MX2011001847A - Nuevos derivados de piperidina-propionamida y su uso como inhibidores de la reabsorcion del neurotransmisor de monoamina. - Google Patents

Nuevos derivados de piperidina-propionamida y su uso como inhibidores de la reabsorcion del neurotransmisor de monoamina.

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MX2011001847A
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Elsebet Oestergaard Nielsen
John Paul Redrobe
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Abstract

Esta invención se refiere a nuevos derivados de piperidin-4-propionamida útiles como inhibidores de la reabsorción del neurotransmisor de monoamina. En otros aspectos la invención se refiere al uso de estos compuestos en un método para terapia y a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE PIPERIDINA-PROPIONAMIDA Y SU USO COMO INHIBIDORES DE LA REABSORCION DEL NEUROTRANSMI OR DE MONOAMINA Campo de la Invención Esta invención se refiere a nuevos derivados de piperidin-4 -propionamida novedosos, útiles como inhibidores de la reabsorción del neurotransmisor de monoamina .
En otros aspectos, la invención se refiere al uso de estos compuestos en un método para terapia y a las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención.
Antecedentes de la Invención Los inhibidores selectivos de la reabsorción de la serotonina (SSRI) actualmente proporcionan eficacia en el tratamiento de varios trastornos del SNC, incluyendo la depresión y el trastorno del pánico. Los SSRI son percibidos generalmente por los médicos que proporcionan los primeros cuidados y los psiquiatras como efectivos, bien tolerados y administrados fácilmente. Sin embargo, los mismos están asociados con un número de características indeseables.
Por consiguiente, existe todavía una fuerte necesidad de compuestos con un perfil farmacológico optimizado con respecto a la actividad sobre la reabsorción de los neurotransmisores de monoamina de serotonina, dopamina REF.217155 y noradrenalina, tales como la relación de la reabsorción de serotonina contra la actividad de la reabsorción de la noradrenalina y de la dopamina.
Breve Descripción de la Invención Es un objeto de la invención proporcionar compuestos novedosos que muestran una actividad como inhibidores de la reabsorción del neurotransmisor de monoamina .
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) : cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ra, Rb y Rc son como se definen posteriormente.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la invención, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros , o una sal del mismo f rmacéuticamente aceptable, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una afección de un mamífero, incluyendo un ser humano, tal enfermedad, trastorno o afección es en respuesta a la inhibición de la reabsorción del neurotransmisor de monoamina en el sistema nervioso central.
En otro aspecto, la invención se refiere a un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una afección del cuerpo de un animal viviente, incluyendo el cuerpo de un ser humano, tal trastorno, enfermedad o afección es en respuesta a la inhibición de la reabsorción del neurotransmisor de monoamina en el sistema nervioso central, tal método comprende la etapa de administrar a tal cuerpo del animal viviente que tenga la necesidad de la misma, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable .
Otros objetos de la invención serán evidentes para la persona experta en el arte a partir de la siguiente descripción detallada y ejemplos.
Descripción Detallada de la Invención En un aspecto, la presente invención proporciona los compuestos de la fórmula (I) : cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde Ra y Rb, independientemente entre sí, representan hidrógeno o alquilo de Ci-6; Rc representa fenilo o naftilo, tal fenilo y naftilo están substituidos opcionalmente con uno o más subst ituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano y alcoxi .
En una modalidad de la invención, en la fórmula (I) , Ra representa hidrógeno. En otra modalidad, Ra representa alquilo de Ci-6, por ejemplo metilo o etilo.
En otra modalidad de la invención, en la fórmula (I), Rb representa hidrógeno. En otra modalidad, Rb representa alquilo de Ci-6, por ejemplo, metilo, etilo o propilo.
En otra modalidad de la invención, en la fórmula (I), Ra representa hidrógeno y Rb representa hidrógeno. En otra modalidad, Ra representa hidrógeno y R representa alquilo de Ci-6. En otra modalidad, Ra representa alquilo de C1-6 y Rb representa hidrógeno. En otra modalidad, Ra representa alquilo de Ci-6 y Rb representa alquilo de Ci-6.
En otra modalidad de la invención, en la fórmula (I) , Rc representa fenilo. En otra modalidad, R° representa un fenilo monosubstituido . En otra modalidad, Rc representa un fenilo disubstituido. En otra modalidad, Rc representa un fenilo trisubstituido . En otra modalidad, Rc representa un fenilo monohalo-substituido . En otra modalidad, Rc representa un fenilo dihalo-substituido. En otra modalidad, Rc representa fenilo 3 , 4-dihalo-substituido . En otra modalidad, Rc representa un fenilo trihalo-substituido . En otra modalidad, Rc representa un fenilo monocloro-sustituido por ejemplo 4 -clorofenilo . En otra modalidad, R° representa un fenilo dicloro-substituido, por ejemplo, 3 , 4 -diclorofenilo . En otra modalidad, Rc representa un fenilo dihalo-substituido, por ejemplo 4-bromo-3-cloro-fenilo . En otra modalidad, Rc representa un fenilo tricloro-substituido, por ejemplo 2 , 3 , 4-triclorofenilo.
