108862 8
Esimerkki 3 10 mg: n tablettien koostumus Koostumus 1 tablettia kohden: (-)-trans-N-p-fluoribentsoyylimetyyli-4- (p-fluori fenyyli)-3-[[3, 4-(metyleenidioksi)fenoksi]metyyli]-piperidiinin hydrokloridi 10, 0 mg maissitärkkelys 43, 2 mg talkki 6,0 mg hydrogenoitu risiiniöljy 2,0 mg laktoosi vahvuuteen 200,0 mg
Esimerkki 4: 50 mg: n tablettien koostumus
Koostumus 1 tablettia kohden: (-)-trans-N-p-fluoribentsoyylimetyyli-4-(p-fluorifenyyli)-3-[[3,4-(metyleenidioksi)-fenoksi]metyyli]-piperidiinin hydrokloridi 50,0 mg , maissitärkkelys 86, 4 mg \ talkki 12, 0 mg ’·’·1 hydrogenoitu risiiniöljy 4,0 mg ' laktoosi vahvuuteen 400, 0 mg I f · t ·
Claims (6)
1. N-bentsoyylimetyylipiperidiinit, tunnettu siitä, että ne ovat 4 -(p-fluorifenyyli)-3 -[[3,4 -(metyleenidioksi)fenoksi)metyyli) piperidiinin N-p-halogeenibentsoyylimetyylijohdannaisia, jotka ovat yleisen kaavan (I) mukaiset _ ‘yL FH0~O -C'ri2=^ (I) missä X on halogeeniatomi, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.
. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset N-bentsoyylimetyyli-piperi- i diinit, tunnettu siitä, että X on fluori tai kloori. * 1 i · 1 ·'.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukaiset N-bent soyyl ime tyyli- .·. piperidiinit, tunnettu siitä, että farmaseuttisesti * » · , ,·, hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat hydrokloride j a . j 1 » » * 1 ·
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukaisten N-bentsoyylimetyyli-piperidiinien käyttö antidepressiivisissä lääkevalmisteissa. * 1
...· 5. Farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää vähintään yhtä patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukaista • 1 yhdistettä, valinnaisesti yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttä- > vien kantajien ja/tai adjuvanttien kanssa. 108862
6. Menetelmä patenttivaatimusten 1 tai 2 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että alkyloidaan kaavan II (ID j o C H 2 mukainen yhdiste kaavan III YCH2 v=l/ (III) mukaisen p-halogeenifenasyyliyhdisteen kanssa, missä Y on ’·’ kloori tai bromi, ja X on kuten vaatimuksessa 1 määriteltiin, . .* ja haluttaessa muunnetaan kaavan I mukaisen yhdisteen vapaa : ; I emäsmuoto happoadditiosuolakseen. 108862
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES09400582A ES2102295B1 (es) | 1994-03-18 | 1994-03-18 | Nuevos compuestos derivados de la n-benzoilmetil-piperidina. |
| ES9400582 | 1994-03-18 | ||
| PCT/EP1995/001007 WO1995025732A1 (en) | 1994-03-18 | 1995-03-17 | N-p-HALOBENZOYLMETHYL DERIVATIVES OF 4-(p-FLUOROPHENYL)-3-((3,4-METHYLENE-DIOXY)PHENOXY)METHYL)PIPERIDINE |
| EP9501007 | 1995-03-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI955387A0 FI955387A0 (fi) | 1995-11-08 |
| FI955387A FI955387A (fi) | 1995-11-08 |
| FI108862B true FI108862B (fi) | 2002-04-15 |
Family
ID=8285616
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI955387A FI108862B (fi) | 1994-03-18 | 1995-11-08 | 4(p-fluorifenyyli)-3-[[3,4-(metyleenidioksi)fenoksi]metyyli]-piperidiinin N-p-halogeenibentsoyylimetyylijohdannaiset |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5665736A (fi) |
| EP (1) | EP0699198B1 (fi) |
| JP (1) | JP3213324B2 (fi) |
| KR (1) | KR0182093B1 (fi) |
| AT (1) | ATE181734T1 (fi) |
| AU (1) | AU678320B2 (fi) |
| CA (1) | CA2163253C (fi) |
| DE (1) | DE69510510T2 (fi) |
| DK (1) | DK0699198T3 (fi) |
| ES (1) | ES2102295B1 (fi) |
| FI (1) | FI108862B (fi) |
| GR (1) | GR3031282T3 (fi) |
| IL (1) | IL112763A (fi) |
| NO (1) | NO308002B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ283130A (fi) |
| PH (1) | PH31388A (fi) |