En otra modalidad de la invención, en la fórmula (I), Rc representa naftilo. En otra modalidad, Rc representa naftilo monosubstituido. En otra modalidad, Rc representa un naftilo disubstituido. En otra modalidad, Rc representa un naftilo trisubstituido.
En otra modalidad de la invención, en la fórmula (I), Ra representa hidrógeno, Rb representa alquilo de Ci-6, y Rc representa fenilo mono-halosubstituido .
En otra modalidad de la invención, en la fórmula (I) , Ra representa hidrógeno, Rb representa alquilo de Ci-6, y Rc representa fenilo di -halosubstituido .
En otra modalidad de la invención, en la fórmula (I), Ra representa hidrógeno, Rb representa alquilo de Ci-6, y Rc representa fenilo tri-halosubstituido .
En otra modalidad de la invención, en la fórmula (I) , Ra representa hidrógeno, Rb representa alquilo de Ci-6, y Rc representa naftilo.
En otra modalidad de la invención, en la fórmula (I) , Ra y Rb representan hidrógeno, y Rc representa fenilo di-halosubstituido .
En otra modalidad de la invención, en la fórmula (I), Ra representa alquilo de C1-6, Rb representa hidrógeno, y Rc representa fenilo di-halosubstituido .
En otra modalidad de la invención, en la fórmula (I), Ra y Rb representan alquilo de Ci_6, y Rc representa fenilo mono-halosubstituido.
En otra modalidad de la invención, en la fórmula (I) , Ra y Rb representan alquilo de Ci-6, y Rc representa fenilo di-halosubstituido.
En otra modalidad de la invención, en la fórmula (I) , Ra y Rb representan alquilo de Ci-6, y Rc representa fenilo tri-halosubstituido .
En otra modalidad de la invención, el compuesto de la invención es: N- (3 , 4-dicloro-fenil) -N-etil-3-piperidin-4-il-propionamida; N- (3 , 4 -dicloro-fenil) -N-etil-3- (l-metil-piperidin-4-il) -propionamida ; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
En otra modalidad de la invención, el compuesto de la invención es: N- (3 , 4-dicloro-fenil) -N-metil-3-piperidin-4-il-propionamida; N- (3 , 4-dicloro-fenil) -3-piperidin-4-il-N-propil-propionamida; N- (4-bromo-3-cloro-fenil) -N-etil-3-piperidin-4-il-propionamida ; N- (3 , 4-dicloro-fenil) -N-metil-3- (l-metil-piperidin-4-il-propionamida; 3 , 4-dicloro-fenil) -3- (l-metil-piperidin-4-il) -N-propil-propionamida ; N- (4-bromo-3-cloro-fenil) -N-etil-3- (l-metil-piperidin-4-il-propionamida ; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Cualquier combinación de dos o más de las modalidades como se describieron anteriormente se considera que está dentro del alcance de la presente invención.
Definición de los substituyentes Cuando se utilizan de principio a fin de la presente especificación y las reivindicaciones anexas, los siguientes términos tienen el significado indicado.
El término "alquilo de Ci-6" como se utiliza aquí, significa un grupo de hidrocarburos recto o ramificado, saturado, que tiene desde 1-6 átomos de carbono, por ejemplo alquilo de Ci-3, alquilo de Ci- , alquilo de C1-6, alquilo de C2-6/ alquilo de C3-6 y semejantes. Los ejemplos representativos son metilo, etilo, propilo (por ejemplo prop-1-ilo, prop-2-ilo (o iso-propilo) ) , butilo (por ejemplo 2-metilprop-2-ilo (o tere-butilo) , but-l-ilo, but-2-ilo) , pentilo (por ejemplo pent-l-ilo, pent-2-ilo, pent-3-ilo) , 2-metilbut-l-ilo, 3-metilbut-l-ilo, hexilo (por ejemplo hex-1-ilo) , heptilo (por ejemplo hept-l-ilo) , octilo (por ejemplo oct-l-ilo) , nonilo (por ejemplo non-l-ilo) y semejantes.
El término "halo" o "halógeno" significará flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "hidroxi" significará el radical -OH.
El término "ciano" significará el radical -CN.
El término "trihalometilo" significará trifluorometilo, triclorometilo, y grupos metilo trihalo-substituidos semejantes.
El término "alcoxi" como se utiliza aquí se refiere al radical alquil-0-. Los ejemplos representativos son metoxi , etoxi, propoxi (por ejemplo 1-propoxi, 2-propoxi) , butoxi (por ejemplo 1-butoxi, 2-butoxi, 2-metil-2-propoxi) , pentoxi (1-pentoxi, 2-pentoxi) , hexoxi (1-hexoxi, 3-hexoxi) , y semejantes.
El término "trihalometoxi" significará trifluorometoxilo, triclorometoxi , y grupos metoxi trihalo-substituidos semejantes.
El término "tratamiento" como se utiliza aquí, significa el manejo y cuidado de un paciente con el propósito de combatir una enfermedad, trastorno o afección. El término está propuesto para incluir el retardo del progreso de la enfermedad, trastorno o afección, para el alivio o retiro de los síntomas y complicaciones, y/o la cura o la eliminación de la enfermedad, trastorno o afección. El paciente que va a ser tratado es preferentemente un mamífero, en particular un ser humano .
El término "enfermedad" , "afección" y "trastorno" como se utilizan aquí, son utilizados intercambiablemente para especificar un estado de un paciente que no es el estado fisiológico normal del hombre.
El término "medicamento" como se utiliza aquí significa una composición farmacéutica adecuada para la administración del compuesto farmacéuticamente activo al paciente .
El término "farmacéuticamente aceptable" como se utiliza aquí significa adecuado para aplicaciones normales farmacéuticas, es decir que no ocasiona efectos adversos en pacientes, etc.
El término "cantidad efectiva" como se utiliza aquí significa una dosificación que es eficiente para el tratamiento del paciente que va a ser efectiva, comparado con la no aplicación del tratamiento.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto como se utiliza aquí significa una cantidad suficiente para curar, aliviar o detener parcialmente las manifestaciones clínicas de una enfermedad dada y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para efectuar esto, está definida como una "cantidad terapéuticamente efectiva" . Las cantidades efectivas para cada propósito dependerán de la severidad de la enfermedad o lesión así como del peso y el estado general del sujeto. Se entenderá que la determinación de una dosificación apropiada puede ser lograda utilizando la experimentación de rutina, por la construcción de una matriz de valores y la prueba de diferentes puntos en la matriz, que están todos dentro de la experiencia ordinaria de un médico o veterinario entrenado.
Sales farmacéuticamente aceptables El compuesto químico de la invención puede ser provisto en cualquier forma adecuada para la administración propuesta. Las formas adecuadas incluyen las sales farmacéuticamente aceptables (es decir fisiológicamente aceptables) , y las formas del pre o pro- fármaco del compuesto químico de la invención.
Los ejemplos de las sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, las sales de adición ácida orgánicas e inorgánicas, no tóxicas, tales como el clorhidrato, bromhidrato, nitrato, perclorato, fosfato, sulfato, formiato, acetato, aconato, ascorbato, bencenosulfonato, benzoato, cinamato, citrato, embonato, enantato, fumarato, glutamato, glicolato, lactato, maleato, malonato, mandelato, metanosulfonato, naftaleno-2-sulfonato, ftalato, salicilato, sorbato, estearato, succinato, tartrato, tolueno-p-sulfonato, y semejantes. Tales sales pueden ser formadas por los procedimientos bien conocidos y descritos en el arte.
Los ejemplos de las sales catiónicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto químico de la invención incluyen, sin limitación, el sodio, potasio, calcio, magnesio, zinc, aluminio, litio, colina, lisinio, o la sal de amonio, y semejantes, de un compuesto químico de la invención que contiene un grupo aniónico. Tales sales catiónicas pueden ser formadas por los procedimientos bien conocidos y descritos en el arte.
En el contexto de esta invención las "sales de onio" de los compuestos que contienen N también están contemplados como sales farmacéuticamente aceptables. Las "sales de onio" preferidas incluyen las sales de alquil-onio, las sales de cicloalquil-onio, y las sales de cicloalquilalquil-onio .
Los ejemplos de las formas de pre o pro- fármaco del compuesto químico de la invención incluyen los ejemplos de los profármacos adecuados de las substancias de acuerdo con la invención incluyen los compuestos modificados en uno o más grupos reactivos o derivables del compuesto original. Son de interés particular los compuestos modificados en un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, o un grupo amino. Los ejemplos de los derivados adecuados son los ésteres o las amidas.
El compuesto químico de la invención puede ser provisto en formas solubles o insolubles junto con un solvente farmacéuticamente aceptable tal como el agua, etanol y semejantes. Las formas disolubles también pueden incluir las formas hidratadas tales como el monohidrato, dihidrato, semihidrato, trihidrato, tetrahidrato, y semejantes. En general, las formas solubles se consideran equivalentes a las formas insolubles para los propósitos de esta invención.
Isómeros estéricos Se apreciará por aquellos expertos en el arte que los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas - incluyendo los enantiómeros , diastereómeros o isómeros cis-trans.
La invención incluye la totalidad de tales isómeros y cualesquiera mezclas de los mismos incluyendo las mezclas racémicas .
Las formas racémicas pueden ser resueltas en los antípodas ópticos por los métodos y técnicas conocidas. Una manera de separar los compuestos enantioméricos (incluyendo los compuestos intermedios enantioméricos) es - en el caso del compuesto que es un ácido quiral - por el uso de una amina ópticamente activa, y liberar la sal resuelta, diastereomérica, por el tratamiento con un ácido. Otro método de resolver los racematos en los antípodas ópticos está basado en la cromatografía de una matriz activa óptica. Los compuestos racémicos de la presente invención pueden ser resueltos así en sus antípodas ópticos, por ejemplo, por cristalización fraccionada de las sales D o L (tartratos, mandelatos o alcanforsulfonato) por ejemplo.
Los compuestos químicos de la presente invención también pueden ser resueltos por la formación de amidas diastereoméricas por la reacción de los compuestos químicos de la presente invención con un ácido carboxílico activado ópticamente tal como aquel derivado de la (+) o (-) fenilalanina , (+) o (-) fenilglicina , (+) o (-) ácido canfánico o por la formación de carbamatos diastereoméricos por la reacción del compuesto químico de la presente invención con un cloroformiato ópticamente activo o semej ante .
Los métodos adicionales para la resolución de los isómeros ópticos ya son conocidos en el arte. Tales métodos incluyen aquellos descritos por Jaques J. Collet ?. & Willen S en "Enantiomers , Racemates, and Resolutions" , John Wiley and Sons, New York (1981) .
Los compuestos activos ópticos también pueden ser preparados a partir de las materias primas activas ópticamente .
Compuestos etiquetados Los compuestos de la invención pueden ser utilizados en su forma etiquetada o no etiquetada. En el contexto de esta invención el compuesto etiquetado tiene uno o más átomos reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o el número de masa encontrado usualmente en la naturaleza. La etiquetación permitirá una detección cuantitativa facilitada del compuesto.
Los compuestos etiquetados de la invención pueden ser útiles como herramientas de diagnóstico, radio-trazadores, o agentes de verificación en varios métodos de diagnóstico, y para la formación de imágenes del receptor in vivo .
El isómero etiquetado de la invención preferentemente contiene al menos un radionúclido como una etiqueta. Los radionúclidos emisores de positrones todos son candidatos de uso. En el contexto de esta invención el radionúclido es seleccionado preferentemente de H (deuterio) , 3H (tritio) , "c, 13 El método físico para detectar el isómero etiquetado de la presente invención puede ser seleccionado de la tomografía con emisión de positrones (PET) , la tomografía computarizada para la formación de imágenes de un solo fotón (SPECT) , la espectroscopia de resonancia magnética (MRS) , la formación de imágenes por resonancia magnética (MRI) , y la tomografía de rayos X axial computarizada (CAT) , o combinaciones de los mismos.
Métodos de preparación Los compuestos químicos de la invención pueden ser preparados por los métodos convencionales para la síntesis química, por ejemplo aquellos descritos en los ejemplos de trabajo. Las materias primas para los procesos descritos en la presente solicitud ya son conocidas o pueden ser preparados fácilmente por los métodos convencionales a partir de las substancias químicas disponibles comercialmente .
También un compuesto de la invención puede ser convertido en otro compuesto de la invención utilizando los métodos convencionales.
Los productos finales de las reacciones descritas aquí pueden ser aislados por las técnicas convencionales, por ejemplo por extracción, cristalización, destilación, cromatografía, etc.
Actividad biológica Los compuestos de la invención pueden ser probados para verificar su capacidad para inhibir la reabsorción de las monoaminas de dopamina, noradrenalina y serotonina en los sinaptosomas , por ejemplo, tal como se describe en WO 97/30997 (NeuroSearch A/S) . Basado en la actividad balanceada observada en estas pruebas, el compuesto de la invención se considera útil para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una afección de un mamífero, incluyendo un ser humano, tal enfermedad trastorno o afección es en respuesta a la inhibición de la reabsorción del neurotransmisor de monoamina en el sistema nervioso central.
En una modalidad especial, los compuestos de la invención son considerados útiles para el tratamiento, prevención o alivio de: trastornos del humor, depresión, depresión atípica, depresión secundaria por el dolor, trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno bipolar, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastornos del humor debidos a una afección médica general, trastornos del humor inducidos por substancias, pseudodemencia, síndrome de Ganser, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno del pánico, trastorno del pánico sin agorafobia, trastorno del pánico con agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno del pánico, ataques de pánico, déficits de la memoria, pérdida de la memoria, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, obesidad, ansieda'd, trastorno de ansiedad generalizado, trastornos de la alimentación, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, demencia, demencia por envejecimiento, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, complejo de demencia y síndrome de inmunodeficiencia adquirida, disfunción de la memoria en el envejecimiento, fobia específica, fobia social, trastorno de ansiedad social, trastorno por tensión post-traumática, trastorno por tensión aguda, adicción a las drogas, abuso de drogas, predisposición al abuso de drogas, abuso de la cocaína, abuso de la nicotina, abuso del tabaco, adicción al alcohol, alcoholismo, cleptomanía, síntomas de retiro provocados por la terminación del uso de substancias adictivas, dolor, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor de migraña, dolor de cabeza del tipo por tensión, dolor de cabeza del tipo por tensión crónica, dolor asociado con la depresión, fibromialgia, artritis, osteoartritis , artritis reumatoide, dolor de espalda, dolor del cáncer, dolor por intestino irritable, síndrome de intestino irritable, dolor post-operativo, síndrome de dolor por post-mastectomía (PMPS) , dolor post-ataque de apoplejía, neuropatía inducida por fármacos, neuropatía diabética, dolor mantenido por el sistema simpático, neuralgia trigeminal, dolor dental, dolor miofacial, dolor por extremidad fantasma, bulimia, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, síndrome de fase luteal tardía, síndrome post-traumático, síndrome de fatiga crónica, estado vegetativo persistente, incontinencia urinaria, incontinencia por tensión, incontinencia imperiosa, incontinencia nocturna, disfunción sexual, eyaculación precoz, disfunción eréctil, disfunción eréctil, orgasmo femenino precoz, síndrome de piernas inquietas, trastorno del movimiento periódico de las extremidades, trastornos de la alimentación, anorexia nerviosa, trastornos del sueño, trastornos generalizados del desarrollo, autismo, trastorno de Asperger, trastorno de Rett, trastorno de desintegración en la niñez, incapacidades de aprendizaje, trastornos de experiencias motrices, tricotilomanía, narcolepsia, depresión post-ataque de apoplejía, daño del cerebro producido por ataque de apoplejía, daño neuronal inducido por ataque de apoplejía, enfermedad de Gilíes de la Tourette, tinitus, trastorno de tics, trastornos dismórficos corporales, trastorno desafiante de oposición o incapacidades post-ataque de apoplejía. En una modalidad preferida, los compuestos se consideran útiles para el tratamiento, prevención o alivio de la depresión.
En el presente está contemplado que una dosificación adecuada del ingrediente farmacéutico activo (API) esté dentro del intervalo desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 1000 mg de API por día, más preferentemente desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 500 mg de API por día, aún más preferentemente desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 100 mg de API por día, dependiendo, sin embargo, del modo exacto de administración, la forma en la cual el mismo es administrado, la indicación considerada, el sujeto y en particular el peso corporal del sujeto involucrado, y además la preferencia y experiencia del médico o veterinario a cargo.
Los compuestos preferidos de la invención muestran una actividad biológica en el intervalo sub-micromolar y micromolar, es decir desde abajo de 1 hasta aproximadamente 100 µ?.
Composiciones farmacéuticas En otro aspecto, la invención proporciona nuevas composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto químico de la invenci n .
Aunque un compuesto químico de la invención para su uso en terapia puede ser administrado en la forma de un compuesto químico de entrada, se prefiere introducir el ingrediente activo, opcionalmente en la forma de una sal fisiológicamente aceptable, en una composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, excipientes, portadores, amortiguadores, diluyentes, y/u otras substancias auxiliares farmacéuticas acostumbradas.
En una modalidad preferida, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto químico de la invención, o una sal o derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos, conocidos y utilizados en el arte. El (los) portador (es) debe (n) ser "aceptable (s) " en el sentido de que sean compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor del mismo.
La composición farmacéutica de la invención puede ser administrada por cualquier ruta conveniente, que se adecué a la terapia deseada. Las rutas preferidas de la administración incluyen la administración oral, en particular en una tableta, cápsula, gragea, polvo, o en la forma líquida, y la administración parenteral, en particular por inyección cutánea, subcutánea, intramuscular, o intravenosa. La composición farmacéutica de la invención puede ser fabricada por cualquier persona experta por el uso de los métodos estándares y las técnicas convencionales apropiadas para la formulación deseada. Cuando sea deseable, las composiciones adaptadas para proporcionar la liberación sostenida del ingrediente activo pueden ser empleadas.
Los detalles adicionales sobre las técnicas para la formulación y administración pueden ser encontradas en la última edición de Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co. , Easton, PA) .
La dosificación real depende de la naturaleza y la severidad de la enfermedad que es tratada, y está dentro del criterio del médico, y se puede hacer variar por la concentración de la dosificación a las circunstancias particulares de esta invención para producir el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, está contemplado actualmente que las composiciones farmacéuticas que contienen desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 500 mg del ingrediente activo por dosis individual, preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 mg, se prefiere aún más preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 mg, que son adecuados para los tratamientos terapéuticos.
El ingrediente activo puede ser administrado en una o varias dosis por día. Un resultado satisfactorio puede ser obtenido, en ciertos casos, a una dosificación tan baja como 0.1 Hg/kg i.v. y 1 g/kg p.o. El límite superior del intervalo de dosificación se considera actualmente que va a ser de aproximadamente 10 mg/kg i.v. y 100 mg/kg p.o. Los intervalos preferidos son desde aproximadamente 0.1 µg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg/día i.v., y desde aproximadamente 1 µg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg/día .?.
Métodos de terapia En otro aspecto la invención proporciona un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una afección del cuerpo de un animal viviente, incluyendo un ser humano, tal enfermedad, trastorno o afección es en respuesta a la inhibición de la reabsorción del transmisor de monoamina en el sistema nervioso central, y tal método comprende administrar al cuerpo de tal animal viviente, incluyendo un ser humano, que tenga la necesidad de la misma, una cantidad efectiva de un compuesto químico de la invención .
Está contemplado en el presente que los intervalos de dosificación adecuados son de 0.1 a 1000 miligramos diariamente, 10-500 miligramos diariamente, y especialmente 30-100 miligramos diariamente, dependiendo como es usual del modo exacto de administración, la forma en la cual el mismo es administrado, la indicación hacia la cual está dirigida la administración, el sujeto involucrado y el peso corporal del sujeto involucrado, y además la experiencia y preferencia del médico o veterinario a cargo.
Ej emplos Los siguientes ejemplos y procedimientos generales se refieren a los compuestos intermedios y productos finales para la fórmula general (I) identificados en la especificación. La preparación de los compuestos de la fórmula general (I) de la presente invención se describe con detalle utilizando los siguientes ejemplos. Ocasionalmente, la reacción puede no ser aplicable como se describe a cada compuesto incluido dentro del alcance descrito de la invención. Los compuestos para los cuales ocurre esto serán reconocidos fácilmente por aquellos expertos en el arte. En estos casos las reacciones pueden ser efectuadas exitosamente por modificaciones convencionales conocidas por aquellos expertos en el arte, las cuales, por la protección apropiada de los grupos de interferencia, por el cambio a otros reactivos convencionales, o por la modificación de rutina de las condiciones de la reacción. Alternativamente, otras reacciones descritas aquí o convencionales de otra manera serán aplicables a la preparación de los compuestos correspondientes de la invención. En todos los métodos preparativos, todas las materias primas ya son conocidas o pueden ser preparadas fácilmente a partir de las materias primas conocidas.
Todas las reacciones que involucran reactivos o compuestos intermedios sensibles al aire son efectuadas bajo nitrógeno y en solventes anhidros. El sulfato de magnesio es utilizado como el agente de secado en los procedimientos de trabajo acostumbrados y los solventes son evaporados bajo presión reducida.
Las abreviaturas como se utilizan en los ejemplos tienen el siguiente significado.
TLC: cromatografía de capa delgada CDCI3 : deuterio cloroformo DCM: diclorometano DICC: ?,?' -diisopropilcarbodiimida DMAP : 4 -dimetilaminopiridina DMS0-C16 : dimetilsulfóxido-hexadeuterio DMSO: dimetilsulfóxido DIPEA: diisopropiletilamina EDAC: clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida EtOAC: acetato de etilo THF: tetrahidrofurano DMF: N, -dimetilformamida HOBT: 1-hidroxi-benzotriazol POL: poliestireno MeCN: acetonitrilo NMP: N-metilpirrolidinona TEA: trietilamina TFA: ácido trifluoroacético EDAC: clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3- etilcarbodiimida min: minutos hrs : horas Ejemplo 1 Ester terc-butílico del ácido 4 - [2 - ( 3 , 4 -dicloro-fenilcarbamoil) -etil] -piperidin-l-carboxílico (compuesto intermedio) Una mezcla de la 3 , 4 -dicloroanilina (0.32 g, 1.94 mmol) , ácido l-boc-piperidin-4-il-propiónico (0.50 g, 1.94 mmol), N-etil-N' - (3-dimetilaminopropil) carbodiimida x HCl (EDCI) , ácido acético (0.29 g, 2.14 mmol) y diclorometano (7 mi) . Se agregan agua y carbonato ácido de sodio acuoso. La mezcla se extrae con diclorometano, se seca y se evapora. Producción 0.68 g (87 %) .
Ej emplo 2 Ester terc-butílico del ácido 4- {2- [ (3, 4-dicloro-fenil) -etil-carbamoil] -etil } -piperidin-l-carboxílico (Compuesto intermedio) El éster . terc-butílico del ácido 4- [2- (3,4-dicloro- fenilcarbamoil ) -etil] -piperidin-l-carboxílico (0.68 g, 1.69 mmol) disuelto en THF (5 mi) se agrega por goteo a una mezcla de hidruro de sodio (60 %, 0.081 g, 2.03 mmol) y THF (5 mi) . La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agrega yoduro de etilo (0.32 g, 2.03 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 h. Se agrega carbonato ácido de sodio acuoso y se extrae con diclorometano, se seca y se evapora. El producto sin refinar se purifica por cromatografía en columna con gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo 5-55 % y heptano como solvente. El producto se aisla como un aceite. Producción de 547 mg (75 %).
Ejemplo 3 Sal del ácido N- (3 , 4-dicloro-fenil) -N-etil-3-piperidin-4-il-propionamida fumárico (compuesto .3.1) Una mezcla del éster terc-butílico del ácido 4-{2- [ (3 , 4 -dicloro- fenil) -etil-carbamoil] -etil} -piperidin-1-carboxílico (0.547 g, 1.27 mmol) , ácido trifluoroacético (1.0 mi, 13.46 mmol) se agita a temperatura ambiente durante 3 h.
La mezcla se coevapora con tolueno. La base libre se obtuvo utilizando intercambio iónico (SCX) . La sal del ácido fumárico correspondiente fue preparada por la disolución del producto en una mezcla de MeOH y diclorometano (1:1) . Un equivalente del ácido fumárico fue agregado y la solución clara se evapora. Producción de 374 mg (100 %) . Pf . 160-162 °C.
LC-ESI-HRMS de [M+H] + muestra 329.1181 Da. Cale. 329.118199 Da, desviación -0.3 ppm.
Sal del ácido N- (3 , 4-dicloro-fenil) -N-metil-3-piperidin-4-il-propionamida fumárico (compuesto 3.2) Se prepara de acuerdo con el ejemplo 3.
LC-ESI-HRMS de [M+H] + muestra 315.1029 Da. Cale. 315.102549 Da, desviación 1.1 ppm.
Sal del ácido N- (3 , 4-dicloro-fenil) -3-piperidin-4-il-N-propil -propionamida fumárico (compuesto 3.3) Se prepara de acuerdo con el ejemplo 3.
LC-ESI-HRMS de [M+H] + muestra 343.1354 Da. Cale. 343.133849 Da, desviación 4.5 ppm.
Sal del ácido N- (4-bromo-3-cloro-fenil) -N-etil -3 -piperidin-4 -il-propionamida fumárico (compuesto 3.4) Se prepara de acuerdo con el ejemplo 3.
LC-ESI-HRMS de [M+H] + muestra 373.0691 Da. Cale. 373.067684 Da, desviación 3.8 ppm.
Ejemplo 4 Sal del ácido N- (3 , 4-dicloro-fenil) -N-etil-3- (1-metil-piperidin-4-il) -propionamida fumárico (compuesto 4.1) La N- (3 , 4-dicloro-fenil) -N-etil-3-piperidin-4-il-propionamida (0.15 g, 0.45 mmol) se disuelve en diclorometano (3 mi) . Se agrega formaldehído (solución al 37 % en agua) (0.041 mi, 1.368 mmol) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (0.398 g, 1.82 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 h. Se agrega carbonato ácido de sodio saturado, acuoso, y la mezcla se extrae con diclorometano, utilizando un separador de agua. La base libre se aisla como un aceite incoloro. Producción de 73 mg (46 %) . La sal de ácido fumárico correspondiente se prepara por la disolución del producto en una mezcla de MeOH y diclorometano (1:1) . Un equivalente del ácido fumárico fue agregado y la solución clara se evapora. Producción de 95 mg (97 %) . LC-ESI-HRMS de [M+H] + muestra 343.1345 Da. Cale. 343.133849 Da, desviación 1.9 ppm .
Sal del ácido N- (3 , 4 -dicloro- fenil ) -N-metil-3- (1-metil-piperidin-4-il) -propionamida fumárico (compuesto 4.2) Se prepara de acuerdo con el ejemplo 4.
LC-ESI-HRMS de [M+H] + muestra 329.1190456 Da. Cale. 329.118199 Da, desviación 2.6 ppm.
Sal del ácido N- (3 , 4-dicloro-fenil) -3- (l-metil-piperidin-4-il) -N-propil-propionamida fumárico (compuesto 4.3) Se prepara de acuerdo con el ejemplo 4.
LC-ESI-HRMS de [M+H] + muestra 357.1506733 Da. Cale. 357.149499 Da, desviación 3.3 ppm.
Sal del ácido N- (4-bromo-3-cloro-fenil) -N-etil-3- (1-metil-piperidin-4-il) -propionamida fumárico (compuesto 4.4) Se prepara de acuerdo con el ejemplo 4.
LC-ESI-HRMS de [M+H] + muestra 387.0836 Da. Cale. 387.083334 Da, desviación 0.7 ppm.
Actividad inhibidora in vitro Los compuestos fueron probados para verificar su capacidad para inhibir la reabsorción de los neurot ransmisores de monoamina de dopamina (DA) , noradrenal ina (NA) y serotonina (5-HT) en sinaptosomas como se describe en WO 97/16451 (NeuroSearch A/S) .
Los valores de prueba están dados como IC50 ( la concentración (µ?) de la substancia de prueba que inhibe la aglutinación específ ica de 3H-DA, 3H-NA, o 3H- 5 -HT en el 50 % ) - Los resultados de prueba obtenidos por los compuestos de prueba de la presente invención aparecen en la tabla que se da enseguida .
Tabla 1 Compuesto de prueba Reabsorción Reabsorción Reabsorción de 5-HT de DA de NA IC50 (MM) IC50 (MM) IC50 (MM) N- (3,4-dicloro-fenil) -N-etil- 2.1 0.011 0.011 3 -piperidin- 4 - il -propionamida N- (3,4-dicloro-fenil) -N-metil - >1.0 0.22 0.77 3 -piperidin- 4 - il -propionamida N- (3,4-dicloro-fenil) -3- 1.4 0.0098 0.0019 piperidin-4 - il -N-propil - propionamida N- (4-brortD-3-cloro-fenil) -N- >1.0 0.0031 0.0026 etil-3-piperidin-4-il- propionamida N- (3,4-dicloro-fenil) -N-etil- >1.0 0.0063 0.0065 3- (l-metil-piperidin-4-il) - propionamida Tabla 1 (Cont. modalidades específicas de la invención hayan sido descritas aquí para propósitos de ilustración, se pueden hacer varias modificaciones sin desviarse del espíritu y alcance de la invención. En consecuencia, la invención no va a estar limitada por las reivindicaciones anexas.
Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (13)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la formula (I) : cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizados porque: Ra y Rb, independientemente entre si, representan hidrógeno o alquilo de Ci-6; y Rc representa fenilo o naftilo, tal fenilo y naftilo están substituidos opcionalmente con uno o más substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano y alcoxi .
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque Ra representa hidrógeno.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque Ra representa alquilo de Ci_6.
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque Rb representa alquilo de Ci-6.
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque Rc representa dihalofenilo .
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la: N- (3 , 4-dicloro-fenil) -N-etil-3 -piperidin-4 -il-propionamida; N- (3 , 4-dicloro-fenil) -N-etil-3- (l-metil-piperidin-4-il) -propionamida; o cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la: N- (3 , 4-dicloro-fenil) -N-metil-3-piperidin-4-il-propionamida; N- (3 , 4-dicloro-fenil) -3-piperidin-4-il-N-propil-propionamida; N- (4 -bromo-3 -cloro-fenil) -N-etil-3 -piperidin-4 - il- propionamida; N- (3 , 4 -dicloro-fenil) -N-metil-3 - (l-metil-piperidin-4-il-propionamida; 3 , 4 -dicloro-fenil) -3- (l-metil-piperidin-4-il) -N-propil-propionamida; N- (4-bromo-3-cloro-fenil) -N-etil-3- (l-metil-piperidin-4-il-propionamida; o cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
9. El uso del compuesto químico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento.
10. El uso de conformidad con la reivindicación 9, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una afección de un mamífero, incluyendo un ser humano, tal enfermedad, trastorno o afección es en respuesta a la inhibición de la reabsorción del neurotransmisor de monoamina en el sistema nervioso central .
11. El uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde la enfermedad, trastorno o afección son los trastornos del humor, depresión, depresión atípica, depresión secundaria por el dolor, trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno bipolar, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastornos del humor debidos a una afección médica general, trastornos del humor inducidos por substancias, pseudodemencia , síndrome de Ganser, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno del pánico, trastorno del pánico sin agorafobia, trastorno del pánico con agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno del pánico, ataques de pánico, déficits de la memoria, pérdida de la memoria, trastorno de hiperac t ividad con déficit de atención, obesidad, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizado, trastornos de la alimentación, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, demencia, demencia por envejecimiento, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, complejo de demencia y síndrome de inmunodef iciencia adquirida, disfunción de la memoria en el envejecimiento, fobia específica, fobia social, trastorno de ansiedad social, trastorno por tensión post- traumática, trastorno por tensión aguda, adicción a las drogas, abuso de drogas, predisposición al abuso de drogas, abuso de la cocaína, abuso de la nicotina, abuso del tabaco, adicción al alcohol, alcoholismo, cleptomanía, síntomas de retiro provocados por la terminación del uso de substancias adictivas, dolor, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor de migraña, dolor de cabeza del tipo por tensión, dolor de cabeza del tipo por tensión crónica, dolor asociado con la depresión, f ibromialgia , artritis, osteoartritis , artritis reumatoide, dolor de espalda, dolor del cáncer, dolor por intestino irritable, síndrome de intestino irritable, dolor post-operativo, síndrome de dolor por post -mastectomía (PMPS) , dolor post-ataque de apoplejía, neuropatía inducida por fármacos, neuropatía diabética, dolor mantenido por el sistema simpático, neuralgia trigeminal, dolor dental, dolor miofacial, dolor por extremidad fantasma, bulimia, síndrome premenstrual, trastorno disfórico premenstrual, síndrome de fase luteal tardía, síndrome post-traumático, síndrome de fatiga crónica, estado vegetativo persistente, incontinencia urinaria, incontinencia por tensión, incontinencia imperiosa, incontinencia nocturna, disfunción sexual, eyaculación precoz, disfunción eréctil, disfunción eréctil, orgasmo femenino precoz, síndrome de piernas inquietas, trastorno del movimiento periódico de las extremidades, trastornos de la alimentación, anorexia nerviosa, trastornos del sueño, trastornos generalizados del desarrollo, autismo, trastorno de Asperger, trastorno de Rett, trastorno de desintegración en la niñez, incapacidades de aprendizaje, trastornos de experiencias motrices, tricotilomanía , narcolepsia, depresión post-ataque de apoplejía, daño del cerebro producido por ataque de apoplejía, daño neuronal inducido por ataque de apoplejía, enfermedad de Gilíes de la Tourette, tinitus, trastorno de tics, trastornos dismórficos corporales, trastorno desafiante de oposición o incapacidades post-ataque de apoplejía.
12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque se utiliza como un medicamento .
13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros , o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizados porque se utiliza en el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una afección de un mamífero, incluyendo un ser humano, tal enfermedad, trastorno o afección es en respuesta a la inhibición de la reabsorción del neurotransmisor de monoamina en el sistema nervioso central .
MX2011001847A 2008-09-01 2009-08-25 Nuevos derivados de piperidina-propionamida y su uso como inhibidores de la reabsorcion del neurotransmisor de monoamina. MX2011001847A (es)

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