| TW (1) | TW416956B (fi) |
| WO (1) | WO1995025732A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA951963B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2117557B1 (es) * | 1996-02-29 | 1999-07-01 | Ferrer Int | Nuevo procedimiento de obtencion de (-)-trans -n-p-fluorobenzoilmetil-4-(p-fluorofenil)-3- ((3,4-(metilendioxi)fenoxi ) metil)-piperidina. |
| EP0812827B1 (en) * | 1996-06-13 | 2009-09-02 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Piperidine derivative as intermediates for the preparation of paroxetine and process for their preparation |
| GB9623359D0 (en) * | 1996-11-09 | 1997-01-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9700690D0 (en) | 1997-01-15 | 1997-03-05 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| AP9901698A0 (en) | 1997-05-29 | 1999-12-31 | Smithkline Beecham Corp | Novel process. |
| GB9826175D0 (en) * | 1998-11-28 | 1999-01-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| US7294637B2 (en) | 2000-09-11 | 2007-11-13 | Sepracor, Inc. | Method of treating addiction or dependence using a ligand for a monamine receptor or transporter |
| AU9087301A (en) * | 2000-09-11 | 2002-03-26 | Sepracor Inc | Ligands for monoamine receptors and transporters, and methods of use thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1422263A (en) * | 1973-01-30 | 1976-01-21 | Ferrosan As | 4-phenyl-piperidine compounds |
| EP0190496A3 (en) * | 1984-12-13 | 1987-05-27 | Beecham Group Plc | Piperidine derivatives having a gastro-intestinal activity |
| ES2058061T3 (es) * | 1985-10-25 | 1994-11-01 | Beecham Group Plc | Derivado de piperidina, su preparacion y su uso como medicamento. |
| IE66332B1 (en) * | 1986-11-03 | 1995-12-27 | Novo Nordisk As | Piperidine compounds and their preparation and use |
| US5017585A (en) * | 1986-11-03 | 1991-05-21 | Novo Nordisk A/S | Method of treating calcium overload |
| DK231088D0 (da) * | 1988-04-28 | 1988-04-28 | Ferrosan As | Piperidinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
-
1994
- 1994-03-18 ES ES09400582A patent/ES2102295B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-02-21 TW TW084101572A patent/TW416956B/zh active
- 1995-02-23 IL IL112763A patent/IL112763A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-02-27 PH PH51032A patent/PH31388A/en unknown
- 1995-03-09 ZA ZA951963A patent/ZA951963B/xx unknown
- 1995-03-17 US US08/557,008 patent/US5665736A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-17 EP EP95928869A patent/EP0699198B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-17 AT AT95928869T patent/ATE181734T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-03-17 DE DE69510510T patent/DE69510510T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-17 KR KR1019950705161A patent/KR0182093B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-03-17 DK DK95928869T patent/DK0699198T3/da active
- 1995-03-17 AU AU21094/95A patent/AU678320B2/en not_active Ceased
- 1995-03-17 WO PCT/EP1995/001007 patent/WO1995025732A1/en active IP Right Grant
- 1995-03-17 JP JP52437595A patent/JP3213324B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-17 NZ NZ283130A patent/NZ283130A/en unknown
- 1995-03-17 CA CA002163253A patent/CA2163253C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-08 FI FI955387A patent/FI108862B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-11-10 NO NO954538A patent/NO308002B1/no unknown
-
1999
- 1999-09-22 GR GR990402380T patent/GR3031282T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69510510D1 (de) | 1999-08-05 |
| EP0699198B1 (en) | 1999-06-30 |
| ATE181734T1 (de) | 1999-07-15 |
| JPH08510477A (ja) | 1996-11-05 |
| US5665736A (en) | 1997-09-09 |
| CA2163253A1 (en) | 1995-09-28 |
| IL112763A (en) | 1998-03-10 |
| ES2102295A1 (es) | 1997-07-16 |
| TW416956B (en) | 2001-01-01 |
| IL112763A0 (en) | 1995-05-26 |
| KR0182093B1 (ko) | 1999-05-01 |
| NZ283130A (en) | 1996-11-26 |
| AU678320B2 (en) | 1997-05-22 |
| AU2109495A (en) | 1995-10-09 |
| NO308002B1 (no) | 2000-07-03 |
| CA2163253C (en) | 2004-08-10 |
| FI955387A0 (fi) | 1995-11-08 |
| DE69510510T2 (de) | 1999-11-18 |
| EP0699198A1 (en) | 1996-03-06 |
| WO1995025732A1 (en) | 1995-09-28 |
| DK0699198T3 (da) | 1999-11-22 |
| ZA951963B (en) | 1996-03-11 |
| GR3031282T3 (en) | 1999-12-31 |
| NO954538D0 (no) | 1995-11-10 |
| NO954538L (no) | 1995-11-10 |
| FI955387A (fi) | 1995-11-08 |
| ES2102295B1 (es) | 1998-04-01 |
| KR960702456A (ko) | 1996-04-27 |
| JP3213324B2 (ja) | 2001-10-02 |
| PH31388A (en) | 1998-10-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6498168B2 (en) | Muscarinic antagonists | |
| KR100322415B1 (ko) | 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-4-[(4-메틸페닐)술포닐]피페라진의거울상이성체 | |
| KR920005113B1 (ko) | 정신병치료제 1-플루오로페닐부틸-4-(2-피리미디닐)피페라진 유도체의 제조방법. | |
| TWI242004B (en) | 1-(1-substituted-4-piperidinyl)methyl-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds | |
| HU230189B1 (hu) | Szerotonin újrafelvételt gátló fenilpiperazin-származékok | |
| SK50192004A3 (sk) | Spôsob prípravy (S)-4-amino-5-chlór-2-metoxy-N-[1-[1-(2- tetrahydrofurylkarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4- piperidinyl]benzamidu, farmaceutický prostriedok obsahujúci tento derivát a opis medziproduktu tohto derivátu | |
| FI108862B (fi) | 4(p-fluorifenyyli)-3-[[3,4-(metyleenidioksi)fenoksi]metyyli]-piperidiinin N-p-halogeenibentsoyylimetyylijohdannaiset | |
| US6355642B1 (en) | Tetrahydrobenzindole compounds | |
| JPH0710853B2 (ja) | チアジン（又はオキサジン）誘導体、その製法及びその合成中間体 | |
| HU176533B (en) | Process for preparing o-alkylated hydroxylamines | |
| EP2417124B1 (en) | Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor | |
| JPH05509311A (ja) | １，４―二置換ピペラジン | |
| KR100924405B1 (ko) | 뉴로키닌 수용체 길항제로서의 신규한ｎ-트리아졸일메틸-피페라진 유도체 | |
| WO1998031669A1 (fr) | Nouvelles arylpiperazines derivees de piperidine comme medicaments antidepresseurs | |
| EP1732610A2 (en) | Targeted serotonin reuptake inhibitors | |
| FR2862967A1 (fr) | Derives de (4-phenylpiperazin-1-yl)acylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| KR20010006587A (ko) | 시아노-인돌 세로토닌 재흡수 억제 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| RU2123001C1 (ru) | N - оксиды 4-фенилпиперазинов и 4-фенилпиперидинов, композиция на их основе и способ ингибирования допамин-2 рецепторов | |
| TW444012B (en) | Chromene derivatives and salts thereof, and pharmaceuticals containing the same | |
| KR101651994B1 (ko) | 아릴옥시 아제티딘 화합물, 및 이를 포함하는 약학 조성물 | |
| MX2011001846A (es) | Nuevos derivados de piperidina-4-acetamida y su uso como inhibidores de la reabsorcion del neurotransmisor de monoamina. | |
| KR101561992B1 (ko) | 3-아미노메틸 아제티딘 화합물, 이를 포함하는 우울증, 정신 질환, 조루증, 또는 신경병증성 통증의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 및 상기 약학 조성물을 포함하는 제제 | |
| MX2011001847A (es) | Nuevos derivados de piperidina-propionamida y su uso como inhibidores de la reabsorcion del neurotransmisor de monoamina. | |
| KR101426408B1 (ko) | 4각 고리 질소 화합물, 이를 포함하는 우울증, 정신 질환, 조루증, 또는 신경병증성 통증의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 및 상기 약학 조성물을 포함하는 제제 | |
| EP1207159B1 (en) | Aromaheterocyclic derivatives as dopamine D4 receptor antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |